DE3485860T2

DE3485860T2 - Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.

Info

Publication number: DE3485860T2
Application number: DE8484116421T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kosuzume; Masahiro Mizota; Ei Mochida; Haruo Ohnishi; Yasuo Suzuki
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-12-29
Filing date: 1984-12-28
Publication date: 1993-01-14
Anticipated expiration: 2004-12-29
Also published as: EP0150507A2; EP0150507A3; EP0150507B1; DE150507T1; US5064953A; DE3485860D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zusammensetzungen, enthaltend dieselben, zur Behandlung und/oder Verhinderung infektiöser Erkrankungen.
Die Entwicklungen auf dem Gebiet der Cephalosporinderivate sind beachtenswert, und es sind einige Cephalosporinderivate mit ausgezeichneter antibakterieller Wirkung gegen Gram-negative Bakterien entwickelt worden. Die antibakterielle Wirksamkeit dieser Cephalosporinderivate gegen Gram-positive Bakterien ist jedoch eher gering. Es sind einige Cephalosporin-Antibiotika zur Behandlung von durch Gram-positive Bakterien hervorgerufenen Infektionen verwendet worden, und das Anwachsen Grampositiver Bakterien, die gegen Cephalosporin-Antibiotika resistent sind, z.B. Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) ist von Jahr zu Jahr in breitem Umfang bekannt geworden.
FR-A-2 456 109 offenbart 3-Tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl(thiomethyl)cephem-Verbindungen, die antibiotische Eigenschaften aufweisen.
GB-A-893 428 und DE-A-2 128 498 offenbaren verschiedene Mercaptotetrazainden-Verbindungen und deren Verwendung in fotografischen Silberhalogenidemulsionen.
EP-A-0 082 501, Chemical Abstracts, Bd. 102 (1985) 113169e, und EP-A-0 075 805 offenbaren Verfahren zur Herstellung von 2-(2-geschützter Amino-4-thiazolyl)-2-syn-(3,4-diacetoxybenzolyloxyimino)essigsäure.
Vor dem Hintergrund des vorstehend Gesagten war es wünschenswert, Cephalosporinderivate zu entwickeln, die eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien aufweisen, und zwar unter Beibehaltung einer hinreichenden antibakteriellen Wirksamkeit gegen Gramnegative Bakterien.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Cephalosporinderivate bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zusammensetzungen zur Verhinderung und/oder Behandlung infektiöser Erkrankungen bereitzustellen, welche neue Cephalosporinderivate als Wirkbestandteile enthalten.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zwischenproduktverbindungen bei der Synthese von Cephalosporinderivaten sowie Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung gründet sich auf die Auswahl von Gruppen, enthaltend kondensierte heterozyklische Gruppen, insbesondere einen Triazolopyrimidin- oder Thiadiazolopyrimidin-Ring, und von Gruppen, enthaltend einen Acyloxyiminorest als Substituenten in der 3-Position bzw. 7-Position des Cephemgerüstes.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, enthaltend diese Substituenten, weisen ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-negative Bakterien und Gram-positive Bakterien auf, einschliesslich Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus. Diese Verbindungen sind äusserst nützlich fur die Behandlung infektiöser Erkrankungen.
Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen, die darauf gerichtet waren, Cephalosporinderivate mit ausreichender antibakterieller Wirksamkeit gegen Gram-negative Bakterien als auch einer starken antibakteriellen Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien zu entwickeln, haben die hier auftretenden Erfinder herausgefunden, dass Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (I) diese Erfordernisse erfüllen, und sie haben die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
Die vorliegende Erfindung ist auf Cephalosporinderivte gerichtet, dargestellt durch die allgemeine Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt; Z eine Gruppe bedeutet, die dargestellt wird durch:
worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, Carboxyl-, Carboxymethyl-, geschützte Carboxyl-, Methoxycarbonyloder Hydrazinocarbonylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxyl-, Carboxymethylgruppe oder ein Chloratom, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe, R&sup9; eine Methyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen; R¹² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Hydroxyl-Schutz- oder eine Acylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung eine Bindung der anti-Form oder syn-Form darstellen; und Salze davon sowie Hydrate dieser Derivate und Salze davon. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate. Die vorliegende Erfindung ist ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Verhinderung infektiöser Erkrankungen gerichtet, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie diese Cephalosporinderivate als Wirkbestandteile enthalten.
In den Cephalosporinderivaten der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) ist es bekannt, dass der Aminothiazolrest als Substituent in 7-Position in folgender Tautomerie vorliegt:
worin R¹ R¹² und die gewellte Linie dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert. In der vorliegenden Erfindung ist der Aminothiazolrest unter Einschluss beider Isomere ausgedrückt, da beide im allgemeinen als dieselbe Substanz erachtet werden. Demgemäss schliessen die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch beide dieser tautomeren Isomeren ein.
Spezifische Beispiele von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schliessen pharmakologisch verträgliche Salze ein, wie Alkalimetallsalze, wie ein Natrium-, Kaliumsalz, etc.; Erdalkalimetallsalze, wie ein Kalziumsalz, etc.; Salze mit organischen Basen, wie ein Ammonium-, Benzylamin-, Diethylaminsalz, etc.; Salze mit Aminosäuren, wie ein Arginin-, Lysinsalz, etc.. Diese Salze der Verbindungen können ein Mono-Salz ein Di-Salz oder ein Tri-Salz sein. Im Falle von Mono-Salzen oder Di-Salzen können die Salze Salze der Carboxylgruppe in der 2-Position und/oder Salze der in den Substituenten an der 3-Position enthaltenen Carboxylgruppe des Cephemgerüstes sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren sein. Typische Beispiele dieser Salze schliessen Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate usw., und Salze organischer Säuren, wie Acetate, Citrate, Maleate, Tartrate, Benzoate, Ascorbate, Ethansulfonate, Toluolsulfonate usw., ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) können als ein syn-Isomer:
worin R¹ und R¹² dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, oder als ein anti-Isomer:
worin R¹ und R¹² dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, oder als eine Mischung dieser Isomere vorliegen.
Unter diesen ist das syn-Isomer besonders bevorzugt, und Mischungen aus hauptsächlich dem syn-Isomer sind ebenfalls bevorzugt.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) können als Amino-Schutzgruppen z.B. Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl usw., oder Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl usw., genannt werden. Als Carboxyl-Schutzgruppen können z.B. Alkylester, wie der Methyl- und Ethylester usw., oder Aralkylester, wie der Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethylester usw., genannt werden. Spezifische Beispiele von Hydroxyl-Schutzgruppen schliessen Aralkylgruppen, wie Benzyl usw., oder Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl usw., ein. In einer Gesamtbetrachtung der verschiedenen Verfahrensmassnahmen, der Synthese der so geschützten Produkte, der Bedingungen zur Entfernung der Schutzgruppen etc. ist es bevorzugt, eine Triphenylmethylgruppe als die Amino-Schutzgruppe, den Diphenylmethylester als die Carboxyl-Schutzgruppe bzw. die 1-Methyl-1-methoxyethyl-Gruppe als die Hydroxyl-Schutzgruppe zu verwenden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) können wie folgt hergestellt werden. Nämlich:

VERFAHREN A

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) können durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R¹³ und Z dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R¹, R¹² und die gewellte Linie dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, hergestellt werden.
In diesem Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), falls notwendig und erwünscht, an der entsprechenden Amino- und/oder Carboxylgruppe mit leicht abspaltbaren Schutzgruppen geschützt werden. Als leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Amino- und/oder Carboxylgruppe kann z.B. eine Trimethylsilylgruppe genannt werden.
Die Carboxylgruppe kann auch durch Bildung von Salzen mit anorganischen Basen, wie von Natriumsalzen, oder mit organischen Basen, wie von Triethylaminsalzen, geschützt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht werden, und zwar die Säuren, unter Verwendung geeigneter Kondensierungsmittel, z.B. von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat etc.. Ferner können die Säuren in entsprechende reaktive Derivate überführt werden, worauf man sie mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reagieren lässt.
Als entsprechende reaktive Derivate können z.B. Säurehalogenide (z.B. Säurechloride), Azide, Säureanhydride, insbesondere gemischte Säureanhydride mit starken Säuren, aktive Ester (z.B. N-Hydroxysuccinimidester) und aktive Amide (z.B. Imidazolid, Triazolid) genannt werden.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylformamid usw., falls notwendig, in einer wässrigen Lösung, vorzugsweise in Gegenwart von Entsäuerungsmitteln, durchgeführt. Als Entsäuerungsmittel werden Triethylamin, Diethylanilin und dergleichen im organischen Lösungsmittelsystem und, im wässrigen System, wässrige Alkalien, vorzugweise Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat (Natriumbicarbonat), Kaliumcarbonat usw., verwendet.
Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von ca. -30ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise von -10 bis 10ºC, durchgeführt werden.
Falls notwendig und erwünscht können die Schutzgruppen aus den so erhaltenen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel (I) abgespalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können hergestellt werden, indem man bekannte 7-Aminocephalosporansäuren mit 2-Carboxy-7-mercapto-5-methyl- s-triazolo[1,5-a]pyrimidin (Jp 247251/1983) oder Carboxyl-geschützten Derivaten davon unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie von Alkoholen, Dimethylformamid, Acetonitril usw., oder von Wasser zur Reaktion bringt. Im Falle, dass die Reaktion in organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird, ist es bevorzugt, dass die Reaktion in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid-Ether-Komplexen usw., durchgeführt wird. Ferner kann die Reaktion im Falle, dass Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, in Gengenwart einer geeigneten Menge wässrigen Alkalis, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat usw., oder unter Verwendung von Puffern mit einem pH von 6,0 bis 7,8 als das Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 40 bis ca. 80ºC, vorzugsweise 55 bis 65ºC, liegen. Aus den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können die Schutzgruppen abgespalten werden, falls notwendig und erwünscht.

VERFAHREN B

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die auf herkömmliche Weise herstellbar sind:
worin R¹ R¹² R¹³ und die gewellte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass R¹² keine Acylgruppe darstellt, mit Thiolverbindungen der allgemeinen Formel (V):
HS - Z (V)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, zur Reaktion bringt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann in organischen polaren Lösungsmitteln, wie Alkohol, Dimethylformamid usw., bevorzugt aber in einem wässrigen System, durchgeführt werden. Noch bevorzugter wird die Reaktion in Gegenwart einer entsprechenden Menge wässrigen Alkalis, z.B. von Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder in einem Puffer unter einem pH von 6,0 bis 7,8 durchgeführt.
Die Reaktion kann in diesem Fall bei Temperaturen im Bereich von ca. 40 bis ca. 80ºC, vorzugsweise bei 55 bis 65ºC, ausgeführt werden.
Aus den so erhaltenen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel (I) können deren Amino-Schutzgruppen abgespalten werden, falls notwendig und erwünscht.
Stellt R¹² eine Acylgruppe dar, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie folgt hergestellt werden.

VERFAHREN C

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
worin R¹, R¹³, Z und die gewellte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):
R12' - OH (VII)
worin R12' eine Acylgruppe darstellt, zur Reaktion bringt.
Die Raktion kann ausgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), d.h. die Säuren, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) unter Verwendung geeigneter Kondensierungsmittel, z.B. von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid usw., reagieren lässt oder indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in geeignete reaktive Derivate, z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride, oder in gemischte Säureanhydride, die vorzugsweise mit starken Säuren hergestellt werden, überführt und die Derivate dann mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zur Reaktion bringt. Im Hinblick auf Reaktivität, Durchführbarkeit etc. ist ein Verfahren insbesondre bevorzugt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in die Säurehalogenide überführt, worauf man die Säurehalogenide mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) reagieren lässt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem organischen Lösungsmitel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylformamid usw., oder, falls erwünscht, in Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Gegenwart von Entsäuerungsmitteln, durchgeführt. Als Entsäuerungsmittel werden Triethylamin, Diethylanilin und dergleichen in den organischen Lösungsmitteln und, im wässrigen System, wässrige Alkalien, vorzugsweise Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, verwendet.
Die Reaktion kann bei Temperturen von ca. -30ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden, sie wird aber bevorzugt bei -10 bis +10ºC durchgeführt.
Aus den so erhaltenen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel (I) können deren Schutzgruppen abgespalten werden, falls notwendig und erwünscht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können hergestellt werden, indem man die Hydroxyl-Schutzgruppe aus den gemäss Verfahren A hergestellten Produkten abspaltet.
Die Thiolverbindungen der allgemeinen Formel (V), die Zwischenproduktverbindungen sind, können wie folgt hergestellt werden.

VERFAHREN D

Die Thiolverbindungen können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII):
X - Z (VIII)
worin X ein Halogenatom darstellt und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Natriumhydrogensulfid zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Alkohol oder Wasser, vorzugsweise in einem wässrigen System, erfolgen. Die Reaktion kann auch bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden, Raumtemperatur ist aber bevorzugt.

VERFAHREN E

Die Thiolverbindungen können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX):
HO - Z (IX)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Phosphorpentasulfid umsetzt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Xylol, Toluol, Pyridin etc., vorzugsweise aber unter Erhitzen, nämlich auf ca. 80 bis ca. 100ºC, unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die 2-Amino-4-thiazolyl-2-acyloxyiminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel (III), die eines der Zwischenprodukte darstellen, können wie folgt hergestellt werden:

VERFAHREN F

Die Essigsäurederivate können hergestellt werden, indem man bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel (X):
worin die gewellte Linie dieselbe Bedeutung, wie oben definiert, hat, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):
R12' - OH (VII)
worin R12' eine Acylgruppe darstellt, zur Reaktion bringt.
Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), d.h. die Säuren, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X) unter Verwendung geeigneter Kondensierungsmittel, z.B. von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, etc., reagieren lässt oder indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in geeignete reaktive Derivate, z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride, oder in gemischte Säureanhydride, die vorzugsweise mit starken Säuren hergestellt sind, überführt und die Derivate dann mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) zur Reaktion bringt. Im Hinblick auf Reaktivität, Durchführbarkeit etc., ist ein Verfahren insbesondere bevorzugt wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in die Säurehalogenide überführt, worauf man die Säurehalogenide mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) reagieren lässt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylformamid etc., oder, falls erwünscht, in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, vorzugweise in Gegenwart von Entsäuerungsmitteln, durchgeführt. Als Entsäuerungsmittel werden Triethylamin, Diethylanilin und dergleichen in den organischen Lösungsmitteln und, im wässrigen System, wässrige Alkalien, vorzugsweise Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, eingesetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von ca. -30ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise -10 bis 10ºC, ausgeführt werden.

VERFAHREN G

Die Essigsäurederivate können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (XI):
worin R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R12' - OH (VII)
worin R12' die oben definierte Bedeutung hat, in derselben Weise wie oben beschrieben zur Reaktion bringt, und das sich ergebende Produkt dann mit Thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel (XII) kondensiert:
worin R¹ dieselbe Bedeutung, wie oben definiert, hat.
In diesem Verfahren kann die Kondensation des sich ergebenden Produktes mit den Thioharnstoffderivaten im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Ethylacetat etc., vorzugsweise in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels, wie Triethylamin, Dimethylanilin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc., durchgeführt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss ausgeführt.
Um die Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu belegen, werden nachfolgend Messergebnisse der antibakteriellen Wirksamkeit repräsentativer Verbindungen angegeben.

VERBINDUNG 1:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 2:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0 ]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 3:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(6-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 4:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(2-carboxymethyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 5:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(5-carboxymethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0 ]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 6:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(5-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 7:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2-methoxyimino)acetamido]- 3-[(2,6-dicarboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 8:

(6R,7R), -7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acetamido]- 3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl)-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 9:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(2-furancarbonyl)oxyimino]- acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 10:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl-2-[Z-(2-thiophencarbonyl)oxyimino]- acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-carbonsäure

VERBINDUNG 11:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3-pyridincarbonyl)oxyimino]- acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 12:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)- oxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 13:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4,5-triacetoxybenzoyl)- oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 14:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(2-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 15:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(2-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 16:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(5-methoxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2,0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 17:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(2-amino-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 18:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(2-hydroxysulfonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 19:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(6-carboxy-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl)-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 20:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(7-carboxy-3-methyl-s-triazolo[4.3-a]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 21:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(7-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 22:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(7-amino-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure

VERBINDUNG 23:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(5-hydroxy-7-methyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 24:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(7-methyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 25:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-benzoyloxyimino)acetamido]- 3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 26:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(2-pyrrolcarbonyl)oxyimino]- acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERBINDUNG 27:

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-diacetoxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)- thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

VERSUCHSBEISPIEL 1

Die in vitro antibakterielle Wirksamkeit wurde gemäss dem Agarplatten-Verdünnungsverfahren bestimmt.
Eine Platinschlinge mit den jeweiligen Testbakterien (10&sup6; Zellen/ml), gezüchtet in Mueller-Hinton-Nährlösung, wurde auf Mueller-Hinton-Agarplatten inokuliert, die Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen enthielten. Nach Züchtung bei 37ºC über 20 Stunden wurde die minimale Inhibierungskonzentration (MIC µg/ml ermittelt.
Die Ergebnisse sind in Tabellen 1a und 1b angegeben. TABELLE 1a Verbindung Nr. Staphylococcus aureus Smith Escherichia coli 67 Serratia marcescens IFO3759 Klebsiella pneumoniae IFO3317 Proteus morganii IF03848 Pseudomonas aeruginosa IF03445 TABELLE 1b Verbindung Nr. Staphylococcus aureus Smith Escherichia coli 67 Serratia marcescens IFO3759 Klebsiella pneumoniae IFO3317 Proteus morganii IF03848 Pseudomonas aeruginosa IF03445

VERSUCHSBEISPIEL 2

Das Schutzvermögen gegen systemische Infektion wurde wie folgt bestimmt: 4 Wochen alten ICR-Mäusen, und zwar 10 pro Gruppe, wurde eine wässrige Suspension von Testbakterien intraperitoneal eingespritzt. 1 Stunde nach der Injektion wurden die Testverbindungen intravenös verabreicht. Die Zahl überlebender Mäuse wurde 1 Woche danach gezählt, um die Dosis zu ermitteln, bei der 50 % der Versuchstiere noch lebten (ED&sub5;&sub0;: mg/kg).
Die Ergebnisse sind in Tabellen 2a bis 2b angegeben. TABELLE 2a Verbindung Nr. Escherichia coli 67 Klebsiella pneumoniae IF03317 ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Pseudomonas aeruginosa IF03445 TABELLE 2b Verbindung Nr. Escherichia coli 67 Klebsiella pneumoniae IF03317 ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Staphylococcus 242* * Methicillin-resistente Zellinie
Als nächstes ist LD&sub5;&sub0; der ausgewählten Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen in Tabelle 3 angegeben, worin LD&sub5;&sub0; gemäss dem Probit-Verfahren ermittelt wurde. TABELLE 3 Verbindung Nr.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen verwendet werden, die durch Gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Streptococci etc., oder durch Gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter, Entereobacter, Flavobacter etc., hervorgerufen werden.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Cephalosporinderivate können als pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, z.B. in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend dieselben zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann eine feste Form (z.B. Tabletten, Kapseln etc.) oder eine flüssige Form (z.B. Injektionen etc.) aufweisen. Die Zusammensetzungen können sterilisiert werden, und sie können Hilfsstoffe enthalten, die im allgemeinen in der Pharmazie verwendet werden.
Ferner ist es bevorzugt, die Verbindungen zu verwenden, nachdem sie in gefriergetrocknete Produkte oder Pulver überführt sind, worauf man sie zum Gebrauch in einem herkömmlichen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung, auflöst. Die Verbindungen können oral oder parenteral verwendet werden. Indem die Dosis in Abhängigkeit von Alter und sonstigen Bedingungen des Patienten, den Bedingungen und der Art der Erkrankungen etc. schwanken kann, können ca. 0,1 bis ca. 10 g, vorzugweise ca. 0,2 bis ca. 5 g als eine tägliche Dosis für einen Erwachsenen verwendet werden. Die parenterale Verabreichung der erfindungsgemäss bereitgestellten Verbindungen ist besonders bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, sie soll jedoch nicht auf diese beschränkt sein.

BEISPIEL 1

Herstellung von 2-Carboxy-7-mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Chlor-2-methoxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo- [1,5-a}pyrimidin:

7-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin (23 g) wurden unter Eiskühlung in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 14 ml N,N-Dimethylanilin über eine Dauer von 5 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Entfernung von überschüssigem Phosphoroxychlorid durch Destillation aus der rötlich braunen Lösung unter Normaldruck wurden ca. 50 ml eines rötlich braunen Öls erhalten. Es wurde mit 300 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Schicht wurde gesammelt, und die rote wässrige Schicht wurde mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefasst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis der pH der Waschflüssigkeiten auf 7 bis 8 anstieg, dann wurde mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die rote Lösung auf ca. 30 ml eingeengt, und es wurden 30 ml n-Hexan dem Konzentrat zur Umkristallisation zugefügt worauf sich 18 g der Zielverbindung als schwach gelbe Kristalle ergaben.

(Stufe 2)

Herstellung von 2-Carboxy-7-mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (17 g) wurde auf einmal, in einer Stickstoffatmosphäre, zu einer Lösung von Natriumhydrogensulfid (16 g) in 280 ml Wasser bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde unter fortgesetztem Rühren auf 60ºC erwärmt. Die sich ergebende gelbe Lösung wude auf Raumtemperatur abgekühlt, die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und die so gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, worauf sich 10 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle ergaben.
Schmelzpunkt: 215,4 bis 217,3ºC

BEISPIEL 2

Herstellung von 6-Carboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Chlor-6-ethoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Suspension von 6-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin (7 g) in Phosphoroxychlorid (20 ml) wurde 30 Minuten lang am Rückfluss gehalten, die resultierende orange Lösung wurde 1 Stunde lang weiter am Rückfluss gehalten und das überschüssige Phosphoroxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Benzol (50 ml) wurde dem Rückstand zugefügt und das verbleibende Phosphoroxychlorid durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Chloroform (80 ml) wurde dem Rückstand zugefügt, die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Die Reinigung des braunen Rückstandes durch Kieselgel- Säulenchromatografie ergab 3,9 g der Zielverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 130,0 bis 132,0ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,3 (1H, s), 8,6 (1H, s), 4,5 (2H, q), 1,5 (3H, t)

(Stufe 2)

Herstellung von 6-Ethoxycarbonyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (3,6 g) und Natriumhydrogensulfid (2,5 g) wurden in 50 ml Wasser aufgelöst, die Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, ihr pH mit 6 N Salzsäure auf 1,0 erniedrigt, und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei sich 3,0 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle ergaben.
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,7 (1H, s), 8,4 (1H, s), 4,3 (2H, q), 1,3 (3H, t).

(Stufe 3)

Herstellung von 6-Carboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (2,4 g) wurde in 50 ml einer wassrigen Lösung, enthaltend 1,0 g Kaliumhydroxid, aufgelbst, die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 80ºC erhitzt, die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das klare, schwach-gelbe Filtrat mit 30 ml Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 erniedrigt und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei sich 2,0 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergaben.
Schmelzpunkt: 247,0 bis 249,0ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,0 (1H, s), 8,9 (1H, s).

BEISPIEL 3

Herstellung von 2-Carboxymethyl-7-mercapto-5-methyl-s-triazolo- [1,5-a]pyrimidin:

(Stufe 1)

Herstellung von 2-Cyanomethyl-5-methyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin:

2-Chlormethyl-5-methyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin (4 g) wurden zu einer Lösung von 2 g Natriumcyanid in 10 ml Dimethylformamid unter Rühren gegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 50ºC und dann 3 Stunden lang bei 80ºC erhitzt. Nach Abkühlung wurden 60 ml 6 N Salzsäure zugegeben, die Mischung mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht unter vermindertem Druck eingeengt und die so gebildeten Kristalle gesammelt und mit einem Mischlösungsmittel aus Ethylacetat/Ether gewaschen, worauf sich 2,4 g der Zielverbindung ergaben.
Schmelzpunkt 277,5 bis 278,5ºC

(Stufe 2)

Herstellung von 2-Carboxymethyl-7-hydroxy-5-methyl-s-triazolo- [1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (2,1 g) wurde in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, die Lösung 20 Minuten lang am Rückfluss gehalten, 200 ml Wasser zugefügt und die so abgetrennten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einem Mischlösungsmittel aus Methanol/Ether gewaschen, worauf sich 1,5 g der Zielverbindung ergaben.
Schmelzpunkt 266,5 bis 270,0ºC

(Stufe 3)

Herstellung von 7-Hydroxy-2-methoxycarbonylmethyl-5-methyl-s- triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Lösung des in Stufe 2 erhaltenen Produktes (1,5 g) wurde in 50 ml Methanol auf 0ºC abgekühlt, zu dieser Lösung wurden bei dieser Temperatur 24 ml Thionylchlorid tropfenweise zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, es ergaben sich 1,5 g der Zielverbindung.
Schmelzpunkt: 224,5 bis 226,5ºC

(Stufe 4)

Herstellung von 7-Chlor-2-methoxycarbonylmethyl-5-methyl-s- triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Lösung des in Stufe 3 erhaltenen Produktes (1,5 g) wurde in 15 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten, überschüssiges Phosphoroxychlorid abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgelöst und die Lösung mit Eiswasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der organischen Schicht unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt was 1 g der Zielverbindung ergab.
Schmelzpunkt 111,0 bis 111,5ºC

(Stufe 5)

Herstellung von 7-Mercapto-2-methoxycarbonylmethyl-5-methyl-s- triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 4 erhaltene Produkt (2 g) und Natriumhydrosulfid (1,22 g) wurden in 35 ml Wasser gelöst, die Lösung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde auf 0ºC abgekühlt, sein pH mit 6 N Salzsäure auf 1 bis 2 erniedrigt, die Aufschlämmung bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergaben sich 1,44 g der Zielverbindung.
Schmelzpunkt: 213,0 bis 214,0ºC

(Stufe 6)

Das in Stufe 5 erhaltene Produkt (1,5 g) wurde zu einer Lösung von 0,75 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser gegeben, die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und ihr pH mit 6 N Salzsäure auf 1 bis 2 erniedrigt. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, es ergaben sich 1,3 g der Zielverbindung.
Schmelzpunkt: 253,0 bis 255,0ºC

BEISPIEL 4

Herstellung von 5-Carboxymethyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin

(Stufe 1)

Herstellung von 5-Ethoxycarbonylmethyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Suspension von 3-Amino-s-triazol (28 g) und Diethylacetondicarboxylat (100 g) in 100 ml Essigsäure wurde 6 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden unter Eiskühlung 150 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, die so gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und zweimal mit 100 ml Ethanol und dann einmal mit 100 ml Ether gewaschen, was 71 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 13,2 (1H, s), 3,3 (1H, s), 6,0 (1H, s), 4,2 (2H, q) 3,9 (2H, s), 1,2 (3H, t)

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Chlor-5-ethoxycarbonylmethyl-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (30 g) wurde in 300 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, zu dieser Suspension wurden über eine Dauer von 5 Minuten 19 ml N,N-Dimethylanilin tropfenweise zugefügt und die Mischung bei 50ºC 3 Stunden lang erwärmt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde aus der rötlich braunen Lösung unter vermindertem Druck entfernt, und es wuden ca. 70 ml eines rötlich braunen Öls erhalten. Es wurde in 200 ml Dichlormethan aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung gegeben, um den pH auf 7,5 einzustellen. Die rötlich-braune, wässrige Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, der Extrakt mit der oben abgetrennten Dichlormethanlösung vereinigt, die vereinigte organische Lösung mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde auf ca. 40 ml unter vermindertem Druck eingeengt es ergaben sich 25 g der Zielverbindung als gelbes Öl.
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,5 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, q), 4,0 (2H, S), 1,3 (3H, q)

(Stufe 3)

Herstellung von 5-Ethoxycarbonylmethyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (24 g) wurde auf einmal unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von 23 g Natriumhydrosulfid in 600 ml Wasser gegeben, die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert, und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen und getrocknet, es ergaben sich 22 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle.
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 12,9 (1H, bs), 8,8 (1H, s), 7,1 (1H, s), 4,1 (2H, q), 3,8 (2H, s), 1,2 (3H, t)

(Stufe 4)

Herstellung von 5-Carboxymethyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 3 erhaltene Produkt (20 g) wurde zu einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser gegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 60ºC erwärmt. Nach Abkühlung der sich ergebenden gelben Lösung wurde ihr pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2,0 erniedrigt und die so gebildeten gelben Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet, es ergaben sich 13 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 283,0 bis 286,0ºC

BEISPIEL 5

Herstellung von 5-Carboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Chlor-5-ethoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Suspension von 5-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin (6,8 g) in 40 ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rühren bei 60ºC erwärmt, die sich ergebende klare, orange Lösung 1 Stunde lang weiter am Rückfluss gehalten, überschüssiges Phosphoroxychlorid abdestilliert, der braune Rückstand in 100 ml Chloroform aufgelöst und die Lösung langsam zu 100 ml Wasser unter Rühren gegeben. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt, worauf sich 4,6 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergaben.
Schmelzpunkt: 92,5 bis 94,0ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,8 (1H, s), 7,9 (1H, s), 4,5 (2H, q), 1,4 (3H, t)

(Stufe 2)

Herstellung von 5-Ethoxycarbonyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (4,1 g) und Natriumhydrosulfid (2,6 g) wurden in 30 ml Wasser gelöst, die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, ihr pH mit 6 N Salzsäure auf 1,0 erniedrigt und die so gebildeten farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, es ergaben sich 2,8 g der Zielverbindung.
Schmelzpunkt: 187,5 bis 189,0ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,3 (1H, s), 7,1 (1H, s), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t)

(Stufe 3)

Herstellung von 5-Carboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (2,0 g) wurde in einer Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 80 ml Wasser aufgelöst und die Mischung bei 80ºC 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlung der resultierenden orangen Lösung auf Raumtemperatur wurde sie mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, der pH der wassrigen Schicht mit 6 N Salzsäure auf 1,0 erniedrigt, und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 50 ml Aceton gewaschen, wobei sich 1,6 g der Zielverbindung als orange Kristalle ergaben.
Schmelzpunkt: 230,5 bis 232,0ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,3 (1H, s), 7,1 (1H, s).

BEISPIEL 6

Herstellung von 2,6-Dicarboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

(Stufe 1)

Herstellung von 6-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-2-methoxycarbonyl-s- triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Mischung aus Methyl-3-amino-s-triazolocarboxylat (18 g), Diethylethoxymethylenmalonat (27 g) und 50 ml Essigsäure wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die nach Eiskühlung gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 50 ml Essigsäure umkristallisiert, es ergaben sich 40 g der Zielverbindung als farblose Kristalle.
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,2 (1H, s), 4,3 (2H, g), 3,9 (3H, s), 1,3 (3H, t)

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Chlor-6-ethoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-s- triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (12 g) wurde in 100 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, zu dieser Suspension wurden 5,9 g N,N-Dimethylanilin bei 0ºC unter Rühren über eine Dauer von 10 Minuten zugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Entfernung von überschüssigem Phosphoroxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck ergaben sich ca. 50 ml eines rötlich-braunen Öls. Es wurde in 300 ml Dichlormethan aufgelöst, die Lösung mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mit 80 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockent. Das getrocknete rötlich-gelbe Filtrat wurde auf ca. 30 ml eingeengt und aus 20 ml n-Hexan kristallisiert, worauf sich 8,5 g der Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergaben.
Schmelzpunkt: 149,0 bis 151,8ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,7 (1H, s), 4,3 (2H, q), 3,4 (3H, s), 1,3 (3H, t)

(Stufe 3)

Herstellung von 2,6-Dicarboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt wurde auf einmal unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von 5 g Natriumhydrosulfid in 150 ml Wasser gegeben, die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, und es wurden 4 g Kaliumhydroxid der gelben Aufschlämmung zugefügt. Die Mischung wurde bei 60ºC 3 Stunden lang erwärmt, und die unlöslichen Stoffe wurden nach Kühlung auf Raumtemperatur abfiltriert. Das orange Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert, die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet, es ergaben sich 4,0 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle.
Schmelzpunkt 292,4 bis 294,8ºC (Zersetzung)

BEISPIEL 7

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)- thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 2)

(Stufe 1)

Herstellung von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-chloracetamido-4thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-8-oxö-5-thiä-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäure:

Triethylamin (14 ml) wurden zu einer Lösung von 23 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)essigsäure in 100 ml Dichlormethan gegeben und dann 17,3 g Phoshorpentachlorid bei 0ºC über eine Dauer von 10 Minuten zugetropft. Nach Rühren der Mischung bei 0ºC über 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang wurde Dichlormethan durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wude zweimal mit 30 ml n-Hexan gewaschen, um überschüssiges Phosphorpentachlorid zu entfernen, der zurückgebliebene braune Feststoff wurde in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und das immer noch zurückgebliebene Phosphorpentachlorid wurde durch Filtration entfernt. Die Säurechloridlösung in Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung über eine Dauer von 20 Minuten einer eisgekühlten Lösung aus 20,3 g 7-Aminocephalosporansäure und 19 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 150 ml trockenem Dichlormethan tropfenweise zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Dstillation unter vermindertem Druck wude der braune Rückstand zu einer Mischung aus 250 ml Ethylacetat und 80 ml Wasser gegeben und der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt, worauf mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde gesammelt und ihr pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 herabgesetzt, die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 50 ml Wasser und dann einmal mit 50 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen und gründlich getrocknet, worauf sich 32 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergaben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1780, 1550, 1235, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,5 (1H, d, 8Hz), 8,1 (1H, s), 6,8 (1H, s), 4,7 (2H, s), 3,9 (3H, s), 2,0 (3H, s)

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-(Z-methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2carbonsäure:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (10,2 g) wurde in 80 ml Dimethylacetamid gelöst, es wurden zu dieser Lösung 2,8 g Thioharnstoff bei Raumtemperatur in kleinen Anteilen über eine Dauer von 10 Minuten zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden lang gerührt. Nach Konzentration der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurden zu dem braunen Rückstand 200 ml Ethylacetat und 80 ml Wasser gegeben, der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,8 eingestellt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat gewaschen, bis kein Thioharnstoff mehr in der wässrigen Schicht festgestellt werden konnte. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 2,0 erniedrigt, die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 30 ml Wasser und dann einmal mit 10 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen und getrocknet, worauf sich 5,5 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergaben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1735, 1530, 1240, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,5 (1H, d, 7Hz), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,0 (3H, s)

(Stufe 3)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)- thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Suspension des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes (2,1 g) und von Natriumbicarbonat (2,5 g) in 100 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde unter Rühren erwärmt und das in Stufe 2 erhaltene Produkt (4,6 g) zu dieser Suspension über eine Dauer von 20 Minuten gegeben. Die Mischung wurde dann auf 60ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wude. Am Ende der Reaktion liess man die sich ergebende Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat gewaschen und der pH der braunen wässrigen Schicht mit 1 N Salzsäure auf 2,0 herabgesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 30 ml Wasser, dann einmal mit 15 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, worauf sich die Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1770, 1625, 1510, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, ABq), 3,8 (3H, s), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 8

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 1):

(Stufe 1)

Herstellung von (6R,7R)-7-Amino-3-[(5-methyl-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thiä-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure:

Eine Suspension von 7-Mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin (6 g) und Natriumbicarbonat (6,2 g) in 130 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurden bei 40ºC unter Rühren erwärmt, 7-Aminocephalosporansäure (10 g) wurden zu dieser heissen Lösung über eine Dauer von 30 Minuten gegeben und die Suspension unter weiterem Rühren auf 60ºC erhitzt. Der pH der sich ergebenden klaren, braunen Lösung wurde auf 6,3 bis 7,2 eingestellt und es wurde weitere 6 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die braune Lösung zweimal mit 100 ml Ethylacetat gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und ihr pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und in 80 ml Acetonitril unter Erwärmen auf 35ºC aufgelöst. Nach Zugabe von 2 g Aktivkohle liess man die heisse Lösung 1 Stunde lang stehen. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat bei einer Tempratur unterhalb 30ºC auf ca. 20 ml eingeengt. Die gebildeten farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, es ergaben sich 9,8 g der Zielverbindung.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1795, 1520, 1410, 1350
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 8,7 (1H, s), 7,4 (1H, s), 2,6 (3H, s)

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2- (Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)- thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Unter Verwendung von 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)essigsäure (6,6 g), Triethylamin (4,2 ml), Phosphorpentachlorid (5,5 g), Dichlormethan (40 ml), n-Hexan (60 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 50 ml einer Lösung des entsprechenden Säurechlorids in derselben Weise wie in Stufe 1 von Beispiel 7 hergestellt. Diese Chloridlösung wurde tropfenweise zu einer Lösung des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (9 g) und von Bis(trimethylsilyl)acetamid (14 g) in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0ºC unter Rühren über eine Dauer von 20 Minuten gegeben, und die Mischung wurde bei 0ºC weitere 20 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurde der braune Rückstand mit einer Mischung aus Ethylaetat (200 ml) und Wasser (80 ml) geschüttelt, der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt, dann die wässrige Schicht abgetrennt und mit Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt, die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und zweimal mit 30 ml Wasser und dann einmal mit 20 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, was 7,5 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹); 1785, 1690, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,3 (1H, s), 6,7 (1H, s), 4,4 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,6 (3H, s)

(Stufe 3)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (5 g) wude in 150 ml Dimethylacetamid aufgelöst, zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 11,9 g Thioharnstoff unter Rühren über eine Dauer von 20 Minuten zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation bei einer Temperatur unterhalb 20ºC unter einem Druck von 1 mmHg wurde der Rückstand zu einer Mischung aus Ethylacetat (200 ml) und Wasser (80 ml) gegeben und der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,8 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, bis kein Thioharnstoff mehr festgestellt werden konnte. Der pH wurde mit 1 N Salzsäure auf 2,0 erniedrigt, die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und zweimal mit 20 ml Wasser, dann einmal mit 10 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, was 3 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1775, 1630, 1520, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,5 (1H, d, 7Hz), 8,6 (1H, s), 7,3 (1H, s), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 9

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure (Verbindung 3):

Eine Suspension des in Beispiel 2 erhaltenen Produktes (3 g) und von Natriumbicarbonat (4,5 g) in 160 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurden unter Rühren auf 40ºC erwärmt und das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (8,8 g) zu dieser heissen Suspension über eine Dauer von 20 Minuten gegeben. Die Mischung wurde dann auf 60ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 6 Stunden lang gerührt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Am Ende der Reaktion liess man die sich ergebende Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde mit 200 ml Ethylacetat gewaschen und der pH der wässrigen Schicht mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und zweimal mit 50 ml Wasser und dann einmal mit 30 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, was 4,9 g der Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1770, 1530, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,5 (1H, d, 7Hz), 9,0 (1H, s), 8,7 (1H, s), 6,8 (1H, s), 3,8 (3H, s).

BEISPIEL 10

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino) acetamido]-3-[(5-carboxymethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 5):

Ausgehend von dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt (2,1 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (4,6 g) wurden 5 g der Zielverbindung als farblose Kristalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1770, 1520, 1360, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 7Hz), 8,5 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,8 (1H, s), 3,8 (5H, s).

BEISPIEL 11

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxymethyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 4):

Ausgehend von dem in Beispiel 3 erhaltenen Produkt (2,2 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (4,6 g) wurden 5 g der Zielverbindung als farblose Kristalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1770, 1520, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 7Hz), 7,2 (1H, s), 6,7 (1H, s), 3,8 (5H, s), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 12

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-methoxy imino)-acetamido]-3-[(5-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 6):

Ausgehend von dem in Beispiel 5 erhaltenen Produkt (1,6 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (4,4 g) wurden 3,8 g der Titelverbindung als farblose Kristalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1770, 1540, 1360, 1190, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 7,6 (1H, s), 6,8 (1H, s), 3,9 (3H, s).

BEISPIEL 13

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)-acetamido]-3-[(2,6-dicarboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 7):

Ausgehend von dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt (1,2 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (2,3 g) wurden 2 g der Zielverbindung als frblose Kristalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1770, 1630, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 7H), 9,1 (1H, s), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s).

BEISPIEL 14

Herstellung von (6R,7R)-7-Amino-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en2-carbonsäure:

Zu einer Suspension von 7-Aminocephalosporansäure (153 g) und dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt (118 g) in 850 ml Acetonitril wurden Bortrifluorid-Etherat (240 g) bei Raumtemperatur über eine Dauer von 30 Minuten gegeben und die entstandene Suspension bei 45 bis 55ºC unter Rühren erwarmt. Die Mischung verwandelte sich in ca. 20 Minuten in eine dunkelgelbe Lösung. Nach Erwärmen bei dieser Tempertur über 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung eisgekühlt, und es wurden 900 ml Wasser über eine Dauer von 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde stufenweise trüb, und es begannen sich Kristalle abzuscheiden. Sie wurden durch Filtration gesammelt, dreimal mit 150 ml Wasser und dann dreimal mit 200 ml Aceton gewaschen. Es wurden 190 g der Zielverbindung als farblose Kristalle erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1792, 1610, 1595, 1410, 1240, 1060, 770
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 7,4 (1H, s), 5,0 (1H, d, 5Hz), 4,9 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 15

Herstellung von (6R,7R)-7-Amino-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl- 5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

Das in Beispiel 14 erhaltene Produkt (190 g) wurde in einer Mischung aus Aceton (2 l) und Methanol (300 ml) suspendiert. Dieser Suspension wurden tropfenweise eine purpurfarbene Lösung von Diphenyldiazomethan (220 g) in 500 ml Dichlormethan über eine Dauer von 1 Stunde zugefügt. Die Reaktion lief unter Brausen und Hitzeentwicklung ab. Nachdem alle Diphenyldiazomethanlösung zugefügt war, wurde die Mischung bei Raumtempertur 20 Stunden lang gerührt, die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, wobei 380 g purpurrotes Öl zurückblieben. Ether (800 ml) wurden zugefügt und die gebildeten Kristalle durch Filtraton gesammelt und mit Ether gewaschen. Es ergaben sich 225 g der Zielverbindung als farblose Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1795, 1730, 1590, 1510, 1450, 1365, 1295, 1225, 1210, 1170, 1000, 915, 765, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 7,5-7,1 (22H, m), 6,9 (1H, s), 5,0 (1H, d, 5Hz), 4,9 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, bs), 3,7 (2G, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 16

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-(Z-1-methoxy-1-methylethyloxyimino)acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Das in Beispiel 15 erhaltene Produkt (165 g) und 2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2-(Z-1-methoxy-1-methylethyloxyimino)essigsäure (220 g) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (2,5 l) unter Rühren aufgelöst, die schwach-gelbe Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt, und es wurde eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (90 g) in wasserfreiem Dichlormethan (500 ml) über eine Zeitdauer von 30 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das rötlich-braune Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, es blieb ein rötlich-braunes Öl zurück. Ethylacetat (1 l) wurde zugefügt, die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat mit 100 ml 0,3 N wässriger Zitronensäure, 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reienfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das verbliebene braune viskose Öl (520 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, was eine Ausbeute von 240 g der Zielverbindung als braune Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1790, 1735, 1595, 1505, 1445, 1375, 1225, 1205, 1180, 1070, 1000, 950, 895, 750, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,5 (1H, d, 8Hz), 8,8 (1H, s), 7,5-7,2 (37H, m), 7,0 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,7 (2H, ABq), 3,1 (3H, s), 2,6 (3H, s), 1,4 (6H, s).

BEISPIEL 17

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2- (Z-hydroxyimino)acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-5-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 16 erhaltenen Produktes (220 g) in 1,2 l Aceton wurden 250 ml 1 N Salzsäure über eine Dauer von 10 Minuten gegeben, die entstehende rote Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unterhalb 20ºC auf 400 bis 500 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurde Ethylacetat (800 ml) zugefügt und die Lösung mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum eingeengt und das zurückgebliebene rote, viskose Produkt (190 g) mit 500 ml Ether behandelt, was 175 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 3380, 2940, 1790, 1735, 1595, 1520, 1505, 1500, 1480, 1225, 1205, 1180, 1000, 900, 760, 740, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 11,3 (1H, s), 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,7 (1H, s), 7,5-7,1 (37H, m), 6,9 (1H, s), 6,6 (1H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, bs), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 18

Herstellung von (6R,7R), -7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)- thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 8):

Das in Beispiel 17 erhaltene Produkt (2,4 g) wurde unter Eiskühlung in 4 ml Anisol suspendiert, und es wurden 40 ml Trifluoressigsäure, enthaltend 2 ml Wasser, über eine Dauer von 10 Minuten zu dieser Suspension getropft, und man liess die Mischung stehen, bis Raumtemperatur erreicht war. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden dem Rückstand 300 ml Ether zugefügt und die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen. Es ergaben sich 0,9 g Zielverbindung als leicht braune Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1772, 1650, 1600, 1550, 1510, 1410, 1255 NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 11,3 (1H, s), 9,5 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 7,1 (2H, s), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd), 5,2 (1H, d), 4,4 (2H, bs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 19

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(2-furancarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl- 5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (0,5 g) in trockenem Dichlormethan (12 ml) wurden auf einmal Kaliumcarbonat (0,072 g) und danach eine Lösung von 2-Furoylchlorid (0,067 g) in trockenem Dichlormethan (7 ml) tropfenweise über eine Dauer von 5 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 40 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur weitere 40 Minuten lang gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Stoffe wude das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der gelbe Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, was 0,42 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1790, 1740, 1690, 1595, 1510, 1470, 1450, 1380, 1290, 1205, 1085, 1060, 900, 760, 745, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 8Hz), 9,2 (1H, s), 8,0 (1H, d, 2Hz), 7,6-7,2 (39H, m), 7,0 (1H, s), 6,7 (1H, dd, 4Hz, 2Hz), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 20

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(2-furancarbonyl)oxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (Verbindung 9):

Zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 19 erhaltenen Produktes (0,4 g) in Dichlorethan (2 ml) wurden 0,5 ml Anisol und dann 0,3 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter Einsatz von 10 ml Ether kristallisiert, was 0,18 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1775, 1735, 1600, 1510, 1470, 1395, 1290, 1070, 775, 750
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), 8,1 (1H, d, 2Hz), 7,4 (1H, s), 7,4-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, s), 6,7 (1H, dd, 4Hz, 2Hz), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,6 (2H, ABq, 18Hz), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 21

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(2-thiophencarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxothia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Kaliumcarbonat (21g mg) wurden in einer Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (1,5 g) in trockenem Dichlormethan (36 ml) suspendiert und die Luft im System durch Stickstoff ersetzt. Nach Kühlung auf Eiswasser wurde eine Lösung von 2-Thiophencarbonylchlorid (234 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) zugetropft, die Mischung stehen gelassen, bis Ramtemperatur erreicht war, und Dichlormethan (40 ml) nach 2 Stunden zugefügt. Die Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, und die Kristalle wurden zweimal mit Ether gewaschen, es ergaben sich 1,4 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1792, 1740, 1595, 1510, 1450, 1415, 1250, 1205, 1060, 1010, 740, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d 8Hz), 9,1 (1H, s), 8,0 (2H, m), 7,5-7,0 (40H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,8 (2H, ABq), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 22

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl-2-[Z-(2-thiophencarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure (Verbindung 10):

Das in Beispiel 21 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde unter Eiskühlung in Anisol (2 ml) gelöst, dann Trifluoressigsäure (8,8 ml), enthaltend 0,8 ml Wasser, zu dieser Lösung über eine Dauer von 10 Minuten getropft und die Mischung bis zum Erreichen der Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 1,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ether wurde dem Rückstand zugefügt, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan, Ethylacetat und Ether in dieser Reihenfolge gewaschen, es ergaben sich 590 mg Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1775, 1734, 1600, 1515, 1415, 1250, 1205, 1065, 1015, 740
NMR (DMSO-d&sub6; delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), 8,3-7,9 (2H, dd), 7,4 (1H, s), 7,3 (1H, d) 7,1 (1H, s), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,7 (2H, ABg), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 23

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(3-pyridincarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycar bonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Kaliumcarbonat (180 mg) wurde zu einer Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (1,0 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach Kühlung auf Eiswasser wurde eine Lösung von 3-Pyridincarbonylchlorid (180 mg) in 5 ml trockenem Dichlormethan zugetropft, die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, was 700 mg Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1790, 1744, 1595, 1510, 1205, 760, 740, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,7 (1H, d) 9,1 (2H, m), 8,8 (1H, dd), 8,3 (1H, dd) 7,7-6,8 (40H, m), 5,8 (1H, dd), 5,2 (1H, d), 4,3 (2H, bs), 3,6 (2H, ABq), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 24

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3-pyridincarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (Verbindung 11):

Das in Beispiel 23 erhaltene Produkt (500 mg) wurde in Dichlorethan (2 ml) gelöst, dann Anisol (0,7 ml) und Trifluoressigsäure (1,7 ml) zu dieser Lösung unter Eiskühlung getropft und die Mischung stehen gelassen. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in Ether gegossen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, es ergaben sich 200 mg Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 1773, 1675, 1595, 1510, 1270
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 9Hz), 9,1 (1H, d), 8,8 (1H, d), 8,3 (1H, d), 7,6 (1H, dd), 7,4 (1H, s), 7,1 (1H, s), 6,0 (1H, dd, 9Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,7 (2H, ABq, 18Hz), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 25

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Kaliumcarbonat wurde zu einer Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produkts (2 g) in 30 ml Dichlormethan gegeben. Nach Kühlung mit Eiswasser wurde eine Lösung von 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid (520 mg) in 10 ml Dichlormethan über eine Dauer von 10 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 45 Minuten lang, dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und mit 40 ml Dichlormethan vermischt. Die Mischung wurde mit 10 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Durck abdestilliert. Der Rückstand (2,3 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, was 2,1 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1791, 1745, 1600, 1505, 1440, 1260, 1030, 750, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,9 (1H, d, 8Hz), 9,1 (1H, s), 7,5-7,0 (42H, m), 6,1 (2H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,8 (2H, bs), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 26

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl) thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 12):

Das in Beispiel 25 erhaltene Produkt (2,1 g) wurde in Dichlorethan (2 ml) gelöst, dann wurden 12 ml Anisol und 2,4 ml Trifluoressigsäure zu dieser Lösung unter Eiskühlung getropft und die rötlich-gelbe Lösung 2 Stunden lang unter Eiskühlung geruhrt. Die Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 5 ml wasserfreiem Benzol azeotrop destilliert, um ein dunkelrotes Öl (18 ml) zu ergeben. Das Öl wurde dann mit 30 ml Ether behandelt, und es wurden schwach-gelbe Kristalle (1 g) erhalten. Die Kristalle wurden durch Kieselgel-Säulen chromatografie unter Verwendung von Ether, enthaltend 1 % Methanol, als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,7 g Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 1774, 1739, 1580, 1500, 1250, 1030, 730
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 8Hz), 7,6 (1H, d, 9Hz), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, d, 9Hz), 6,1 (2H, s), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,8 (2H, bs), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 27

Herstellung von 2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4- methylendioxybenzoyl)oxyimino)essigsäure:

Triethylamin (6,7 ml) wurden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von 10 g 2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)essigsäure in 140 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Die Suspension verwandelte sich nach 10 Minuten in eine klare, schwach-gelbe Lösung. Eine Lösung von 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid (3,4 g) in 25 ml Dichlormethan wurde zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die unlöslichen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat zweimal mit 20 ml 1 N Salzsäure und jeweils mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der viskose braune Rückstand (14,2 g) durch Kieselgel- Säulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20-10:1) als Eluierungsmittel gereinigt, es ergaben sich 2,3 g Zielverbindung als leicht braune Kristalle.
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,0 (1H, s), 7,7-7,2 (19H, m), 6,2 (2H, s).

BEISPIEL 28

(Stufe 1)

Herstellung von 2-[(2-Triphenylmethylamino)-4-thiazolyl]-2-[Z-(3,4- methylendioxybenzoyl)oxyimino]essigsäure:

Zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 27 erhaltenen Produktes (2,3 g) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Ruhren 0,55 ml Triethylamin und 10 Minuten später 0,83 g Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel aus der entstehenden braunen Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal mit 30 ml n-Hexan gewaschen. Der gewaschene Feststoff wurde in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Die so erhaltene braune Lösung wurde ohne weitere Reinigung dem Verfahren in der nächsten Stufe unterzogen.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R-7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Triethylamin (0,55 ml) wurde einer eisgekühlten Suspension des in Beispiel 15 erhaltenen Produktes (3 g) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zugefügt, was eine klare, leicht braune Lösung ergab. Zu dieser Lösung wurde die Tetrahydrofuranlösung des in Stufe 1 erhaltenen Produktes getropft, der pH mit Dicyclohexylamin auf 7,5 bis 8,0 eingestellt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Stoffe wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der schwammige Rückstand durch Kieselgel- Säulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,5 g Zielverbindung als braune Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1791, 1745, 1600, 1505, 1440, 1260, 1030, 750, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,9 (1H, d, 8Hz), 9,1 (1H, s), 7,5-7,0 (42H, m), 6,1 (2H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,4-4,3 (2H, bs), 3,8 (2H, s), 2,5 (3H, s).
Das Ergebnis steht in guter Übereinstimmung mit dem von Beispiel 25.

BEISPIEL 29

Herstellung von 2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2-[Z-(2- furancarbonyl)oxyimino]essigsäure:

Triethylamin (8,7 ml) wurde zu einer eisgekühlten Suspension von 2-(2-Triphenylmethylainino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)essigsäure (13 g) in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan unter Rühren gegeben. Die Suspension verwandelte sich in eine klare, schwach-gelbe Lösung. Eine Lösung von 2-Furoylchlorid (3,3 g) in 20 ml wasserfreiein Dichloremthan wurde unter Eiskühlung zugetropft, die sich ergebende hellbraune Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, die Mischung in 130 ml eisgekühlte 0,5 N Salzsäure gegossen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dreimal mit 30 ml Dichlormethan gewaschen, es ergaben sich 5,2 g Zielverbindung als farblose Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3000, 1752, 1595, 1576, 1533, 1287, 1065, 701
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,1 (1H, s), 7,7 (1H, d), 7,3 (15H, s), 7,0 (1H, d), 6,9 (1H, s), 6,5 (1H, dd).

BEISPIEL 30

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(2-furancarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl- 5-ethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Das in Beispiel 29 erhaltene Produkt (3,1 g) und das in Beispiel 15 erhaltene Produkt (4,3 g) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) unter Rühren aufgelöst, die schwach-gelbe Lösung auf -30ºC abgekühlt und eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (1,2 g) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) über eine Dauer von 5 Minuten zugetropft. Die sich ergebende schwach-gelbe Lösung wurde bei 0ºC 9 Stunden lang stehen gelassen, die abgeschiedenen farblosen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml 1 N wässriger Zitronensäure, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 80 ml gesaättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der gelbe, viskose Rückstand (6,8 g) durch Kieselgel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, was eine Ausbeute von 5,3 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3380, 3050, 3020, 1790, 1740, 1690, 1595, 1510, 1470, 1450, 1380, 1290, 1205, 1085, 1060, 900, 760, 745, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 8Hz), 9,2 (1H, s), 8,0 (1H, d, 2Hz), 7,6-7,2 (39H, m), 7,0 (1H, s), 6,7 (1H, dd, 2Hz, 4Hz), 6,0 (1H, dd, 5Hz, 8Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
Diese analytischen Ergebnisse stehen in guter Übereinstimmung mit denen von Beispiel 19.

BEISPIEL 31

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-(Z-cyanomethylthioacetyloxyimino)acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethylJ-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0.]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (500 mg) in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von Cyanomethylthioacetylchlorid (77 mg) in 5 ml Dichlormethan getropft und die Mischung unter Eiskühlung 20 Minuten lang gerührt. Nach Verdünnung mit Dichlormethan wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ether behandelt, was 510 mg Zielverbindung als hellbraune Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1785, 1740, 1689, 1595, 1508, 1200, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,9 (1H, d, 8Hz), 9,0 (1H, s), 7,5-7,1 (38H, m), 7,0 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, s), 3,8 (2H, s), 3,7 (2H, s), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 32

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-cyanomethylthioacetyloxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure:

Das in Beispiel 31 erhaltene Produkt (500 mg) wurde in Dichlorethan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,4 ml Anisol, dann 0,9 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung getropft und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Nach Einengung unter vermindertem Druck wurde Ether zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether/Chloroform gewaschen, Es ergaben sich 300 mg Zielverbindung als gelbe Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2245, 1774, 1680, 1595, 1510, 1405, 1245, 1200
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d), 7,4 (1H, s), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd), 5,2 (1H, d), 4,4 (2H, bs), 3,7-3,4 (6H, m), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 33

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(thiophen-2-acetyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Ausgehend von dem in Beispiel 17 erhaltenen Produkt (1,0 g) und Thiophen-2-essigsäurechlorid (138 mg) und unter Verwendung von Kaliumcarbonat (146 mg) und Dichlormethan (30 ml) wurden 0,87 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kritalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1790, 1735, 1690, 1475, 1290, 1195, 900, 760, 745, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,9 (1H, d, 8Hz), 9,1 (1H, s), 6,9-7,5 (42H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 4,1 (2H, s), 3,8 (2H, ABq), 2,7 (3H, s).

BEISPIEL 34

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(thiophen- 2-acetyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Ausgehend von dem in Beispiel 33 erhaltenen Produkt (0,8 g) und unter Verwendung von Anisol (1,6 ml) und Trifluoressigsäure (8 ml) wurden 0,4 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1790, 1720, 1590, 1510, 1450, 1385, 1300, 1060, 760, 745, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,9 (1H, d, 8Hz), 7,5-6,9 (7H, m), 5,9 (1H, dd, 5Hz, 8Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 4,1 (2H, s), 3,8 (2H, ABq), 2,7 (3H, s).

BEISPIEL 35

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(furan-2-propenoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Ausgehend von dem in Beispiel 17 erhaltenen Produkt (1,0 g) und Furan-2-propenoylchlorid (130 mg) und unter Verwendung von Kaliumcarbonat (146 mg) und Dichlormethan (30 inl) wurden 0,8 g Zielverbindung als braune Kristalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1790, 1730, 1510, 1295, 900, 760, 745, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), 9,3 (1H, s), 7,9 (1H, d, 2Hz), 7,6-7,2 (39H, m), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, d, 4Hz), 6,7 (1H, dd, 4Hz, 2Hz), 6,4 (1H, d, 16Hz), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 36

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(furan-2- propenoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure:

Ausgehend von dem in Beispiel 35 erhaltenen Produkt (700 mg) und unter Verwendung von Anisol (1,5 ml) und Trifluoressigsäure (7 ml) wurden 0,4 g Zielverbindung als hellbraune Kristalle in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1775, 1720, 1600, 1390, 1290, 1070, 775, 750
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,9 (1H, d, 8Hz), 7,9 (1H, d, 2Hz), 7,6 (1H, d, 16Hz), 7,4 (1H, s), 7,3 (2H, bs), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, d, 4Hz), 6,7 (1H, dd, 4Hz, 2Hz), 6,4 (1H, d, 16Hz), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,6 (2H, ABq), 2,7 (3H, s).

BEISPIEL 37

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-isopropyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Hydroxy-5-isopropyl-2-methoxcarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Mischung von 3-Amino-5-methoxycarbonyl-s-triazol (60 g) und Ethyl-3-oxo-4-methylvalerat (65 g) in 600 ml Essigsäure wurden 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, ihr pH mit konzentrierter Salzsäure auf 1 bis 2 herabgesetzt und die abgeschiedenen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert, was 54 g Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 198,2 bis 200,7ºC

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Chlor-5-isopropyl-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (50 g) in 700 ml Phosphoroxychlorid wurden 31 g N,N-Dimethylanilin bei Raumtemperatur über eine Dauer von 20 Minuten getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten, überschüssiges Phosphoroxychlorid unter Normaldruck abdestilliert und der rötlich-braune Rückstand in 2 l Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wurde langsam in 1,5 l eisgekühlte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, die Chloroform-Schicht nach Schütteln gesammelt und die wässrige Schicht erneut mit frischem Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefasst, mit 800 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ca. 100 ml eingeengt, und es wurden zu diesem Konzentrat 200 ml n-Hexan zugefügt es ergaben sich 47 g Zielverbindung als farblose Kristalle.

(Stufe 3)

Herstellung von 5-Isopropyl-7-mercapto-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (40 g) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von Natriumhydrosulfid (40 g) in 1 l Wasser unter Rühren unter einem Stickstoffstrom gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang, dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und die entstehende gelbe Lösung mit 200 ml Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 100 ml Ethanol gewaschen, es ergaben sich 36 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 179,5 bis 181,4ºC

(Stufe 4)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-isopropyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Natriumbicarbonat (6,9 g) und das in Stufe 3 erhaltene Produkt (10 g) wurden in 290 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 40ºC 19 g des in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produktes über eine Dauer von 20 Minuten gegeben. Die Mischung wurde dann bei 60ºC 6 Stunden lang gerührt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 80 ml Ethylacetat gewaschen, die wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 30 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, was 14 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1765, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,6 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,6 (1H, s), 5,7 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, m), 1,3 (6H, d, 7Hz).

BEISPIEL 38

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 14):

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Mischung von 2-Amino-5-methoxycarbonyl-s-triazol (50 g) und Ethyl-beta-ethoxyacrylat (75 g) in 500 ml Essigsäure wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten, die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 80 ml Ether gewaschen, was 36,5 g Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Chlor-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (35 g) in 400 ml Phosphoroxychlorid wurden 24 g N,N-Dimethylanilin bei Raumtemperatur getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten, überschüssiges Phosphoroxychlorid unter Normaldruck abdestilliert und das zurückgebliebene rotlich-braune Öl in 1,5 l Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wurde langsam in 800 ml eisgekühlte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, die Chloroform-Schicht nach gründlicher Vermischung gesammelt und die wässrige Schicht erneut mit 1 l frischem Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefasst, mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ca. 100 ml eingeengt und es wurden 200 ml n-Hexan diesem Konzentrat zugefügt, was 20 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle ergab.

(Stufe 3)

Herstellung von 7-Mercapto-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt wurde auf einmal bei 0ºC zu einer Lösung von Natriumhydrosulfid (20 g) in 450 ml Wasser unter Rühren unter einem Stickstoffstrom gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang, dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und die entstehende gelbe Lösung mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 200 ml Ethanol gewaschen, es ergaben sich 18 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
Schmelzpunkt 205,8 bis 206,4ºC

(Stufe 4)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure:

Natriumbicarbonat (7 g) und das in Stufe 3 erhaltene Produkt (8,8 g) wurden in 300 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (20 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in derselben Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 aufgearbeitet, es ergaben sich 14 g Zielverbindung als farblose Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1045
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,8 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,3 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,8 (3H, s), 3,6 (2H, bs).

BEISPIEL 39

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5,6-dirnethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 5,6-Dimethyl-7-hydroxy-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Mischung aus 3-Amino-5-methoxycarbonyl-s-triazol (60 g) und Ethyl-2-methyl-3-oxobutyrat (93 g) in 300 ml Essigsäure wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die ursprüngliche Suspension wurde nach 1-stündigem Erhitzen klar und es begannen sich farblose Kristalle nach weiterem Erhitzen zu bilden. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 300 ml Methanol gewaschen. Es ergaben sich 55 g Zielverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 231 bis 232,5ºC

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Chlor-5,6-dimethyl-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (50 g) in 500 ml Phosphoroxychlorid wurden N-N-Dimethylanilin (30 g) bei Raumtemperatur getropft, die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten, überschüssiges Phosphoroxychlorid unter Normaldruck abdestilliert und das zurückgeblieben schwarze Öl in 200 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde langsam in 200 ml eisgekühlte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, die Chloroformschicht nach gründlicher Vermischung gesammelt und die wässrige Schicht erneut mit 200 ml frischem Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ca. 50 ml eingeengt und es wurden 100 ml n-Hexan diesem Konzentrat zugefügt, es ergaben sich 49 g Zielverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 190,5 bis 192,3ºC

(Stufe 3)

Herstellung von 5,6-Dimethyl-7-mercapto-2-methoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt wurde auf einmal bei 0ºC zu einer Lösung von Natriumhydrosulfid (40 g) in 800 ml Wasser unter Rühren unter einem Stickstoffstrom gegeben, die Mischung bei 0ºC 30 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und ihr pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2,0 erniedrigt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 300 ml Wasser und 200 ml Ethanol gewaschen, was 36 g Zielverbindung als gelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt 205,8 bis 207,1ºC

(Stufe 4)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5,6-dimethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Natriumbicarbonat (7 g) und das in Stufe 3 erhaltene Produkt wurden in 300 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 40ºC das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (20 g) über eine Dauer von 30 Minuten gegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC 6 Stunden lang gerührt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Ethylacetat gewaschen, die wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, was 15 g Zielverbindung als farblose Kristalle ergab.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1640, 1530, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 40

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5- carboxy-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl)-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

(Stufe 1)

Herstellung von 5-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Mischung aus 3-Amino-5-methyl-s-triazol (30 g) und Diethylacetylencarboxylat (54 g) in 250 ml Ethanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, es ergaben sich 45 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
Schmelzpunkt 254,6 bis 256,0ºC

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (23 g) in 300 ml Phosphoroxychlorid wurde N,N-Dimethylanilin (19 ml) bei Raumtemperatur getropft. Die Mischung wurde bei 80ºC 1 Stunde lang gerührt, überschüssiges Phosphoroxychlorid unter Normaldruck abdestilliert und das verbliebene rötlich-braune Öl mit 500 ml Chloroform und 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Der pH wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7 bis 8 eingestellt und die Chloroformschicht gesammelt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit 300 ml frischem Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefasst, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ca. 50 ml eingeengt, und dann wurden diesem Konzentrat 100 ml n-Hexan zugefügt, es ergaben sich 18 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,7 bis 135,6ºC

(Stufe 3)

Herstellung von 5-Ethoxycarbonyl-7-mercapto-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (15 g) wurde auf einmal bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Natriumhydrosulfid (15 g) in 300 ml Wasser unter Rühren unter einem Stickstoffstrom gegeben und die Reaktionsmischung in derselben Weise wie in Stufe 3 von Beispiel 37 aufgearbeitet, was 11 g Zielverbindung als gelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt 233,7 bis 235,8ºC

(Stufe 4)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-carboxy-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Natriumbicarbonat (6,0 g) und das in Stufe 3 erhaltene Produkt (8 g) wurden in 250 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 40ºC das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (l5 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in derselben Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 aufgearbeitet, es ergaben sich 10,5 g Zielverbindung als farblose Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1540, 1360, 1190, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 7,6 (1H, s), 6,8 (1H, s), 3,9 (3H, s).

BEISPIEL 41

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-hydrazinocarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 2-Hydrazinocarbonyl-7-mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension von 2-Methoxycarbonyl-7-mercapto-5-methyl-s- triazolo[1,5-a]pyrimidin (10 g) in 200 ml Methanol wurde Hydrazinhydrat (110 ml) getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser (100 ml) zugefügt und der pH mit 1 N Salzsäure auf 4,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 100 ml Wasser, dann mit 100 ml Methanol gewaschen. Es ergaben sich 7,2 g Zielverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt 221,0 bis 222,2ºC

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-hydrazinocarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure:

Ausgehend vom in Stufe 1 erhaltenen Produkt (7 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (20 g) wurden 11,5 g Zielverbindung als farblose Kristalle in ähnlicher Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1640, 1530, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 6,9 (1H, s), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,3 (3H, s).

BEISPIEL 42

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 15):

(Stufe 1)

Herstellung von 5-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-7-methylthio-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Suspension von Ethyl-2-methylthiothiocarbonylacetat (37,6 g) und 3-Amino-5-methoxycarbonyl-s-triazol (20 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde dem Rückstand Ether zugefügt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Kieselgelchromatografie gereinigt, was 11,7 g Zielverbindung ergab.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (2,1 g) wurde in 0,1 M Phosphatpuffer (75 ml) suspendiert und Natriumbicarbonat (2,65 g) dieser Suspension zugefügt, um sie in eine Lösung zu überführen. Sie wurde auf 50ºC erwärmt, das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (5 g) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung in ähnlicher Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 aufgearbeitet, um 1,8 g Zielverbindung zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1640, 1530, 1380, 1040, 750
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,8 (1H, d, 8Hz), 7,4 (2H, bs), 6,9 (1H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 3,9 (3H, s).

BEISPIEL 43

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-[(5-chlor-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

(Stufe 1)

Herstellung von 5-Chlor-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Thioharnstoff (1,7 g) wurde auf einmal zu einer Lösung von 4,2 g 5,7-Dichlor-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin in 140 ml wasserfreiem Ethanol bei Raumtemperatur gegeben, die Mischung 30 Minuten lang am Rückfluss gehalten, die bei Eiskühlung gebildeten Kristalle abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 18 ml 1 N Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Der pH wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser und dann mit 20 ml Methanol gewaschen, um 1,2 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt > 300ºC

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methylimino)acetamido]-3-[(5-chlor-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (0,33 g) wurde in 15 ml 0,1 M Phosphatpuffer suspendiert, und es wurden 0,53 g Natriumbicarbonat und 1,0 g des in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produktes zugefügt. Die Mischung wurde bei 60ºC 5 Stunden lang erwärmt, wobei der pH im Bereich von 6,8 bis 7,2 gehalten wurde, und sie wurde in derselben Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 aufgearbeitet, um 0,36 g Zielverbindung zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1775, 1670, 1630, 1540, 1490, 1185, 1050, 875
NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 9,7 (1H, d, 8Hz), 8,9 (1H, s), 7,3 (2H, bs), 7,0 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 3,9 (3H, s).

BEISPIEL 44

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-amino-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)- thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 17):

(Stufe 1)

Herstellung von 2-Amino-7-chlor-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

2-Amino-7-hydroxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin (20 g) wurden in 120 ml Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung suspendiert und die Suspension 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde unter Normaldruck abdestilliert. Die 40 ml des verbliebenen rötlich-braunen Öls wurden mit 300 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Schicht gesammelt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit 200 ml frischem Dichlormethan extrahiert und der vereinigte organische Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt, bis der pH der Waschflüssigkeiten auf 7 bis 8 anstieg, dann wurde mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über wasser freiem Magnesiumsulfat wurde die getrocknete Lösung unter vermindertem Druck auf ca. 30 ml eingeengt und das Konzentrat mit 80 ml n-Hexan kristallisiert, um 17 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von 2-Amino-7-mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (15 g) wurde auf einmal bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 12 g Natriumhydrosulfid in 300 ml Wasser unter Rühren unter einem Stickstoffstrom gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, die unlöslichen Stoffe abfiltriert, der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, um 11 g Zielverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt > 300ºC

(Stufe 3)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-amino-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Natriumbicarbonat (8 g) und das in Stufe 2 erhaltene Produkt (6 g) wurden in 240 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) suspendiert. Zu dieser Suspension wurde bei 40ºC das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (15 g) gegeben. Die Mischung wurde auf 60ºC erwärmt und die sich ergebende klare, braune Lösung bei dieser Temperatur 6 Stunden lang gerührt, wobei man den pH zwischen 6,8 und 7,2 hielt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 100 ml Ethylacetat gewaschen, die wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und zweimal mit 50 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, um 11 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1620, 1530, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,2 (1H, s), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 45

Herstellung von (6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-hydroxysulfonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 18):

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Hydroxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2- sulfonsäure:

Zu einer Lösung von 5,0 g 7-Hydroxy-2-mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin und 2,2 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wurden 63 ml 30 %-ige Wasserstoffperoxidlösung unter Eiskühlung über eine Dauer von 15 Minuten gegeben. Die Mischung wurde dann bei 85ºC 4 Stunden lang unter Rühren erhitzt und der pH auf 1,0 mit konzentrierter Salzsäure herabgesetzt. Nach Einengung auf ca. 30 ml unter vermindertem Druck wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Aceton gewaschen, um 5,5 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: > 300ºC

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Chlor-2-chlorsulfonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (10,0 g) in 40 ml Phosphoroxychlorid wurden 5,5 ml N,N-Dimethylanilin unter Eiskühlung über eine Dauer von 10 Minuten getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das verbliebene bläulich purpurfarbene Öl mit 200 ml Chloroform und 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht erneut mit 200 ml frischem Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt und zweimal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck auf ca. 20 ml eingeengt, und diesem Konzentrat wurden 50 ml n-Hexan zugefügt, um 6,2 g Zielverbindung als schwach-grüne Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 270,0 bis 275,0ºC

(Stufe 3)

Herstellung von 7-Chlor-2-ethoxysulfonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension des in Stufe 2 erhaltenen Produktes (3,5 g) wurden 8,6 ml 1 M Natriumethoxid-Ethanlolösung unter starkem Rühren unter Eiskühlung über eine Dauer von 10 Minuten getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und die sich ergebende gelbe Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene gelbe Öl wurde mit 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht erneut mit 100 ml frischem Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt und mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreim Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und dem Konzentrat wurden 20 ml n-Hexan zugefügt, um 1,8 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 166,0 bis 169,0ºC

(Stufe 4)

Herstellung von 7-Mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2- sulfonsäure:

Das in Stufe 3 erhaltene Produkt (6 g) wurde zu einer Lösung von 8,1 g Natriumhydrosulfid in 100 ml Wasser auf einmal unter Rühren unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC 4 Stunden lang unter Rühren erwärmt und dann auf Raumtempertur abgekühlt. Die entstehende gelbe Lösung wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure zur Kristallisation auf 1,0 herabgesetzt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser gewaschen, um 3,2 g Zielverbindung als gelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt 254,0 bis 256,0ºC

(Stufe 5)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-hydroxysulfonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

Natriumbicarbonat (0,3 g) und das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (0,86 g ) wurden zu einer Lösung des in Stufe 4 erhaltenen Produktes (0,44 g) in 10 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) gegeben und bei 60ºC 4 Stunden lang erwärmt, wobei man den pH im Bereich von 6,8 bis 7,2 hielt. Die Lösung wurde dann in ähnlicher Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 aufgearbeitet, um 0,32 g Zielverbindung zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1775, 1675, 1625, 1590, 1510, 1370, 1330, 1255
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,7 (1H, d, 8Hz), 7,5 (1H, s), 7,3 (2H, bs), 6,8 (1H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,0 (3H, s), 2,3 (3H, s).

BEISPIEL 46

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-[(5- methoxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabi cyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Mercapto-5-methoxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Natriummethoxidlösung, hergestellt aus 1,4 g Natrium und 50 ml Methanol, wurde auf einmal das in Stufe 1 von Beispiel 43 erhaltene Produkt (4,6 g) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten, die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und das verbliebene gelbe Öl in 50 ml Wasser aufgelöst. Der pH wurde mit 1 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Ethanol gewaschen, um 1,7 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 182,1 bis 183,2ºC

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methoxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (0,3 g) und das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (0,95 g) wurden in einer Lösung von 0,4 g Natriumbicarbonat in 15 ml 0,1 M Phosphatpuffer aufgelöst und die Mischung in ähnlicher Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 aufgearbeitet, um 0,32 g Zielverbindung zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1660, 1640, 1530, 1385, 1020
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,5 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 7,1 (2H, bs), 6,8 (1H, s), 5,6 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 3,8 (3H, s), 3,1 (3H, s).

BEISPIEL 47

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-[(7-hydroxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Hydroxy-2-mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Eine Mischung von 3-Amino-5-mercapto-s-triazol (10 g), Ethylacetoacetat (34 g), Piperidin (10 ml) und Ethanol (300 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 150 ml Wasser zugefügt, die Mischung mit Salzsäure auf pH 7,0 neutralisiert und abgekühlt, um 5,9 g Zielverbindung zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-hydroxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-aJpyrimidin-2-yl)thiomethylJ-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Ausgehend von dem in Stufe 1 erhaltenen Produkt (5,5 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (15 g) und unter Verwendung von 7,6 g Natriumbicarbonat und 240 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurden 12,3 g Zielverbindung in ähnlicher Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760, 1680, 1620, 1575, 1513, 1395, 1030
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,3 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,7 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 3,8 (3H, s,), 2,3 (3H, s).

BEISPIEL 48

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 6-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-2-mercapto-s-triazolo(1,5-a]pyrimidin:

Eine Mischung aus 15 g 3-Amino-5-mercapto-s-triazol, 28 g Diethylethoxymethylenmalonat und 70 ml Essigsäure wurde 18 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels liess man das verbliebene braune Öl auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Nach Waschen mit 100 ml Ethylacetat wurde die braune wässrige Lösung mit 6 N Salzsäure auf pH 7,5 neutralisiert, und es wude erneut mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf 3,0 herabgesetzt und das abgeschiedene Rohprodukt (12 g) durch Filtration gesammelt und aus 30 ml Methanol umkristallisiert, um 9 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

Eine Lösung aus in Stufe 1 erhaltenem Produkt (4,2 g) und Natriumbicarbonat (4,4 g) in 160 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde unter Rühren bei 40ºC erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (10 g) wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugefügt und die sich ergebende schwach-gelbe Lösung bei 60ºC 2 Stunden lang erhitzt, wobei der pH bei 6,8 bis 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die braune Lösung mit 100 ml Ethylacetat gewaschen, der pH mit 6 N Salzsäure auf 4,0 eingestellt und die wässrige Lösung erneut mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Der pH wurde dann mit 6 N Salzsäure auf 2,0 herabgesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und mit 10 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, um 5,2 g Zielverbindung als braune Kritsalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1770, 1630, 1590, 1290, 1170, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,4 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 7,2 (1H, bs), 6,7 (1H, s), 5,7 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 4,2 (2H, q, 7Hz), 3,8 (3H, s), 1,3 (3H, t, 7Hz).

BEISPIEL 49

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-carboxy-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 19):

(Stufe 1)

Herstellung von 6-Carboxy-7-hydroxy-2-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 von Beispiel 48 erhaltene Produkt (2,5 g) wurde zu einer Lösung von 1,3 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben und bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Der pH der Lösung wurde mit 6 N Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,2 g Zielverbindung zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-carboxy-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Suspension, enthaltend das in Stufe 1 erhaltene Produkt (1,05 g) und Natriumbicarbonat (0,7 g) in 30 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4), wurde bei 40ºC unter Rühren erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (2,0 g) wurde langsam zu der Suspension gegeben und die entstehende Mischung bei 60ºC 6 Stunden lang gerührt, wobei der pH im Bereich von 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und zweimal mit 30 ml Wasser und einmal mit 30 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, um 1,2 g Zielverbindung zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹):1785, 1720, 1675, 1625, 1540, 1235, 1170, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,7 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, (5Hz), 4,3 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,7 (2H, ABq).

BEISPIEL 50

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-hydroxy-6-piperidinocarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Hydroxy-2-mercapto-6-piperidinocarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin:

Zu einer Lösung von 7,3 g 2-Amino-5-mercapto-s-triazol und 27,0 g Diethylethoxymethylenmalonat in 250 ml Ethanol wurden langsam 8,0 g Piperidin gegeben, die Mischung 7 Stunden lang am Rückfluss gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 100 ml Ethanol gewaschen, um 10,2 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Eine Lösung des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (0,58 g) und von Natriumbicarbonat (0,44 g) in 15 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) und 5 ml Aceton wurde bei 40ºC unter Rühren erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde langsam zugefügt und die Mischung bei 60ºC 6 Stunden lang erhitzt, wobei der pH zwischen 6,5 und 7,5 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 15 ml Ethylacetat gewaschen, der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und zweimal mit 10 ml Wasser und einmal mit 10 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, um 0,65 g Zielverbindung zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1765, 1610, 1530, 1440, 1035, 850, 800
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 5,7 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 3,8 (3H, s), 2,3 (3H, s).

BEISPIEL 51

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 5-Chlor-7-ethoxycarbonyl-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin:

7-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin (10 g) wurden zu 50 ml Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur gegeben, die Mischung bei 60ºC 1 Stunde lang erhitzt und überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbliebene dunkelrote Öl wude mit 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser ausgeschüttelt und die wässrige Schicht erneut mit 100 ml frischem Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden zusammengefasst und mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ca. 50 ml eingeengt und der Rückstand aus 100 ml n-Hexan umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 6,2 g Zielverbindung als schwachgelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Ethoxycarbonyl-5-mercapto-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (6 g) wurde auf einmal unter Eiskühlung zu einer Lösung von Natriumhydrosulfid (5,5 g) in 100 ml Wasser unter Rühren in Stickstoff gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Stoffe wurde das gelbe Filtrat mit 6 N Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um 4,5 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 3)

Eine Lösung des in Stufe 2 erhaltenen Produktes (3,8 g) und von Natriumbicarbonat (4,4 g) in 160 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde unter Rühren auf 40ºC erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (10 g) wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugefügt und die Mischung bei 60ºC 5 Stunden lang erhitzt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die braune Lösung mit 100 ml Ethylacetat gewaschen, der pH mit 6 N Salzsäure auf 4,0 eingestellt und die wässrige Lösung erneut mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Der pH wurde dann mit 6 N Salzsäure auf 3,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und mit 10 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, um 4,3 g Zielverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹):3300, 1770, 1610, 1530, 1360, 1035, 740
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,7 (2H, bs), 3,8 (3H, s).

BEISPIEL 52

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-3-methyl-s-triazolo[4.3-a]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 20):

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3-methyl-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin:

Eine Suspension von 14,7 g 3-Amino-5-methyl-s-triazol und 26,8 g Ethylacetylendicarboxylat in 120 ml Ethanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten, die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen gelassen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus Dichlormethan umkristallisiert, und die Kristalle wuden mit den oben erhaltenen vereinigt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatografie ergab 10,8 g Zielverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 201,1 bis 203,2ºC

(Stufe 2)

Herstellung von 5-Chlor-7-ethoxycarbonyl-3-methyl-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin:

Zu einer Suspension des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (4,3 g) in 50 ml Phosphoroxychlorid wurden 2,6 g N,N-Dimethylanilin bei Raumtemperatur getropft. Die Mischung wurde bei 80ºC 1 Stunde lang erhitzt, überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückgebliebene rötlich-braune Öl mit 300 ml Dichlormethan und 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Der pH wurde auf 7 bis 8 mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingestellt, die Dichlormethanschicht gesammelt und die wässrige Schicht erneut mit 200 ml frischem Dichlormethan extrahiert. Die Chloroformschichten wurden zusammengefasst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das verbliebene ölige Produkt durch Kieselgelchromatografie gereinigt um 4,2 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 107,7 bis 109,7ºC

(Stufe 3)

Herstellung von 7-Ethoxycarbonyl-5-mercapto-3-methyl-s-triazolo(4,3-a]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (4,0 g) wurde auf einmal unter Eiskühlung zu einer Lösung von 4,0 g Natriumhydrosulfid in 100 ml Wasser unter Rühren unter Stickstoff gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die entstehende Lösung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert, die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, um 3,2 g Zielverbindung als orange Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 206,1 bis 207,5ºC

(Stufe 4)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-3-methyl-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Lösung des in Stufe 3 erhaltenen Produktes (1,0 g) und von Natriumbicarbonat (0,7 g) in 30 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde unter Rühren bei 40ºC erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (2,0 g) wurde zugefügt und die Mischung bei 60ºC 6 Stunden lang erhitzt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die entstehende Lösung mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,6 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Wasser und 30 ml Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen, um 1,3 g Zielverbindung als schwach gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹):1770, 1600, 1360, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 53

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 21):

(Stufe 1)

Herstellung von 5-Hydroxy-3 -mercapto-7-methoxycarbonyl-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin:

Eine Mischung aus 15,1 g 3-Amino-5-mercapto-s-triazol, 18,9 g Dimethylacetylendicarboxylat und 100 ml Ethanol wurde 90 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Die Zielverbindung (29 g) wurde erhalten, indem man die bei Kühlung der Reaktionsmischung ausgeschiedenen Kristalle sammelte.

(Stufe 2)

Herstellung von 7-Carboxy-5-hydroxy-3-mercapto-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (4,5 g) wurde zu einer Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser gegeben und die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, der pH mit Salzsäure auf 1,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 3,9 g Zielverbindung zu ergeben.

(Stufe 3)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Ausgehend von dem in Stufe 2 erhaltenen Produkt (6,7 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (15 g) und unter Verwendung von 240 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) und 8,0 g Natriumbicarbonat wurden 3,6 g Zielverbindung in ähnlicher Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1775, 1675, 1530, 1360, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,7 (1H, d, 8Hz), 7,2 (2H, bs), 7,1 (1H, s), 6,7 (1H, s), 6,0-5,7 (1H, m), 5,3-4,9 (1H, m).

BEISPIEL 54

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-s-triazolo[1,5-c)pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 2-Thiomethyl-4-carboxy-6-chlorpyrimidin:

S-Methylthioorotsäure (13,0 g) wurden zu 80 ml Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung getropft, die Mischung bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten und überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbliebene dunkel rote Öl wurde mit 200 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht erneut mit 200 ml frischem Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefasst und zweimal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ca. 20 ml eingeengt und der Rückstand aus 50 ml n-Hexan umkristallisiert, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 12,3 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von 4 -Carboxy-6-hydrazino-2 thiomethylpyrimidin:

Eine Mischung aus dem in Stufe 1 erhaltenen Produkt (4,0 g) und Hydrazinmonohydrat wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, die entstehende Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, und die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Ethanol, dann mit 50 ml Ether gewaschen, um die Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 3)

Herstellung von 7-Carboxy-5-thiomethyl-s-triazolo [1,5-c]pyrimidin:

Eine Mischung aus dem in Stufe 2 erhaltenen Produkt (2,0 g) und Ameisensäure (40 ml) wurde 3,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten, die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehen gelassen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die entstandenen Kristalle wurden in 40 ml Essigsäure aufgelöst und die Mischung 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Einengung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in einer kleinen Menge gesättigter Natriumbicarbonatlosung aufgelöst und die Lösung mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die gebildeten Kristalle wuden durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Ethanol, dann mit 30 ml Ether gewaschen, um 1,1 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 4)

Herstellung von 7-Carboxy-5-mercapto-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin:

Eine Mischung aus dem in Stufe 3 erhaltenen Produkt (0,86 g), Natriumhydrosulfid (1,31 g) und Glyzerin (5 ml) wurde bei 130ºC 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die sich ergebende gelbe Lösung in 40 ml Wasser gegossen und dann mit einer 1 N Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Wasser, dass mit 5 ml Ethanol gewaschen, um 0,7 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 5)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

Eine Mischung aus dem in Stufe 4 erhaltenen Produkt (0,34 g), Natriumbicarbonat (0,53 g) und 0,1 M Phosphatpuffer (15 ml) wurde bei 40ºC unter Rühren erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugefügt und die Mischung bei 60ºC 5 Stunden lang erhitzt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die sich ergebende braune Lösung mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und mit 5 ml Methanol gewaschen, um 0,5 g Zielverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1630, 1525, 1470, 1400, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,8 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, bs), 3,3 (3H, s).

BEISPIEL 55

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-amino-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure (Verbindung 22):

(Stufe 1)

Herstellung von 7-Amino-5-mercapto-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin:

Eine Mischung aus 1,4,6-Triamino-2(1H)-pyrimidinthion (2,0 g) und 40 ml Ameisensäure wurde 7 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Einengung unter vermindertem Druck wurden dem Rückstand 80 ml Wasser zugefügt, die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten und die bei Kühlung gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, um 1,6 g Zielverbindung als schwach gelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-amino-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Mischung aus dem n Stufe 1 erhaltenen Produkt (0,35 g), Natriumbicarbonat (0,35 g) und 0,1 M Phosphatpuffer (15 ml) wurde unter Rühren auf 40ºC erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugefügt und die Mischung bei 60ºC 5 Stunden lang erhitzt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die sich ergebende braune Lösung mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit 1 N Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden gesammelt und mit 10 ml 60 %-ig wässrigem Aceton, 5 ml Wasser und 5 ml Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen, um 0,3 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹):1770, 1680, 1620, 1540, 1380, 1350, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,2 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 3,8 (3H, s).

BEISPIEL 56

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-methyl-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 5-Mercapto-7-methyl-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin:

Eine Mischung aus 4-Hydrazino-2-mercapto-6-methylpyrimidin (2,0 g) und 30 ml Ameisensäure wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Einengung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Ether umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 1,85 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazoly1)2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-methyl-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Mischung aus dem in Stufe 1 erhaltenen Produkt (0,29 g), Natriumbicarbonat (0,53 g) und 0,1 M Phosphatpuffer (15 ml) wurde unter Rühren bei 40ºC erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugefügt und die Mischung 5 Stunden lang bei 60ºC erhitzt, wobei der pH zwischen 6,8 und 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die entstehende Lösung mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und mit 10 ml Methanol gewaschen, um 0,51 g Zielverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1655, 1615, 1530, 1470, 1385, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 3,8 (3H, s), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 57

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-7-methyl-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 4-Hydrazino-2-mercapto-6-methylpyrimidin:

Hydrazinmonohydrat (6,4 ml) wurde zu einer Suspension von 2,4-Dimercapto-6-methylpyrimidin (7,0 g) in 100 ml Ethanol bei Raumtemperatur getropft und die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die bei Kühlung gebildeten Kristalle wuden durch Filtration gesammelt und mit 100 ml Ethanol gewaschen, um 6,4 g Zielverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von 4-Ethyloxalylhydrazino-2-mercapto-6-methylpyrimidin:

Ethyloxalylchlorid (2,15 ml) wurde zu einer eisgekühlten Suspension des in Stufe 1 erhaltenen Produktes (3,0 g) in 50 ml Pyridin über eine Dauer von 30 Minuten getropft und die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Man liess die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen, und es wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Ethanol gewaschen, um 4,0 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 3)

Herstellung von 2-Ethoxycarbonyl-5-mercapto-7-methyl-s-triazolo(1,5-c]pyrimidin:

Eine Mischung aus dem in Stufe 2 erhaltenen Produkt (2,4 g) und 10 ml Essigsäure wurde 6 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Methanol aufgelöst, und es wurde Ether zugefügt, um die Kristallisation hervorzurufen, worauf sich 1,6 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kritalle ergaben.

(Stufe 4)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-7-methyl-s-triazolo[1,5-cjpyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Mischung aus dem in Stufe 3 erhaltenen Produkt (0,42 g), Natriumbicarbonat (0,53 g) und 0,1 M Phosphatpuffer (15 ml) wurde bei 40ºC unter Rühren erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugefügt und die Mischung bei 60ºC 6 Stunden lang erwärmt, wobei der pH bei 6,8 bis 7,2 gehalten wude. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die resultierende Lösung mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und aus Methanol/Ether umkristallisiert, um 0,41 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1735, 1670, 1640, 1535, 1370, 1255, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,5 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 3,8 (3H, s), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 58

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-hydroxy-7-methyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 23):

(Stufe 1)

Herstellung von 2-Hydroxy-4-mercapto-6-methylpyrimidin:

6-Methyluracil (25,0 g) wurden in 1 l destilliertem Pyridin unter Rühren suspendiert und unter Erwärmen auf 50ºC in Lösung gebracht. Phosphorpentasulfid (12,6 g) wurde dann zugefügt und die Mischung 20 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand dann in 500 ml Ethanol 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 5,5 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von 4-Hydrazino-2-hydroxy-6-methylpyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (3,0 g) wurde in 30 ml Ethanol bei Raumtemperatur suspendiert. Hydrazinmonohydrat (3,17 g) wurde zu dieser Suspension getropft und die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Ethanol gewaschen, um 2,6 g Zielverbindung als rote Kristalle zu ergeben.

(Stufe 3)

Herstellung von 5-Hydroxy-3-mercapto-7-methyl-s-triazolo(4,3-c]pyrimidin:

Das in Stufe 2 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde zu einer Lösung von 0,29 g Natriumhydroxid in 20 ml 80 %-igem Ethanol gegeben, ferner wurden
1,31 g Kohlenstoffdisulfid zugefügt und die Mischung 24 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Einengung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 10 ml Wasser aufgelöst und der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethanol gewaschen, um 0,7 g Zielverbindung als rosafarbene Kristalle zu ergeben.

(Stufe 4)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-hydroxy-7-methyl-s-triazolo[4,3-cjpyrimidin-3-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Mischung aus dem in Stufe 3 erhaltenen Produkt (0,38 g) Natriumbicarbonat (0,53 g) und 0,1 M Phosphatpuffer (15 ml) wurde unter Rühren bei 40ºC erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (1,0 g) wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugefügt und die Mischung bei 60ºC 6 Stunden lang erhitzt, wobei der pH bei 6,8 bis 7,2 gehalten wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wude die sich ergebende braune Lösung mit 20 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und mit 10 ml 60 %-ig wässrigem Aceton, 10 ml Wasser und 10 ml Aceton in diese Reihenfolge gewaschen, um 0,3 g Zielverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹):1770, 1735, 1670, 1640, 1535, 1370, 1255, 1040, 760
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 12,0 (1H, s), 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 6,5 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 3,8 (3H, s), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 59

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-methyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin- 2-yl)thiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 24):

(Stufe 1)

Herstellung von 2-Mercapto-7-methyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin:

Zu einer Lösung von 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol (4,0 g) und Ethylacetoacetat (4,3 g) in 50 ml Ethanol wurde Piperidin (2,55 g) langsam zugefügt. Die Mischung wurde 7 Stunden lang am Rückfluss gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 100 ml Wasser gelöst. Der pH wurde auf 2,0 eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und mit 20 ml Wasser gewaschen, um 3,8 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-methyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolyl[3,2-a]pyrimidin- 2-yl)thiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Eine Mischung aus dem in Stufe 1 erhaltenen Produkt (0,42 g), Natriumbicarbonat (0,53 g) und 0,1 M Phosphatpuffer (20 ml, pH 6,4) wurde bei 40ºC unter Rühren erwärmt. Das in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltene Produkt (1,0 g) wude langsam zugefügt und die Mischung bei 60ºC 6 Stunden lang erhitzt, wobei der pH bei 6,5 bis 7,5 gehalten wude. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die sich ergebende Lösung mit 30 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und zweimal mit 10 ml Wasser und einmal mit 10 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen, um 0,68 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760, 1660, 1620, 1570, 1390, 1030
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 7,2 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,1 (1H, d, 5Hz), 4,2 (1H, d), 3,8 (3H, s), 2,3 (3H, s).

BEISPIEL 60

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-carboxy-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin- 2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von 6-Ethoxycarbonyl-2-mercapto-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin:

Eine Mischung aus 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol (6,7 g), Diethylethoxymethylenmalonat (16,2 g) und Dimethylformamid (80 ml) wurde 16 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Abdstillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, um 10,3 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

(Stufe 2)

Herstellung von 6-Carboxy-2-mercapto-5-oxo-1,3,4-thiadiazolo(3,2-a]pyrimidin:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (9,1 g) wude zu einer Lösung von 4,0 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser gegeben und die Mischung bei 60ºC 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 200 ml Ethylacetat gewaschen und der pH mit Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 6,5 g Zielverbindung zu ergeben.

(Stufe 3)

Ausgehend von dem in Stufe 2 erhaltenen Produkt (7,2 g) und dem in Stufe 2 von Beispiel 7 erhaltenen Produkt (15 g) in 240 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) und 8,0 g Natriumbicarbonat wurden 4,8 g Zielverbindung in ähnlicher Weise wie in Stufe 4 von Beispiel 37 erhalten.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1775, 1670, 1530, 1360, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,7 (1H, d, 8Hz), 8,6 (1H, s), 7,3 (2H, bs), 6,7 (1H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 3,8 (3H, s), 3,6 (2H, bs).

BEISPIEL 61

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-(Z-benzoyloxyimino)acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl- s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (0,5 g) in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (0,07 g) unter Rühren gegeben und die Mischung unter Eiskühlung gerührt. Eine Lösung von Benzoylchlorid (0,07 g) in Dichlormethan (7 ml) wurde über eine Dauer von 10 Minuten zugefügt und die Mischung 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und zweimal mit 2 ml Dichlormethan gewaschen und die Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat vereinigt. Nach Einengung der Dichlormethanlösung unter vermindertem Druck wurde der braune Rückstand (0,5 g) aus 10 ml Ether kristallisiert, um 0,25 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1791, 1743, 1596, 1525, 1521, 1507, 1498, 1450, 1242, 1202, 1182
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), 9,0 (1H, s), 8,1-8,0 (2H, m), 7,5-7,1 (42H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, bs), 3,7 (2H, bs), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 62

Triethylamin (32ul) wurden zu einer Lösung von Benzoesäure (23 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) gegeben und die entstehende schwach-gelbe Lösung auf -10ºc abgekühlt. Ethylchlorformiat (18ul) wurde dieser Lösung zugefügt und die Mischung bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf -40ºC abgekühlt, und es wurde eine Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (0,2 g) in 5 ml Dichlormethan zugefügt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 20 Minuten lang und bei -10ºc 20 Minuten lang gerührt, und man liess die Temperatur über eine Dauer von 30 Minuten auf 0ºC ansteigen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 100 ml Ethylacetat dem braunen Rückstand (0,25 g) zugefügt. Die Mischung wurde mit 30 ml 1 N Salzsäure, 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die getrocknete Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der braune Rückstand (0,25 g) durch Kieselgel-Säulenchromatografie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1791, 1743, 1596, 1525, 1521, 1507, 1498, 1450, 1242, 1202, 1182
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), g,0 (1H, s), 8,1-8,0 (2H, in), 7,5-7,1 (42H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, bs), 3,7 (2H, bs), 2,5 (3H, s).
Die analytischen Ergebnisse stehen in exakter Übereinstimmung mit den in Beispiel 61 erhaltenen Ergebnissen.

BEISPIEL 63

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-benzoyloxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 25):

Zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 61 erhaltenen Produktes (0,2 g) in wasserfreiem Dichlorethan wurden 0,11 ml Anisol und 0,22 ml Trifluoressigsäure unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1,5 Stunden lang und dann bei Raumtempertur 2 Stunden lang gerührt. Nach Einengung der entstandenen Lösung unter vermindertem Druck wurden 10 ml Ether dem rötlich-braunen Rückstand zugefügt. Die gebildeten Kristalle wuden durch Filtration gesammelt, um 0,1 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1778, 1735, 1619, 1598, 1200, 1020
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), 8,2-8,0 (2H, m), 7,6 (5H, m), 7,40 (1H, s), 7,1 (1H, s), 5,9 (1H, dd, 5Hz, 8Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,4 (2H, bs), 4,1 (2H, bs), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 64

Herstellung von 2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2-(Z-benzoyloxyimino)essigsäure:

2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)essigsäure (10 g) wurden in 140 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und 6,7 ml Triethylamin dieser Suspension unter Eiskühlung und Rühren zugefügt. Zur entstehenden Lösung wurde eine Lösung von Benzoylchlorid (3,2 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Filtrat zweimal mit 20 ml 1 N Salzsäure und jeweils mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der braune viskose Rückstand (12 g) durch Kieselgel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform, enthaltend 10 bis 15 % Methanol, als Eluierungsmittel gereinigt, um 3 g Zielverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,0 (1H, s) 7,6-7,2 (21H, m).

BEISPIEL 65

Das in Beispiel 64 erhaltene Produkt (3 g) und das in Beispiel 15 erhaltene Produkt (4,3 g) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die schwach-gelbe Lösung wurde auf -30ºC unter Rühren abgekühlt, und es wurde eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (1,2 g) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) über eine Dauer von 5 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde bei 0ºC 9 Stunden lang stehen gelassen, die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml 1 N wässriger Zitronensäure, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 80 ml gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der verbliebene gelbe viskose Rückstand (6,8 g) durch Kieselgel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um eine Ausbeute von 5 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1791, 1743, 1596, 1525, 1521, 1507, 1498, 1450, 1242, 1202, 1182
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), 9,0 (1H, s), 8,1-8,0 (2H, m), 7,5-7,1 (42H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, bs), 3,7 (2H, bs), 2,5 (3H, s).
Diese analytischen Ergebnisse stehen in exakter Übereinstimmung mit den in Beispiel 62 erhaltenen Ergebnissen.

BEISPIEL 66

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(2-pyrrolcarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Kaliumcarbonat (0,1 g) wurde auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (0,7 g) in 17 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Eine Lösung von 0,078 g Pyrrol-2-carbonsäurechlorid in 10 ml Dichlormethan wurde über eine Dauer von 5 Minuten zugetropft und die Mischung unter Eiskühlung 40 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Stoffe wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der gelbe Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, um 0,3 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1786, 1739, 1595, 1526, 1449, 1375, 1058, 745
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 12,0 (1H, brs), 9,8 (1H, d, 8Hz), 9,0 (1H, s), 7,8-6,9 (41H, m), 6,2 (1H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,2 (2H, bs), 3,7 (2H, bs), 2,5 (3H, s).

BEISPIEL 67

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(2-pyrrolcarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (Verbindung 26):

Das in Beispiel 66 erhaltene Produkt (0,3 g) wude in 2,5 ml Dichlorethan gelöst. Dann wurden zu dieser Lösung 0,16 ml Anisol und 0,32 ml Trifluoressigsäure in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung getropft und die sich ergebende gelbe Lösung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus 30 ml Ether kristallisiert, um 0,1 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1774, 1733, 1700, 1637, 1112, 1063, 935, 748
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 12,0 (1H, s), 10,0 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 7,3-7,0 (4H, m), 7,1 (1H, s), 6,2 (1H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,7 (2H, bs), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 68

Herstellung von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-amino-4-thiazolyl-2- [Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

(Stufe 1)

Herstellung von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Das in Beispiel 27 erhaltene Produkt (8,0 g) und (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester (6,7 g) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) gelöst, die schwach-gelbe Lösung eisgekühlt und Dicyclohexylcarbodiimid (3,2 g) zugefügt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang und dann bei Raumtemperatur 9 Stunden lang gerührt, die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Filtrt mit 100 ml 1 N wässriger Zitronensäure, 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der gelbe viskose Rückstand (14,0 g) durch Kieselgel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 11,5 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1780, 1730, 1520, 1260, 1030, 750, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,6 (1H, d, 8Hz), 9,0 (1H, s), 7,8-7,0 (30H, m), 6,1 (2H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,8 (2H, ABq), 3,6 (2H, bs), 2,0 (3H, s).

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-amino-4-thiazolyl-2- [Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-8-oxo-5-thia-1-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Die in ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen aus der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung (11,5 g) ergab 6,1 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1780, 1740, 1450, 1265, 1040, 760
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 8Hz), 7,7 (1H, dd, 8Hz, 1Hz), 7,4 (1H, d, 1Hz), 7,3 (2H, bs), 7,1 (IH, s), 7,0 (1H, d, 8Hz), 6,1 (2H, s), 5,8 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,8 (2H, ABq), 3,6 (2H, bs), 2,0 (3H, s).

BEISPIEL 69

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0)oct-2- en-2-carbonsäure:

Zu einer Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (1,5 g) und von Natriumbicarbonat (2,2 g) in 70 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,4) wurden 5,0 g des in Beispiel 68 erhaltenen Produktes gegeben und die Mischung bei 60ºC 6 Stunden lang ewärmt und gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, die wässrige Schicht mit 6 N Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert, und die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und zweimal mit je 50 ml Methanol und wässrigem Aceton gewaschen, um 1,5 g Zielverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 1774, 1739, 1580, 1500, 1250, 1030, 730
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 8Hz), 7,6 (1H, d, 9Hz), 7,4 (1H, s), 7,4-7,2 (1H, m), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, d, 9Hz), 6,1 (2H, s), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,8 (2H, bs), 2,6 (3H, s).

BEISPIEL 70

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)-2- [Z-(3,4-diacetoxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylinethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethylJ-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Kaliumcarbonat (0,43 g) wude auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (3,0 g) in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Eine Lösung von 0,79 g 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid in 40 ml Dichlormethan wurde uber eine Dauer von 15 Minuten zugetropft und die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Stoffe wurde das Filtrat mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiein Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ether behandelt. Die gebildeten Kristalle wurden zweimal mit Ether gewaschen, um 3,2 g Zielverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1779, 1744, 1498, 1279, 1201, 1187, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,0 (1H, d, 8Hz), 9,0 (1H, s), 7,8-6,8 (42H, m), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,2 (2H, bs), 3,5 (2H, bs), 2,5 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s).

BEISPIEL 71

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-diacetoxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 27):

Das in Beispiel 70 erhaltene Produkt (3,2 g) wude in 20 ml Dichlorethan gelöst. Dann wurden in dieser Reihenfolge 1,7 ml Anisol, 3,3 ml Trifluoressigsäure und 2 Tropfen Wasser der Lösung unter Eiskühlung zugetropft und die sich ergebende rote Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus 40 ml Ether kristallisiert, um 2,2 g Zielverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1773, 1764, 1597, 1509, 1281, 1262, 1207, 1164
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,3 (1H, d, 8Hz), 7,9 (2H, m), 7,6-7,1 (5H, m), 6,0 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s).

BEISPIEL 72

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 2):

(Stufe 1)

Herstellung von (6R,7R)-3-[(2-Carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-7-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsaure:

Triethylamin (0,69 g) wurden zu einer Lösung von 2-(2-Chloracetamido-4-diazolyl)-2-(Z-methoxyimino)essigsäure (1,5 g) in 10 ml Dichlormethan gegeben und dann 1,2 g Phosphorpentachlorid bei 0ºC für eine Dauer von 10 Minuten zugetropft. Nach Rühren der Mischung bei 0ºC über 10 Minuten und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur wurde Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zweimal mit 5 ml n-Hexan zur Entfernung überschüssigen Phosphorpentachlorids gewaschen, der braune Rückstand in 10 ml Tetranydrofuran gelöst und das noch übriggebliebene Phosphorpentachlorid abfiltriert. Diese Säurechloridlösung in Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung über eine Dauer von 5 Minuten zu der Lösung des in Beispiel 14 erhaltenen Produktes (2,2 g) und von Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,1 g) in 50 ml trockenem Dichlormethan getropft und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der braune Rückstand zu einer Mischung aus 25 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben und der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt, worauf mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde gesammelt, ihr pH mit 1 N Salzsäure auf 2,0 herabgesetzt, die so gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, zweimal mit 10 ml Wasser und dann einmal mit 5 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen und gründlich getrocknet, um 1,8 g Zielverbindung als braune Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1690, 1600, 1550, 1500, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,5 (1H, s), 8,1 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 6,8 (1H, s), 4,7 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,5 (3H, s).

(Stufe 2)

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-ozo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure:

Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (1,8 g) wude in 30 ml Dimethylacetamid gelöst, dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 0,5 g Thioharnstoff in kleinen Anteilen über eine Dauer von 10 Minuten zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur weitere 9 Stunden lang gerührt. Nach Einengung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurden 80 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zu dem braunen Rückstand gegeben, der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,8 eingestellt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat gewaschen, bis kein Thioharnstoff mehr in der wässrigen Schicht festzustellen war. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 3,5 herabgesetzt, die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 20 ml Wasser und dann einmal mit 5 ml 50 %-ig wässrigem Aceton gewaschen und getrocknet, um 0,9 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1770, 1625, 1510, 1040
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 9,6 (1H, d, 8Hz), 7,4 (1H, s), 6,7 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,6 (3H, s).
Diese analytischen Ergebnisse stehen in exakter Übereinstimmung mit den in Beispiel 7 erhaltenen Ergebnissen.

BEISPIEL 73

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Triphenylmethylamino-4-thiazolyl)- 2-[Z-(3,4,5-triacetoxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester:

Kaliumcarbonat (0,28 g) wurden auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes (2,0 g) in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Eine Lösung von 0,65 g 3,4,5-Triacetoxybenzoylchlorid in 30 ml Dichlormethan wurde über eine Dauer von 5 Minuten zugetropft und die Mischung unter Eiskühlung 15 Minuten lang gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Stoffe wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ether behandelt. Die gebildeten Kistalle wurden zweimal mit Ether gewaschen, um 2,3 g Zielverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1783, 1750, 1595, 1508, 1323, 1183, 700
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 8Hz), 9,3 (1H, bs), 7,8-6,8 (41H, m), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,3 (1H, d, 5Hz), 4,3 (2H, bs), 3,6 (2H, bs), 2,5 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,2 (3H, s).

BEISPIEL 74

Herstellung von (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4,5- triacetoxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure (Verbindung 13):

Das in Beispiel 73 erhaltene Produkt (1,7 g) wurde in 15 ml Dichlorethan gelöst. Dann wurden in dieser Reihenfolge 0,8 ml Anisol, 1,6 ml Trifluoressigsäure und 2 Tropfen Wasser zu der Lösung unter Eiskühlung getropft und die sich ergebende rote Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus 40 ml Ether kristallisiert, um 0,9 g Zielverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben.
IR (KBr, cm&supmin;¹)): 1779, 1775, 1597, 1509, 1324, 1190, 1055
NMR (DMSO-d&sub6;, delta): 10,1 (1H, d, 8Hz), 7,8 (2H, s), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, s), 5,9 (1H, dd, 8Hz, 5Hz), 5,2 (1H, d, 5Hz), 4,5 (2H, bs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,3 (6H, s).
Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabellen 4a bis 4f zusammengefasst. TABELLE 4a Beispiel (Verbindung Nr.) FORTSETZUNG TABELLE 4a FORTSETZUNG TABELLE 4a FORTSETZUNG TABELLE 4a TABELLE 4b Beispiel (Verbindung Nr.) TABELLE 4c Beispiel (Verbindung Nr.) TABELLE 4d Beispiel (Verbindung Nr.) TABELLE 4e Beispiel (Verbindung Nr.) BEISPIEL 53 (Verbindung Nr. 21) BEISPIEL 58 (Verbindung Nr. 23) TABELLE 4f Beispiel (Verbindung Nr.)
Die folgenden Beispiele geben im einzelnen typische pharmazeutische Präparationen an, enthaltend Cephalosporinderivate der vorliegenden Erfindung. Diese Beispiele sollen die Typen der zu verwendenden Verbindungen nicht einschränken, vielmehr sind die Verfahren auf alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung anwendbar.

BEISPIEL A

(Verfahren zur Herstellung gefriergetrockneter parenteraler Injektionen)

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3- [(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (1,1 g) wurden in 22 ml sterilem Wasser, enthaltend eine äquivalente Menge Natriumbicarbonat, gelöst, und es wurden jeweils 2 ml dieser Lösung in 5 ml-Ampullen gegossen, gefriergetrocknet und auf übliche Weise verschlossen, um eine gefriergetrocknete Präparation für parenterale Injektionen zu ergeben.

BEISPIEL B

(Verfahren zur Herstellung von Tabletten zur oralen Verabreichung)

Es wurden auf übliche Weise Körner hergestellt, indem man 250 mg (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-diacetoxybenzoyl)oxyiminoacetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 100 mg Lactose, 30 mg Stärke und 10 mg Polyvinylpyrrolidon verwendete. Ferner wurden Stärke (30 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) den Körnern zugefügt und die sich ergebende Mischung zu Tabletten gepresst, wobei jedes Stück ein Gewicht von 425 mg aufwies.

BEISPIEL C

(Verfahren zur Herstellung von Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung)

(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-(2-furancarbonyl)oxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (250 mg), wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon (15 mg), Mannit (15 mg), Talkum (15 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) wurden einheitlich vermischt, um Gelatinekapseln mit jeweils einem Gewicht von 300 mg pro Stück zu ergeben.

Claims

1. Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel (I)

worin R¹ Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt; Z eine Gruppe darstellt:

worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, Carboxyl-, Carboxymethyl-, geschützte Carboxyl-, geschützte Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl- oder eine Hydrazinocarbonylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxyl-, Carboxymethylgruppe oder ein Chloratom, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe, R&sup9; eine Methyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen; R¹² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Hydroxyl-Schutz- oder eine Acylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung eine Bindung der anti-Form oder syn-Form darstellen;

und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

2. Cephalosporinderivat oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin die durch die gewellte Linie dargestellte Bindung eine Bindung der syn-Form ist.

3. Cephalosporinderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ia):

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R¹³ und die durch die gewellte Linie dargestellte Bindung dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, und ein Salz davon, sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

4. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom und R³ eine Methylgruppe darstellen.

5. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Carboxylgruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

6. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom und R³ eine Carboxylgruppe darstellen.

7. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Carboxymethylgruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

8. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom und R³ eine Carboxymethylgruppe darstellen.

9. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom und R³ eine Carboxylgruppe darstellen.

10. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² und R&sup4; jeweils eine Carboxlgruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellen.

11. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Carboxylgruppe, R³ eine Isopropylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

12. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Carboxylgruppe und R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

13. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Carboxylgruppe und R³ und R&sup4; jeweils eine Methylgruppe darstellen.

14. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Methylgruppe, R³ eine Carboxylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

15. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Methoxycarbonylgruppe, R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom darstellen.

16. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Hydrazinocarbonylgruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

17. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Carboxylgruppe, R³ eine Hydroxygruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

18. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom und R³ eine Methoxygruppe darstellen.

19. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Aminogruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

20. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² eine Hydroxysulfonylgruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

21. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R² und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom und R³ ein Chloratom darstellen.

22. Cephalosporinderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ib)

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe, R² eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe, R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe oder eine Acylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung eine Bindung der anti-Form oder syn-Form darstellen, und ein Salz davon, sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

23. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² ein Wasserstoffatom darstellt.

24. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine Benzoylgruppe darstellt.

25. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine 2-Furancarbonylgruppe darstellt.

26. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine 2-Thiophencarbonylgruppe darstellt.

27. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine 3-Pyridincarbonylgruppe darstellt.

28. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine 2-Pyrrolcarbonylgruppe darstellt.

29. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine 3,4-Methylendioxybenzoylgruppe darstellt.

30. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine Cyanomethylthioacetylgruppe darstellt.

31. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine 3,4-Diacetoxybenzoylgruppe darstellt.

32. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 22, worin R¹² eine 3,4,5-Triacetoxybenzoylgruppe darstellt.

33. Cephalosporinderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ic)

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe oder eine Piperidinocarbonylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe und die gewellte Linie eine Bindung der anti-Form oder syn-Form darstellen, und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

34. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 33, worin R&sup5; eine Methylgruppe und R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellen.

35. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 33, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom und R&sup6; eine Carboxylgruppe darstellen.

36. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 33, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom und R&sup6; eine Ethoxycarbonylgruppe darstellen.

37. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 33, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom und R&sup6; eine Piperidinocarbonylgruppe darstellen.

38. Cephalosporinderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (Id):

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe und die gewellte Linie eine Bindung der anti-Form oder syn-Form darstellen, und ein Salz davon, sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

39. Cephalosporinderivat und ein Salz davon, sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 38, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellt.

40. Cephalosporinderivat und ein Salz davon, sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 38, worin R&sup7; eine Methylgruppe darstellt.

41. Cephalosporinderivat gemass Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ie):

worin R¹,R¹³ und die gewellte Linie dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, und ein Salz davon sowie ein Hydrt des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

42. Cephalosporinderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (If)

worin R¹,R&sup8;,R&sup9;,R¹³ und die gewellte Linie dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

43. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 42, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom und R&sup9; eine Carboxylgruppe darstellen.

44. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 42, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom und R&sup9; eine Aminogruppe darstellen.

45. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 42, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom und R&sup9; eine Methylgruppe darstellen.

46. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 42, worin R&sup8; eine Carboxylgruppe und R&sup9; eine Methylgruppe darstellen.

47. Cephalosporinderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ig):

worin R¹, R¹³ und die gewellte Linie dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

48. Cephalosporinderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ih):

worin R¹,R¹&sup0;,R¹¹,R¹³ und die gewellte Linie dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, und ein Salz davon, sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

49. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 48, worin R¹&sup0; eine Methylgruppe und R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellen.

50. Cephalosporinderivat und ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon gemäss Anspruch 48, worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom und R¹¹ eine Carboxylgruppe darstellen.

51. Zwischenproduktverbindung, in der Synthese einer Cephalosporinverbindung, der Formel (V'):

HS-Z' (V')

worin Z' eine Gruppe darstellt:

und Salze, Solvate und Solvate von Salzen der Zwischenproduktverbindung; worin R² eine Aminogruppe, eine Hydroxysulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Hydrazinocarbonylgruppe; R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Carboxylgruppe; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe; R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe; R&sup9; eine Methyl-, Amino- oder Carboxylgruppe; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen, mit der Massgabe, dass, wenn R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup9; eine Carbonylgruppe darstellt.

52. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin Z' eine Gruppe darstellt:

und Salze, Hydrate und Hydrate von Salzen davon, worin R², R³ und R&sup4; dieselben Bedeutungen wie oben haben.

53. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 52, worin R² eine Carboxylgruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

54. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 52, worin R² eine Carboxymethylgruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

55. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 52, worin R² und R&sup4; jeweils eine Carboxylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellen.

56. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin Z' eine Gruppe darstellt

worin R&sup5; und R&sup6; dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 51 haben.

57. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 56, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom und R&sup6; eine Carboxylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe oder eine Piperidinocarbonylgruppe darstellen.

58. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 56, worin R&sup5; eine Methylgruppe und R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellen.

59. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin Z' eine Gruppe darstellt:

worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

60. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin Z' eine Gruppe darstellt:

61. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin Z' eine Gruppe darstellt:

worin R&sup8; und R&sup9; dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 51 haben.

62. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom und R&sup9; eine Carboxygruppe darstellen.

63. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin R&sup8; eine Carboxylgruppe und R&sup9; eine Methylgruppe darstellen.

64. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 51, worin Z' eine Gruppe darstellt:

worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen.

65. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 64, worin R¹&sup0; ein 11 Wasserstoffatom und R¹¹ eine Carboxylgruppe darstellen.

66. Zwischenproduktverbindung der Formel (II):

und Salze, Hydrate und Hydrate von Salzen der genannten Verbindung, worin R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und Z eine Gruppe darstellt:

worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, Carboxyl-, Carboxymethyl-, geschützte Carboxyl-, geschützte Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxyl-, Carboxymethylgruppe oder ein Chloratom, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe, R&sup9; eine Methyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen.

67. Zwischenproduktverbindung gemass Anspruch 66, worin Z darstellt:

68. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 66, worin Z darstellt:

69. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 66, worin Z darstellt:

70. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 66, worin Z darstellt:

71. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 66, worin Z darstellt:

72.Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 66, worin Z darstellt:

73. Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 67, worin R² eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe, R³ eine Methylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen.

74. Verfahren zur Herstellung einer Thiolverbindung gemäss Anspruch 51, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII'):

X-Z' (VIII')

worin X ein Halogenatom bedeutet und Z' dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 51 hat, mit Natriumhydrogensulfid zur Reaktion bringt.

75. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe infektiöser Krankheiten, enthaltend mindestens ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel (I)

worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, Carboxyl-, Carboxymethyl-, geschützte Carboxyl-, geschützte Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl oder Hydrazinocarbonylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxyl-, Carboxymethylgruppe oder ein Chloratom, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe, R&sup9; eine Methyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen; R¹² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Hydroxyl-Schutz- oder eine Acylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung eine Bindung der anti-Form oder syn-Form darstellen;

oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und ein Salz davon.

76. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiomethyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

77. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

78. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

79. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-[(2-carboxymethyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

80. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-carboxymethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

81. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

82. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2,6-dicarboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

83. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

84. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-benzoyloxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

85. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(2-furancarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

86. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(2-thiophencarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

87. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3-pyridincarbonyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

88. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(2-pyrrolcarbonyl)oxyimino]acetamido)-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

89. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-methylendioxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

90. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-cyanomethylthioacetyloxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

91. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4-diacetoxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

92. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(3,4,5-triacetoxybenzoyl)oxyimino]acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

93. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-isopropyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäsure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

94. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

95. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5,6-dimethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

96. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-carboxy-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

97. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-methoxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

98. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-hydrazinocarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

99. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

100. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methoxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

101. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-amino-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl)- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

102. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-cyano-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

103. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-hydroxysulfonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

104. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-[(5-chlor-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

105. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-hydroxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

106. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-carboxy-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-6-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

107. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

108. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-hydroxy-6-piperidinocarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2- yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

109. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

110. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-3-methyl-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-yl)dthiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

111. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-5-hydroxy-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

112. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-carboxy-s-triazolo[1,5-c)pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

113. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-amino-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

114. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(7-methyl-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

115. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(2-carboxy-7-methyl-s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

116. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(5-hydroxy-7-methyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-yl)thiomethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

117. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]- 3-[(7-methyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]- 8-oxo-S-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

118. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 75, enthaltend mindestens (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[(6-carboxy-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon sowie ein Hydrat des Cephalosporinderivates und das Salz davon.

119. Verfahren zur Herstellung einer Thiolverbindung gemäss Anspruch 51, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX'):

HO-Z' (IX').

worin Z' dieselben Bedeutungen hat, wie in Anspruch 51 definiert, mit Phosphorpentasulfid zur Reaktion bringt.

120. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivates der allgemeinen Formel (I):

worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, Carboxyl-, Carboxymethyl-, geschützte Carboxyl-, geschützte Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxyl-, Carboxymethylgruppe oder ein Chloratom, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe, R&sup9; eine Methyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen; R¹² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Hydroxyl-Schutz- oder eine Acylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung eine Bindung der anti-Form oder syn-Form darstellen;

und eines Salzes davon sowie eines Hydrates des Cephalosporinderivates und ein Salz davon, wobei man eine Verbindung der allgemeinen For-

worin R¹³ und Z dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder wobei man ein reaktives Derivat an der Aminogruppe davon oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):

worin R¹ R¹² und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe davon oder einem Salz davon zur Reaktion bringt und, falls notwendig, die Amino-Schutzgruppe entfernt.

121. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivates der allgemeinen Formel (I):

worin R¹, R¹², R¹³, Z und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder eines Salzes davon, sowie eines Hydrates des Cephalosporinderivates und des Salzes davon, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

worin R¹, R¹², R¹³ und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung dieselben Bedeutungen wie oben haben, mit der Ausnahme, dass R¹² keine Acylgruppe einschliesst, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel (V) zur Reaktion bringt

HS-Z (V)

worin Z dieselbe Bedeutung wie oben hat, und, falls notwendig, die Amino- Schutzgruppe entfernt.

122. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivates der allgemeinen Formel (I'):

worin R¹, R¹³, z und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung dieselben Bedeutungen wie oben haben, und R12' eine Acylgruppe darstellt, und eines Salzes davon, sowie eines Hydrates des Cephalosporinderivates und des Salzes davon, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

worin R¹, R¹³, Z und die durch eine gewellte Linie dargestellte Bindung dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):

R12'-OH (VII)

worin R12' eine Acylgruppe darstellt, oder mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe davon oder einem Salz davon zur Reaktion bringt und, falls notwendig, die Amino-Schutzgruppe und/oder die Carboxyl- Schutzgruppe entfernt.