NO860072L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater.

Info

Publication number
NO860072L
NO860072L NO860072A NO860072A NO860072L NO 860072 L NO860072 L NO 860072L NO 860072 A NO860072 A NO 860072A NO 860072 A NO860072 A NO 860072A NO 860072 L NO860072 L NO 860072L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
acid
compound
reaction
dioxol
Prior art date
Application number
NO860072A
Other languages
English (en)
Inventor
Susumu Nishizawa
Satoshi Tamaki
Kazuhiko Kitao
Nobuharu Kakeya
Original Assignee
Kyoto Pharma Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyoto Pharma Ind filed Critical Kyoto Pharma Ind
Publication of NO860072L publication Critical patent/NO860072L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/04Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporinderivater og salter derav.
Foreliggende oppfinnere har tidligere utviklet cefalosporinderivater (I) av den generelle formelen
2 R er et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, og salter derav (se japansk patentsøknad nr. 58-197458). De nevnte cefalosporinderivatene (I) og saltene derav har utmerket absorberbarhet gjennom fordøyelsestrakten og, etter absorp-sjon, omvandles de raskt til ikke-esterforbindelsene svar-ende til cefalosporinderivatene (I), nemlig forbindelser av den generelle formelen
hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, som et resultat av in vivo enzymatisk hydrolyse av karboksylsyreesterdelen ved 4-posisjonen av cefem-ringen og av aminosyreesterdelen ved a-posisjon på sidekjeden ved 7-posisjonen. Følgelig resulterer oral administrering av cefalosporinderivatene (I) i høye nivåer av ikke-esterforbindelsene i blodet, disse har utmerket antibakteriell aktivitet og derfor er cefalo sporinderivatene (I) og saltene derav meget nyttige.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse ble det gjennom-ført omfattende studier for å tilveiebringe forbedringer ved fremgangsmåten for fremstilling av de nye cefalosporinderivatene (I) og saltene derav, og det ble funnet at cefalosporinderivatene (I) og saltene derav effektivt kan fremstilles ved fremgangsmåten omtalt nedenfor som fullstendig-gjør foreliggende oppfinnelse.
Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporinderivatene (I) og saltene derav.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe mellom-produkter [forbindelser (V) omtalt nedenfor] for fremstilling av cefalosporinderivatene (I) og salter derav og en fremgangsmåte for fremstilling av de nevnte mellomproduktene.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles cefalosporinderivatene (I) og salter derav på følgende måte:
(Prosess 1)
En forbindelse av den generelle formelen hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse av den generelle formelen
Forbindelsen (III) underkastes denne reaksjonen i form av den frie syren selv, eller et alkalimetallsalt derav eller et reaktivt derivat derav. Følgelig underkastes den acyleringsreaksjonen i form av den frie syren selv, i form av et salt med f.eks. natrium, kalium, kalsium, trietylamin eller pyridin, eller i form av et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid), et syreanhydrid, et blandet syreanhydrid [f.eks. med substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre), alkylkarbonsyre (f.eks. monoetylkarbonsyre)], et aktivt amid (f.eks. amid med imidazol) eller en ester (f.eks. cyanometylester, 4-nitrofenylester).
Når forbindelsen (III) benyttes i den frie karboksylsyreformen anvendes fortrinnsvis et egnet kondensasjonsmiddel. Kondensasjonsmidlet er f.eks. et N, N 1-disubstituert karbodiimid, som f.eks.N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, en azolidforbindelse, som f.eks.N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol, eller liknende dehydreringsmiddel. Når et slikt kondensasjonsmiddel benyttes, forløper reaksjonen antagelig ved et reaktivt derivat av karboksylsyren.
Reaksjonen ovenfor utføres generelt i et inert oppløsnings-middel. Eksempler på oppløsningsmidlet er vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N<1->dimetylform-amid, pyridin eller liknende organisk oppløsningsmiddel, eller en blanding av disse.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved -20°C til 35°C.
(Prosess 2)
En forbindelse av den generelle formelen
hvor R"^ er formyl, t-butoksykarbonyl, l-metyl-2-metoksy-karbonylvinyl, l-metyl-2-etoksykarbonylvinyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, kloracetyl, trityl, silyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl og R 2har den ovenfor angitte betydning, underkastes eliminering av amino-beskyttelsesgruppen.
Med referanse til R innbefatter silyl trialkylsilyl, dialkylalkoksysilyl, trialkoksysilyl, osv., alkylen er fortrinnsvis en laverealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl eller propyl.
Som elimineringsreaksjon kan nevnes en så konvensjonell reaksjon som hydrolyse eller reduksjon.
(1) Hydrolyse:
Hydrolysen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en syre.
Syren er f.eks. en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrogen-bromid, svovelsyre), en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre), eller en sur ione- vekslerharpiks. Når en organisk syre som f.eks. trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre benyttes i reaksjonen, er det ønskelig at reaksjonen gjennomføres i nærvær av en kation akseptor (f.eks. anisol).Hydrolysen utføres gene-
relt i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, såsom vann, metanol, etanol, propanol, tert-butylalkohol, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dioksan, aceton, metyletylketon, etylacetat, eller en blanding av disse. Når den ovenfor nevnte syren er en væske, kan den også tjene som et oppløsningsmiddel.
Temperaturen for denne hydrolysen er ikke kritisk.
(2) Reduksj on:
Reduksjonen utføres ved konvensjonell fremgangsmåte for blant annet kjemisk reduksjon eller katalytisk reduksjon. Som et egnet reduksjonsmiddel som benyttes i den kjemiske reduksjonen, kan nevnes en kombinasjon av et metall (f. eks. tinn, sink, jern) eller metallforbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre).
Som egnede eksempler på katalysatoren for anvendelse i den katalytiske reduksjonen kan nevnes konvensjonelle kataly-satorer såsom platinakatalysatorer (f.eks. platinaplate, platinasvamp, sort platina, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd), palladiumkatalysatorer (f.eks. palladium svamp, sort palladium, palladiumoksyd, palladium-på-karbon, kolloidalt palladium, palladium-på-barium-acetat, palladium-på-barium-karbonat), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel), koboltkatalysatorer (f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt), jernkatalysatorer (f.eks. redusert jern, Raney-jern), og kobberkatalysatorer (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullmann-kobber).
Reduksjonen gjennomføres.generelt i et konvensjonelt oppløs-ningsmiddel som ikke på negativ måte påvirker reaksjonen, såsom vann, metanol, etanol-, propanol, N, N-dimetylf ormamid, eller en blanding av disse. Når syren som benyttes for den kjemiske reduksjonen er en væske, kan syren benyttes også som et oppløsningsmiddel. Som egnede oppløsningsmidler for anvendelse i den katalytiske reduksjonen kan nevnes de ovenfor omtalte oppløsningsmidlene og, videre, slike oppløsnings-midler som dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran, og blandinger av disse kan også benyttes.
Temperaturen for denne reduksjonsreaksjonen er ikke kritisk.
Fremgangsmåten for eliminering av beskyttelsesgruppen velges fra fremgangsmåtene omtalt ovenfor avhengig av typen beskyt-telsesgruppe som skal fjernes.
Forbindelsene (V) er nye forbindelser og kan f.eks. fremstilles som følger:
(Fremgangsmåte 1)
En forbindelse av den generelle formelen 1 2 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav omsettes med en forbindelse av den generelle formelen Forbindelsen (VI) underkastes denne reaksjonen i form av den frie karboksylsyren selv eller et reaktivt derivat derav. Følgelig underkastes den acyleringsreaksjonen i den frie syreform eller i form av et reaktivt derivat såsom et salt med f.eks. natrium, kalium, kalsium, trietylamin eller pyridin, et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid), et syreanhydrid, et blandet syreanhydrid [f.eks. substituert fosforsyre (f,eks. dialkylfosforsyre), alkylkarbonsyre (monoetylkarbonsyre)], et aktivt amid (f.eks. amid med imidazol), eller en ester (f.eks. cyanometylester, 4-nitrofenylester).
Når forbindelsen (VI) benyttes i form av den frie syren, anvendes fortrinnsvis et egnet kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmiddel kan man f.eks. benytte et N,N'-disubstituert karbodiimid, som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodi-imid, en azolidforbindelse, som f.eks. N,N<1->karbonyldiimida-zol eller N,N'-tionyIdiimidazol, eller liknende dehydreringsmiddel. Når et slikt kondensasjonsmiddel benyttes, forløper reaksjonen antageligvis via et reaktivt derivat av karboksylsyren. Denne reaksjonen gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidlet er vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetyl-acetamid, pyridin og andre organiske oppløsningsmidler, og blandinger av disse.
Denne reaksjonen gjennomføres generelt ved -3.0°C til 50°C, fortrinnsvis ved -20°C til 20°C.
Forbindelsen (VII) kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse av den generelle formelen
hvor R^ er et hydrogenatom eller en amino-beskyttende gruppe, med en forbindelse av den generelle formelen
hvor X er en gruppe som er reaktiv med karboksylgruppen (eller et reaktivt derivat derav).
Med referanse til R 3 i den generelle formelen (VIII) kan amino-beskyttelsesgruppen være en i og for seg kjent amino-beskyttelsesgruppe, så^som benzylkarbonyl, 2-tienylacetyl, - 2-furylacetyl, D-5-amino-5-karboksyvaleryl, trityl, ftalimid, formyl, t-butoksykarbonyl, l-metyl-2-metoksykarbonylvinyl eller l-metyl-2-etoksykarbonylvinyl.
Med referanse til den. generelle formelen (IX) innbefatter gruppen som er reaktivt med karboksylgruppen (eller et reaktivt derivat derav) blant annet halogenatomer (f.eks. brom, klor, jod), alkylsulfonyloksy (f.eks. metansulfonyl-oksy), arylsulfonyloksy (f.eks. p-toluensulfonyloksy) og hydroksy.
Forbindelsen (VIII) benyttes i reaksjonen i form av den frie karboksylsyren selv eller et reaktivt derivat derav. Følgelig underkastes den acyleringsreaksjonen enten i den frie syreformen eller i form av et reaktivt derivat derav av den samme typen som det reaktive derivatet av forbindelsen (VI).
Når forbindelsen (IX) benyttes i formen hvori X er hydroksy, kan et egnet kondensasjonsmiddel benyttes. Det samme kon-densas jonsmidlet som er nevnt ovenfor, kan benyttes også i dette tilfellet. Når et slikt kondensasjonsmiddel benyttes, forløper reaksjonen antagelig via et reaktivt derivat av karboksylsyren.
Denne reaksjonen gjennomføres generelt ved -30°C til 50°C, fortrinnsvis ved -20°C til 20°C.
Den nevnte beskyttelsesgruppen (R 3) kan elimineres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte.
Forbindelsen (VI) kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse av den generelle formelen hvor R 2 er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse av den generelle formelen
hvor R"<*>" har den ovenfor angitte betydning.
(Fremgangsmåte 2)
En forbindelse av den generelle formelen
hvor R 2 er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav omsettes med en forbindelse av den generelle formelen hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsen (XI) underkastes den ovenfor nevnte reaksjonen enten i den frie karboksylsyreformen som den foreligger eller i form av det samme reaktive derivatet som nevnt for forbindelsen (VI).
Når forbindelsen (XI) rbenyttes i den frie syretilstanden,: anvendes fortrinnsvis et egnet kondensasjonsmiddel. Det samme kondensasjonsmidlet som er nevnte ovenfor kan benyttes også i dette tilfellet. Når et slikt kondensasjonsmiddel benyttes, forløper reaksjonen antagelig via et reaktivt derivat av karboksylsyren. Anvendelsen av en base såsom 4-dimetylaminopyridin som en katalysator for reaksjonen er foretrukket. Reaksjonen gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidlet er vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetyl-formamid, pyridin og andre organiske oppløsningsmidler og blandinger av disse.
Forbindelsen (X) kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (II) med forbindelsen (IX) eller ved å omsette forbindelsen (VII) med en forbindelse av den generelle formelen
hvor R 2har den ovenfor angitte betydning.
Med referanse til den tidligere reaksjonen, underkastes forbindelsen (II) fortrinnsvis reaksjonen i form av et reaktivt derivat derav (f.eks. alkalimetallsalt, såsom natriumsalt eller kaliumsalt, jordalkalimetallsalt, som f.eks. kalsium-salt, organisk aminsalt, såsom trietylaminsalt eller pyridin-salt).
Reaksjonene ovenfor gjennomføres fortrinnsvis under avkjøling slik at dannelsen av biprodukt A 2-isomerene kan unngås. Reaksjonene kan forløpe lett i nærvær av et oppløsningsmiddel som ikke på negativ måte påvirker reaksjonene (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforamid, aceton, acetonitril, dimetylsulfoksyd, kloroform eller metylenklorid).
(Fremgangsmåte 3)
En forbindelse av den generelle formelen
1 2
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav omsettes med forbindelsen (IX).
Med referanse til reaksjonen ovenfor, underkastes forbindelsen (XIII) reaksjonen enten i form av den frie karboksylsyren selv eller i form av et reaktivt derivat av den samme typen som nevnt for forbindelsen (VI).
Når forbindelsen (IX) benyttes i den tilstanden hvori X er hydroksy, anvendes fortrinnsvis et kondensasjonsmiddel som nevnt ovenfor. Når et slikt kondensasjonsmiddel benyttes, forløper reaksjonen antagelig via et reaktivt derivat av karboksylsyren. Det er foretrukket å anvende en base, som f.eks. 4-dimetylaminopyridin, som en katalysator ved gjennom-føringen av reaksjonen.
Forbindelsen (XIII) kan fremstilles>ved å omsette 7-amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksyl-syre (7-ACTD) med forbindelsen (VI).
Forbindelsen (VI) underkastes acyleringsreaksjonen fortrinnsvis i form av et reaktivt derivat som nevnt ovenfor.
Cefalosporinderivatene (I) kan omvandles til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, såsom mineralsyresalter (f.eks. hydrogenklorid), ved konvensjonelle fremgangsmåter.
Cefalosporinderivatene (I) og saltene derav kan isoleres og renses ved en konvensjonell fremgangsmåte.
Cefalosporinderivatene (I) fremstilt på denne måten kan fortynnes med eksipienser eller bærere ved i og for seg kjente fremgangsmåter slik at man får terapeutiske midler for oral administrering til behandling av bakterielle infeksjoner. Fortynningen bevirkes ved i og for seg kjente fremgangsmåter, såsom blanding eller tilsetning. Eksempler på eksipiensene eller bærerne er stivelse, vannfri laktose, sukker, kalsiumkarbonat og kaliumfosfat.
I de terapeutiske midlene for oral administrering til behandling av bakterielle infeksjoner kan det ytterligere innbe-fattes andre tilsatsstoffer dersom dette er ønsket. Fore-trukne eksempler er bindemidler (f.eks. stivelse, gummi-arabikum, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, krystallinsk cellulose), smøremidler (f.eks. magnesium-stearat, talk) og- sprengmidler (f.eks. karboksymetylcellulose, kalsium, talk). Etter blanding av komponentene kan blandingen selv overføres til doseringsformer som er egnet for oral administrering, såsom kapsler, tabletter, små
korn, korn og tørre siruper, ved i og for seg kjente fremgangsmåter .
Dosen av cefalosporinderivatet (I) eller et salt derav varierer avhengig av dbjektet for administreringen, symptomer og andre faktorer. For behandling av materiéholdige eller væskende tilstander hos voksne mennesker, administreres forbindelsen f.eks. oralt i en enkelt dose på f.eks. ca. 1-40 mg/kg legemsvekt 1-4 ganger om dagen.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen i større detalj, uten å begrense dens omfang.
I eksemplene er Boe t-butoksykarbonyl.
Eksempel 1
Syntese av (5-metyl-l/3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-(L-alanyl)mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiådiazol-2-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat-hydrogenklorid
Prosess _(_1_)_: ( 5-metyl-l, 3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksy-lat (1,5 g) oppløses i 45 ml metylenklorid. Ved 0°C tilsettes det 0,92 g D-0-(L-alanyl)mandelsyreklorid-hydrogenklorid i løpet av 30 minutter, etterfulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Det faste stoffet samles ved filtrering og vaskes med metylenklorid slik at man får 2,1 g av forbindelsen i overskriften i rå tilstand. Rekrystallisasjon fra etanol gir 1,7 g av forbindelsen i overskriften .
Prosess J_2_)_: (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-O-(N-Boc-L-alanyl)mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (72 g) oppløses i 700 ml etylacetat. Ved -5°C blåses 7 g gassformig hydrogenklorid inn i oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved 0°C i 30 minutter. Det resulterende faste stoffet filtreres fra og vaskes med isopropyleter slik at man får 66 g av forbindelsen i overskriften i rå tilstand. Rekrystallisasjon fra etanol gir 56 g av forbindelsen i overskriften.
Prosess _(_31: (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-(N-formyl-L-alanyl)mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (2 g) oppløses i 50 ml metanol, etterfulgt av tilsats av 1,32 ml konsentrert saltsyre. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isopropyleter, og det resulterende faste bunnfallet filtreres fra og vaskes med isopropyleter slik at man får 1,7 g av forbindelsen i overskriften i rå tilstand. Rekrystallisasjon fra etanol gir 1,2 g av forbindelsen i overskriften.
Prosess; J_4_)_: ( 5-metyl-l, 3-dioksol-2-on-4-yl )metyl-7-[ D-0-[N-(l-metyl-2-etoksykarbonylvinyl)-L-alanyl]mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksy-lat (5 g) oppløses i 30 ml metanol, etterfulgt av tilsats ved 0°C av 20 ml 4N hydrogenklorid-i-etanol-oppløsning. Blandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Dietyleter tilsettes til reaksjonsblandingen, og det faste bunnfallet filtreres fra og vaskes med dietyleter slik at man får 3,8 g av forbindelsen i overskriften i rå tilstand. Rekrystallisasjon fra etanol gir 2,9 g av forbindelsen i overskriften. Smeltepunkt: 158°C (dekomponering).
IR (nujol, cm"<1>); 1815, 1760, 1690 NMR ((CD3 )2 SO,6 -verdi);| 1,48 (d, 3H, J=7 Hz, -CH-CH3 ) 2,18 (s, 3H, dioksol -CH3 ) 2,66 (s, 3H, tiadiazol -CH3 ) 3,62 (br. s, 2H, 2-posisjon -H_) 4,2 (m, 1H, -CH-CH3 ) 4,07, 4,65 (d, d, 2H, J=14Hz, 3-posisjon -CH2 S-) 5,05 (d, 1H, J=5 Hz, 6-posisjon -H) 5,15 (s, 2H, dioksol -CH2" ) 5.72 (d x d, 1H, J=5 og 9 Hz, 7-posisjon -H) 6,13 (s, 1H, -CH-CONH-) 7,4 (m, 5H, fenyl) 8.73 (br. 3H, -NH <*> ) 9,46 (d, 1H, J=9 Hz, -CONH-)
Eksempel 2
Syntese av (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-a-(L-alanyloksy)-p-hydroksyfenylacetamido]-3 -(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat-hydrogenklorid.
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-a-(Boe-L-alanyl-oksy)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-(5-metyl-l,3 , 4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (0,8 g) oppløses i 3,9 ml maursyre, etterfulgt av tilsats ved 0°C av 1,26 ml 4,08N hydrogenklorid-i-isopropanol-oppløsning. Blandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 10 minutter. Dietyleter tilsettes til reaksjonsblandingen, det faste bunnfallet filtreres fra, vaskes med dietyleter og tørkes slik at man får 586 mg av forbindelsen i overskriften.
IR (nujol, cm"<1>); 1830, 1790, 1760, 1695 NMR (((CD3)2SO, 6-verdi): 1,45 (d, 3H, J=7 Hz, -CH-CH3 ) 2,18 (s, 3H, dioksol -CH3 ) 2,66 (s, 3H, tiadiazol -CH3 ) 3,64 (br. s, 2H, 2-posisjon -H2 ) 4,08, 4,66 (d, d, J=14 Hz, 3-posisjon -CH2 S-) 4-4,03 (m, 1H, -CH-CH3 ) 5,12 (d, 1H, J=5 Hz, 6-posisjon -H) 5,14 (s, 2H, dioksol -CH2 -) 5,69 (d x d, 1H, J=5 og 9 Hz, 7-posisjon -H) 6,0 (s, 1H, -CH-CONH-) 6,78, 7,31 (d, d, 4H, J=8 Hz, fenyl) 8,7 (br. 4H, -0H, -NH <*> ) 9,3 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Eksempel 3
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-O-[N-(l-metyl-2-etoksykarbonylvinyl)-L-alanyl]mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4- tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble behandlet på samme måte som i prosess (4) i eksempel 1 slik at man fikk det samme produktet som i eksempel 1.
Eksempel 4
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-(N-trityl-L-alanyl)mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble behandlet på samme måte som i eksempel 2 slik at man fikk det samme produktet som i eksempel 1.
Eksempel 5
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-(N-p-metoksybenzyloksykarbonyl-L-alanyl)mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble behandlet på samme måte som i prosess (4) i eksempel 1 slik at man fikk det samme produktet som i eksempel 1.
Eksempel 6
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-(N-trimetyl-sily1-L-alanyl)mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble behandlet på samme måte som i prosess (3) i eksempel 1 slik at man fikk det samme produktet som i eksempel 1.
Eksempel 7
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble debenzylert med eddiksyre-hydrogenbromidsyreblanding, etterfulgt av tilsats av eter. Det slik fremstilte hydrogenbromidet ble omvandlet til den frie basen og videre til hydrogenkloridet, slik at man fikk det samme produktet som i eksempel 1.
Eksempel 8
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-(N-2,2,2-trikloretoksykarbonyl-L-alanyl )mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble oppløst i 10 ml eddiksyre, etterfulgt av tilsats ved 20°C av 2 g akti-vert sink. Blandingen ble omrørt i en time. Metylenkloridet ble tilsatt, det uoppløselige materialet ble filtrert fra, filtratet ble vasket raskt med kaldt vandig natriumbikarbonat og kaldt vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, 0,2 ml 5N hydrogenklorid-i-metanol-oppløs-ning ble tilsatt og, videre, ble 1 ml metanol og 10 ml aceton tilsatt slik at man fikk forbindelsen i eksempel 1.
Referanseeksempel 1
Fremstilling av D-0-(L-alanyl)mandelsyreklorid-hydrogenklorid.
D-0-(L-alanyl)mandelsyre-hydrogenklorid (7 g) suspenderes i 140 ml metylenklorid. Under avkjøling tilsettes 140 ml 8% fosforpentoksydoppløsning i metylenklorid. Etter omrøring over natten ble det faste stoffet filtrert fra, vasket med metylenklorid og tørket, slik at man fikk 7,5 g (94% utbytte) av forbindelsen i overskriften, [a]" = -56,28° (c=l, dioksan)
IR (nujol, cm"<1>): 3020, 1790, 1750 NMR (CF3COOD, 6-verdi): 1,83 (d, 3H, J=7 Hz, -CH-CH., ) 4,65 (q, 1H, J=7 Hz, -CH-CH-. ) 6,32 (s, 1H, -CH-CONH-) 7,51 (s, 5H, fenyl)
Referanseeksempel 2
Syntese av D-0-(Boc-L-alanyl)mandelsyre Boc-L-alanin (2 g) oppløses i 30 ml vannfri tetrahydrofuran. Trietylamin (1,1 g) tilsettes og deretter tilsettes en opp-løsning av etylklorformat i 10 ml vannfri tetrahydrofuran dråpevis ved -20°C. Blandingen omrøres ved den samme temperaturen i 30 minutter. Til dette tilsettes det 1,61 g D-mandelsyre og 50 mg 4-dimetylaminopyridin, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, etylacetat tilsettes for oppløsning av resten, oppløsningen vaskes med vann og vandig natriumklorid og tørkes over vannfritt natriumsulfat, opp-løsningsmidlet destilleres deretter av under redusert trykk, heksan tilsettes, og blandingen får stå. Herved får man 830 mg av forbindelsen i overskriften (den samme forbindelsen som i eksempel 2). (Utbytte 24%)
IR (nujol, cm"<1>): 3500, 3425, 1725, 1690.
NMR (CDC13,6-verdi): 1,38 (s, 9H, -C(CH3 )3 ) 1,40 (d, 3H, J=7 Hz, CH.-CH-) 4,40 (m, 1H, CH3 -CH-) 6.0 0 (s, 1H, <t>-CH-) 7,2 - 7,5 (m, 6H, <t>, -COOH) 9,2 7 (br. s, 1H, -NH-)
Referanseeksempel 3
D-O-(N-Boc-L-alanyl)mandelsyre (49,7 g) fremstilt som angitt i referanseeksempel 2 og 62 g (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)-metyl-7-amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat oppløses i 600 ml metylenklorid. Ved -5°C tilsettes det dråpevis 80 ml 2N N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimidoppløsning i metylenklorid, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i en time. Det uoppløselige materialet filtreres fra, filtratet konsentreres under redusert trykk, etylacetat tilsettes til resten, igjen filtreres det uoppløselige materialet fra, filtratet konsentreres under redusert trykk, metanol tilsettes til resten, og det resulterende krystallinske bunnfallet samlet ved filtrering og tørkes slik at man får 72 g (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)-metyl-7-[D-0-(N-Boc-L-alanyl)-mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat. Smeltepunkt: 156°C (dekomponering).
IR (nujol, cm"<1>): 3340, 1820, 1780, 1750, 1680
NMR (CDC13, 6-verdi): 1,40 (d, 3H, J=7 Hz, -CH-CH_3 ) 1,41 (s, 9H, -C(CH3 )3 ) 2,22 (s, 3H, dioksol -CH3 ) 2,73 (s, 3H, tiadiazol -CH3 ) 3,42, 3,82 (d,.d, 2H, J=17 Hz, 2-posisjon -H2 ) 3,89, 4,91 (d, d, 2H, i J=14 Hz, 3-posisjon -CH-,jS-) 4.1 - 4,55 (m, 1H, -CH-CH3 ) 5,0 (br. 1H, -NH-) 5.03 ('d,- 1H, J=5 Hz, 6-posisjon -H) 5,05 (s, 2H, dioksol -CH2~ ) 5.69 (d x d, 1H, j=5 og 9 Hz, 7-posisjon -H) 6,19 (d, 1H, -CH-CONH-) 7.4 (s, 5H, fenyl) 7,68 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Referanseeksempel 4
(5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-amino-3-(5-mety1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (45,6 g) oppløses i 500 ml metylenklorid, etterfulgt av tilsats av 17,8 g anhydro-O-karboksymandelsyre ved 0°C i løpet av 15 minutter. Blandingen omrøres deretter ved den samme temperaturen i 2 timer. Oppløsningsmidlet avdestilleres deretter under redusert trykk, resten oppløses i etylacetat, oppløs-ningen vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat og mettet vandig natriumklorid, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk, og ispropyleter tilsettes. Det resulterende faste bunnfallet filtreres fra og rekrystalliseres fra metanol slik at man får 49 g av (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-D-mandelamido-3-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat. Smeltepunkt: 151°C (dekomponering).
IR (nujol, cm"<1>): 3350, 1820, 1780, 1730, 1680
NMR ((<CD>3)2SO, 6-verdi): 2,22 (s, 3H, dioksol -CH3 ) 2.70 (s, 3H, tiadiazol -CH3 ) 3,59, 3,97 (d, d, 2H, J=17 Hz, 2-posisjon -H2 ) 4,07, 4,98 (d, d, 2H, J=14 Hz, 3-posisjon -H2 ) 5,12 (d, 1H, J=5.Hz, 6-posisjon -H) 5,15 (s, 2H, dioksol -CH_-) • 5,21 (d, 1H, J=6 Hz, -CH-OH) 5.41 (d, 1H, J=6 Hz, -OH) 5,81 (d x d, 1H, J=5 og 9 Hz, 7-posisjon -H) 7.42 (m, 5H, fenyl) 7,99 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Referanseeksempel 5
(1) Til 1,7 g 7-[lD-0- (L-alanyl)mandelamido]-3-( 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat og 0,4 g etylacetoacetat tilsettes det 20 ml metanol. Til suspensjonen tilsettes det, under omrøring ved romtemperatur, en oppløsning av 0,2 g kaliumhydroksyd i 15 ml metanol, etterfulgt av omrøring i 4 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes det 350 ml dietyleter, og det faste bunnfallet filtreres fra og tørkes slik at man får 1,92 g kalium-7-[D-0-{ N-l-metyl-2-etoksykarbonylvinyl)-L-alanyl} -mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksy-lat.
NMR ((CD3)2SO,6-verdi): 1,15 (t, 3H, J=7 Hz, -C02 CH2 CH3 ) 1,41 (d, 3H, J= 7 Hz, -CH-CH-J 1,92 (s, 3H, CH3 -C=) 2.66 (s, 3H, tiadiazol -CH3 ) 3,4 (br. s, 2H, 2-posisjon -H^ ) 3,9 - 4,8 (m, 3H, 3-posisjon -CH2 S, -CH-CH3 ) 3,98 (q, 2H, J=7 Hz, -C02 -CH2" CH3 ) 4,43 (s, 1H, -C=CH-) 4,94 (d, 1H, J=5 Hz, 6-posisjon -H) 5,50 (d x d, 1H, J=5 og 9 Hz, 7-posisjon -H) 6,01 (s, 1H, -CiH-CONH-) 7,36 (s, 5H, fenyl) 8.67 (d, 1H, J=9 Hz, -CONH-) 9,25 (d, 1H, J=9Hz, -NH-)
(2) En porsjon på 1 g av forbindelsen oppnådd ovenfor i (1) oppløses i 20 ml N,N-dimetylformamid. Dertil tilsettes det dråpevis ved -10°C en oppløsning av 0,37 g 4-brommetyl-5-metyl-1,3-dioksol-2-on i 2 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring ved denne temperaturen i 30 minutter tilsettes det 100 ml vann til reaksjonsblandingen, etterfulgt av ekstrak-sjon med to 50 ml porsjoner av etylacetat. Etylacetatlagene samles, vaskes med vann og mettet vandig natriumklorid, og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert■trykk, dietyleter tilsettes til resten, og det resulterende faste bunnfallet filtreres fra og tørkes slik at man får 0,6 g av (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-0-{N-l-metyl-2-etoksykarbonylvinyl)-L-alanyl}mandelamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio-metyl-3-cefem-4-karboksylat.
NMR ((CD3)2SO, 6-verdi: 1,16 (t, 3H, J=7 Hz, -C02 -CH2 -CH3 ) 1.41 (d, 3H, J=7 Hz, -CH-CH-J 1,92 (s, 3H, CH3 -C=) 2,18 (s, 3H, dioksol -CH3 ) 2,65 (s, 3H, tiadiazol -CH3 ) 3,65 (br. s, 2H, 2-posisjon -H2 ) 4,0 (q, 2H, J=7 Hz, -C02 CH2 CH3 ) 4,0 - 4,8 (m, 3H, 3-posisjon -CH2 S-, -CH-CH3 ) 4.42 (s, 1H, -C=CH-) 5,10 (d, 1H, J=5 Hz, 6-posisjon -H) 5,13 (s, 2H, dioksol -CH2 ) 5,72 (d x d, 1H, J=5 og 9 Hz, 7-posisjon -H) 5,9 8 (s, 1H, -CH-CONH-) 7,38 (s, 5H, fenyl) 8,70 (d, 1H, J=9Hz, -C0NH-) 9,35 (d, 1H, J=9 Hz, -NH-)
Referanseeksempel 6
Til 0,88 g D-a-(N-Boc-L-alanyl)-p-hydroksyfenyleddiksyre og 1 g (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-amino-3-(5-metyl-1,3,4-tidadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat tilsettes det 30 ml metylenklorid og 15 ml etylacetat. Til suspensjonen tilsettes det dråpevis under omrøring ved -5°C 2,8 ml IN N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid, etterfulgt av omrøring ved denne temperaturen i en time. Det uoppløselige materialet filtreres fra, filtratet konsen treres under redusert trykk, etylacetat tilsettes til resten, igjen filtreres det uoppløselige materialet fra, isopropyleter tilsettes til filtratet, og det resulterende faste bunnfallet filtreres fra og tørkes slik at man får 1,45 g av (5-metyl-l,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-7-[D-a-(N-Boc-L-alanyloksy)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat.
NMR (CDC13, 6-verdi): 1.39 (s, 9H, -C(CH3 )3 ) 1.40 (d, 3H, J=7 Hz, -CH-CH3 ) 2,19 (s, 3H, dioksol -CH3 ) 2,70 (s, 3H, tiadiazol~ CH3 ) 3,38, 3,80 (d, d, 2H, J=17 Hz, 2-posisjon -H2 ) 3,89, 4,90 (d, d, 2H, J=14 Hz, 3-posisjon -CH-S-) 4,0 - 4,4 (m, 1H, -CH-CH3 ) 4,95 (d, 1H, J=5 Hz, 6-posisjon -H) 5,05 - 5,25 (m, 3H, -NH-, dioksol -CH2~ ) 5,70 (d x d, 1H, J=5 og 9 Hz, 7-posisjon -H) 6,0 6 (s, 1H, -CIH-CONH-) 6,75, 7,23 (d, d, 4H, J=8 Hz, fenyl) 7,25 (br. 1H, -0H) 7,75 (d, 1H, J=9 Hz, -CONH-)

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporinderivater av den generelle formelen
hvor R 2er et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av den generelle formelen
hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse av den generelle formelen eller en forbindelse av den generelle formelen
hvor R er formyl, t-butoksykarbonyl, l-metyl-2-metoksy-karbonylvinyl, l-metyl-2-etoksykarbonylvinyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, kloracetyl, trityl, silyl, eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl og R 2 har den ovenfor angitte betydning, underkastes en reaksjon for eliminering av R1.
NO860072A 1984-05-24 1986-01-10 Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater. NO860072L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1984/000267 WO1985005360A1 (en) 1984-05-24 1984-05-24 Process for preparing cephalosporin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860072L true NO860072L (no) 1986-01-10

Family

ID=13818335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860072A NO860072L (no) 1984-05-24 1986-01-10 Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater.

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0186706A4 (no)
DK (1) DK22086D0 (no)
FI (1) FI860356A0 (no)
NO (1) NO860072L (no)
WO (1) WO1985005360A1 (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0463553A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-02 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Cephalosporin derivative

Also Published As

Publication number Publication date
DK22086A (da) 1986-01-17
EP0186706A1 (en) 1986-07-09
WO1985005360A1 (en) 1985-12-05
FI860356A (fi) 1986-01-24
EP0186706A4 (en) 1988-03-22
FI860356A0 (fi) 1986-01-24
DK22086D0 (da) 1986-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6011917B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物
US4007177A (en) Cephalosporin derivatives
US4404201A (en) Cephalosporins
GB2076801A (en) alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
CA1120924A (en) 7-.alpha.-OXYIMINOACYLCEPHALOSPORINS
DK155944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-omega-substitueretethylen(cis)-thio-acetamido)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater.
US4331666A (en) 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
AU612990B2 (en) Antibiotic compounds
US4866055A (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives
HU189014B (en) Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
EP0055562B1 (en) Cephalosporin derivatives
DK162718B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
JPS6031838B2 (ja) 2−アルコキシ−セフアロスポリンの製法
US5389625A (en) Cephalosporin compounds
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
NO860072L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater.
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
IE881280L (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
US4501741A (en) Cephalosporin antibiotics
US4814328A (en) Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
JPS596308B2 (ja) テトラゾ−ルチオ−ル誘導体
US4118563A (en) Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4151352A (en) 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids