DK155944B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-omega-substitueretethylen(cis)-thio-acetamido)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-omega-substitueretethylen(cis)-thio-acetamido)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK155944B DK155944B DK353577AA DK353577A DK155944B DK 155944 B DK155944 B DK 155944B DK 353577A A DK353577A A DK 353577AA DK 353577 A DK353577 A DK 353577A DK 155944 B DK155944 B DK 155944B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cis
- cephem
- salt
- Prior art date
Links
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 8
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical group C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHWGPSYZLZEMB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-thiazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NS1 QRHWGPSYZLZEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010056523 Hepatobiliary infection Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOO OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003955 ε-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 155944B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med formel (I) i cis-konfiguration 5 y s\ Z-CH=CH-S-CH2-C-NH-|-< 0 \-Nv^~CH2'S‘Het (I)
<J I
COOH
10 hvori Z er cyano eller carbamoyl,
Het er en af de følgende grupper
15 N---N
II II
-i H , \ ^ hvori ^ er grogen e^er methyl, eller 20 ϊ Ϊ 1 1 2 -C y^~R ' hvori R og R uafhængigt af hinanden er N-R hydrogen eller methyl, eller farmaceutisk eller veterinærmedicinsk acceptable salte deraf.
25 De farmaceutisk og veterinærmedicinsk acceptable salte af forbindelserne med formel (I) er salte med enten uorganiske baser, såsom natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumhydroxider eller al kalimetal-eller jordal kalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, eller med organiske baser, såsom organiske aminer, f.eks. lysin, triethylamin, 30 procain, dibenzylamin, N-benzyl-jS-phenethylamin, N,N'-dibenzyl-ethylen-diamin, dehydroabietilamin, N-ethylpiperidin, diethanolamin, N-methyl-glucamin eller tris-hydroxymethyl-aminomethan.
Forbindelserne fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man 35 (a) omsætter en forbindelse med formel (II)
DK 155944B
2 mzn—(II) 5 o)_NY>-CH2-S.Het
COOH
10 hvori
Het har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, med en syre med formel (III) Z-CH=CH-S-CH2-C00H (III) 15 hvori Z har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt derivat deraf, eller (b) omsætter en forbindelse med formel (IV) 20 /s\ y-ch?-c-nh —J-r J · S J__l i_CH2-S-Het 25
" COOH
hvori
Het har den ovenfor anførte betydning, og Y er halogen, eller et salt 30 deraf, med en forbindelse med formel (V) Z-CH=CH-SH (V) hvori 35 Z har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt derivat deraf, eller (c) omsætter en forbindelse med formel (VI)
DK 155944 B
3 hs-ch2-c-nH——r j (VI) O M J-CH9-lS-Het 5
COOH
hvori
Het har den ovenfor anførte betydning, 10 eller et reaktivt derivat deraf, med en forbindelse med formel (VII) Z-CH=CH-Y' (VII) hvori 15 Z har den ovenfor anførte betydning, og Y' er halogen eller resten af en aktiv ester af en alkohol, eller (d) omsætter en forbindelse med formel (VIII)
COOH
25 hvori Z har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, med en forbindelse med formel (IX) H-S-Het (IX) 30 hvori
Het har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk eller veterinærmedicinsk acceptabelt salt heraf, 35 eller om ønsket, omdanner et salt af en forbindelse med formel (I) til en fri forbindelse deraf* I forbindelserne med formlerne (II), (IV), (VI) og (VIII) kan den frie carboxylgruppe om nødvendigt beskyttes på konventionel måde, før
DK 155944 B
4 omsætningen finder sted.
Eksempler på beskyttende grupper er de ved syntesen af peptider sædvanligvis anvendte grupper, f.eks. tert-butyl, benzhydryl, p-methoxy-benzyl eller p-nitrobenzyl. De beskyttende grupper fjernes derpå ved 5 omsætningens afslutning på kendt måde, f.eks. ved mild syrehydrolyse.
Et reaktivt derivat af en forbindelse med formel (II) kan f.eks. være et aminsalt, en si lylester eller et metalsalt.
Et reaktivt derivat af en forbindelse med formel (III) er f.eks. et acylhalogenid, et anhydrid eller blandet anhydrid, et amid, et azid, 10 en reaktiv ester eller et salt, som f.eks. de med alkalimetaller eller jordal kalimetaller, ammoniak eller en organisk base dannede salte.
Et reaktivt derivat af forbindelser med formlerne (V), (VI) og (IX) er fortrinsvis et salt deraf, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkali-metalsalt.
15 Når Y eller Y7 er halogen, er halogenet fortrinsvis chlor eller brom.
Når Y' er resten af en aktiv ester af en alkohol, er det fortrinsvis -0-mesyl eller -0-tosyl.
Omsætningen mellem en forbindelse med formel (II) eller et reaktivt 20 derivat deraf og en forbindelse med formel (III) eller et reaktivt derivat deraf kan udføres enten ved stuetemperatur eller under afkøling i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. acetone, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, methylenchlorid eller dimethyl formamid, og om ønsket i nærværelse af en base, som f.eks. natriumhydrogencarbonat, 25 kaliumhydrogencarbonat eller en trial kylamin.
Når en forbindelse med formel (III) omsættes med en forbindelse med formel (II), som en fri syre eller som et salt, er det ønskeligt, at omsætningen udføres i nærværelse af et kondenseringsmiddel, som f.eks.
N,N'-dicyclohexylcarbodi imi d.
30 Omsætningen af en forbindelse med formel (IV) eller et salt deraf med en forbindelse med formel (V) eller et reaktivt derivat deraf, f.eks. et salt, udføres fortrinsvis ved temperaturer fra ca. -30°C til ca. +60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i nærværelse af en uorganisk eller organisk base, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroxider, kalium-35 carbonat eller triethylamin, i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. acetone, chloroform, methanol, ethanol, methylenchlorid eller vand.
