JPS6011917B2 - 新規なセファロスポリン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（１） 〔式中、ＲＩはアミノ基を、Ｒ２はカルボキシ基又はカ
ルバモィル基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Ｒ３は式（式中、Ｒａはカルボ キシ基又はシアノ基を、Ｒｂは水酸基又はアミノ基を意
味する。

以下同様）を意味し、波線の結合はァンチ（ａｎｔｉ）
形又はシン（ｓｙｎ）形の結合を表わす。以下同機〕で
示される新規なセフアロスポリン化合物及びその塩に関
するものである。

本明細書の一般式の基の定義において『低級』なる語は
炭素数１〜５個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味
する。

従って、低級アルキル基としては具体的にはメチル基、
エチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、ィ
ソプチル基、にｒｔ−ブチル基、アミル基、ィソベンチ
ル基、１ーメチルプチル基、２−メチルブチル基、ネオ
ベンチル基等が挙げられる。本発明は一般式（１）で示
される化合物の薬理学上許容される非毒性の塩類をも包
含するものであり、かかる塩としてはナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ±競金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩
、トリメチルアミン、トリェチルアミン、シクロヘキシ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジェタノールアミ
ン、アルギニン、リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸
との塩、塩酸、硫酸、リン酸等の滋酸塩、酢酸、乳酸、
酒石酸、フマール酸、マレィン酸、メタンスルホン酸、
ェタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

本発明化合物（１）は、ィミノェーテル型のオキシムや
２−置換チアゾール基を有しており、これらの化合物に
は幾何異性体や互変異性体が存在する。本発明はこれら
シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）形の幾何異性体や
相互の互変異性体の全てを包含するものである。本発明
によって提供される上記一波式（１）で示される化合物
及びその塩は、セフアロスポリン骨格の３位に（置換ィ
ソチァゾール−５ーィル）チオメチル基を有する点に化
学構造上の特徴を有する新規化合物であり、グラム陽・
性菌ならびにグラム陰性菌殊に緑膿菌に対して優れた抗
菌作用を有し、抗菌剤として有用である。

本発明化合物の抗菌作用を セフオタジジム（ｃｅＲａｚｉｄｉｍｅ）と対比して次
表に示す。

本発明化合物は種々の方法より製造することができる。

代表的な方法を以下に例示する。（反応式中、Ｒ４は保
護されたアミノ基を、Ｒ５はカルバモィル基又は保護さ
れたカルボキシ基で置換されていてもよい低級アルキル
基を、Ｒ６は水素原子又はカルボキシ基の保護基を意味
する。

以下同様）本発明化合物（１）は一般式（ロ）で示され
るアルコキシィミノチアゾ−ル酢酸譲導体又はそのカル
ポキシ基における反応性議導体と、一般式（ｍ）で示さ
れる７ーアミノ−３−イソチアゾ−ルチオメチルセフア
ロスポリン誘導体とを反応させ、次いでカルボキシ基や
アミノ基の保護基を脱離させることにより製造すること
ができる。

ここに、カルボキシ基の保護基としては具体的にはトリ
メチルシリル基、ベンズヒドリル基、８−メチルスルホ
ニルェチル基、フェナシル基、ｐーメトキシベンジル基
、ｔｅｎ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基など、緩和
な条件下容易に脱離しうる保護基が挙げられる。また、
アミ／基の保護基としては当該べプチド化学の分野にお
いて通常用いられる保護基を意味し、例えばホルミル基
、アセチル基、ブロピオニル基、にｒｔ−プトキシカル
ボニル基、メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基等のアシル基やペンジル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基などのァラルキル基等が挙げら
れる。

反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下で行なわれる。

溶媒は反応に関与しないものであれば特に制限はないが
、通常使用されるものとしては、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、アセトン、メチルエチルケトン
、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンクロリド
、メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の有機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は適
宜混合して用いることもできる。化合物（０）は遊離カ
ルボン酸の状態で使用されるほか、カルボン酸の反応性
誘導体として反応に供される。

好適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性ェス
テル、活性ァミド、酸無水物、酸ァジド等である。化合
物（０）を遊離のカルボン酸の状態で使用するときは、
Ｎ・Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ・Ｎ′
−ジエチルカルボジィミド等の縮合剤を使用するのがよ
い。また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類に
よっては、塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑
に進行させる上で好ましい場合もある。

かかる塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ト
リメチルアミン、トリェチルアミン、ジメチルアニリン
、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。こうして得られ
た生成物からのカルポキシ基の保護基の除去は、たとえ
ばペンズヒドリル基、ｐーメトキシベンジル基等は酸に
よって、トリメチルシリル基は水と接触させることによ
って容易に行うことができる。

また、アミノ基の保護基の脱離は、保護基として前述し
たトリチル基の如きアラルキル基や各種のアシル基を用
いる場合には酸による加水分解によって容易に行うこと
ができる。

この際用いられる酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、
塩酸等が好ましい。なお、カルボキシ基の保護基の脱離
及びアミノ基の保護基の脱離とは同時に行なうことも可
能である。

一般式（１）で示される本発明化合物の塩はたとえば上
記製法において予じめ原料化合物の塩を用いて製造する
ことにより、あるいは上記製法により製造された遊離の
化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用するこ
とにより製造することができる。

たとえば、２ーェチルヘキサン酸アルカリのｎ−ブタノ
ール溶液を加え、次に溶解性の異なるエーテル、酢酸エ
チル等の有機溶媒を加えることによりアルカリ金属塩を
、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、シクロ
ヘキシルアミン、ジェタノールアミン、アルギニン、リ
ジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸を当量ないし少過剰
量加え反応させることにより有機塩基や塩基性アミノ酸
との塩を、アンモニア水を加えることによりアンモニウ
ム塩を製造できる。

本発明化合物（１）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラマクロ
マトグラフィーによる分離精製が用いられる。

一般式（１）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用
いて任意慣用の方法で調製される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、額粒剤等の経口投与あ
るいは静注、筋注等の注射剤、坐剤等の非経口投与のい
ずれの形態であってもよい。投与量は症状や投与対象者
の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定
されるが、通常成人１日当り２５０〜３０００の９であ
り、これを１日２〜４回に分けて投与する。以下に実施
例を掲載し、本発明を更に詳細に説明する。

なお、一般式（ｍ）で示される本発明の原料化合物はい
ずれも新規物質であり、その製造方法及び物性を参考例
に託す。参考例 １ ２０地３頚フラスコに３−アセトキシメチル−７ーアミ
ノ−△３ ーセフエム−４ーカルボン酸２．５夕（０．
００９２モル）、ョウ化ナトリウム１．５２夕及びアセ
トニトリル１２．５の【を入れ、内溢を１８℃迄冷却す
る。

次いで同温度でトリフルオロメチルスルホン酸５の‘を
７分要して滴下する。１２〜１す０で１７分間反応させ
た後氷水５０舷に分散する。

氷冷下２ぴ分間分散液を燭拝した後結晶を炉遇する。得
られた結晶を氷水３２．５の‘次いでアセトン２５の【
で洗浄後、デシケータ五酸化リン上で乾燥して、融点１
７７℃を示す７ーアミノ−３ーョウドメチル−△３ーセ
フェム−４−カルボン酸２．０９夕（収率６７％）を得
る。参考例 ２ ７−アミノ−３−ヨウドメチル−△３−セフエム−４−
カルボン酸３．４夕（０．０１モル）を水６０の【に懸
濁させ、これに炭酸水素ナトリウム０．８４夕（０．０
１モル）を加えて溶解する。

これに４ーカルボキシー３−ヒドロキシー５−メルカプ
トイソチアゾール・トリナトリウム塩２．６７夕（０．
０１１モル）を加えて室温で３時間反応させる。反応終
了後氷水冷却下に州塩酸１１．４机‘でＰＨ１．６に調
整する。１雌ご間氷水冷却下に櫨拝した後析出物を炉取
する。

析出物を冷水１０奴で洗浄後乾燥して７ーアミノー３−
［（４ーカルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾールー
５ーイル）チオメチル］一Ａ３−セフェム−４ーカルボ
ン酸２．９夕（収率７４．５％）を得る。融点は約１７
０ｏｏで変色いまじめ２００ｑｏ以上で黒褐色となる。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０十ＮａＨＣ０３中）６（
肌）；３．５８（２日、ｑ、２位ＣＨ２）、３．９８（
班、ｑ、‐ＣＨ２‐Ｓ‐）、５．０４（ＩＨ、ｄ、６位
ＣＨ）、５．４１（ＩＨ、ｄ、７位ＣＨ）赤外線吸収ス
ベクトルレ奇襲肌‐１；１７７０（ラクタム）参考例
３ ３−アミノー４−シアノー５ーメルカプトイソチアゾー
ルナトリワム塩０．７夕（０．００３９モル）を含む水
溶液４０の‘に、７−アミノー３ーョウドメチル−△３
−セフェム−４−カルボン酸１．２２（０．００３５
モル）及び炭酸水素ナトリウム０．２９夕（０．００３
５モル）を加え、室温で３時間縄拝する。

不溶物をパーラィト炉去し、源液を氷水冷却下に州塩酸
でＰＨ２に調整する。１０分間氷水冷却下に鷹拝した後
析出物を炉取し、水１０奴で洗浄し、減圧下乾燥して粗
製の７ーアミノー３一［（３−アミノ−４−シアノイソ
チアゾール一５−イル）チオメチル「一△３ーセフェム
ー４−カルボン酸０．７５夕を得る。

精製したものの物閏ま以下の通りである。

赤外線吸収スペクトルひ鰭安仇‐１：２２８０、１７６
５、１６１０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０−ＮａＨＣ
０３中）６（胸）；３．６０（班、ｑ）、４．１８（が
、ｑ）、５．０８（ＩＨ、ｄ）、５．４２（ＩＨ、ｄ）
参考例 ４ジオキサン４５の‘に（Ｚ）−Ｑーメトキシ
イミノ−Ｑ−（２−トリチルアミノチアゾール−４ーイ
ル）酢酸３．０夕（０．００６７７モル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール９１４雌（０．００６７７モル
）及びジシクロヘキシルカルボジイミド１．４２夕（０
．００６８８モル）を加え、室温で１時間反応させる。

反応終了後、析出するジシクロヘキシル尿素を炉去して
活性ェステルのジオキサン溶液を得る。一方、参考例２
で得られた７ーアミノ−３−［（４ーカルボキシ−３−
ヒドロキシイソチアゾールー５ーイル）チオメチル］一
△３ ーセフエムー４ーカルポン酸１．７夕（０．００
４３７モル）を水２２机‘に懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ム１．０夕を少しずつ加えて溶かす。得られた褐色透明
液に、先の活性ェステル−ジオキサン溶液を滴下して加
え、室温で４時間反応させる。反応後反応液より析出し
た活性ェステルを炉過して回収する（回収量１．３７夕
）。一方、炉液を減圧下蟹去してジオキサンを除き、得
られた水溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ
７．５〜８に調整する。水溶液を酢酸エチルｌｏｗ‘で
２回抽出洗浄し、得られた水層にＩＮ−塩酸を加えてｐ
ＨＩ．５〜２に調整する（１３の【）。この酸性水溶液
にメチルエチルケトン１００の‘、次いで５０叫を加え
て抽出する。この間析出する未反応の原料は炉遇して除
く。メチルエチルケトン液を飽和食塩水３０私、２０泌
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下留去し
てカラメル４．４夕を得る。カラメルをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ィソプロ
パノールーギ酸（容量比９０：１０：２）で溶出し、目
的物を含むフラクションを集め、溶媒を留去しエーテル
で粉末化して（Ｚ）一３一［（４ーカルボキシー３−ヒ
ドロキシイソチアゾール−５−イル）チオメチル］−７
一［Ｑ一（メトキシイミノ）一ば−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４ーイル）アセタミド］−△３−セフェ
ム−４ーカルボン酸１．５夕を得る（収率２８．５％）
。赤外線吸収スペクトル；し礎ギｃの‐１：１７８０（
ラクタム）核磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中）６
（脚）；３．６２（２日、ｑ、２位ＣＨ２）、３．７８
（犯、ｓ、ＯＣＨ３）、４．１４（２日、ｑ、−ＣＨ２
Ｓ−）、５．１２（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．５６〜
５．７６（ＩＨ、ｑ、７位ＣＨ）、６．６７（ＩＨ、ｓ
、チアゾール５位ＣＨ）、７．２４〜７．２８（１班、
３０一）、８．７４（ＩＨ、ｓ、−ＨＮ−）、９．４８
（ＩＨ、ｄ、一ＣＯＮＨ−） 実施例 １ トリフルオｏ酢酸４の‘を５℃以下に氷水にて冷し、そ
れに前記参考例４で得られた化合物４０７の９を加える
。

この間温度は６．５℃迄上昇した。次いで水４の上を加
えて１０ｑｏ以下で１時間反応させる。トリフルオロ酢
酸、水を減圧下に留去して得られた固形物にエタノール
１０泌を加えて溶かし更に一部エタノールを留去して得
られるオイル状目的物をエーテルで粉末化して（Ｚ）一
７−［Ｑ一（２ーアミノチアゾール−４−イル）−Ｑ−
（メトキシイミ／）アセタミド］一３−［（４ーカルボ
キシー３ーヒドロキシイソチアゾール−５ーイル）チオ
メチノレ］−△３ーセフェム−４−カルポン酸３００の
９を得る。赤外線吸収スペクトル；し麓ギ伽‐１１７７
０（ラクタム）核磁気共鳴スペクトル（広−ＤＭＳＯ中
）・６（胸）；３．Ｍ（が、ｑ、２位Ｃ弦）、３．８４
（犯、ｓ、ＯＣＨ３）、４．１８（犯、ｑ、−ＣＨ２Ｓ
−）、５．１６（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．７２（Ｉ
Ｈ、ｑ、７位ＣＨ）、９．斑（ＩＨ、ｄ、一ＮＨＣＯ−
）参考例 ５ジオキサン１０奴に（Ｚ）一Ｑ一（１一ｔ
ｅｒｔープトキシカルボニル一１一メチルエトキシイミ
ノ）−Ｑ−（２ートリチルアミノチアゾールー４−イル
）酢酸８６４の９（０．００１５モル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２０４の９（０．００１５モル）
、ジシクｏへキシルカルボジイミド３１７の夕（０．０
０１５モル）を加え室温で一時間反応させる。

反応終了後析出したジシクロヘキシル尿素を炉遇して除
き、活性ェステルのジオキサン溶液を得る。一方、７ー
アミノ−３一［４ーカルボキシー３ーヒドロキシイソチ
アゾール−５ーイル）チオメチル］一△３−セフェム−
４ーカルボン酸３８９の９（０．００１モル）をジメチ
ルスルホキシド４の‘に懸濁させ、トリェチルアミンを
３９０〃夕を加えて溶かす。この溶液に先の活性ェステ
ルを室温下で滴下して加える。室温で４時間反応させた
後ジオキサンを減圧留去して水２０奴、飽和炭酸水素ナ
トリウム水２の‘を加えて、酢酸エチル２０の‘で２回
洗浄し、水層を洲‐塩酸水でｐＨＩ〜１．５にして、メ
チルエチルケトン２０の‘で抽出する。メチルエチルケ
トン液を飽和食塩水１０叫で２回洗浄後無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して、固形物を得
る。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
しクロロホルム−ィソプロパノールーギ酸（容量比：９
０：１０：２）で溶出し、目的物を含むフラクションを
集め、溶出溶媒を減圧下に留去して残澄をエーテル一石
油エーテル（容量比１：１）にて粉末化して（Ｚ）−３
−［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール
−５ーイル）チオメチル］一７一［Ｑ−（２−トリチル
アミノチアゾール−４ーイル〉一Ｑ−（１一ｔｅｒｔー
ブトキシカルボニル一１−メチルエトキシイミノ）アセ
タミド］一△３ −セフェム−４ーカルボン酸１４８の
９を得る。赤外線吸収スペクトル；し麓支肌‐１：１７
８０、１７１０〜１７２０ １６７０、１５００核磁気
共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中）６（帆）；１‐８８
（母日、Ｓ、一ＣＨ３）、３‐６４（２日、ｑ、２位Ｃ
Ｈ２）、４．１６（斑、ｑ、一Ｃ比Ｓ−）、５．１５（
ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．６８（ＩＨ、ｑ、７位 ＣＨ）、６．６６（ＩＨ、ｓ、 ８．７２（ＩＨ、 ｓ、一ＮＨ）、９．２６（ＩＨ、ｄ、ＮＨＣＯ−）実施
例 ２トリフルオロ酢酸６の‘、アニソール０．５泌を
氷水にて冷却し前記参考例５で得られた化合物５５５の
９を添加する。

１５〜２０００の間で１時間反応させた後水４の‘を加
えて更に１時間１５〜２０ｑｏで反応させる。

反応終了後トリフルオロ酢酸、水、アニソ−ルを減圧下
に蟹去して、エタノールを加え再度エタノールを一部留
去して得たエタノール溶液にエーテル１０の‘を加え粉
末化して（Ｚ）−７一［Ｑ−（２−アミノチアゾール−
４−イル）一Ｑ−（１−力ルボキシー１−メチルエトキ
シイミノ）アセタミド］一３−［（４−力ルボキシ−３
ーヒドロキシイソチアゾールー５−イル）チオメチル］
一△８ーセフェム−４−カルボン酸３６０の９を得る。
．三…・赤外線吸収スペクトル：嫌袋仇‐１；１７７ム
１６６５核磁気共鳴スペクトル（キーＤＭＳＯ中）６（
欄）；１．４６（細、ｓ、ＣＨ３）、３．６９（が、ｑ
、２位ＣＨ２）、４．１９（が、ｑ、‐Ｃ比Ｓ−）、５
．２１（ＩＨ、ｄ、６位 ＣＨ）、５．８６（ＩＨ、ｑ、７位ＣＨ）、６．７７（
ＩＨ、ｓ、、９．４３（ＩＨ、 ｄ、ＮＨＣＯ） 参考例 ６ （Ｚ）一Ｑ−（１一ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
一メチルヱトキシイミノ）−Ｑ−（２−トリチルァミノ
チァゾール−４ーイル）酢酸１．１４夕（０．００２モ
ル）、１ーヒドロキシベンゾトリアゾール０．２７夕（
０．００２モル）、ジシクロヘキシルカルポジイミド０
．４１夕（０．００２モル）をジオキサン１０地中、室
温で１時間欄梓する。

反応液を炉遇し、ジシクロヘキシル尿素を除く。炉液を
参考例３で得られた７ーアミノー３一［（３ーアミノ−
４ーシアノイソチアゾールー５−イル）チオメチル］一
△３ −セフェム−４ーカルボン酸０．７５夕（０．０
０２モル）、炭酸水素ナトリウム０．２４夕（０．００
２８モル）及び水１０の‘の濠液に滴下する。この溶液
に更にジオキサン１０の‘、メチルエチルケトン１０の
上を加え、室温で一夜櫨拝する。反応液を約２０のとま
で減圧下濃縮し、水５０の‘を加え不溶物を炉去する。
炉液に酢酸エチル１００のとを積層させ、氷冷、縄梓下
、洲−塩酸でＰＨ２に調整する。酢酸エチル層を分取し
、飽和食塩水１００の‘で３回洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮すると粗製の３一［（３ーアミ
ノー４ーシアノイソチアゾールー５−イル）チオメチル
］一７一［Ｑ一（１一把ｒｔ−ブトキシカルボニルー１
一メチルエトキシイミノ）一Ｑ一（２ートリチルアミノ
チアゾールー４ーイル）アセタミド］−△３ーセフエム
−４−カルボン酸の粉末０．８夕を得る。赤外線吸収ス
ベクトルレ機キ肌‐１：２２０５、１７７５、１７２０
、１６８０（ｉ）で得られた化合物０．８夕をメチレン
クロリド１０叫に溶解し、ジフェニルジアゾメタン０．
２夕を加え室温で３時間濃梓する。

反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン一酢酸エチル（容量比８５：１５）で
溶出し目的物を含む画分を集め、濃縮して、（Ｚ）‐３
−［（３−アミノー４−シアノイソチアゾール−５−イ
ル）チオメチル］−７−［Ｑ一（１一ｔｅｒｔーブトキ
シカルボニル一１−メチルエトキシイミノ）一Ｑ一（２
ートリチルアミノチアゾールー４＊ーイル）アセタミド
］一△３−セフエムー４ーカルボン酸ペンズヒドリルヱ
ステル２００の９を得る。赤外線吸収スペクトルぷ鼓伽
‐１：２２０５、１７８５、１７２い１６８５核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３一ＣＤ３０Ｄ中）６（脚）；
１．３５（班、ｓ）、１．６０（細、ｓ）、３．４３（
が、ｑ）、４．９５（ＩＨ、ｄ）、５．８５（ＩＨ、ｄ
）、６．７０（ＩＨ、ｓ）、６．８５（ＩＨ、ｓ）実施
例 ３ 参考例６（ｉｉ）で得られた化合物２００の９に氷冷下
、アニソール１の‘、トリフルオロ酢酸１泌を加え、室
温で１時間燈梓する。

反応液を減圧濃縮し、残澄をエーテルで処理し、得られ
た粉末を炉取し乾燥する。得られた粉末を氷冷下トリフ
ルオロ酢酸１．肌‘‘こ溶解し、水０．５Ｍを加えて１
時間燈梓する。反応液を減圧下濃縮し、エーテルで処理
すると粉末となる。その粉末を炉取し、ェ−テルで洗浄
した後、減圧下乾燥すると（Ｚ）一３一［（３ーアミノ
ー４−シアノイソチアゾール−５ーイル）チオメチル］
一７一［Ｑ−（２ーアミノチアゾールー４ーイル）−Ｑ
一（１−カルボキシー１一メチルエトキシイミノ）アセ
タミド］一△３−セフェムー４ーカルボン酸３０の９を
得る。赤外線吸収スペクトル〃総支肌‐１：２２０５、
１７７０、１６７０、１６２０核磁気共鳴スペクトル（
ムーＤＭＳＯ中）８（跡）；１．４４（細、ｓ）、４．
２５（２日、ｄ）、５．１８（ＩＨ、ｄ）、５．８２（
ＩＨ、ｑ）、６．７１（ＩＨ、ｓ）、９．３３（ＩＨ、
ｄ）参考例 ７（Ｚ）一Ｑ一（にｒｔーブトキシカルポ
ニルメトキシイミノ）一ば一（２ートリチルアミノチア
ゾールー４ーィル）酢酸１．２３夕を１５．８舷とのジ
オキサンに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
３０５の夕を加え、ついでジシクロヘキシルカルボジィ
ミド５１０の９を加える。

反応液を１時間室温で蝿拝した後、析出したジシクロヘ
キシル尿素を炉遇して除き、活性ェステルのジオキサン
溶液を得る。一方、７−アミノ−３一［（４ーカルボキ
シー３−ヒドロキシイソチアゾールー５ーイル）チオメ
チル］−△３−セフェムー４ーカルボン酸５８０の９を
水７．５の‘に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２５２の
９を少しずつ加えて溶かす。この溶液に、活性ェステル
のジオキサン溶液を１０〜ｌｙｏで加えて反応させる。
反応液にメチルエチルケトン９の‘を加えた後、５時間
室温で蝉拝する。反応液より析出物を炉去し、炉液を減
圧濃縮する。残澄に酢酸エチル４０の‘と水２０泌の飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液３泌を加えて、分液し、水
層をＩＮ−塩酸でＰＨＩ〜２とし、メチルエチルケトン
４０私で抽出する。メチルエチルケトン液を飽和食塩水
２０の‘で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、メチ
ルエチルケトン溶液を減圧下に濃縮する。残簿をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−ィ
ソプロパノールーギ酸（容量比９０：１０：０．２）で
綾出し、目的物を含むフラクションを集め、熔出港媒を
減圧蟹去して（Ｚ）−７一［Ｑ−（ｔｅｍ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−Ｑ−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセタミド］−３−［（４−力
ルボキシー３ーヒドロキシイソチアゾール−５−イル）
チオメチル］−△３−セフェム−４−カルボン酸１７０
の９を得る。赤外線吸収スベクトルレ益累加−１；１７
８０核磁気共鳴スペクトル（広ＤＭＳＯ中）６（脚）；
１．４２（風、ｓ、 ）、 ４．５ｏ（沢、Ｓ・ ）、５．１３（ＩＨ、 ｄ、 ）、 ５．６９（ＩＨ、 ）、 ６．７２（ＩＨ、ｓ、 実施例 ４ 参考例７で得られた化合物１７０の９に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸４の‘を加えた後、外浴を１８０ｏｏに保ち
１時間燈梓する。

ついで反応液に氷冷下、水２の‘を加えた後、反応液を
外浴１８ｑＣでさらに１時間櫨拝し、減圧下に濃縮する
。得られた残澄にエタノール１０泌を加え再度減圧濃縮
する。残澄にエタノール０．５地を加えてアメ状にし、
エーテル３０の‘を加え粉末化して、（Ｚ）一７−［Ｑ
−（２−アミノチアゾール−４ーイル）−Ｑ一（カルボ
キシメトキシイミノ）アセタミド］一３−［４−力ルボ
キシー３ーヒドロキシイソチアゾール−５−イル）チオ
メチル］一△３−セフエムー４−力ルボン酸１００の９
を得る。赤外線吸収スペクトル〃帯群肌‐１；１７６０
核磁気共鳴スペクトル（＆−ＤＭＳＯ中）６（脚）：３
．６４（幻、ｑ、 ）、４．１６（が、 ４．５７（２日、ｓ、 ）、 ５．１７（ＩＨ、ｄ、 ）、５．７８（ＩＨ、 ｑ、 ６．７６（ＩＨ、ｓ、 参考例 ８ （Ｚ）−Ｑ−（力ルバモイルメトキシイミノ）一ば−（
２−トリチルアミノチアゾール−４ーイル）酢酸１．０
８夕をジメチルホルムアミド１５羽に溶解し、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール３１９の９を加え、ついでジ
シクロヘキシルカルボジイミド５５０の９を加えて１時
間室温で凝拝する。

反応液より析出したジシクロヘキシル尿素を炉過して除
き、活性ェステルのジメチルホルムアミド溶液を得る。
一方、７ーアミノー３−［（４−カルボキシー３−ヒド
ロキシイソチアゾール−５−イル）チオメチル］−△３
−セフヱムー４ーカルボン酸５８０側を水７．５の上
に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２５２雌を少しずつ加
えて溶かす。

この溶液に、活性ェステルのジメチルホルムアミド溶液
を１０〜ｌｙＣで加え、ついで室温で４時間灘拝する。
反応液に水７０汎‘、酢酸エチル５０の‘を加え、分液
し、水層をＩＮ−塩酸でｐＨＩ〜２に調整し、メチルエ
チルケトン１００の上で抽出する。メチルエチルケトン
溶液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮する。残澄をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、最初クロロホルムで溶出し、ついで
クロロホルム−ィソプロパノールーギ酸（容量比９５：
５：０．２）で溶出し目的物を含むフラクションを集め
、溶出溶媒を減圧下に留去して（Ｚ）−７−［Ｑ−（カ
ルバモイルメトキシイミノ）一は一（２ートリチルアミ
ノチアゾールー４−イル）アセタミド］一３一［（４ー
カルポキシー３ーヒドロキシイソチアゾール−５ーイル
）チオメチル］−△３ーセフエムー４ーカルボン酸７０
の９を得る。赤外線吸収スペクトル〃帯製ｃの−１；１
７６８核磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中）６（脚
）；４．３８（２日、Ｓ、 ５．７２（ＩＨ、ｑ、 ）、５．１５（ＩＨ、 ｄ、 ６．７８（ＩＨ、ｓ、 実施例 ５ 参考例８で得られた化合物７０雌を氷冷下トリフルオロ
酢酸４叫に溶解させた後、水２泌を加えて外温１８ｏｏ
で１時間櫨拝する。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残溝にエタノール５の
‘を加え、再度減圧下に濃縮する。残澄をエタノール０
．２の‘を加えてアメ状にし、エーテル２０の‘を加え
、粉末化して、（Ｚ）一７一［Ｑ−（２ーアミノチアゾ
ール−４ーイル）−Ｑ−（力ルバモイルメトキシイミノ
）アセタミド］一３一［４−力ルボキシ−３ーヒドロキ
シイソチアゾールー５ーイル）チオメチル］−△３−セ
フェム−４−カルボン酸４０の９を得る。赤外線吸収ス
ベクトルレ益鴎肌‐１；１７５５核磁気共鳴スペクトル
（ムーＤＭＳＯ中）８（脚）；３．６５（２日、ｑ、 ）、４，１６（が、 ４．４１（２日、ｓ、 ５．１６（ＩＨ、ｄ、 ）、５．８２（ＩＨ、 ４０６．７９（ＩＨ、ｓ、 参考例 ９ ３ーアミノ−４ーカルボキシ−５ーエチルチオィソチア
ゾール１．２夕（０．００６モル）を液体アンモニア２
０の‘に加え、一６０午０以下で金属ナトリウム４５０
の９を加える。

液体アンモニアを蟹去後、減圧乾燥し、残湾に水４０泌
を加えて溶解し、７ーアミノ−３−ヨードメチル−△３
−セフエムー４ーカルボン酸１．２夕（０．００３５モ
ル）を加え室温で３時間蝿拝する。反応液をパーラィト
炉遇し、不溶物を除き、炉液を氷冷下が−塩酸で舟２に
調整する。析出物を炉取し、水洗後、減圧乾燥すると粗
製の７−アミノー３−［（３ーアミノ−４−力ルボキシ
イソチアゾールー５ーイル）チオメチル］‐△３−セフ
ェム−４ーカルボン酸１．４夕を得る。

精製したものの物性は以下の通りである。赤外線吸収ス
ベクトルレ総支仇‐１：１７６０、１７５０、１６０５
参考例 １０ （Ｚ）−Ｑ一（１−ｔｅｎーブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノ）一Ｑ一（２ートリチルアミノチ
アゾール−４ーィル）酢酸１．７夕（０．００３モル）
、１ーヒドロキシベンゾトリアゾ−ルｏ．４夕（０．０
０３モル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド０．６
２夕（０．００３モル）をジオキサン１５の‘中、室温
で、１時間蝿拝する。

反応液を炉遇し、ジシクｏヘキシル尿素を除く。炉液を
参考例９で得られた７ーアミノー３一［（３−アミノー
４−カルボキシイソチアゾール−５ーイル）チオメチル
］−△３ーセフェム−４−カルボン酸１．１６夕（０．
００３モル）、炭酸水素ナトリウム０．３５夕（０．０
０４２モル）及び水１５Ｍの混液に滴下する。この溶液
に更にジオキサン１５叫を加え、室温で一夜損拝する。
反応液に水５０の‘を加え、不溶物を炉去する。炉液に
酢酸エチル１００の‘を積層させ、氷冷蝿投下２Ｎ−塩
酸でｐＨ２に調整する。酢酸エチル層で分取し、水、各
１００の【で３回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下濃縮すると粗製の３−［（３ーアミノ−４ーカ
ルボキシイソチアゾール−５ーイル）チオメチル］一７
−［Ｑ−（１一把ｒｔ−ブトキシカルボニルー１一メチ
ルエトキシイミノ）一Ｑ一（２ートリチルアミノチアゾ
ールー４ーイル）アセタミド］−△３ーセフエム−４ー
カルボン酸の粉末０．６夕を得る。赤外線吸収スペクト
ル布設ｃｍ‐１；１７７５、１７２０、１６７５上記（
ｉ）で得られた化合物０．６夕をメチレンクロリド１０
の‘に熔解しジフェニルジアゾメタン０．２夕を加え室
温で３時間蝿拝する。

反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（容量比９：１）で溶出
し目的物を含む画分を集め濃縮して、（Ｚ）一３一［（
３−アミノ−４−ジフエニルメトキシカルボニルイソチ
アゾールー５−イル）チオメチル］−７−［Ｑ−（１一
にｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）−Ｑ−（２ートリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセタミド］−△３ーセフェム−４−カルボン酸ペン
ズヒドリルェステル１２０の９を得る。赤外線吸収スペ
クトルぷ最肌‐１；１７７５、１７１５、１６８０核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３一ＣＤ３０Ｄ中）６（胸
）：１．３５（畑、ｓ）、１．６０（細、ｓ）、３．３
５（２日、ｑ）、４．９５（ＩＨ、ｄ）、５．８５（Ｉ
Ｈ「 ｄ）、６．２５（ＩＨ、ｓ）、６．７５（２日、
ｓ）実施例 ６ 上記参考例１０（ｌｌ）で得られた化合物１２０の９に
氷冷下、アニソール０．５の‘、トリフルオロ酢酸１汎
‘を加え、室温で２時間燈洋する。

反応液を氷冷し、水０．４の‘を加え、更に２時間蝿拝
する。反応液を減圧下濃縮し、エーテルで処理すると粉
末となる。その粉末を炉取し、エーテルで洗浄後減圧下
乾燥して、（Ｚ）−３一［（３ーアミノー４ーカルボキ
シイソチアゾール−５ーイル）チオメチル］一７−［Ｑ
−（２−アミノチアゾールー４一イル）一Ｑ−（１−力
ルボキシー１一メチルエトキシイミノ）アセタミド］−
△３ーセフエムー４ーカルボン酸５０の９を得る。赤外
線吸収スベクトルレ器影弧‐１；１７７０、１６７０核
磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中）６（脚）；１．
４４（紺、ｓ）、５．１８（ＩＨ、ｄ）、５．８４（Ｉ
Ｈ、ｑ）、６．７２（ＩＨ、ｓ）、９．３４（ＩＨ、ｄ
）参考例 ｌｉ ジメルカプトメチレンプロパンジニトリルジナトリウム
塩３．４８夕（０．０１９モル）を氷水４５肌に溶解し
０〜８℃で３０％過酸化水素水３羽を滴下する。

滴下終了後更に室温で３時間櫨拝した後７−アミノー３
ーヨードメチルー△３ーセフエム−４−カルボン酸６．
４６夕（０．０１９モル）及び炭酸水素ナトリウム１．
６夕を加え室温で３時間縄拝する。反応液を氷袷下、２
Ｎ−塩酸でｐＨ２．５に調整し、析出する固体を炉取し
、水洗後、減圧乾燥すると粗製の７−アミノ−３−［（
４−シアノ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５ーイル
）チオメチル］−△３ −セフヱムー４ーカルボン酸４
．１夕を得る。精製したものの物性は以下の通りである
。

赤外線吸収スベクトルレ総支弧‐１：２２０５、１７８
０、１６１０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０十ＮａＨＣ
０３中）６（脚）；３．５８（２日、ｑ）、４．１４（
２日、ｑ）、５．０５（ＩＨ、ｄ）、５．４２（ＩＨ、
ｄ）参考例 １２（Ｚ）−ＱーメトキシイミノーＱ一（
２ートリチルアミノチアゾール−４−ィル）酢酸１．３
３夕（０．００３モル）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール０．４９（０．００３モル）及びジシクｏへキシ
ルカルボジイミド０．６２夕（０．００３モル）をジオ
キサン中室温で１時間額杵する。

反応液を炉遇し、ジシクロヘキシル尿素を除く。炉液を
７ーアミノー３一［（４−ンアノ−３−ヒドロキシイソ
チアゾールー５−イル）チオメチル］−△３ーセフエム
ー４−カルボン酸１．１夕（０．００３モル）、炭酸水
素ナトリウム０．３５夕（０．００４２モル）及び水１
５私の混液に滴下する。この溶液に更にジオキサン１０
の上を加え、室温で４時間魔杵する。反応液に水４０の
‘を加え、不溶物を炉去し、炉液に酢酸エチル１００ｍ
‘を積層させ、氷冷、鷹枠下州−塩酸でＰＨ２に調整し
た。酢酸エチル層を分取し、水各１００の‘で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮すると３一［
（４−シアノ−３−ヒドロキシィソチアゾール−５−イ
ル）チオメチル］一７−［Ｑ−メトキシイミノ−Ｑ−（
２ートリチルアミノチアゾール−４−イル）アセタミド
］−△３−セフェムー４−カルボン酸１．３夕を得る。
赤外線吸収スペクトル淋袋弧‐１；２２０５、１７７５
、１７２０、１６７０（ｉ）で得られた化合物１．３夕
をメチレンクロリド３助けこ溶解し、顔粋下ジフェニル
ジアゾメタン４００雌を加え１時間室温で反応させる。

反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン一酢酸エチル（容量比９：１）で溶出
し、目的物を含む画分を集め、濃縮すると３一［（４−
シアノー３ーヒドロキシイソチアゾールー５ーイル）チ
オメチル］一７一［Ｑ−メトキシイミノーＱ−（２ート
リチルアミノチアゾール−４ーイル）アセタミド「一△
３−セフヱムー４−カルボン酸ペンズヒドリルェステル
４９０のｏを得る。赤外線吸収スペクトル〃総支肌‐１
：２２１０、１７７５、１７２Ｑ １６７５核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣ１３一ＣＤ３０Ｄ中）８（胸）：３
．４０（餌、ｑ）、４．００（斑、ｓ）、４．９５（Ｉ
Ｈ、ｄ）、５．８５（ＩＨ、ｄ）、６．６５（ＩＨ、ｓ
）、６．９０（ＩＨ、ｓ）実施例 ７参考例１２皿で得
られた化合物４８０の９に氷冷下、アニソール１の【及
びトリフルオロ酢酸２の‘を加え１時間燈拝した後、水
０．７の‘を加え更に１．虫時間燈梓する。

反応液を減圧下濃縮し、エーテルで処理すると粉末とな
る。その粉末を炉取し、エーテルで洗い、減圧下乾燥す
ると（Ｚ）−７一［Ｑ−（２ーアミノチアゾール−４ー
イル）−Ｑ−メトキシイミノ）アセタミド］一３−［（
４−シアノー３−ヒドロキシイソチアゾール−５ーイル
）チオメチル］−△３ーセフェムー４−カルボン酸２１
０雌を得る。赤外線吸収スベクトルレ帯鼓弧‐１：松１
以１７７５核磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中）６
（肌）；３．６６（が、ｑ）、３．乳（洲「 ｓ）、４
．３０（班、ｑ）、５．１４（ＩＨ、ｄ）、５．７４（
ＩＨ、ｑ）、６．７２（ＩＨ、ｓ）、９．５６（ＩＨ、
ｄ）参考例 １３ ＤＬ−２ーメチル酪酸４６．４夕に臭素８９夕（２８．
８の‘）を室温で滴下し、次いで三臭化燐１の‘を加え
る。

８０〜９０午０に加熱する。

この時臭化水素が発生する。約３時間で臭素の色もなく
なり臭化水素の発生も止まる。室温に冷して氷−水２０
０地中に分散する。

次いでエーテル１００Ｍ、２回で抽出する。エーテル液
を合せて、氷５０の‘で２回、飽和食塩水５０の‘で１
回洗浄する。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、エーテルを留去してオイル８２夕を得る。赤外線吸
収スペクトル〃申鱗伽‐１：２９７０、１７００、１４
５０、１２７０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中） ６（柳）；１．０２（細、ｔ、ＣＨ３−）、１．８５（
斑、ｓ、ＣＨ３‐）、２．１７（が、、一Ｃ比一 １
０．３２ １日 ｓ 一Ｃの迎 イソブテン約４０の‘を取り、２ーフロモ−２ーメチル
酪酸４０夕、濃硫酸１の‘、乾燥エチルエーテル２０叫
を封管中で室温一夜反応させる。

反応終了後氷水１５０叫、炭酸水素ナトリウム１０タ中
に分散させ、エーテル２００叫、次いで１００の【で抽
出する。有機層を集め、水５０叫で二回、飽和食塩水５
０の‘で一回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。エーテルを留去してｔｅれーブチル２−ブロモ一
２−メチルブチレートを３筋タ得た。赤外線吸収スベク
トルレ総蔓肌‐１；２９７０、２９２０、１７２５ １
３６止 １１４０８４５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
１３中） ６（胸）；０，班（犯、ｔ、ＣＨ３‐）、１．４５（畑
、ｓ、ｔ‐Ｂｕ）、１．８０（粗、ｓ、ＣＨ３−）、２
．０７（２日、ｑ、一Ｃ協一） （Ｚ）一２一（２ートリチルアミノチアゾール−４−ィ
ル）−２一［（ヒドロキシ）イミノ］酢酸エチル塩酸塩
２２．４３夕（４５．４５ミリモル）をジメチルスルホ
キシド１５０の【に溶解し粉末炭酸カリウム９．１９（
６５ミリモル）を加え３粉ふ間室温で反応させる。

反応終了後、ｔｅれーブチル２ーブロモー２−メチルブ
チレート１２．８夕（５４ミリモル）を加え室温にて一
夜反応させる。反応終了後氷水４００肌に分散して酢酸
エチル２００の‘、次いで１００凧‘で２回抽出する。
有機層を集め水５０の‘で２回、次いで飽和食塩水５０
の【で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧留去して得たカラメルをシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付しｎ−へキサン−酢酸エ
チル（容積比３：１）で流出し目的物を含むフラクショ
ンを集め溶媒を蟹去して得たカラメルをエーテル−ｎー
ヘキサンで結晶化させ、エチル（Ｚ）−２一（１−企ｒ
ｔーブトキシカルボニル一１−メチルプロポキシイミノ
）−２−（２一トリチルアミノチアゾ−ルー４ーィル）
アセテート９．０４夕を得た。ｍＰ１２２〜１２２．５
つ０赤外線吸収スベクトルレ総支弧‐１：３２６０、２
９６０、１７３０、１５３０、１５１ふ１２９０、１１
３０、９６０、６９５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１
３中〉６（脚）；０．８８（斑、ｔ、ＣＨ３‐）、１．
３３（９日、ｔ、ＣＨ３一）、１‐４０（割日、ｓ、ｔ
−Ｂｕ）、１．４７（３日、ｓ、ＣＨ３−）、１．８４
（２日、ｑ、一ＣＨ２−）、４．３６（２日、ｑ、一Ｃ
Ｈ２−）、６．６１（ＩＨ、Ｓ・Ｌに■ 日 ）、６．６９（ＩＨ、 ｓ、‐ＮＨ−）、７．１〜７．３（１班、３０）（ｉＶ
）上記化合物９夕をメタノール４９５の‘に溶解させ、
次いで水５５のとに炭酸カリウム４．５夕を溶かした液
を加えて５０〜５１００で一夜反応させる。

反応終了後メタノールを蟹去して得た水溶液に水５０の
‘、州−塩酸２５の【を加えて酢酸エチル２００地、次
いで１００奴で抽出する。有機層を集め最初水５０の‘
で２回次いで飽和食塩水５０の【で洗浄する。酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、酢酸エチルを
減圧下に留去して得たカラメルをクロロホルム−ィソプ
ロパノールーギ酸（容積比９０：１０：２）で流出し目
的物を含むフラクションを集め、溶媒を蟹去して、（Ｚ
）−２−（１−ｔｅｎ−ブトキシカルボニルー１−メチ
ルプロポキシイミノ）−２一（２ートリチルアミノチア
ゾールー４ーイル）酢酸を６．１６タ得た。ｍｐ １６
３〜１６４ｑｏ 赤外線吸収スベクトルレ麓支狐‐１：３２３０、２９６
０、１７１５１５３０、１４４０、１３６５、１２５０
、１１２５、９７０、７５止 ９３５ ６９５核磁気共
鳴スペクトル（キーＤＭＳＯ中）６（肌）；０．７８（
３日、ｔ、ＣＨ３一）、１．３１（斑、ｓ、ＣＨ３‐）
、１．３３（班、ｓ、ｔ‐Ｂｕ）、１．６７（犯、ｑ、
‐ Ｃ比−）、６．７４（ＩＨ、ｔ、 ７．４（１９日、３つ）、８．７２（ＩＨ、一ＮＨ−）
参考例 １４ジオキサン４６の乙に（Ｚ）一２−（１一
ｔｅｒｔ−ブトキシカルポニル−１ーメチルプロポキシ
イミノ）一２一（２ートリチルアミノチアゾールー４−
ィル）酢酸４．粥夕（８ミリモル）、１ーヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１．１夕（８．１５ミリモル）、及び
ジシクロヘキシルカルボジイミド２夕（９．７ミリモル
）を加えて、室温で１時間反応させる。

反応終了後、析出するジシクロヘキシル尿素を炉去して
、活性ェステルのジオキサン溶液を得る。一方、７−ア
ミノ−３−［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチ
アゾールー５−イル）チオメチル］−△３ーセフェムー
４−カルボン酸３夕（７．７ミリモル）を水３０の【‘
こ懸濁し、炭酸水素ナトリウム６５０の９を少しずつ加
えて溶かす。得られた褐色透明液に、先の活性ェステル
ージオキサン溶液を滴下して加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧下留去してジオキサンを除き、得られ
た残燈に水５０の‘、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０
の上を加え酢酸エチル１００柵、５０の‘で各一回抽出
、洗浄する。得られた水層に２Ｎ−塩酸３０の‘を加え
、次いでメチルエチルケトン１００机‘、次いで５０の
【を加えて抽出する。この間に析出する未反応の原料は
炉遇して除く。メチルエチルケトン抽出液を水５０の上
で二回、次いで飽和食塩水５０秋で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下にメチルエチルケトンを留去
してカラメルを得る。このカラメルをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−イソプロパ
ノールーギ酸（容積比９０：１０：２）で溶出し、目的
物を含むフラクションを集め溶媒を蟹去し、エーテルで
粉末化して、（Ｚ）−３一［（４−力ルボキシ−３−ヒ
ドロキシイソチアゾールー５ーイル）チオメチル］−７
一［Ｑ一（１一にｒｔーブトキシカルボニル−１−メチ
ルプロポキシイミノ）アセタミド］一Ａ８ −セフェム
−４−カルボン酸９５０の９を得た。赤外線吸収スベク
トルし糠安肌‐１；３３００〜３３５０、３２００〜３
２４０、２９０い１７８以１７１０、１５９０、１４８
５、１４４０、１３６ふ１２５０、１１３ｕ ９９う
７５０ ６９５核磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中
）８（胸）；０．８４（９日、ｔ、ＣＨ３一）、１．２
２（９日、ｓ、ＣＨ３‐）、１．３９（岬、ｓ、ｔ‐Ｂ
ｕ）、１．７１（が、ｑ、− Ｃ比−）、４．１６（２日、ｑ、３位 Ｃ比）、５．１３（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．７１（
ＩＨ、ｑ、７位ＣＨ）、６．６４（ＩＨ、Ｓ・）、７．
１〜 ７．４（１粥、３０）、８．３２（ＩＨ、ｓ、−ＮＨ−
）、９．２７（ＩＨ、ｄ、一ＣＯＮＨ−）実施例 ８ トリフルオロ酢酸１０の【及びアニソール０．５の‘に
前記参考例１４で得られた化合物４６５腿を加えて１〜
２１００にて一時間反応させる。

反応終了後、トｌｊフルオロ酢酸を減圧下に留去して得
られたオイルをエーテルで粉末化する。炉取した粉末を
トリフルオロ酢酸１０肌に２０ｑｏ以下で加え、更に水
５のとを２０００以下で加えて１時間１９〜２ｒｏで反
応させる。反応終了後トリフルオロ酢酸、水を減圧下に
蟹去して得た残留物にエタノール１０の‘を加えて均一
化して、エタノールを一都留去したオイルにエチルエー
テルを加えて粉末化して（Ｚ）−７−［Ｑ−（２ーアミ
ノチアゾール−４ーイル）一Ｑ−（１ーカルポキシ−１
−メチルプロポキシイミノ）アセタミド１−３−［（４
−力ルボキシー３ーヒドロキシイソチアゾールー５ーイ
ル）チオメチル］−△３ −セフェム−４−カルボン酸
３３０雌を得た。赤外線吸収スペクトル松裏地‐１；３
３００〜３４００、１７７０１６２０、１１２０、１０
００、７９０、７２０核磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭ
ＳＯ中）６（脚）；０．８６（乳日、ｔ、ＣＨ３−）、
１．３８、１．４１（知日、各々ｓ、ＣＨ３−）、１．
８２（２日、ｑ、‐ＣＨ２−）、３．６８（犯、ｑ、２
位ＣＨ２一）、４．１８（２日、ｑ、−ＣＨ２−Ｓ−）
、５．１８（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．７〜５．９（
ＩＨ、７位ＣＨ）、６．７１（ＩＨ、ｓ、）、７．２８
（ＩＨ、一 ＮＨ−）、９．３６（ＩＨ、ｄ、一ＣＯＮＨ−）参考例
１５参考例１３（ｉｉ）と同様にして、ｔｅｒｔープ
チルＱーブロモーイソバレレートを製造した。

赤外線吸収スペクトル〃帯叢肌‐１；２９７０、１７３
０、１３６５１１３５核磁気共鳴スペクトル（広−ＤＭ
ＳＯ中）６（跡）；１．００（級、ｄ、ＣＨ３‐）、１
．０５（犯、ｄ、ＣＨ３‐）、１．４５（班、ｓ、ｔ−
Ｂｕ）、１．６〜２．６ ■ くＩＨ、ｍ、 −ＣＨ ）、 ３．８８（ＩＨ、ｄ、 ） 参考例１３（ｉｉＤと同様にして、エチル（Ｚ）−２−
（１一にｒｔ−ブトキシカルボニルイソブチルオキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４ーィ
ル）アセテートを得た。

ｍｐｌ０９〜１１０００ 赤外線吸収スペクトル〃鰭支肌‐１：３２５０、２９６
０、１７３０、１３３０、１２９０、１１８０、１０２
０、６９５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中）６（
肌）；０．９９（班、ｔ、ＣＨ３‐）、１．３２（祖、
ｄ、ＣＨ３‐）、１．４５（１２日、ｓ、ｔ−Ｂｕ、Ｃ
瓜−）、２．０〜２．４（１日、ｍ、 ）、４．３８（が、ｑ・一 ＣＱ−）、４．５６（ＩＨ、ｄ、 ）、６．５４（ＩＨ、ｓ、 ）、６．９１（ＩＨ、 ｓ、‐ＮＨ−）、７．１〜７．５（１班、３Ｊ）上記ｉ
ｌの目的物質６．１３夕（０．０１モル）をメタノール
３４３の‘に溶解させて次いで水３８私に炭酸カリウム
３．１７夕（０．０２２５モル）を溶かした液を加え加
熱し還流下４時間反応させる。

反応終了後メタノールを蟹去して得た水溶液に水１００
の‘、洲−塩酸５０の‘を加え酢酸エチル２００机上、
次いでｌ００の‘で抽出する。有機層を集め最初水５０
叫で２回次いで飽和食塩水５０机で洗浄する。有機層を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下
に蟹去して得たカラメルにエーテル５０の‘、次いでｎ
−へキサン１００の‘で粉末化すれば２一（１一ｔｅｒ
ｔーブトキシカルボニルインブチルオキシイミノ）一２
一（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸を
４．３７タ得る。赤外線吸収スペクトル〃麓ま肌‐１；
３３８０、３２３０、２９６０、１７３５、１６９５
１５３０、１１５５、１１３５、１０３０、６９０核磁
気共鳴スペクトル（ち−ＤＭＳＯ中）６（脚）：０．９
２（細、ｄ、ＣＨ３‐）、１．４０（班、ｓ、ｔ−Ｂｕ
）、１．８〜２．２（ＩＨ、ｍ、 ＞、 ４．１７（ＩＨ、ｄ、 ）、 ６．８２（ＩＨ、ｓ、 ）、７‐１〜 ７．３（１９日、３◇）、８．７８（ＩＨ、ｓ、一ＮＨ
−）参考例 １６参考例１４と同様にして、３−［（４
−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５ーイ
ル）チオメチル］−７−［Ｑ−（１−ｔｅｎ−ブトキシ
カルボニルイソブチルオキシイミノ）−Ｑ−（２ートリ
チルアミノチアゾール−４ーイル）アセタミド］−△３
−セフェム−４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル〃総キｃの‐１；３４４０〜３４
８０、２９５０、１７７５、１７１０、１６７０、１４
８０〜１５２０、１３６０、１１５０、６９０核磁気共
鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中）６（脚）；０．９４（
細、ｄ、ＣＨ３‐）、１．４０，（帆、ｓ、ｔ‐Ｂｕ）
、３．６４（２日、ｑ、２位ＣＨ２）、４．１４（２日
、ｑ、一ＣＨ２−）、５．１５（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）
、５．６〜５．８（ＩＨ、７位ＣＨ）、６．６７、６．
７０（ＩＨ、各々ｓ、 ）、７．１〜 ７．５（１胡、３０）、８，７６（ＩＨ、−ＮＨ−）、
９．４０（ＩＨ、一ＣＯＮＨ−）実施例 ９ 実施例８と同様に処理して（Ｚ）−７一［Ｑ−（２ーア
ミノチアゾール−４−イル）一Ｑ一（１−力ルボキシイ
ソブチルオキシイミノ）アセタミド］−３−［（４−力
ルボキシ−３ーヒドロキシイソチアゾールー５−イル）
チオメチル］−△３ーセフェムー４−カルボン酸を得た
。

赤外線吸収スペクトル松謙抑‐１；３３００〜３３７０
、２９６０１７７０、１６９０〜１７２０１６７０、１
６２５１０２０核磁気共鳴スペクトル（４一ＤＭＳＯ中
）６（肌）；０．９５（斑、ｄ、ＣＨ３‐）、３．６６
（が、ｑ、２位ＣＨ２）、４．１９（が、ｑ、一ＣＨ２
−）、５．１９（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．粥〜５．
９（ＩＨ、７位ＣＨ）、６．７２、６．７６（ＩＨ、各
々ｓ、 ※）、９．４１、９．５０（ＩＨ、各々ｄ、一
ＣＯＮＨ−）参考例 １７ 参考例１３（ｉｉ）と同様にしてｔｅれ−ブチルＱ−フ
ロモプロピオネートを得た。

赤外線吸収スベクトルレ給学肌−１；２９６０、１７３
０、１３６５、１２３０、１１４５、８４０核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣ１３中） ６（脚）；１．４８（班、ｓ、ｔＢｕ）、１．７７（細
、ｄ、ＣＨ３−）、４．２８（ＩＨ、ｑ、一日小） 参考例１３（ｉｉｉ）と同様にしてエチル（Ｚ）−２−
（１一ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−ィル）ア
セテートを得た。

ｍＰ ５８〜５９０○ 赤外線吸収スベクトルリ総キ伽‐１；３３３０〜３３８
０、２９７０、１７３０、１５２う １２７０１１８０
、１１５５、１０３０、９７ｕ ６９０核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣ１３中） ６（胸）；１．３６（細、ｔ、ＣＨ３‐）、１．２５（
班、ｓ、田ｕ）、１．５７（斑、ｄ、ＣＨ３‐）、４．
斑（が、ｑ、‐ＣＨ２ −）、４．８０（ＩＨ、ｑ、 ）、６．５２（ＩＨ、ｓ、 ）、６．８８（ＩＨ「 ｓ、一ＮＨ−）、７．１〜７．５（１９日、ｓ、３０）
参考例１３Ｍと同様にして２一（１−ｔｅれ−プトキシ
カルボニルエトキシイミノ）一２一（２ートリチルアミ
ノチアゾール−４−ィル）酢酸を得た。

赤外線吸収スベクトルレ帯享支肌‐１：３２５０、２９
６０、１７１０、１５３０、１２４５１１５５１０３与
８３５ ６９０核磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ
中）６（胸）；１．３３（祖、ｄ、ＣＨ３‐）、１．３
８（岬、ｓ、ｔ‐Ｂｕ）、４．５２（ＩＨ、ｑ、 ）、 ６．８０（ＩＨ、ｓ、 ）、７．１〜 ７．５（１班、３Ｊ）、８．７６（ＩＨ、ｓ、‐ＮＨ−
）参考例 １８参考例１４と同様にして、（Ｚ）−３一
［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−
５−イル）チオメチル］−７−［Ｑ−（１−ｔｅｒｔー
ブトキシカルボニルエトキシイミノ）−Ｑ−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセタミド］−△３
−セフヱムー４ーカルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル淋群弧‐１；２９２０、１７８０
、１７２０、１６７０、１５２０、１４４０、１３６０
、１１５０、７５０、６９０核磁気共鳴スペクトル（４
−ＤＭＳＯ中）６（肌）；１．２７（３日、ｄ、ＣＨ３
−）、１．３９（班、ｓ、ｔ‐Ｂｕ）、３．６３（２日
、ｑ、２位ＣＨ２）、４．１８（犯、ｑ、‐ＣＨ２一）
、 ４．４９（ＩＨ、ｑ、 ＣＨ ）、 ５．１５（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．６４〜５．８０
（ＩＨ、７位ＣＨ）、６．７２（ＩＨ、）、７．１〜７
．５ （１班、３０）、８．８０（ＩＨ、ｓ、‐ＮＨ‐）、９
．３８９．４１（ＩＨ、各ｄ、一ＣＯＮＨ−）実施例
１０実施例８と同様にして（Ｚ）一７−［Ｑ−（２−ア
ミノチアゾール−４ーイル）−Ｑ一（１−カルボキシエ
トキシイミノ）アセタミド］一３−［（４−カルボキシ
ー３ーヒドロキシイソチアゾール−５ーイル）チオメチ
ル］一△３ーセフエム−４ーカルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル〃総支伽‐１；２９００〜３３０
０、１７６０、１６９０〜１７２０、１６７０、１６２
０、１１８５、１１３０、１０３０核磁気共鳴スペクト
ル（公一ＤＭＳＯ中）６（柳）；１．４０（柵、ｄ、Ｃ
Ｈ３‐）、３．６９（２日、ｑ、２位ＣＨ２）、４．２
０（２日、ｑ、一ＣＨ２一）、４．６６（ＩＨ、ｑ、 ）、 ５．２２（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．８３５．８９（
ＩＨ、各々ｄ、７位ＣＨ）、６．７９６．８０（ＩＨ、
各々ｓ、９．４８（ＩＨ、各々ｄ、一ＣＯＮＨ−）参考
例 １９ ジメルカプトメチレンプロパンジニトリルジナトリゥム
塩３．４８夕（０．０１９モル）を氷水４５机に溶解し
０〜８℃で３０％過酸化水素水３の‘を滴下する。

滴下終了後更に室温で３時間蝿拝した後７ーアミノ−３
−ヨードメチル−△３−セフエム−４−カルボン酸６．
４６夕（０．０１９モル）および炭酸水素ナトリウム１
．６夕を加え室温で３時間燈梓する。

反応液を氷冷下、洲−塩酸で岬２．５に調整し、析出す
る固体を炉取し、水洗後、減圧乾燥すると粗製の７−ア
ミノー３一［（４−シアノー３ーヒドロキシイソチアゾ
ールー５ーイル）チオメチル］−△３ ーセフェムー４
ーカルボン酸４．１夕を得る。精製したものの物性は以
下の通りである。

赤外線吸収スペクトル淋薮伽‐１；２２０５、１７８０
、１６１０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０十ＮａＨＣ０
３中）６（肌）；３．５８（２日、ｑ）、４．１４（２
日、ｑ）、５．０５（ＩＨ、ｄ）、５．４２（ＩＨ、ｄ
）参考例 ２０（Ｚ）一Ｑ一（１一ｔｅ比−ブトキシカ
ルポニル−１−メチルエトキシイミノ）−Ｑ−（２−ト
リチルアミノチァゾール−４ーィル）酢酸１．７夕（０
．００３モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０
．４夕（０．００３モル）およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド０．６２夕（０．００３モル）をジオキサン
１５の【中、室温で１時間蝿梓する。

反応液を炉過し、ジシクロヘキシル尿素を除く。炉液を
７−アミノ−３−［（４−シアノー３ーヒドロキシイソ
チアゾールー５ーイル）チオメチル］−△３−セフェム
ー４−カルボン酸１．１夕（０．００３モル）、炭酸水
素ナトリウム１．０夕（０．０１２モル）および水１５
の‘の濠液に滴下する。この濠液に更にジオキサン１５
の‘を加え、室温で一夜灘拝する。反応液に水５０の‘
を加え、不溶物を炉去する。炉液に酢酸エチル１００の
‘を積層させ、氷冷下が‐塩酸でｐＨ２に調整する。酢
酸エチル層を分取し、水各１００の‘で３回洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮すると粗製の（
Ｚ）−３−［（４ーシアノ−３ーヒドロキシイソチアゾ
ールー５−イル）チオメチル］一７−［Ｑ−（１一ｔｅ
ｎープトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
一Ｑ−（２−トリチルアミノチアゾール−４ーイル）ア
セタミド］−△３ーセフェムー４ーカルボン酸の粉末１
．２夕を得る。上記で得られた化合物１．２夕をメチレ
ンクロリド２０舷に溶解しジフェニルジアゾメタン０．
２夕を加え室温で１時間縄拝する。

反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（容量比８：２）で溶出
し目的物を含む画分を集め濃縮して、（Ｚ）−３−［（
４−シアノー３−ヒドロキシイソチアゾール−５ーイル
）チオメチル］一７一［Ｑ−（１一把「ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１一メチルエトキシイミノ）一Ｑ−（２ート
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセタミド］一△
３−セフエムー４−カルボン酸ペンズヒドリルェステル
３１０夕を得る。赤外線吸収スペクトル〃鰭支仇‐１：
２２１０、１７７５、１７１０、１６７５核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣ１３一ＣＤ３０Ｄ中）６（脚）；１．
３８（ＱＨ、ｓ）、１．５８（印日、ｓ）、３．４７（
２日、ｑ）、４．０７（斑、ｑ）、５．５５（ＩＨ、ｄ
）、５．９０（ＩＨ、ｄ）、６．７０（ＩＨ、ｓ）、６
．８５（ＩＨ、ｓ）実施例 １１上記参考例２０（ｉｉ
）で得られた化合物３１０のｃに氷袷下アニソール０．
５叫、トリフルオロ酢酸１の上を加え、室温で３０分間
燈梓する。

反応液を氷冷し、水０．３のを加え、更に２時間凝拝す
る。反応液を減圧濃縮し、エーテルで処理すると粉末に
なる。その粉末を炉取し、エーテルで洗浄後減圧下乾燥
して、（Ｚ）一７−［Ｑ−（２−アミノチアゾールー４
ーイル）一Ｑ一（１ーカルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセタミド］−３一［（４ーシアノー３ーヒド
ロキシイソチアゾール−５−イル）チオメチル］−△３
ーセフエム−４ーカルボン酸１３０瓜夕を得る。赤外線
吸収スペクトル〃鍵支伽‐１：２２１０、１７７０、１
６７０核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）６（胸
）；２．４０（細、ｓ）、３．６６（が、ｑ）、４．３
０（が、ｑ）、５．１８（ＩＨ、ｄ）、５．８２（ＩＨ
、ｑ）、６．７０（ＩＨ、ｓ）、９．３５（ＩＨ、ｄ）
参考例 ２１ 参考例１３の（ｉｉ）と同様にしてＱ−ブロモ−ｎ−酪
酸２５夕より上ｅれ−ブチルＱーブロモブチレート２９
夕を得た。

赤外線吸収スベクトルレ総蔓弧‐１；２９６０、１７２
５、１３６０、１１４０、８４０核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤＣ１３中） ６（柳）：：０．９８（班、ｔ、Ｃ比‐）、１．４６（
班、ｓ、ｔＢｕ）、１．９１（が、ｑ、−Ｃ弦−）、４
．００（ＩＨ、ｔ、） 参考例１３（ｉｉｉ）と同様にしてエチル（Ｚ）一２一
（１一にてｔ−プトキシカルボニルプロポキシイミ／）
一２一（２ートリチルアミノチアゾールー４−ィル）ア
セテートを得た。

赤外線吸収スペクトル淋まま仇‐１：３３２０〜３３７
０、２９６止１７３０、１５２５１２７ｕｌ１８０、１
１５０、１０２５、９９０６９０核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤＣ１３中） ６（胸）：０．９６（斑、ｔ、ＣＨ３‐）、１．３５（
粗、ｔ、ＣＨ３−）、１．４４（畑、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、
１．８５（２日、ｍ、−Ｃ比‐）、４．紙（滋、ｑ、−
ＣＨ２ 一）、 ■ ４．磯（ＩＨ、ｔ、 −ＣＨ− ）、 ６．５６（ＩＨ、ｓ、 ）、６．９３（ＩＨ、 ｓ、−ＮＨ−）、７．３０（１斑、ｓ、３０）ｉｉｊ）
参考例１３Ｍと同様にして（Ｚ）−２一（１−にｒｔ−
ブトキシカルボニルプｏポキシイミノ）一２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４ーイル）酢酸を得た。

ｍＰ１７２〜３０（分解） 赤外線吸収スベクトルレ機支の‐１；３２５０、２９６
０、１７１ｉ １５３０、１４３０、１３５５ １２４
５、１１５０、１１３０、９９０、８４０、６９０核磁
気共鳴スペクトル（キーＤＭＳＯ中）６（脚）；０．９
０（細、ｔ、ＣＨ３‐）、１．４０（畑、ｓ、ｔＢｕ）
、１．６４（犯、ｑ、‐ＣＨ２−）、４．４２（ＩＨ、
ｓ、ｆ −ＣＨ ）、６．８４（ＩＨ、ｓ、 ）、７．１〜 ７．５（１班、３０）、８．８１（ＩＨ、ｓ、一ＮＨ一
）参考例 ２２参考例１４と同様にして（Ｚ）一３−［
（４ーカルボキシ−３ーヒドロキシイソチアゾールー５
−イル）チオメチル］一７一［Ｑ−（１一にｒｔ−ブト
キシカルボニルプロポキシイミノ）一Ｑ一（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４ーイル）アセタミド］−△３−
セフェムー４ーカルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル〃麓支弧−１；３３００、２班０
、１７７５１７１５、１６７止１６１ふ１４４０、１３
６０、１２４０、１１５０９９５６９０核磁気共鳴スペ
クトル（ムーＤＭＳＯ中）６（肌）：０．９６（乳日、
ｔ、ＣＨ３一）、１．４４（班、ｓ、ｔ‐Ｂｕ）、１．
７０（が、ｑ、‐ＣＨ２‐）、３．６３（が、ｑ、２位
Ｃ比）、 ４．４９（ＩＨ、ｔ、 ）、 ５．２０（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．６４〜５．８０
（ＩＨ、７位ＣＨ）、６．７４６．７８（ＩＨ、各ｓ、
）、７．１〜７．５（１班、３０） 実施例 １２ 実施例８と同様にして（Ｚ）−７−［Ｑ−（２−アミノ
チアゾール−４ーイル）−Ｑ−（１−カルボキシプロポ
キシイミノ）アセタミド］一３一［（４−カルボキシー
３ーカルボキシイソチアゾールー５−イル）チオメチル
］−△３−セフエム−４ーカルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル〃麓安肌‐１；３２８０〜３３７
０、１７６５、１６６０、１６２０、１１８ふ１０００
、７９０、７２０核磁気共鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ
中）６（脚）；０．９６（乳日、ｔ、ＣＨ３−）、１．
８１（犯、ｑ、‐ＣＨ２‐）、３．磯（餌、ｑ、２位Ｃ
Ｈ２）、４．２２（沢、ｑ、−．Ｃ比Ｓ−）、４．４９
（ＩＨ、ｔ、一ＣＨ一）、５．２１（ＩＨ、ｄ、６位Ｃ
Ｈ）、５．９０（ＩＨ、ｑ、７位ＣＨ）、６．７６、６
．７８（ＩＨ、各々ｓ、）、９．４０ ９．４８（ＩＨ、各々ｄ、一ＣＯＮＨ−）参考例 ２３ 参考例１３Ｍで得られた（Ｚ）一２−（１一にｒｔーブ
トキシカルボニル一１−メチルプロポキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４ーィル）酢酸５
．８５夕（０．０１モル）、１ーヒドロキシベンズトリ
アゾール１．３５夕（０．０１モル）、ジシクロヘキシ
ルカルポジイミド２．０６夕（０．０１モル）をジオキ
サン５０の‘中、室温で１時間櫨拝する。

反応液を炉遇し、ジシクロヘキシル尿素を除〈。炉液を
参考例３ｔｉ）〜（ｉｌｉ）で得られた７−アミノ−３
−［（３−アミノ−４−シアノイソチアゾール−５−イ
ル）チオメチル］−△３−セフエムー４−カルボン酸３
．７夕（０．０１モル）、炭酸水素ナトリウム１．６８
夕（０．０２モル）及び水５０机‘の混液に滴下する。
この溶液を室温で一夜燭押した後、水１００泌、酢酸エ
チル２００のとを加え、氷冷、磯梓下、州−塩酸でＰＨ
２に調整する。析出する不溶物を炉去し、酢酸エチル層
を分取し、飽和食塩水各５０の‘毎で２度洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。濃縮残燈をメ
チレンクロリド４０の‘に溶解し、ジフェニルジアゾメ
タン１．０夕加え室温で１時間蝿拝する。反応液を濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（容積比９０：１０）で溶出し、目的
物を含む画分を集め、濃縮して、（Ｚ）−３−［（３ー
アミノ−４−シアノイソチアゾール一５−イル）チオメ
チル］一７一〔Ｑ−（１一ｔｅれーブトキシカルボニル
−１−メチルプロポキシイミ汗／）−Ｑ一（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセタミド］−△３ー
セフエム−４ーカルボン酸ペンズヒドリルェステル９０
０ｍｏを得る。赤外線吸収スペクトル〃総支弧‐１：２
２０５、１７８０、１７２０、１６８０核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣ１３中） ０．９７（畑、ｔ、−ＣＨ３）、１．４３（班、ｓ、ｔ
‐Ｂｕ）、１．５７、１．６２（班、各々ｓ、−ＣＨ３
）、１．弊（が、ｑ、‐ＣＨ２‐）、３．５４（が、ｑ
、２位Ｃ舷）、４．０７（が、ｑ、３位Ｃ比）、５．０
３（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．９６（ＩＨ、ｄ、ｑ、
７位ＣＨ）、６．７５（ＩＨ、ｓ、）、 ６．９２（ＩＨ、ｓ、 ） 実施施例 １３ 上記参考例２３で得られた化合物９００雌に氷冷下、ァ
ニソール０．５の上、トリフルオロ酢酸５の‘を加え、
室温で２時間蝿拝した後、水２の‘を加え、更に室温で
２時間蝿拝した。

反応液を減圧下濃縮し、残溝をェ−テルで処理し、得ら
れた粉末を炉敬し、エーテルで洗浄した後、減圧下乾燥
すると（Ｚ）−３一［（３−アミノー４−シアノイソチ
アゾール−５−イル）チオメチル］−７一【Ｑ−（２−
アミノチアゾールー４ーイル）−Ｑ−（１ーカルボキシ
−１−メチルプロポキシイミノ）アセタミド］一△３−
セフェムー４ーカルポン酸２５０雌を得る。赤外線吸収
スベクトルレ益薮仇‐１；２２０ふ １７７０核磁気共
鳴スペクトル（ムーＤＭＳＯ中）６（胸）；０．機（班
、ｔ、‐Ｃは）、１．４２、１．４４（各々ｓ、一ＣＨ
３）、１．舷（２日、ｑ、−ＣＨ２−）、３．７０（２
日、ｑ、２位ＣＨ２）、４．３２（２日、ｑ、３位ＣＨ
２）、５．２１（ＩＨ、ｄ、６位ＣＨ）、５．斑（ＩＨ
、ｄｄ、７位ＣＨ）、６７ｉ６．７７（ＩＨ、各々ｓ、
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はアミノ基を、Ｒ＾２はカルボキシ基又は
   カルバモイル基で置換されていてもよい低級アルキル基
   を、Ｒ＾３は式▲数式、化学式、表等があります▼ （式 中、Ｒａはカルボキシ基又はシアノ基を、Ｒｂは水酸基
   又はアミノ基を意味する）で示される基を意味し、波線
   の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形又はシン（ｓｙｎ）形の
   結合を表わす〕で示される新規なセフアロスポリン化合
   物又はその塩。