Når -SH-gruppen i en forbindelse med formel (V) ikke er saltomdannet, foretrækkes det, at omsætningen udføres i nærværelse af en base,
DK 155944 B
5 som f.eks. et al kalimetalcarbonat, et al kalimetal hydroxid eller tri-ethylamin.
Omsætningen mellem en forbindelse med formel (VI) eller et reaktivt derivat deraf, f.eks. et al kalimetal salt, og en forbindelse med formel 5 (VII) kan udføres enten i et vandigt medium eller i nærværelse af en uorganisk base eller et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, som f.eks. methylenchlorid, chloroform, dioxan, i nærværelse af en organisk base. Omsætningstemperaturerne ligger fra ca. -20°C til ca. +50°C.
10 Omsætningen mellem en forbindelse med formel (VIII) eller et salt deraf og en forbindelse med formel (IX) eller et reaktivt derivat deraf, f.eks. et alkalimetalsalt, udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. ethanol, dimethyl formamid, dioxan, acetone, methylenchlorid eller chloroform. Når et salt af en forbindelse med for-15 mel (VIII) anvendes, anvendes fortrinsvis vand eller et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, eller en blanding af vand og organiske opløsningsmidler, såsom acetone, ethanol, dioxan eller tetrahydrofuran.
Omsætningstemperaturerne ligger fra ca. 5°C til ca. 70°C, og pH-værdien fra ca. 5 til ca. 7,5. Om nødvendigt anvendes en puffer, som f.eks.
20 natriumphosphat eller -acetat. Saltet af en forbindelse med formel (VIII) er fortrinsvis et alkalimetal- eller jordal kalimetal salt.
Den eventuelle saltomdannelse af en forbindelse med formel (I) såvel som den eventuelle omdannelse af et salt til en fri forbindelse, kan udføres i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder, d.v.s.
25 de i organisk kemi kendte fremgangsmåder.
En forbindelse med formel (II), kan f.eks. fremstilles ved omsætning af 7-amino-cephalosporansyre eller et salt deraf med en forbindelse med formel (IX) under anvendelse af fra litteraturen velkendte reaktionsbetingelser.
30 En forbindelse med formel (III) kan fremstilles ifølge en af de følgende fremgangsmåder: ved omsætning af en forbindelse med formel (Vila) Z-CH=CH-Y" (Vila) 35 hvori Z har den ovenfor anførte betydning, og Y" er halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller tosyl eller mesyl, med en forbindelse med formel (X)
DK 155944 B
6 HS-CH2-C00R (X) eller ved omsætning af en forbindelse med formel (V), med en forbindelse 5 med formel (XI) Y-CH2-C00R (XI) hvori 10 Y har den ovenfor anførte betydning, og R er hydrogen eller C16alkyl, fortrinsvis ethyl eller tert-butyl, Når R er Cj_g-alky1, forsæbes reaktionsproduktet ved kendte fremgangsmåder.
Både omsætningen af en forbindelse med formel (Vila) med en forbin-15 del se med formel (X) og omsætningen af en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (XI) udføres fortrinsvis i vand eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether eller benzen, eller i en blanding af et organisk opløsningsmiddel, f.eks. et af de netop nævnte, med vand i nærværelse af ca. 2 - 2,5 ækvivalenter af 20 en base, når R er hydrogen, og ca. 1 - 1,5 ækvivalenter af en base, når R er Cjg-alkyl, og ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. +25°C. En velegnet base er f.eks. natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat eller tri ethylamin.
Adskillelsen af de opnåede isomere kan udføres ved de i organisk 25 kemi. anvendte sædvanlige metoder til adskillelse af geometriske isomere, som f.eks. fraktioneret krystallisation fra opløsningsmidler, som f.eks. vand eller lavere alifatiske alkoholer, f.eks. ethanol, eller ved kromatografisk adskillelse.
Tillige kan en forbindelse med formel (III), hvori Z er cyano, op-30 nås ud fra en forbindelse med formel (III), hvori Z er carbamoyl, enten ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, såsom phosphorpenta-chlorid, phosphoroxychlorid eller tri phenylphosphin, i et organisk opløsningsmiddel, såsom en blanding af dimethyl formamid og ethylether, carbontetrachlorid, triethylamin og Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, ved 35 stuetemperatur eller ved opvarmning til ca. 30-120°C i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i form af hexamethylphosphortriamid eller dimethylsulphoxid.
DK 155944 B
7
En forbindelse med formel (IV) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (XI), hvori R er hydrogen, eller med et halogenid eller et reaktivt derivat deraf. Omsætningen mellem en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med 5 formel (XI), hvori R er hydrogen, eller et halogenid eller et reaktivt derivat deraf, udføres fortrinsvis i et vandig eller vandfrit organisk opløsningsmiddel, som f.eks. acetone, dioxan, tetrahydrofuran, aceto-nitril, chloroform, methylenchlorid eller dimethyl formamid, i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, såsom natriumhydroxid eller tri-10 ethylamin, ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. +25°C. F.eks. kan syrehalogenider, anhydrider eller blandede anhydrider, azider, amider, reaktive estere og salte anvendes som reaktive derivater af en forbindelse med formel (XI), hvori R er hydrogen.
En forbindelse med formel (VI) kan f.eks. fremstilles ved omsætning 15 af en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (X), hvori R er hydrogen, og ved anvendelse af reaktionsbetingelser, som er analoge med de for omsætningen mellem en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel (III) anvendte.
En forbindelse med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved omsæt-20 ning af 7-amino-cephalosporansyre eller et salt deraf med en forbindelse med formel (III) ved anvendelse af reaktionsbetingelser, som er analoge med de for omsætningen mellem en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel (III) anvendte.
Forbindelser med formlerne (V), (VII), (Vila) og (IX), samt for-25 bindeiser med formlerne (X), (XI) og (XII) kan let fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra kendte forbindelser eller er henholdsvis allerede fra litteraturen kendte forbindelser.
De omhandlede forbindelser har høj antibakteriel aktivitet, enten i dyr eller i mennesker, mod både Gram-positive og Gram-negative bakterier 30 og er derfor nyttige ved behandling af infektioner, som er forårsaget af sådanne mikroorganismer, såsom respirationsvejsinfektioner, f.eks. bronchitis, bronchopneumonia og pleuritis; hepatobiliaris- og abdomenin-fektioner, f.eks. cholecystitis, peritonitis; blod- og cardiovaskulær-infektioner, f.eks. septicemia; urinvejsinfektioner, f.eks.
35 pyelonephritis og cystitis; obstetriske og gynækologiske infektioner, f.eks. cervicitis og endometritis; øre-, næse- og halsinfektioner, f.eks. otitis, sinusitis og parotitis.
DK 155944 B
8
Den følgende tabel viser de mindste i nhi berende koncentrationer (MIC) i øg/ml for de blandt de omhandlede forbindelser ved koderne K 13031 og K 13101 identificerede forbindelser mod både Gram-positive bakterier og Gram-negative bakterier, sammenlignet med de kendte forbindel-5 ser K 9227 og K 10299 (som er de mest aktive forbindelser blandt de i britisk patentskrift nr. 1.478.055 omhandlede), samt Cefazolin og Cefamandol.
DK 155944 B
9
(H
O LO OJ CN (Π [S.
S Shoo η η η η <n in o æ ^ H q o o o ooooooooo
M
rH C>3 03 ° H CM O O ® ^ °i ‘Ί *Ί * °i ^ ®
H o" o o' o OOOOOOOOO
^ V
(Ti cn la 03 r- m q O Xt* 03 O CflCOMCOlfliilOJlDO] H .«*·**· O O O O ΟΟΟΟΟΗΟΗΦ « o- in CM LO 03 03 003X1*0 Hmxt*ljQO3H00VOm G) m. K ·, *. + ^-n OOOO fOrHOHHCOOHOl
h w H
pi H.
0 O
v' Ό m σι c* m η h in in io m U id hcmoo cocoH'd’OO-coio
Hg «.--‘«»•»O'··' 2 (3 O H O O cn o o o η h ojh —' H-l ai
PI O
w
PQ
<! c Η -Η h m in m
O o 10 O O lOlOCOHCNHOOCM
N ·.*»*.
<d OOOO HHOHHOHHIO
m 0) u ro
O H
H cm cn co o o o o o o o o 01 H 00 ,£ O P u
4JOO OWUW H
•ri B-H UCMtlH o OJ
..g sd-P " bojsscm νοσ> n n tM >1 P <m η β o pi
φ \ ® H Φ Η « Η O H U
•h in cn id O h r~- a> φ who
MPO-HS m oidindOJ-PUB
mm ø a> a) in-Htuaiididy'd •P S in o id -POHpctnuSfH
ajPPSxj ,M o Φ o id (d in Ί3 id Φ 3 i <o -η ·η s ό M O -w h O Μ Φ CO. ΛΗΗΡΟΦ Η,ΡΗΗ ui ø ø 00ΦΜ<ΰυΡιΦ·Η ω S id (¾ in ΦΟΟΡΦ, >* Ρ Λ > α 0 > CMidPP-PCio •riooioio η id id φ α> ο Η
nniøv +JHHidid-PPidtnH
ΗΟΟΟΟ (diJ^HHOUH S
tnoouo cnoaHHididHid
Ο Η Ο Ο Ο 'Φ Η Η Φ Φ Λ £! Φ Η W
ft>iUO-P CPPHHOOGHP
ixiOOPi ΐΦΦιηιηΡΡΟΦΦ S Ρι Η Η φ |ΛΛΛΛΦΦβ&>·Ρ S Id ft Οι Μ (3θϋφφ-Ρ-ΡΗΗ θ
li+j-h-h-P PtnmHHppidojP
OWQQtO OHHWMWHCQWOi
DK 155944B
ίο
Cefazolin = 7-(1-(IH)-tetrazolylacetamido)-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thia-diazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre,
Cefamandol = 7-D-mandelamido-3- {[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre, 5 K 9227 = 7-[(cyanomethyl-thio)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4- th i ad i azolyl)-thi omethyl]-3-cephem-4-carboxy1 syre, K 10299 = 7-[(cyanomethyl-thio)-acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4- tetrazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, K 13031 = 7-[j8-carboxamido-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(l- 10 methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4- carboxylsyre, K 13101 * 7-[j8-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxyl-syre 15
Som det fremgår af tabellen viser de omhandlede forbindelser ikke alene en høj aktivitet mod Gram-positive bakterier, men har overraskende også en meget højere aktivitet mod Gram-negative bakterier. De er derfor meget mere nyttige end de kendte forbindelser i tabellen til behand-20 ling af infektioner, som er forårsaget af Gram-negative bakterier, som f.eks. urinvejsinfektioner og respirationsvejsinfektioner.
Især viser tabellen, at forbindelsen K 13101 er ca. 2 gange så aktiv som Cefazolin mod Staphylococci, ca. 4,2 gange så aktiv som Cefazolin mod Streptococci (indbefattet Diplococci) og ca. 9,6 gange så 25 aktiv som Cefazolin mod Gram-negative bakterier. Tillige testedes for- i bindeisen K 13101 på en række af'60' stammer af Gram-negative mikroorganismer, omfattende Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis og Proteus vulgaris, sammenlignet med Cefazolin, og forbindelsen K 13101 viste sig altid mere aktiv end Cefazolin. Mod Haemophilus influenzae 30 (Gram-negative bakterier: 7 stammer testet) var forbindelsen K 13010 ca.
6 gange så aktiv som Cefazolin.
De omhandlede forbindelser kan administreres enten til mennesker eller dyr i forskelligartede doseringsformer, f.eks. oralt i form af tabletter, kapsler, dråber eller sirupper; rectalt i form af supposi-35 torier; parenteralt, f.eks. intravenøst eller intramuskulært (som opløsninger eller suspensioner), hvor intravenøs administrering foretrækkes i nødsituationer; ved inhalation i form af aerosoler eller opløsninger til forstøvere; intravaginalt i form af f.eks. bougies; eller
DK 155944 B
π topisk i form af lotioner, cremer eller salver. De farmaceutiske eller veterinære præparater, som indeholder de omhandlede forbindelser, kan fremstilles på konventionel måde ved anvendelse af konventionelle bærere eller fortyndere, som anvendes i andre cephalosporiner. Konventionelle .
5 bærere eller fortyndere er f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelsesarter, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier eller cellulose. Daglige doser i intervallet fra ca. 1 til ca. 100 mg/kg legemsvægt kan anvendes, hvor den nøjagtige dosis i forskellige dyrearter eller mennesker afhænger af alderen, vægten og tilstanden hos det individ, som skal be-10 handles, og på administreringsfrekvensen og -vejen.
En foretrukket administreringsvej for de omhandlede forbindelser er den parenterale vej. I dette tilfælde kan forbindelserne administreres f.eks. til voksne mennesker i en mængde fra ca. 100 mg til ca. 200 mg pr. dosis, fortrinsvis ca. 150 mg pr. dosis, 1-4 gange pr. dag, opløst 15 i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. for intramuskulære injektioner sterilt vand eller lidocainhydrochlorid-opløsning og for intravenøse injektioner sterilt vand, fysiologisk saltvandsopløsning, dextroseopløs-ning eller de konventionelle intravenøse fluider eller elektrolytter.
Ydermere kan de omhandlede forbindelser anvendes som antibakte-20 rielle midler på profylaktisk måde, f.eks. ved rengøring eller som overfladedesinficeringspræparater, f.eks. ved en koncentration på ca. 0,2-1 vægtprocent af sådanne forbindelser blandet med, opslæmmet i eller opløst i konventionelle inerte tørre eller vandige bærere til anvendelse ved afvaskning eller påsprøjtning.
25 De er også værdifulde som næringsmiddeltil skud i dyrisk føde.
Fastsættelse af smeltepunkter var noget vanskelig i nogle tilfælde, idet forbindelserne har tilbøjelighed til at tilbageholde opløsningsmidlet. I disse tilfælde tilføjes ordet "dek" (dekomponering) efter angivelsen af smeltepunktet.
30 IR-spektrene bestemtes i en fast fase eller i en Najol-opløsning på et Perkin-Elmer 125 spektrofotometer, mens U.V.-spektrene sædvanligvis elueredes i en phosphatpufferopløsning ved pH-værdi på 7,4 på et Bausch-Lomb apparat.
NMR-spektre bestemtes i DMSO (dimethyl sul foxid) med et Varian HA-35 100 spektrometer med (CH^Si som indre standard.
De følgende eksempler skal belyse, men ikke begrænse, den foreliggende opfindelse.
DK 155944 B
12
Eksempel 1
Til en opløsning af 0-cyano-ethylen(cis)-thio-eddikesyre (1,44 g) og tri ethylamin (1,4 ml) i vandfri acetone (80 ml) sattes nogle dråber N- methylmorpholin. Opløsningen afkøledes til 0°C, og derefter tilsattes 5 under omrøring pivaloylchlorid (1,22 ml) opløst i vandfri acetone (20 ml). Blandingen omrørtes ved 0°C i 30 minutter, og derefter tilsattes en opløsning indeholdende 7-amino-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (3,28 g) og triethylamin (1,4 ml) i 50% acetone (160 ml).
10 Efter tilsætningen omrørtes opløsningen i 1 time ved 0°C og derefter i 2 timer ved stuetemperatur. Acetonen afdampedes under vakuum. Remanensen optoges i vand og udvaskedes med ethylacetat. Efter fraskil-lelse lagdeltes den vandige fase med ethylacetat og indstilledes på pH-værdien 2 med 20% HgSO^.
15 Remanensen frafiltreredes, og den organiske fase fraskiltes, tørre des over vandfri Na2S04 og inddampedes til lille volumen. Remanensen optoges i ethyl ether til opnåelse af 7-[0-cyano-ethylen(cis)-thioacet-amido]-3-[(l- methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (2,7 g, udbytte 60%), smeltepunkt = 113-115°C (dek).
20 Analyse:
Fundet: C: 39,78; H: 3,43; N: 21,40; S: 20,78.
C15H15N7°4S3 bere9net: C: 39,80; H: 3,33; N: 21,60; S: 21,20.
U.V. (pH-værdi 7,4 phosphatpuffer): Amav = 273 πιμ; E1/e = 463.
max lem 25 T.L.C.: Rf = 0,60 (CHC13:CH30H:HC00H = 160:40:20).
I.R. (KBr): 7 (C=N) konjugeret 2210 cm'1; 7 (C=0) /Mactam 1775 cm"1; 7 (C=0) amid 1680 cm"1; 7 (C-N) + 5(N-H) sek. amid 1540 cm"1.
30 N.M.R. ppm (DMSO-dg); 3,68 (2H, q, 2-CH2); 3,73 (2H, s, -S-CH2-C0); 3,94 (3H, s, CH3-N); 4,31 (2H, q, 3-CH2); 35 5,10 (IH, d, 6-H); 5.63 (IH, d-d, 7-H); 5,72 (IH, d, NC-CH=); 7.63 (IH, d, =CH-S) JCH=CH(cis) - 11 Hz;
DK 155944B
13 9,2 (IH, d, -CONH).
Den som udgangsmateriale anvendte j3-cyano-ethylen(cis)-thio-eddikesyre fremstilledes som følger: 5 Til en opløsning af jB-carboxamido-ethylenicisJ-thio-eddikesyre (4 g) i dimethylformamid/ethyl ether (3:2; 100 ml), afkølet til 0°C, tilsattes under omrøring phosphorpentachlorid (5,2 g), idet temperaturen holdtes mellem 8 og 10°C. Opløsningen omrørtes i 2 timer mellem 0 og 10°C.
10 Opløsningen hældtes i is, og det etheriske lag fraskiltes. Det vandige lag ekstraheredes 4 gange med ethyl acetat (4 x 50 ml). De kombinerede ekstrakter tørredes over Na2S04 og inddampedes derefter til tørhed ved en temperatur ikke højere end 40°C til opnåelse af en gullig olie, som opløstes i methanol (10 ml). Til den resulterende opløsning sattes 15 den støkiometriske mængde dicyclohexylamin til opnåelse af udfældning af dicyclohexylaminsalt af 0-cyano-ethy!en(cis)-thioeddikesyre, hvilket efter filtrering udvaskedes gentagne gange med ethylether (smeltepunkt 180-183°C).
Saltet opløstes i vand/ethylacetat (5:7, 120 ml) ved 5°C. Opløsnin-20 gen gjordes sur ved dråbevis tilsætning af 40% HgPO^ (10 ml). Den resulterende opløsning ekstraheredes 3 gange med ethyl acetat, og de kombinerede organiske ekstrakter udvaskedes med vand mættet med NaCl, tørredes over Na2S0^ og inddampedes til tørhed under vakuum til opnåelse af β-cyano-ethylen(cis)-thioeddikesyre (2,76 g, udbytte 77%, smeltepunkt 25 90-92°C).
Analyse:
Fundet: C: 41,70; H: 3,63; N: 9,64; S: 22,25.
C5H5N02S beregnet: C: 41,94; H: 3,52; N: 9,78; S: 22,39.
I.R. (KBr): y(C=N) konjugeret 2220 cm’1.
30 γ(Ο0) syre 1720 cm"1.
NMR: (DMSO-dg): 5,4 S(d, NC-CH«), 7,4 S(d, =CH-S) JCH=CH(cis) = 10Hz.
Eksempel 2
Til en opløsning af Æ-carboxamido-ethylen(cis)-thio-eddikesyre 35 (0,81 g) i acetonitril/dimethylformamid (2:1, 60 ml) sattes triethylamin (0,7 ml) og 2 dråber N-methylmorpholin. Blandingen afkøledes til -5°C, og en opløsning af pi valoylchlorid (0,61 ml) i vandfri acetonitril (10 ml) tilsattes dråbevis under omrøring. Efter omrøring i 30 minutter
DK 155944B
14 ved -5°C tilsattes en opløsning af 7-amino-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (1,64 g) og triethyl-amin (0,7 ml) i acetonitril/vand (1:1, 70 ml), idet temperaturen holdtes j ved ca. 0°C. Blandingen omrørtes i 1 time ved 0°C, og derefter i 2 timer 5 ved stuetemperatur, hvorefter den inddampedes til tørhed. Remanensen optoges i vand og lagdeltes med ethyl acetat, og pH-værdien indstilledes på 2,5 med 40% H^PO^.
Efter filtrering af remanensen og fraskillelse af ethyl acetat udvaskedes den organiske fase med vand, tørredes over NagSO^ og inddampe- 10 des til tørhed under vakuum. Det således opnåede råprodukt opløstes i methanol/acetone (1:1, 15 ml) og hældtes dråbevis i ethylether (200 ml).
Efter omrøring i 2 timer og filtrering opnåedes 7-[/J-carboxamido-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (udbytte 65%), smeltepunkt 150°C (dek.).
15 Analyse:
Fundet: C: 38,35; H: 3,72: N: 20,43; S: 20,17.
C15H17N7°5S3 bere9net: C: 38>2°ί H: 3>63» N: 20>79» S: 20’40· U.V. (pH-værdi 7,4 phosphatpuffer): Am.v = 277 mμ; E1^ => 409, max lem 20 T.L.C.: Rf = 0,30 (CHC13:CH3OH:HCOOH = 160:40:20), I.R. (KBr): y(C=0) Ø-lactam 1775 cm"1, y(C=0) konjugeret amid 1650 cm"1, -y(C-N) + 6(N-H) sek. amid 1540 cm'1.
25 Den som udgangsmateriale anvendte )3-carboxamido-ethylen(cis)-thio-eddikesyre fremstilledes som følger:
Til en opløsning af propioamid (6,9 g) i vand (20 ml) sattes en opløsning af 70% thioglycolsyre (10 ml) i 20% NaOH (18,9 ml) under omrøring ved ca. 0°C. Opløsningen omrørtes igen i 1 time ved 0°C og derefter 30 i 1 time ved stuetemperatur. Ved slutningen af omrøringen gjordes opløsningen sur under omrøring med den støkiometriske mængde af 70% perchlor-syre. Efter afkøling til ca. 5 - 0°C udfældede et faststof, som frafil-treredes, optoges i vand (45 ml), omrørtes i 10 minutter, atter filtreredes og tørredes.
35 12,6 g af en blanding (9:1) af j3-carboxamido-ethylen(cis)-thio- eddikesyre og j3-carboxamido-ethylen(trans)-thio-eddikesyre opnåedes således. De to syrer har samme opløselighed i vand, og det er derfor muligt ved omrøring af blandingen med den passende mængde vand at opløse
DK 155944B
15 al den trans-i somere, hvorved der stadig uopløst efterlades ca. 8/9 af den cis-isomere [oprensningsprocessen kan kontrolleres ved tyndtlags-kromatografi (acetone/vand/eddikesyre 180:10:10)]- F.eks. opnåedes ved hjælp af tre efterfølgende udvaskninger (to gange med 50 ml vand, 5 derefter med 100 ml vand) 10,9 g af den rene cis-isomere (udbytte 72%), smeltepunkt = 180-181°C.
Analyse:
Fundet: C: 37,22; H: 4,37; N: 8,66; S: 20,00.
C5H7N03S beregnet: C: 37,25; H: 4,37; N: 8,69; S: 19,89.
10 I.R. (KBr): γ(Ν-Η) -NH9-gruppe 3450, 3210 cm"1, ά _i 7(C=0) syre 1685 cm , y(C=0) amid 1625 cm"1.
N.M.R. (DMSO-dg): 3,436 (s, -S-CH2-); 5,946 (d, -C0-CH=); 6,976 (d, =CH- S); 7,166 (d, -CONHg); 12,006 (br-s, OH); 15 JCH=CH(cis) = 10 Hz*
Eksempel 3
Til en opløsning indeholdende /J-cyano-ethylen(cis)-thio-eddikesyre (1,44 g) og triethylamin (1,4 ml) i vandfri acetone (80 ml) tilsattes 20 nogle dråber N-methylmorpholin. Efter afkøling til 0°C tilsattes under omrøring en opløsning af pivaloylchlorid (1,22 ml) i vandfri acetone (20 ml). Blandingen omrørtes i 30 minutter ved 0°C, og derefter tilsattes en opløsning af 7-amino-3-[(1-methyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (3,26 g) og triethylamin (1,4 ml) i 50% acetone 25 (160 ml). Efter tilsætningen omrørtes opløsningen i 1 time ved 0°C og derpå i 2 timer ved stuetemperatur.
Acetonen afdampedes under vakuum, remanensen optoges i vand og udvaskedes med ethyl acetat.
Efter adskillelse af faserne lagdeltes den vandige fase med ethyl-30 acetat, og pH-værdien indstilledes på 2 med 20% HgSO^.
Remanensen frafiltreredes, og den organiske fase tørredes over vandfri NagSO^ og inddampedes til lille volumen. Remanensen optoges i ethylether. Ved filtrering opnåedes 7-[/?-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(1-methyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-35 carboxylsyre (2,5 g, udbytte 55%), smeltepunkt 125-130°C (dek.).
Analyse:
Fundet: C: 42,77; H: 3,96; N: 18,27; S: 20,87.
C16H17N6°4S3 bere9"et; C; 42>505 H: 3>56; N: 18,60; S: 21’20·
DK 155944 B
16 U.V. (pH-værdi 7,4 phosphatpuffer): λ_.ν = 267 ταμ; E1^ = 458.
max lem T.L.C.: Rf = 0,32 (CHC13:CH3OH:HC00H = 160:40:20).
I.R. (KBr): y{C=H) konjugeret 2215 cm”1, 5 y(C=0) Ø-lactam 1775 cm-1, Y(C=0) sek. amid 1675 cm"1.
Analogt opnåedes den følgende forbindelse: 7-[j8-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(5-methyl-l,3,4-triazol-2-10 yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Analyse:
Fundet: C: 42,63; H: 3,73; N: 18,40; S: 20,91.
C16H16N6°4S3 bere9net: C: 42,50; H: 3,56; N: 18,60; S: 21»20· 15 Eksempel 4
Til en opløsning af natriumsalt af 7-Jj8-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-cephalosporansyre (4,19 g) i acetone (40 ml) og phosphatpuffer med pH-værdi 7 (200 ml) tilsattes 5-mercapto-l-methyl-1,2,3,4-tetrazol (1,3 g) og NaHC03 (1,84 g), og blandingen omrørtes i 6 timer 20 ved 60°C.
Efter afkøling, lagdeling med ethylacetat og surgøring med 10% saltsyre indstilledes pH-værdien på 2. 2-fasesystemet filtreredes, og den organiske fase fraskiltes. Den vandige fase indstilledes på pH-værdi 4,5 med 10% ammoniumhydroxid og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrak-25 terne udvaskedes med vand, tørredes og inddampedes til tørhed til opnåelse af 7-[j8-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (udbytte 65%), smeltepunkt 113-115°C (dek.). Mi kroanalyse-, U.V.-, T.L.C.-, I.R.-og N.M.R.-data for denne forbindelse var identiske med de i eksempel 1 30 allerede anførte data.
På analog måde opnåedes også de i de foregående eksempler andre omhandlede forbindelser.
Eksempel 5 35 Til en opløsning af /S-cyano-ethylen(cis)-thio-eddikesyre (1,44 g) i vandfri tetrahydrofuran (50 ml) sattes dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g), og blandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Til denne blanding sattes en opløsning af 7-amino-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 17 yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (3,28 g) og NaHCOj (0,84 g) i tetrahydrofuran/vand (1:1, 60 ml). Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur afdampedes tetrahydrofuranen under vakuum. Remanensen optoges i vand, og dicyclohexyl-urinstoffet frafiltreredes.
5 Filtratet lagdeltes med ethyl acetat og gjordes surt med 20% til pH-værdi 2,5. Det organiske lag frafiltreredes, udvaskedes med vand og inddampedes til lille volumen, og derefter tilsattes ethyl ether til dannelse af et faststof, som frafiltreredes og derpå udrørtes med ethyl -ether til opnåelse af 7-[0-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-10 methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, smel-tepunkt 113-115°C (dek.). Mi kroanalyse-, U.V.-, T.L.C.-, I.R.- og N.M.R.-data var identiske med de i eksempel 1 allerede anførte data.
Eksempel 6 15 Til en vandig opslæmning af 7-[/J-cyano-ethylen(cis)-thio-acet-amido]-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (4,53 g) i vand (80 ml) sattes den støkiometriske mængde NaHCOg til opnåelse af fuldstændig opløsning af forbindelsen. Denne opløsning lyofili seredes derefter til opnåelse af natriumsaltet af 7-{β-20 cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(I-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y1)-th i omethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Analyse:
Fundet: C: 37,71, H: 2,43, N: 20,55, S: 20,15,
Na: 4,75.
25 C15HuN704S3Na beregnet: C: 37,88, H: 2,39, N: 20,62, S: 20,23,
Na: 4,83.
IR (KBr) 7(CsO) konjugeret 2210 cm"* 7(C=0) /J-lactam 1775 cm"* 30 Tf(C=0) see. amid 1670 cm"* y(C-N) + δ(Ν-Η) sec. amid 1540 cm’*
Eksempel 7 35 Til en opløsning af 7-[0-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre (1,13 g) i ethyl acetat (30 ml) sattes den støkiometriske mængde af en 30% opløsning af natrium-2-ethyl-hexanoat i isopropyl al kohol. Efter omrøring i
DK 155944 B
18 30 minutter ved stuetemperatur fortyndedes blandingen med petroleums-ether, og det opnåede bundfald frafi 1 treredes til opnåelse af natriumsaltet af 7-[/J-cyano-ethylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-methyl-l- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thi omethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre.
5 Analyse:
Fundet: C: 37,71, H: 2,43, N: 20,55, S: 20,15,
Na: 4,75 C15H14N7°4S3^a bere9net: C: 37’88’ H: Z’39’ N: 20>62> S: 20>23
Na: 4,83.
10 IR (KBr): y(CsC) konjugeret 2210 cm"1 y(C=0) /l-lactam 1775 cm"1 7(C=0) see. amid 1670 cm”1 T(C-N) + δ(Ν-Η) sec. amid 1540 cm'1 15
Claims (6)
- 35 NH2t-|-f \ (II) ,_CH9- S-Het O' ^ COOH DK 155944 B hvori Het har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, med en syre med formel (III)
- 5 Z-CH=CH-S-CH2-C00H (III) hvori Z har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt derivat deraf, eller 10 (b) omsætter en forbindelse, med formel (IV) Y-CH--C-NH —r——\
- 15. T COOH hvori Het har den ovenfor anførte betydning, og Y er halogen, eller et salt 20 deraf, med en forbindelse med formel (V) Z-CH=CH-SH (V) hvori 25. har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt derivat deraf, eller (c) omsætter en forbindelse med formel (VI) ys \
- 30 HS-CH2-C-NH--r—γ' I (VI) 0 ^N^/-CH2‘S-Het COOH hvori
- 35 Het har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, med en forbindelse med formel (VII) Z-CH=CH-Y' (VII) DK 155944 B hvori Z har den ovenfor anførte betydning, og Y' er halogen eller resten af en aktiv ester af en alkohol, eller (d) omsætter en forbindelse med formel (VIII) 5 z-ch=ch-s-ch2-c-nh—--r. |
- 10. I i 1_ch2-o-c-ch3 (VIII) cr oT o COOH 15 hvori Z har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, med en forbindelse med formel (IX) 20 H-S-Het (IX) hvori Het har den ovenfor anførte betydning eller et reaktivt derivat deraf, 25 og om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt salt heraf, eller om ønsket, omdanner et salt af en forbindelse med formel (I) til en fri forbindelse deraf. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2017377 | 1977-02-11 | ||
| IT20173/77A IT1075277B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK353577A DK353577A (da) | 1978-08-12 |
| DK155944B true DK155944B (da) | 1989-06-05 |
| DK155944C DK155944C (da) | 1989-12-04 |
Family
ID=11164407
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK353577A DK155944C (da) | 1977-02-11 | 1977-08-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-omega-substitueretethylen(cis)-thio-acetamido)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater. |
| DK11578A DK11578A (da) | 1977-02-11 | 1978-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af heteromonocykliske og heterobicykliske derivater af umaettet 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylsyre |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK11578A DK11578A (da) | 1977-02-11 | 1978-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af heteromonocykliske og heterobicykliske derivater af umaettet 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylsyre |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4154830A (da) |
| JP (2) | JPS5398991A (da) |
| AT (2) | AT355206B (da) |
| AU (2) | AU512934B2 (da) |
| BE (2) | BE858433A (da) |
| CA (2) | CA1103237A (da) |
| CH (3) | CH632513A5 (da) |
| CS (3) | CS196381B2 (da) |
| CY (1) | CY1234A (da) |
| DE (2) | DE2736471A1 (da) |
| DK (2) | DK155944C (da) |
| FI (2) | FI65259C (da) |
| FR (3) | FR2380285A1 (da) |
| GB (4) | GB1582295A (da) |
| GR (2) | GR71901B (da) |
| HK (1) | HK55284A (da) |
| HU (2) | HU177596B (da) |
| IL (3) | IL52708A0 (da) |
| IT (1) | IT1075277B (da) |
| MY (1) | MY8500446A (da) |
| NL (2) | NL7708943A (da) |
| NO (4) | NO152654C (da) |
| NZ (2) | NZ184889A (da) |
| PH (1) | PH16946A (da) |
| SE (4) | SE7709002L (da) |
| SG (1) | SG9484G (da) |
| SU (4) | SU845788A3 (da) |
| YU (1) | YU40307B (da) |
| ZA (2) | ZA774835B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5593413A (en) * | 1979-01-11 | 1980-07-15 | Osaka Gas Co Ltd | Lining method for inner surface of pipe |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4405617A (en) * | 1980-02-11 | 1983-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems |
| GB2076803B (en) * | 1980-05-16 | 1984-02-08 | Erba Farmitalia | Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation |
| GB2186875A (en) * | 1983-10-31 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| DE3689762T2 (de) * | 1985-12-13 | 1994-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. |
| JPH0544294Y2 (da) * | 1986-06-10 | 1993-11-10 | ||
| EP0594583A1 (en) * | 1990-01-12 | 1994-05-04 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5126349A (en) * | 1990-01-12 | 1992-06-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5198445A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials |
| US5157051A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-20 | The Dow Chemical Company | Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents |
| US5155119A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-13 | The Dow Chemical Company | 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials |
| US5206227A (en) * | 1992-06-02 | 1993-04-27 | The Dow Chemical Company | Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials |
| JP3115455B2 (ja) * | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK403574A (da) * | 1973-07-27 | 1975-04-01 | Erba Carlo Spa | |
| DK561776A (da) * | 1975-12-16 | 1977-06-17 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolylderivater af 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylsyre og fremgangsmade til fremstilling deraf |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| AU1303576A (en) * | 1975-04-21 | 1977-10-20 | Erba Carlo Spa | Cephalosporins |
| US4057631A (en) * | 1976-09-02 | 1977-11-08 | Smithkline Corporation | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4079134A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-14 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20173/77A patent/IT1075277B/it active
- 1977-08-08 US US05/822,638 patent/US4154830A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-08 DK DK353577A patent/DK155944C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 NO NO772779A patent/NO152654C/no unknown
- 1977-08-09 CY CY1234A patent/CY1234A/xx unknown
- 1977-08-09 GB GB33418/77A patent/GB1582295A/en not_active Expired
- 1977-08-09 GB GB43324/79A patent/GB1590610A/en not_active Expired
- 1977-08-09 SE SE7709002A patent/SE7709002L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-10 NZ NZ184889A patent/NZ184889A/xx unknown
- 1977-08-10 ZA ZA00774835A patent/ZA774835B/xx unknown
- 1977-08-10 CA CA284,460A patent/CA1103237A/en not_active Expired
- 1977-08-10 HU HU77EA176A patent/HU177596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 FI FI772411A patent/FI65259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CH CH984577A patent/CH632513A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 AT AT585677A patent/AT355206B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CS CS775327A patent/CS196381B2/cs unknown
- 1977-08-11 GR GR54135A patent/GR71901B/el unknown
- 1977-08-12 DE DE19772736471 patent/DE2736471A1/de active Granted
- 1977-08-12 FR FR7724952A patent/FR2380285A1/fr active Granted
- 1977-08-12 IL IL52708A patent/IL52708A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-12 AU AU27865/77A patent/AU512934B2/en not_active Expired
- 1977-08-12 NL NL7708943A patent/NL7708943A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-13 JP JP9742077A patent/JPS5398991A/ja active Granted
- 1977-08-22 SU SU772516753A patent/SU845788A3/ru active
- 1977-09-06 YU YU2109/77A patent/YU40307B/xx unknown
- 1977-09-06 BE BE180695A patent/BE858433A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-09 NO NO780074A patent/NO780074L/no unknown
- 1978-01-10 DK DK11578A patent/DK11578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-11 GB GB4691/80A patent/GB1597262A/en not_active Expired
- 1978-01-11 ZA ZA00780181A patent/ZA78181B/xx unknown
- 1978-01-11 GB GB1121/78A patent/GB1597261A/en not_active Expired
- 1978-01-11 US US05/868,665 patent/US4172892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-11 SE SE7800292A patent/SE7800292L/xx unknown
- 1978-01-12 HU HU78EA182A patent/HU178918B/hu unknown
- 1978-01-13 NL NL7800443A patent/NL7800443A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 AU AU32476/78A patent/AU513444B2/en not_active Expired
- 1978-01-16 DE DE19782801644 patent/DE2801644A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 IL IL53830A patent/IL53830A/xx unknown
- 1978-01-17 CS CS78331A patent/CS199713B2/cs unknown
- 1978-01-17 AT AT32778A patent/AT356270B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 CS CS788042A patent/CS199714B2/cs unknown
- 1978-01-17 NZ NZ186236A patent/NZ186236A/xx unknown
- 1978-01-19 GR GR55208A patent/GR72589B/el unknown
- 1978-01-20 PH PH20693A patent/PH16946A/en unknown
- 1978-01-24 FR FR7801928A patent/FR2384783A1/fr active Granted
- 1978-01-26 JP JP676978A patent/JPS53121788A/ja active Pending
- 1978-02-03 BE BE184877A patent/BE863625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 CH CH153278A patent/CH636359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 SU SU782578100A patent/SU856388A3/ru active
- 1978-02-10 CA CA296,689A patent/CA1108603A/en not_active Expired
- 1978-02-10 FI FI780437A patent/FI780437A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 SU SU782640405A patent/SU753361A3/ru active
-
1979
- 1979-04-26 SU SU792759905A patent/SU904524A3/ru active
- 1979-12-14 NO NO794101A patent/NO794101L/no unknown
-
1980
- 1980-01-08 SE SE8000110A patent/SE446536B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 CH CH58280A patent/CH634330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 NO NO800239A patent/NO800239L/no unknown
- 1980-03-05 IL IL59527A patent/IL59527A0/xx unknown
- 1980-03-07 FR FR8005220A patent/FR2445834A1/fr active Granted
- 1980-04-18 SE SE8002904A patent/SE8002904L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-21 US US06/295,074 patent/US4388314A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-06 SG SG94/84A patent/SG9484G/en unknown
- 1984-07-19 HK HK552/84A patent/HK55284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY446/85A patent/MY8500446A/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK403574A (da) * | 1973-07-27 | 1975-04-01 | Erba Carlo Spa | |
| DK561776A (da) * | 1975-12-16 | 1977-06-17 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolylderivater af 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylsyre og fremgangsmade til fremstilling deraf |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-omega-substitueretethylen(cis)-thio-acetamido)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater. | |
| DE2461478C2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CA1060432A (en) | 7 .alpha. METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
| JPS6150955B2 (da) | ||
| JPS6157316B2 (da) | ||
| DE3111159A1 (de) | (alpha),ss-disubstituierte acrylamidocephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| NO852294L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme cefemforbindelser. | |
| NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| DE3115935A1 (de) | Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel | |
| CA1051872A (en) | 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl penicillin and cephalosporin derivatives | |
| KR810001427B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| NO743992L (da) | ||
| GB2045233A (en) | Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives | |
| NO803695L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| DE2442302C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 | |
| CA1098117A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
| JPS6126999B2 (da) | ||
| FI65780C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner | |
| JP3914276B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 | |
| JPS6043075B2 (ja) | 新規なセフアロスポリン類及びその製法 | |
| NO860072L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |