KR810001962B1 - 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테르모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법

본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서,

Z는 시아노, 카바모일 또는 -COOR이고 여기에서 R은 수소 또는 C₁-C₆알킬이며,

A는 비치환되거나 또는 (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) 시아노, (d) -COOR, (e) -COR, (f) R₁

로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 불포화된 C₂-C₆지방족 탄화수소기이며 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같고,

R₁은 C₁-C₆알킬이며,

R₂ 및 R₃는 서로 같거나 다른 기로서 각각 수소 또는 C₁-C₆알킬을 나타내거나 이들이 부착된 질소원자와 함께 질소, 황 및 산소중에서 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원소성 또는 6원소성의 포화 또는 불포화된 헤테로 모노사이클환을 이루며,

X는 유리카복시 또는 에스테르화된 카복시그룹이고,

B는 (1) (a') C₂-C₄알킬, (b') C₂-C₄알케닐, (c') -CH₂CN,

-COOR, (f')-CH=CH-COOR, (g')(CH₂)n-CO-NH₂, (h')-CH_2-CH=NO-CH₂COOR, (i')-CH=CH-CONH₂, (l')-(CH₂)n-SO₃H, (m')-CH=CH-SO₃H 등으로 치환된 테트라졸일기,

(2) (a＂) C₁-C₄알킬, (b＂)시아노, (c＂)하이드록시, (d＂)C₁-C₄알콕시, (e＂) -CH₂CN, (f＂) 카바모일, (g＂) SR, (h＂) SO₂R, (i＂) R₁-SO₂-NH,

(m＂)-(CH₂)n-COOR, (n＂)-CH₂=CH-COOR, (o＂)-NH-CONH₂, (p＂)-CH₂-CO-NH₂, (q＂)-NH-CH₂-COOR, (r＂)-NH-CO-(CH₂)n-COOR, (s＂)-NH-CH=CH-COOR, (t＂)-CH=CH-CONH₂, (u＂)-(CH₂)n-SO₃H, (v＂)-CH=CH-SO₃H, (z＂)-NH-CO-CH=CH-COOR 등으로 치환된 티아디아졸일기,

(3) 비치환되거나 또는 (a＂') 하이드록시, (b＂') 시아노, (c＂')-SH, (d＂') 할로겐, (e＂') 지방족 C₁-C₆아실, (f＂')-CH₂CN,

, (g＂')-COOR, (h＂') 비치환되거나 지방족 C₁-C₅아실그룹 또는 -(CH₂)n-COOR 그룹으로 치환된 아미노, (i＂') 비치환되거나 하이드록시와 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁-C₆알킬,

(m＂')-SR₁, (n＂')-SO₂R₁, (o＂')-S-CH₂CN, (p＂')-S-CH₂-CO-NH₂, (q＂')-(S)n₁-CH-COOR 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되었으며 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 적어도 한개의 헤테로 원자를 함유한 5원소성 또는 6원소성의 서로 같거나 다른 헤테로 모노사이클환이 축합된 적어도 둘 이상의 2중 결합이 함유된 헤테로 바이사이클로환을 나타내며, 여기에서,

n은 0 또는 1의 정수이고,

n은 0 또는 1이고,

R, R₁, R₂ , R₃는 상기에서 정의된 바와 같다.

또한 본 발명에서는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약학적 및 수의학적으로 무독한 염 뿐만 아니라 이의 모든 가능한 시스 및 트랜스 이성체 및 이성체와 이의 혼합물, 일반식(Ⅰ)화합물의 신진대사 전구체 및 항균력을 가진 대사물질이 포함된다.

알킬, 알케닐, 알콕시 및 지방족아실 그룹은 측쇄 또는 직쇄일 수도 있다. X가 에스테르화된 카복시그룹일 경우에는 일반식 -COOM의 그룹이 바람직하다. 여기서 M은

및 -OR₅기중의 하나이고 R₃'은 수소 또는 C₁-C₆알킬, Q는 -O- 또는 -NH이고, R₄는 알킬 그룹(예 : C₁-C₆알킬) 또는 염기성 그룹이며 특히 적어도 한개의 아미노 그룹은로 치환된 알킬(예 : C₁-C₆알킬) 또는 아르알킬(예 : 벤젠) 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다. 그 예를들면 R₄는 알킬 -NH-CH₃, 아르알킬-NH-CH₃-

-CH₂-NH₂, R₅는 알킬 그룹 특히 C₁-C₆알킬그룹 (예 : 메틸, 프로필, 이소프로필); 아릴그룹 특히 페닐그룹; 사이클로알킬그룹(특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸); 헤테로 모노사이클환(예 : 피리딜); 헤테르바이사이클환(예 : 인다닐); 아르알킬그룹(예 : 벤질)이다.

B기 헤테로바이사이클환일 경우 상기에서 기술된 바와 같이 임의로 치환된 테트라졸로 피리다지닐, 테트라졸로피리미디닐, 테트라졸로피리지닐, 프로피리다지닐, 티아졸로 피리다지닐, 티아디아졸로 피리다지닐, 티에노피리다지닐, 테트라졸로 트리아지닐 및 테트라졸로피리딜 중에서 선택한 것이 바람직하다.

Z는 시아노 또는 카바모일이 바람직하고,

X는 유리카복시 또는 염형성시킨 카복시그룹이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 A가 적어도 한개의 이중 결합이 함유된 지방족 탄화수소기인 시스 이성체 화합물이다.

불포화된 지방족 탄화수소기 A는 탄소원자를 2 내지 4 포함하는 것이 바람직하며 특히 -CH=CH- 다는 -C=C-이 좋으며 이중 시스 -CH=CH-가 바람직하다.

일반식(Ⅰ)화합물의 약학적 및 수의학적으로 무독한 염에는 염산 및 황산과 같은 무기산이나 시트르산, 타타르산, 말산, 말레산, 만델산, 푸마르산 및 메탄설폰산과 같은 유기산과의 염 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 수산화알루미늄 및 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기염기나 유기아민(예 : 리신, 트리에틸 아민, 프로카인 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N,N'-디벤질-에틸렌디아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 디에탄올아민, N-메틸-글루카민, 트리스-하이드록시메틸-아미노메탄 등)과 같은 유기염기와의 염 등이 있다.

또한 본 발명에는 분자내염(예 : 양성이온)도 포함된다.

본 발명 화합물의 바람직한 염은 X가 유리카복시그룹인 본 발명의 화합물과 상기 언급한 무기 또는 유기염기와의 염이다.

특히 바람직한 구조식(Ⅰ)의 화합물은,

Z가 시아노 또는 카바모일이고,

A가 시스 -CH=CH- 또는 -C=C-이고,

X가 유리 카복시 또는 염 형성된 카복시그룹이고,

B가 (1) C₂-C₄알킬, C₂-C₄알케닐,

-(CH₂)n-COOR, -(CH₂)n-SO₃H 또는 -CH=CH-SO₃H로 치환된 테트라졸일기,

(2) C₁-C₄알킬,

-(CH₂)n-COOR, -CH=CH-COOR, -NH-CONH₂, -CH₂-CONH₂, -NH-CH₂-COOR, -NH-CO-(CH₂)nCOOR 또는 -(CH₂)n-SO₃H 로 치환된 티아디아졸일기 또는

(3) 하이드록시, -SH

-COOF-SR₁, -S-CH₂-CO-NH₂, -(S)n1-CH₂-COOR로 임의로 치환된 테트라졸로피리다지닐, 테트라졸로 피라지닐, 티아디아졸로피리다지닐 및 테트라졸로트리아지닐 중에서 선택된 헤테로 바이 사이클환 또는 비치환되거나 C₁-C₆지방족 아실 그룹 또는 -(CH₂)n-COOR그룹으로 치환된 아미노; (여기에서 n, n₁, R₁, R₂ , R₃는 상기에서 정의된 바와 같다.)를 나타내는 화합물과 이의 약학적 및 수의학적으로 무독한 염이다.

본 발명 화합물의 구체적인 예를들면 다음과 같다.

1) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

2) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-(1-(2)-프로페닐-1,2,3

,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

3) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-(1)-프로페닐-1,2,

3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

4) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-1,2,3,

4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

5) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-β-카복시에틸-1,

2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

6) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-α-카복시프로필-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

7) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-카복시에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

8) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-카복시 메틸-옥시-이미노메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

9) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-카복스아미도-메틸

-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

10) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-카복시아미도 에틸-1,2,3,4,5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

11) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-설포메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

12) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-β-설포에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

13) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오아세트 아미도]-3-[(1-β-설포에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

14) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-β-디메틸아미노 에틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

15) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

16) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(5-카복시 메틸-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

17) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-카복시 메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

18) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-석신 아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

19) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-말레아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

20) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-β-카복시 에틸렌-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

21) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-β-카복시 에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

22) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-우레이도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

23) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-[(1-카복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

24) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-[(1-β-카복시 에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

25) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-[(1-설포메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

26) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

27) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

28) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-{[테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-N(카복시메틸)-6-일]-티오메틸}-3-세펨-4-카복실산;

29) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(9-테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-카복시-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

30) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-하이드록시-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

31) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1,2,5-티아디아졸로[3,4-d]피리다진-4-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

32) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[4,5-a]피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

33) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[4,5-a]피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

34) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-카복시메틸-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

35) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-7-아미노-8-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

36) 7-(β-카복스아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도)-3-[(1-카복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

37) 7-(β-카복스아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도)-3-[(1-β-카복시 에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

38) 7-(β-카복스아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도)-3-[(1-β-카복시 에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

39) 7-(β-카복스 아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도)-3-[(1-β-설포에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

40) 7-(β-카복스 아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도)-3-[(1-(1)-프로페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

41) 7-(β-카복스아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도)-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

42) 7-[β-카복스 아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

43) 7-[β-카복스아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

44) 7-[β-카복스아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-7-아미노-8-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

45) 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-4,8-디아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

46) 7-[β-카복스 아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-7,8-디아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

47) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트 아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

48) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트 아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

49) 7-(카복스아미노-에티닐렌-티오-아세트 아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

50) 7-(카복스아미노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

51) 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산;

52) 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

상기 화합물들의 구조식을 일련번호에 따라 다음 표에 기술하였다.

본 발명 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.

(a) 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 반응성유도체와 반응시키거나,

(b) 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나,

(c) 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키거나,

(d) 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 염을 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고 필요한 경우 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적 또는 수의학적으로 무독한 염으로 전환시키거나 또는 염으로부터 유리화합물을 얻거나 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 염을 얻거나 이성체 혼합물을 단일이성체로 분할하여, 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 약학적 및 수의학적으로 무독한 염을 제조한다.

상기 일반식에서

A, B, X 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고

E는 아미노 또는 -N=C=Φ이고(여기서 Φ는 산소 또는 황이며)

Y는 할로겐이고

Y'는 할로겐 또는 알콜의 활성 에스테르 잔기이다.

일반식(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅵ), 및 (Ⅷ)의 화합물에서 X가 유리 카복시그룹인 경우에 카복시그룹은 필요에 따라, 반응이 일어나기 전에 통상적인 방법으로 보호시킬 수 있다. 보호그룹의 예를들면 펩타이드 합성에 통상으로 사용되는 3급부틸, 벤즈하이드릴, P-메톡시벤질 및 P-니트로벤질이 있다. 보호그룹은 반응말기에, 완만한 산가수분해와 같은 통상적 방법으로 제거한다.

보호그룹이 함유된 일반식(Ⅰ)화합물 역시 본 발명의 목적에 포함된다.

상기 제조과정(a)에서 (d)까지에 사용된 각출발물질에 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우에는 이 출발물질은 광학적 활성 화합물 또는 라세미화합물이 될 수 있다.

또한 출발물질에 예를들어 -CH=CH-그룹 두개가 존재하면 시스-이성체 또는 트란스, -이성체로 될수 있고, 예를들어-CH-그룹두개가 존재하면 출발물질은 시스, 시스-이성체 또는 트란스, 트란스-이성체 또는 시스, 트란스-이성체 또는 트란스, 시스-이성체가 될 수 있다.

일반식(Ⅱ)화합물의 반응성 유도체는 X가 카복식이면 예를들어 아민염, 실릴 에스테르 또는 금속염이 될 수 있다. 일반식(Ⅲ)화합물의 반응성 유도체는 예를들어 아실 할로겐화물, 무수물 또는 혼합무수물, 아미드, 아지드, 반응성 에스테르 또는 염, 예를들어 알칼리 또는 알칼리토금속, 암모니아 또는 유기염기와의 염등이 있다.

일반식(Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅹ)화합물의 반응성 유도체는 예를들어 알칼리 또는 알칼리 토금속염이 바람직하다. Y 또는 Y'가 할로겐인 경우 할로겐은 염소 또는 브롬이 바람직하고 Y'가 알콜의 활성 에스테르 잔기인 경우에는 -O- 메틸 또는 -O- 토실이 바람직하다.

일반식(Ⅱ)화합물 또는 이의 반응성 유도체와 일반식(Ⅲ)화합물 또는 이의 반응성 유도체와의 반응은 실온 또는 냉각하에 수행될 수 있으며 이때의 적합한 용매로는 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드, 1,2-디클로로-에탄이 있으며 필요에 따라서는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 트리알킬아민과 같은 염기 또는 알킬렌옥사이드(예, 프로필렌 옥사이드)와 같은 다른 산수용체의 존재하에 수행시킨다.

E가 아미노, 유리산 또는 염인 일반식(Ⅲ)화합물을 일반식(Ⅱ)화합물과 반응시킬 경우 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅳ)화합물 또는 이의 염과 일반식(Ⅴ)화합물 또는 이의 반응성 유도체(예, 염)와의 반응은 -30℃ 내지 +90℃ 의 온도에서 수행되나, 바람직하기로는 실온에서 무기 또는 유기염기(예, 수산화나트륨 또는 칼륨, 탄산나트륨 및 트리에틸아민)존재하에 아세톤, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드 및 물과 같은 적합한 용매에서 수행한다.

일반식(Ⅴ)화합물의 -SH 그룹이 염형성되지 않을 경우는 염기 즉 알칼리탄산염, 알칼리수산화물 또는 트리에틸아민의 존재하에 반응을 수행시키는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅵ)화합물 또는 이의 반응성 유도체(예 : 알칼리염)와 일반식(Ⅶ)화합물과의 반응은 수성매질내에서 무기 또는 유기용매의 존재하에 수행하기도 하나 바람직하기로는 무수 유기용매 예를들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산과 같은 용매내에서 유기염기의 존재하에 수행되는 것이 좋으며 반응 온도는 -20℃ 내지 +50℃ 이다.

일반식(Ⅶ)화합물 또는 이의 염과 일반식(ⅩⅠ)화합물 또는 이의 반응성 유도체(예, 알칼리염)와의 반응은 불활성 유기용매(예, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름)중에서 바람직하게 수행되며, 일반식(Ⅷ)화합물의 염을 사용하는 경우(예 X가 염 형성된 카복시 그룹인 일반식(Ⅷ)화합물을 사용할때)에는 물 또는 물과 혼합될 수 있는 용매 또는 물과 유기용매(예 : 아세톤, 에탄올, 디옥산 및 테트라하이드로푸란)와의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 반응온도는 5℃ 내지 90℃, pH는 5 내지 7.5이며 필요에 따라서는 나트륨 포스페이트 또는 아세테이트와 같은 완충액을 사용한다. 일반식(Ⅷ)화합물의 X가 염형성된 카복시 그룹이면 염형성제는 알칼리 또는 수산화알칼리 토금속이 바람직하다.

일반식(Ⅰ)화합물의 임의적인 염형성 뿐만 아니라 염을 유리 화합물로 임의로 전환시키는 것은 통상의 방법 즉 유기화학에서 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.

상술한 바와 같이 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 염을 다른 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있으며 이러한 염의 전환은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.

예를들면 X가 카복실인 일반식(Ⅰ)화합물의 에스테르화는 카복시 그룹이 유리 상태이거나 또는 염형성 된(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 트리에틸암모늄염의 형태)일반식(Ⅰ)화합물을 유기 용매(예, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 메틸렌-클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드) 또는 물과 유기 용매(예, 디옥산 및 아세톤)의 혼합물중에서 적합한 할로겐화물과 -20℃ 내지 +80℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 더우기 X가 에스테르화된 카복시그룹인 일반식(Ⅰ)화합물은 유기 화학분야에서 공지된 바와같이 염산과 같은 무기산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 검화할 수 있다.

또한 이성체 혼합물은 통상적인 방법에 의하여 단일이성체로 분할할 수 있다. 따라서 라세미혼합물을 광학적 대장체로 분리할 수 있는데 예를들면 부분 입체이성체 염 혼합물을 획분 결정화하여 분리하거나 필요한 경우 염으로 부터 광학 대장체를 유리시킬 수 있다.

E가 아미노인 일반식(Ⅱ)화합물은 예를들어 7-아미노-세파로스포란산 또는 이의 염을 문헌에 잘 알려진 반응 조건에 따라서 일반식(Ⅸ)화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. E가 -N=C=Φ인 일반식(Ⅱ)화합물은 E가 아미노인 일반식(Ⅱ)화합물을 포스겐 또는 티오포스겐과, 염산 수용체의 존재하에 기지의 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ)화합물은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

(1) 일반식(Ⅶa)화합물을 일반식(Ⅹ)화합물과 반응시킨다.

Z-A-Y＂ (Ⅶa)

HS-CH₂-COOR (Ⅹ)

여기에서 Z 및 A는 상술된 바와 같고

Y＂는 할로겐(바람직하기로는 염소 또는 브롬) 또는 C-토실 또는 C-메실이며

R은 수소 또는 C₁-C₆알킬, 바람직하기로는 에틸 또는 3급부틸 또는 디페닐메틸이며 R이 C₁-C₆알킬이면 반응 생성물은 기지의 방법으로 검화된다.

일반식(Ⅶa)화합물과 일반식(Ⅹ)화합물과의 반응은 물 또는 유기용매(예, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 벤젠) 또는 이들중 한가지의 유기용매와 물의 혼합물내에서 R이 수소인 경우에는 약 2 내지 2.5당량의 염시 존재하에, R이 C₁-C₆알킬이면 약 1 내지 1.5당량의 염기의 존재하에 -10℃ 내지 +25℃온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 이때의 적합한 염기는 예를들면 수산화나트륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민이다.

일반식(Ⅶa)화합물의 A가 예를들어 시스 -CH=CH-이면 A가 시스 -CH=CH-인 일반식(Ⅲ)화합물이 얻어지고 반대로 구조식(Ⅶa)화합물의 A가 예를들어 트란스 -CH=CH-이면 A가 트란스 -CH=CH-인 일반식(Ⅲ)화합물이 얻어진다.

(2) 일반식(Ⅹ)화합물을 일반식(ⅩⅠ)화합물(Z-C≡CH)과 반응시켜

A가 시스 -CH=CH-(시스 또는 트란스)인 일반식(Ⅲ)화합물을 얻는다. 일반식(Ⅹ)화합물과 일반식(ⅩⅠ)화합물과의 반응을 양자성 용매 바람직하기로는 수성 양자성 용매(예를들면 물 또는 에탄올과 같은 저급 지방족알콜)중에서 일당량 이하의 염기(예, 트리에틸아민, 알칼리 중탄산염, 수산화알칼리) 및 저온(바람직하기론 약 0℃)에서 수행하면 A가 시스 -CH=CH-인 일반식(Ⅲ)화합물이 얻어진다. 이때 동일한 용매 및 동일한 염기를 사용하고 실온보다 높은 온도와 과량의 티올레이트 음이온 또는 산촉매(예, 염산)을 사용하여 반응을 수행하는 경우에는 A가 시스 -CH=CH-와 트란스 CH=CH-의 혼합물인 일반식(Ⅲ)화합물이 얻어진다.

수득한 이성체의 분리는 기하 이성체분리를 위하여 유기 화하에서 사용되는 통상적인 방법(예, 물 또는 에탄올과 같은 저급지방족 알콜을 용매로 하여 획분 결정화함) 또는 크로마토그라피 분리법으로 수행할 수 있다.

더우기 Z가 시아노인 일반식(Ⅲ)화합물은 Z가 카바모일인 일반식(Ⅲ)화합물을 유기용매(예, 디메틸포름아미드와 에틸 에테르의 혼합물, 사염화탄소, 트리 에틸아민 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)내, 실온에서 탈수제(예, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 트리페닐포스핀)로 처리하거나 유기용매(바람직하기는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 디메틸 설폭사이드로중에서 선택한 용매)중에서 30 내지 120℃온도로 가열하여 얻을 수 있다.

일반식(Ⅳ)화합물은 일반식(Ⅱ)화합물을 일반식(ⅩⅡ)화합물 또는 이들의 할로겐화물이나 반응성유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

Y-CH₂-COOH (ⅩⅡ)

(여기에서 Y는 상기에서 정의된 바와 같다).

일반식(Ⅱ)화합물과 일반식(ⅩⅡ)화합물 또는 이의 할로겐화물이나 반응성 유도체와의 반응은 수성 또는 무수 유기용매(예, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드)와 유기 또는 무기염기(예, 수산화나트륨 또는 트리에틸아민)의 존재하에 -10℃ 내지 +25℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 예를들면 산할로겐화물, 무수물 또는 혼합무수물, 아지드, 아미드, 반응성 에스테르 및 염은 일반식(ⅩⅡ)화합물의 반응성 유도체로 사용될 수 있다.

일반식(Ⅵ)화합물은 일반식(Ⅱ)화합물을 일반식(Ⅱ)화합물과 일반식(Ⅲ)화합물과의 반응에 사용된 반응조건과 유사한 조건하에서 R이 수소인 일반식(Ⅹ)화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅷ)화합물은 7-아미노-세파로스포란산 또는 이의 염을 일반식(Ⅱ)화합물과 일반식(Ⅲ)화합물과의 반응에 사용된 반응 조건과 유사한 조건하에서 일반식(Ⅲ)화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅴ), (Ⅶ), (Ⅸ), (Ⅶa)화합물뿐만 아니라 일반식(Ⅹ), (ⅩⅠ) 및 (ⅩⅡ)화합물 역시 각각 기지의 화합물을 출발물질로 하여 기지의 방법으로 쉽게 제조할 수 있으며 이미 문헌상에 알려져 있는 화합물들이다.

본 발명의 목적은 동물 또는 인체에 그람양성균 및 그람음성균에 대한 높은 항균력을 부여하는데 있으며 따라서 본 화합물들은 상기 미생물에 의한 감염 예를들어 호흡기관 감염(예 : 기관지염, 기관지폐염, 흉막염) 간장 및 복부감염(예 : 담낭염, 복막염), 혈액 및 심장혈관 감염(예 : 패혈증), 요로감염(예 : 신우염, 방광염), 산과 및 부인과적 감염(예 : 자궁경관염, 자궁내막염), 이비인후감염(예 : 이염, 부비강염, 이하선염)등의 치료에 유효하게 사용된다.

다음표는 그람양성균 및 그란음성균에 대한 코드 K 13040, K 13102, K 13113, K 13126, K 13141 및 K 13156등으로 동정한 본 발명 화합물의 최소 억제농도(MIC)를 대조용 화합물인 영국 특허명세서 제1,478,055호에 기록된 화합물중 가장 유효한 화합물인 K 9227 및 K 10299, 세파졸린 및 세파만돌의 최소억제농도를 ㎍/ml로 나타낸 것이다.

[표]

세파졸린=7-(1-(1H)-테트라졸일아세트아미노)-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

세파만돌=7-D-만델아미도-3-{[(1-메틸-1H-테트라졸-4-일)-티오-]-메틸}-3-세펨-4-카복실산 ;

K9227=7-[(시아노메틸-티오)-아세트아미노]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

K10229=7-[(시아노메틸-티오)-아세트아미노]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

K13040=7-[β-카복스아미노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미노]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

K13102=7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미노]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

K13113=7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미노]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

K13126=7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미노]-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

K13141=7-[β-시아노-메틸렌(시스)-티오-아세트아미노]-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

K13156=7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미노]-3-[(1-β-카복시에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

상기 표에서 명백하게 알 수 있는 바와같이 본 발명 화합물은 그람 양성균에 높은 활성을 가질뿐 아니라 그람음성균에 대해서도 대단히 높은 활성을 가지므로 요로감염 및 호흡 기관 감염과 같은 그람 음성균으로 유발된 감염증 치료에 대조용 화합물보다 훨씬 더 유효하다.

특히 K13102은 스타필로코키 및 스티렙토코키(디플로코키를 포함)에 대하여 세파졸린보다 8배, 그람음성균에 대하여는 세파졸린 보다 6배가 더 유효했다. 더우기 K13102 화합물을 클래브시엘라족, 에스케리키아콜리 및 프로테우스 미라빌리스를 포함한 그람음성균 60균주에 대하여 세파졸린을 대조물질로 하여 시험한 결과 K13102은 세파졸린보다 항상 더 유효함이 나타났다.

또한 K13102은 헤모필루스속 인플루엔자(K13102은 : 7균주를 시험)에 대해서 세파졸린보다 14배가 더 유효했으며 세파만돌 보다는 2배가 더 유효했다.

그밖에 K13040은 스티필로코키에 대하여 세파졸린의 3배, 스트렙토코키(디플로코키포함)에 대하여는 세파졸린의 5배, 그람 음성균에 대하여는 세파졸린의 2배 정도 유효함이 나타났다. 헤모필루스속 인플루엔자(7균주를 시험)에 대해서는 K13040이 세파졸린보다 8배가 더 유효했고 더우기 K13156은 그람 음성균에 대하여 세파졸린보다 평균 8배가 더 유효했다.

또한 K13040, K13102, K13113, K13126, K13141및 K13156은 스타필로코키스 아우레우스스미스, 에스케리키아 콜리 G 및 클레브시엘라 뉴모니아속 ATCC 10031균을 쥐에 감염시킨 생체내 시험에서도 상기 표에 기술된 대조화합물보다 더 유효하였다.

예를들면 K13040 및 K13156은 에스케리키아콜리 G를 쥐에 감염시킨 생체내 시험에서 세파졸린보다 4배가 유효하였다.

본 발명 화합물은 인체 동물에 여러가지 투여형태로 투여할 수 있다. 예를들면 경구 투여에는 정제, 캅셀제, 점적제 또는 시럽, 직장투여에는 좌약, 비경구 투여에는 정맥내 주사 또는 근육내주사(용액 또는 현탁액으로서)로 투여하며 위급한 상황에서는 정맥내 주사가 바람직하고 에어러졸 또는 분무기용 액체 형태로 흡입시키거나 좌제(bougies)형태로 질내 투여하거나 또는 로숀, 크림 및 연고형태로 국수 투여할 수 있다. 본 발명 화합물이 함유된 약학적 또는 수의학적 조성물은 기타 세팔로스포린에 사용되는 통상적인 담체 및/또는 희석제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 담체 또는 희석제에는 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘, 스테아래이트, 탈크, 식물성기름, 셀루로즈등이 있다. 1일 투여용량은 각 동물의 체중 kg당 1 내지 100mg이며 정확한 투여량은 치료 대상의 연령, 체중 및 상태, 투여회수 및 투여경로에 따라 결정한다.

본 발명 화합물의 바람직한 투여 방법은 비경구 투여인데 성인의 경우 100mg 내지 200mg을 투여량으로 하여(바람직하기는 150mg일) 적합한 용매(예, 근육내 주사용은 멸균수 또는 리도카인 하이드로클로라이드 용액에 용해시키고 정맥내 주사용은 멸균수, 생리식염수, 덱스트로스 용액 또는 통상적인 정맥내 액체 또는 전해질)에 용해시켜서 1일 1 내지 4회 투여한다.

더우기 본 발명의 화합물은 항균제로서 사용할 수 있다. 즉 본 화합물을 통상적인 불활성의 무수 또는 수성 담체에 0.2 내지 1중량%의 농도로 현탁 또는 용해시켜 세척제 또는 표면 소독제 조성물을 만들어 세척이나 분무하여 예방적 항균제로서 사용할 수 있다.

또한 본 화합물들은 동물 사료의 영양 보충제로도 유효하게 사용된다.

융점 측정은 화합물이 용매를 보유하려는 경향이 있기 때문에 어떤 경우에는 다소 곤란하다. 이러한 경우에는 융점 표시에서 ＂분해＂라는 말을 첨가했다.

I·R 스펙트라는 퍼킨-엘마(Perkin-Elmer) 125분광 광도계를 사용하여 고체상태에서 측정한 것이고 U·V 스펙트라는 바우쉬-톰(Bausch-Lomb)장치로 PH 7.4의 인산염 완충액을 사용하여 측정하였다.

N·M·R 스펙트라는 내부 표준 시약으로 (CH₃)₄Si를 사용하여 배리언(Varian)HA-100분광계로 DMSO중에서 측정했다.

다음 실시예들은 본 발명을 설명한 것이며 이를 제한한 것은 아니다.

[실시예 1]

β-시아노-에틸렌(시노)-티오-아세트 산(1.44g) 및 트리에틸아민(1.4ml)을 무수아세톤(80ml) 녹인 용액에 N-메틸포르플린 몇방울을 가한다. 이 용액을 0℃로 냉각한 후, 피발로일 클로라이드(1.22ml)를 무수아세톤(20ml)에 녹인 용액을 교반하면서 가해준다.

이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 7-아미노-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(3.42g)을 트리에틸아민(1.4ml) 및 50%아세톤(160ml)에 녹인 용액을 가한다. 첨가후 이 용액을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 2시간 교반하고 아세톤을 진공하에 증발시택다. 잔사를 물에 취하고 에틸아세테이트로 세척한 다음 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 층분리시킨후 20% 황산으로 PH=2로 맞춘다. 잔사를 여과해내고 유기층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨다.

소량이 될때까지 증발시킨 다음 잔사를 에틸 에테르에 취하여 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-에틸-1,2,3,4,-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(2.8g, 수율 60%)을 얻는다. 융점 80 내지 83℃(분해)

원소분석 : C₁₆H₁₇N₇S₃

실 측 치 : C 41.32, H 3.83, N 20.40, S 20.28

계 산 치 : 41.10, 3.67, 20.97, 20.57

U·V(pH 7.4 인산완충액 : max=272mμ

T.L.C.Rf=0.51(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : (C=N) 공액 220cm^-1

(C=O) β-락탐 1775cm^-1

(C=O) 아미드 1680cm^-1

(C-N)+(N-H) 이급 아미드 1540cm^-1

N.M.R. ppm(DMSO-d₆):

상기와 유사한 방법으로 다음 화합물을 얻는다.

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미노]-3-[(1-(2)-프로페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미노]-3-[(1-(1)-프로페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

출발물질로 사용된 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산은 다음과 같이 제조한다.

β-카복스이미도-에틸렌(시스)-티오-아세트산(4g)을 디메틸 포름아미드/에틸에테르(3 : 2 : 100ml)에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 포스포러스 펜타클로라이드(5.2g)를 8℃ 내지 10℃의 온도를 유지하면서 교반하며 첨가한다. 다시 2시간 0℃ 내지 10℃ 온도에서 교반해주고 이 용액을 얼음에 붓고 에테르층을 분리하고 수층은 에틸 아세테이트(4×50ml)로 4회 추출한다. 합한 추출액을 황산나트륨으로 탈수하고 40℃이하의 온도에서 증발, 건조시켜서 황색의 오일을 얻는데 이것을 메탄올(10ml)에 용해시킨다. 이 용액에 디사이클로헥실아민 화학량을 가하여 β-시아노-에틸렌(시스)-티오 아세트산의 디아사이클로헥실아민염의 침전물을 얻는다.

여과후 에틸 에테르(융점 180 내지 183℃)로 반복하여 세척한다. 생성된 염을 5℃에서 물/에틸 아세테이트(5 : 7 : 120ml)에 용해시키고, 40%인산(10ml)를 적가하여 이 용액을 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기추출액을 물로 세척한 후, 염화나트륨으로 포화시켜서 황산나트륨으로 탈수하고 진공하에 증발, 건조하여 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산(2.76g, 수득량 77%)을 얻는다. 융점 : 90 내지 92℃

원소분석 : C₅H₅HO₂S

실 측 치 : C 41.70, H 3.63, N 9.64, S 22.25

계 산 치 : 41.94, 3.52, 9.78, 22.39

I.R.(KBr) : (C=N) 공액 2220cm^-1

(C=O) 산 1720cm^-1

N.M.R(DMSO-d₆) : 5.4δ(d, NC-CH=), 7.48δ(d, =CH-S),^JCH=CH(시스)=10Hz

[실시예 2]

β-시아노-에틸렌(시노)-티오-아세트산(2.88g)을 트리에틸아민(2.8ml) 및 무수아세톤(160ml)에 녹인 용액에 N-메틸모르포린 몇방울을 가한 다음 -10℃로 냉각한다. 피발로일클로라이드(2.44ml)를 무수아세톤(40ml)에 녹인 용액을 교반하면서 가해준 후 -10℃로 30분동안 교반한 후 7-아미노-3-[(1-β-카보시에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(7.72g)을 트리에틸아민(5.6ml) 및 50%아세톤(320ml)에 녹인 용액을 0℃로 냉각한 30분후에 여기에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 3시간 동안 교반한 후 아세톤을 진공하에 증발하고 잔사를 물 및 에틸아세테이트로 처리해서 혼합물의 pH를 40% 인산으로 2.5로 맞춘다. 여과한 후 에틸 아세테이트를 분리하고 유기상을 물로 세척, 황산 나트륨으로 탈수한 후 소량이 될 때 까지 증방시킨다. 에틸 에테르를 가하여 고체물질을 얻고 이것을 여과하여 다시 에틸 에테르와 함께 교반한다.

고체물질은 여과해서 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-카복시에틸-1,2,3,4,-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(5.1g, 수율 50%)을 얻는다. 융점 : 118 내지 120℃(분해)

원소분석 : C₁₇H₁₇N₇O₆S₃

실 측 치 : C 40.10, H 3.42, N 19.11, S 18.10

계 산 치 : 39.91, 3.35, 19.17, 18.80

U.V.(pH 7.4 인산완충액 : λmax=273mμ

T.L.C : Rf=0.49(CHCl₂: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 30)

I.R.(KBr) : υ(C=N) 공액 2200cm^-1

υ(C=O) β-락탐 1780cm^-1

υ(C=O) 산 1720cm^-1

(C-N)+δ(N-H) 이급아미드 1540cm^-1

N.M.R. ppm(DMSO-d₆₎:

[실시예 3]

실시예 2와 같은 방법으로 β-시아노-에틸렌(시노)-티오-아세트산을 7-아미노-3-[(1-카보시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산관 반응시켜 7-[β-시아노-에틸렌(시노)-티오-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(수율 52%)을 얻는다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₇O₆S₃

실 측 치 : C 38.41, H 3.11, N 19.50, S 19.10

계 산 치 : 38.62, 3.04, 19.71, 19.33

U.V.(pH 7.4 인산완충액) : λmax=273mμ

T.L.C : Rf=0.59(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν (C=N) 공액 2200cm^-1

ν(C=O) β-락탐 1780cm^-1

ν(C=O) 산 1720cm^-1

ν (C-N)+(N-H) 이급아미드 1540cm^-1

N.M.R. ppm(DMSO-d₆) :

이와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-α-카복시 프로필-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-카복시 에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-카복시 메틸-옥시-아미노메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-카복시 아미도메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-카복스아미도에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-설포메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-설포에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(1-β-설포에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-디메틸 아미노에틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오아세트 아미도]-3-[(5-카복시메틸-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-석신아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-말레아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-β-카복시에틸렌-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-β-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 ;

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트 아미도]-3-[(5-우레이도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

[실시예 4]

β-시아노-에틸렌(시노)-티오-아세트산(2.88g)을 트리에틸아민(2.8ml) 및 무수아세톤(120ml)에 녹인 용액에 N-메틸모르폴린 몇방울을 가한다음 -10℃로 냉각한다.

여기에 피발로일클로라이드(2.44ml)를 무수아세톤(30ml)에 녹인 용액을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반하고 여기에 7-아미노-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(6.88g)을 트리에틸아민(2.8ml) 및 50%아세톤(240ml)에 녹인 용액을 가한다음 -20℃로 30분 동안 냉각한 다음 -20℃에서 1시간 동안, 실온에서 2시간 동안 교반해준다. 아세톤을 진공하에 증발한 후 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 처리하여 이 용액을 40%인산으로 pH 2.5로 맞춘다. 잔사를 여과해내고 에틸 아세테이트로 분리한 다음 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후 소량으로 될 때까지 증발시킨다. 에틸 에테르를 가하여 얻은 고체물질을 여과한 후 다시 에틸 에테르를 가하여 여과해서 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(5-아미노-1,3,4,-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(5.64g, 수득량 60%)을 얻는다.

융점 : 135 내지 138℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₄N₆O₄S₄

실 측 치 : C 38.37, H 3.25, N 17.48, S 26.81

계 산 치 : 38.28, 3.00, 17.86, 27.26

U.V.(pH 7.4 인산염완충액) : λmax=273mμ

T.L.C : Rf=0.32(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν(C=N) 공액 2225cm^-1

ν(C=O) β-락탐 1770cm^-1

ν(C=O) 산 1670cm^-1

ν(C-N)+(N-H) 이급아미드 1550cm^-1

[실시예 5]

β-시아노-에틸렌(시노)-티오아세트산(0.72g)을 트리에틸아민(0.70ml) 및 무수아세톤(40ml)에 녹인 용액에 -메틸-모르폴린 2방울을 가한 다음 0℃ 내지 +5℃의 온도로 냉각하고 무수아세톤(10ml)에 피발로일 클로라이드(0.61ml)를 녹인 용액을 교반하면서 첨가한다.

이 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후 7-아미노-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(1.90g)을 트리에틸아민(0.7ml) 및 50% 아세톤 수용액(80ml)에 녹인 용액을 0℃의 온도를 유지하면서 가한다. 0°내지 5℃에서 1시간, 실온에서 2시간 교반하고 아세톤을 진공하에 증발시키고 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 층분리시킨 다음 20% 황산으로 pH=2로 맞춘다. 잔사를 여과해내고 에틸 아세테이트를 분리시킨다 ; 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 증발 건조한다. 이때 얻어지는 불순한 생성물을 소량의 에틸 아세테이트와 함께 마쇄하여 정제하여 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(5-테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(1.25g, 수율 50%)을 얻는다. 융점 : 170 내지 175℃(분해)

원소분석 : C₁₇H₁₅N₉O₄S₃

실 측 치 : C 39.80, H 3.06, N 24.60, S 18.40

계 산 치 : 40.38, 2.92, 25.00, 19.00

U.V.(pH 7.4 인산완충액) : λmax=272mμ

T.L.C. : Rf=0.56(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν(C=N) 공액 2210cm^-1

ν(C=O) β-락탐 1770cm^-1

ν(N=H) 3300, 3150cm^-1

ν(N-H)-NH₂그룹 1630cm^-1

N.M.R. ppm(DMSO-d₆) :

[실시예 6]

실시예 5와 같은 방법으로 다음 화합물들을 제조한다. 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산

원소분석 : C₁₇H₁₄N₈O₄S₃

실 측 치 : C 41.49, H 3.11, N 22.51, S 19.22

계 산 치 : 41.62, 2.87, 22.84, 19.61

U.V.(pH 7.4 인산염완충액) : λmax=271mμ

T.L.C. : Rf=0.65(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν(C=N) 공액 2220cm^-1

ν(C=N) β-락탐 1770cm^-1

ν(C=N)+δ(N-H) 이급아미드 1540cm^-1

N.M.R ppm(DMSO-d₆):

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-{[테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-N-(카복시메틸)-6-일)-티오메틸]}-3-세펨-4-카복실산

원소분석 : C₁₉H₁₇N₉O₆S₃

실 측 치 : C 40.10, H 3.25, N 21.91, S 16.73

계 산 치 : 40.48, 3.04, 22.36, 17.06

U.V.(pH 7.4 인산완충액) : λmax=272mμ

T.L.C. : Rf=0.39(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : (C=N) 공액 2200cm^-1

(C=O) β-락탐 1760cm^-1

(C=O) 산 1650cm^-1

(C=N)+(N-H) 이급아미드 1580cm^-1

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-카복시-6-일)-티오메틸]}-3-세펨-4-카복실산

원소분석 : C₁₈H₁₄N₈O₆S₃

실 측 치 : C 40.11, H 2.91, N 20.61, S 17.36

계 산 치 : 40.44, 2.63, 20.96, 17.99

U·V(pH 7.4 인산완충액) : max=270mμ

T.L.C. : Rf=0.36(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν(C=N) 공액 22200cm^-1

ν(C=O) β-락탐 1760cm^-1

ν(C=O) 산 1560cm^-1

ν(C=N)+(N-H) 이급아미드 1530cm^-1

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-하이드록시-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1,2,5-티아디아졸로[3,4-d] 피리다진-4-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[4,5-a] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[4,5-a] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-카복시메틸-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

[실시예 7]

β-카복스아미도-에틸렌(시노)-티오-아세트산(0.81g)을 아세토니트릴/디메틸포름아미드(2:1, 60ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(0.7ml) 및 N-메틸모르폴린 2방울을 가한다.

혼합물을 -5℃로 냉각하고 이 용액에 피발로일 클로라이드(0.61ml)를 무수 아세토니트릴(10ml)에 녹인 용액을 교반하면서 적가한다. -5℃에서 30분 동안 교반한 후 여기에 7-아미노-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(1.71g)과 트리에틸아민(0.7ml)을 아세토니트릴/물(1 : 1, 70ml)에 녹인 용액을 0℃로 유지하면서 첨가한다.

이 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 2시간 동안 교반한후 증발, 건조시킨 잔사를 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 처리해서 40% 인산으로 pH 2.5로 맞춘다. 잔사를 여과한 후 에틸 아세테이트로 분리하고 유기상을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수, 진공하에 증발, 건조시킨다. 얻어진 조생성물을 메탄올/아세톤(1 : 1, 15ml)에 용해시키고 이 용액을 에틸 에테르(200ml)에 적가한다.

2시간 동안 교반한 후 여과하여 7-[β-카복스이미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(1.21g, 수율 : 50%)을 얻는다. 융점 80 내지 83℃(분해)

원소분석 : C₁₈H₁₉N₇O₅S₃

실 측 치 : C 39.79, H 4.26, N 19.88, S 19.82

계 산 치 : 39.57, 3.94, 20.19, 19.82

U.V.(pH 7.4 인산완충액) : λmax=274mμ

T.L.C. : Rf=0.41(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 20 : 20)

I.R.(KBr) : ν(C=O) β-락탐 1780cm^-1

ν(C=O) 산 1660cm^-1

ν(C=N)+δ(N-H) 이급아미드 1550cm^-1

출발물질로 사용한 β-카복스아미도-에틸렌-(시스)-티오아세트산은 다음과 같이 제조한다.

프로피올아미드(6.9g)을 물(20ml)에 녹인 용액 70% 티오글리콜산(10ml)를 20% NaOH(18.9ml)에 가한 용액을 0℃에서 교반하며 가해준다.

이 용액을 0℃에서 1시간 교반한 즉시 70% 과염소산 화학량을 과반하면서 가하여 산성화한다. 5℃ 내지 0℃로 냉각하여 침전된 고체물질을 여과하고 물(45ml)로 처리한후 10분 동안 교반한 다음 다시 여과하고 건조하여 β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-초산 및 β-카복스아미도-에틸렌(트란스)-티오-아세트산(12.6g) 혼합물을 얻는다. 이 두가지 산은 물에 대한 용해도가 같으므로 혼합물에 적합한 양의 물을 가하여 교반하면 8/9인 시스-이성체는 용해되지 않은채로 트란스-이성체만을 용해시킬 수 있다[정제과정은 박층크로마토그라피(아세톤 : 물 : 아세트산=180 : 10 : 10)로 조절할 수 있다] ; 예를 들면 연속적으로 3회 세척(물 50ml로 2회, 물 100ml로 1회)하여 순수한 시스-이성체 10.9을 얻는다. 수득량 72%, 융점 180 내지 181℃

원소분석 : C₅H₇NO₃S

실 측 치 : C 37.22, H 4.37, N 8.66, S 20.00

계 산 치 : 37.25, 4.37, 8.69, 19.82

I.R.(KBr) : (N-H)-NH₂그룹 3450, 3210

(C=O) 산 1685cm^-1

(C=O) 아미드 1625cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆):

[실시예 8]

실시예 7과 같은 방법으로 다음 화합물들을 제조한다.

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시노)-티오-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-1,2,3,4-태트라졸-5-일)-티오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

원소분석 : C₁₆H₁₇N₇O₇S₃

실 측 치 : C 37.50, H 3.52, N 18.61, S 18.33

계 산 치 : 37.30, 3.32, 19.00, 18.65

U.V.(pH 7.4 인산완충액) : λmax=275mμ

T.L.C. : Rf=0.20(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 70 : 30)

I.R.(KBr) : ν(C=O) β-락탐 1770cm^-1

ν(C=O) 이급아미드 1715cm^-1

ν(C=O) 일급아미드+ν(C=O) 공액산 1650cm^-1

ν(C-N)+δ(N-H) 이급아미드 1550cm^-1

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-카복시에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-설포에틸렌-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-(1)-프로페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

[실시예 9]

β-시아노-에틸렌(시노)-티오-아세트산(1.4g)은 무수아세톤(60ml) 및 트리에틸아민(1.24ml)에 녹인 용액을 -10℃로 냉각하고 여기에 이소부틸 클로로포르메이트(1.7ml)를 무수아세톤(16ml)에 가한 용액을 교반하면서 가한다.

-10℃에서 30분간 더 교반해준 다음 혼합물을 -30℃로 냉각해서 여기에 7-아미노-3-[(1-β-카복시에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(3.66g)을 트리에틸아민(4ml), 50% 아세톤(120ml)에 녹인 용액을 가하여 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 -30℃에서 1시간, -5℃ 내지 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 동안 교반해 준다.

아세톤을 여과하여 진공하에 증발시키고 잔사를 물(200ml)로 처리하고 에틸 에테르로(2회×100ml) 추출한다. 수층을 분리한 후 10% 염산으로 pH=2.5로 맞춘후 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하고 소량으로 될때까지 농축시킨 후에 사이클로헥산에 부어서 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-(β-카복시-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

이 화합물의 미량분석 즉 U.V, T.L.C, I.R 및 N.M.R.에 의한 분석치는 실시예 2에서 보고한 수치와 동일하다. 이와 유사한 방법으로 다음 화합물들을 얻는다.

7-(시아노-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-[(1-카복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-(시아노-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-[(1-β-카복시에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-(시아노-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-[(1-설포메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

[실시예 10]

7-아미노-3-[(테트라졸로[1,5-b]-피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(3.80g) 및 NaHCO₃(2g)을 50% 수성아세톤(60ml)에 녹인 용액을 0℃로 냉각하고 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산 클로라이드(산을 디메틸포를아미드중에서 옥살릴 클로라이드와 0℃에서 반응시켜 제조)(2.18g)을 교반하면서 첨가한다.

혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 20분 동안 교반한 후 아세톤을 증발시키고 에틸 아세테이트를 가하고 8% 염산으로 pH=2로 맞춘다. 유기상을 물로 세척하고 진공하에 증발, 건조시킨다.

잔사를 에틸 에테르로 처리하고 여과하여 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(2.3g)을 수득한다.

융점 : 170 내지 175℃(분해)

이 화합물의 미량분석, U.V, TLC, I.R 및 N.M.R.에 의한 분석치는 실시예 5에서 기록한 수치와 동일하다.

이와 유사한 방법으로 상기 실시예에서 언급된 본 발명의 다른 화합물들도 제조된다.

[실시예 11]

7-(브로모-아세트아미도)-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(4.65g)을 CH₂Cl₂(50ml)에 녹인 용액에 트리메틸아민(2.8ml)를 가하고 실온에서 30분간 교반한 다음 시스-1-시아노-2-메르캅토-에틸렌(0.85g)을 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 생성된 침전을 여과해내고 유기용액을 물로 세척하고 탈수하여 진공하에 증발, 건조시킨다. 잔사를 에틸 에테르로 처리하여 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도)-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(3.8g)을 얻는다. 융점 : 80 내지 83℃(분해).

이 화합물의 미량분석, U.V, T.L.C, I.R 및 N.M.R.에 의한 분석치는 실시예 1에서 보고한 수치와 동일하다.

이와 유사한 방법으로 상기 실시예에서 언급된 본 발명의 다른 화합물들도 제조한다. 출발물질로 사용한 7-(브로모-아세트아미도)-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산은 기지의 방법으로 브로모아세틸 브로마이드를 7-아미노-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 제조한다.

[실시예 12]

7-(메르캅토-아세트아미도)-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(4.42g)을 CH₂Cl₂(70ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(2.8ml)를 가하고 실온에서 30분 동안 교반한후 시스-β-클로로아크릴로니트릴(0.87g)을 CH₂Cl₂(15ml)에 녹인 용액을 가한다.

실온에서 4시간 동안 교반한 다음 생성된 침전물을 여과해 내고 유기용액을 물로 세척한 다음 탈수하고 진공하에 증발, 건조시킨다. 잔사를 에틸에테르로 처리하여 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도)-3-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(3.6g)을 얻는다.

융점 : 80 내지 83℃(분해).

이 화합물의 미량분석, U.V, T.L.C, I.R 및 N.M.R.에 의한 분석치는 실시예 1에서 보고한 수치와 동일하다.

이와 유사한 방법으로 상기 실시예에서 언급된 본 발명의 다른 화합물들도 제조한다.

[실시예 13]

아세토니트릴/디메틸포름아미드(4:1, 50ml)에 β-카복스아미도-티오-아세트산(시스)(0.81g)을 녹인 용액에 트리에틸아민(0.7ml) 및 N-메틸모르폴린 2방울을 가한다.

용액을 0℃에서 +5℃로 냉각하고 여기에 피발로일 클로라이드(0.61ml)를 아세토니트릴(10ml)에 가한 용액을 적가한다.

혼합물을 동온도에서 30분 동안 교반한 후 아세토니트릴/물(1 : 1, 80ml)에 7-아미노-3-[(테트라졸[1.5-b]-피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(1.9g), 트리에틸아민(0.5ml) 및 NaHCO₃(0.420g)을 녹인 용액을 0℃의 온도를 유지시키면서 가한다. 이 혼합물을 냉각하에 1시간, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 건조될 때까지 거의 다 증발하고 다시 물, 에틸 아세테이트로 처리하고, 40% 인산으로 pH=2.5로 맞춘다. 잔사를 여과해내고 에틸 아세테이트로 분리한후 유기상을 물로 세척한 다음 황산 나트륨으로 탈수하여 증발, 건조한다. 생성된 조생성물을 에틸 에테르에 부어서 재침전시켜 정제하고 아세톤-메탄올을 가하여 교반하고 7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(1.6g, 수득량 60.5%)을 얻는다.

융점 : 165 내지 170℃(분해)

원소분석 : C₁₇H₁₇N₉O₅S₃

실 측 치 : C 38.61, H 3.42, N 23.73, S 18.10

계 산 치 : 39.00, 3.28, 24.10, 18.40

U.V.(pH 7.4 인산완충액) : λmax=271mμ

T.L.C. : Rf=0.29(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν(N-H)-NH₂그룹 3380, 3280, 3160cm^-1

ν(C=O) β-락탐 1765cm^-1

ν(C=O) 공액이미드 1660cm^-1

ν(-NH₂) 헤테로사이클내 1570cm^-1

ν(C-N)+(N-H) 이급아미드 1570 내지 1530cm^-1

[실시예 14]

실시예 13의 방법으로 다음 화합물들을 제조한다.

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산

원소분석 : C₁₇H₁₆N₈O₅S₃

실 측 치 : C 39.81, H 3.21, N 21.81, S 18.44

계 산 치 : 40.10, 3.17, 22.10, 18.90

U.V.(pH 7.4 인산완충액) : λmax=271mμ

T.L.C. : Rf=0.26(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν(C=O) β-락탐 1780cm^-1

ν(C=O) 일급아미드 1600cm^-1

ν(C-N)+(N-H) 이급아미드 1550cm^-1

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-7-아미노-8-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-7,8-디아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-7,8-디아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-(시아노-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-(시아노-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-티오메틸-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-(카복스아미도-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-(카복스아미도-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산,

7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산

U.V.(pH 7.4 인산염완충액) : λmax=270mμ

T.L.C. : Rf=0.30(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산.

U.V.(pH 7.4 인산염완충액) : λmax=271mμ

T.L.C. : Rf=0.20(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

U.V.(pH 7.4 인산염완충액 : λmax=271mμ

[실시예 15]

아세톤(40ml) 및 인산염 완충액(pH, 7,200ml)에 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-세팔로스포란산(4.19g)을 녹인 용액에 6-메르캅토-8-아미노-테트라졸로[1,5-b] 피리다진(1.9g) 및 N₉HCO₃(1.84g)을 가하고 60℃에서 6시간동안 교반해 준후 냉각하고 에틸 아세테이트로 처리한 다음 10% 염산으로 pH=2로 맞춘다.

두 층을 여과하여 유기층을 분리하고 수층은 10% 암모니아수로 pH=4.5로 맞춘 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후 증발, 건조하여 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(수득량 65%)을 얻는다.

이 화합물의 미량분석 즉 U.V, T.L.C, I.R 및 N.M.R.에 의한 분석치는 실시예 5에서 보고한 수치와 동일하다.

이와 유사한 방법으로 상기 실시예에서 언급한 본 발명의 다른 화합물들도 제조한다.

[실시예 16]

β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산(1.44g)을 무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 녹인 용액에 다사이클로헥실 카보디이미드(2.1g)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음 여기에 7-아미노-3-[(테트라졸[1.5-b]-피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(3.8g) 및 NaHCO₃(0.84g)을 테트라하이드로푸란/물(1 : 1, 60ml)에 녹인 용액을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시킨 잔사를 물로 처리하고 디사이클로헥실-우레아를 여과해 낸다. 여액을 에틸아세테이트로 처리하고 20% 황산으로 pH=2.5로 맞춘 다음 유기층을 분리하여 물로 세척하고 소량이 될때까지 증발시킨다. 에틸 에테르로 처리하여 7-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산을 얻는다. 융점 : 170내지 175℃(분해)

미량분석 즉 U.V, T.L.C, I.R 및 N.M.R.에 의한 분석치는 실시예 5에서 기록한 수치와 동일하다. 이와 유사한 방법으로 본 발명의 다른 화합물들도 제조한다.

[실시예 17]

물(80ml)에 7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(5.23g)을 넣은 현탁액에 NaHCO₃화학량을 가하여 완전히 용액화하고 동결 건조시켜 7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염을 얻는다.

이와 유사한 방법으로 상기 실시예에서 언급된 화합물들의 염을 제조한다.

[실시예 18]

에틸 아세테이트(30ml)에 7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산

(1.3g)을 녹인 용액에, 이소프로필 알콜내의 나트륨 2-에틸-헥사노에이트 30% 용액을, 화학량으로 첨가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후 석유 에테르로 희석하고 생성된 침전을 여과하여 7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산을 얻는다. 이와 유사한 방법으로 상기 실시예에서 언급된 화합물들의 염을 제조한다.

[실시예 19]

우수 아세톤(160ml)에 β-시아노-에틸렌(트란스)-티오-아세트산(2.88g) 및 트리에틸아민(2.8ml)를 녹인 용액에 N-메틸모르폴린 몇방울을 가한 다음 -10℃로 냉각하고 무수 아세톤(40ml)에 피발로일 클로라이드(2.44ml)을 가한 용액을 교반하면서 가한후 -10℃에서 30분간 교반하고 50% 아세톤(320ml)에 7-아미노-3-[(β-카복시에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(7.72g) 및 트리에틸아민(5.6ml)를 녹인 용액을 가하고 0℃로 한 30분후에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 교반해주고 아세톤을 진공하에 증발한다.

잔사를 물, 에틸 아세테이트로 처리하고 40% 인산으로 pH=2.5로 맞춘다. 여과후 에틸 아세테이트를 분리하고 유기상을 물로 세척한 후 황산 나트륨으로 탈수해서 소량이 될때까지 증발시킨다. 에틸 에테르를 가하여 생성된 고체물질을 여과하고 에틸 에테르로 처리한다. 고체물질을 다시 여과하여 7-[β-시아노-에틸렌(트란스)-티오-아세트아미도]-3-[(1-β-카복시에틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(5.1g, 수득량 50%)을 얻는다.

융 점 : 108 내지 110℃(분해)

원소분석 : C₁₇H₁₇N₇O₆S₃

실 측 치 : C 40.20, H 3.42, N 19.21, S 18.10

계 산 치 : 39.91, 3.35, 19.17, 18.80

U.V.(pH 7.4 인산염완충액) : λmax=267mμ

T.L.C. : Rf=0.50(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr) : ν(C=N) 공액 2205cm^-1

ν(C=O) β-락탐 1770cm^-1

ν(C=O) 산 1720cm^-1

ν(C-N)+δ(N-H) 이급아미드 1530cm^-1

N.M.R. ppm(DMSO-d₆)

2.93 (2H, t, 테트라졸환내 -CH₂-COOH)

3.83 (4H, br-S, S-CH₂-CO 및 2-CH₂)

4.4 (4H, m N-CH₂- 및 3-CH)

5.08 (1H, d, 6-H)

5.69 (1H, d-d, 7-H)

5.72 (1H, d, NC-CH=)

7.66 (1H, d, =CH-S-) J CH=CH(트란스)=16Hz

9.2 (1H, d, -CO-NH)

[실시예 20]

실시예 19의 방법으로 β-시아노-에틸렌(트란스)-티오-아세트산을 반응시켜서 실시예 1,3,4,5 및 6에서 보고한 화합물의 (트란스)-이성체를 얻는다. 출발물질로 사용한 β-시아노-에틸렌(트란스)-티오-아세트산은 다음과 같이 제조한다.

방 법 A

물(50ml)에 70% 티오글리콜린산(2.1ml) 및 트리에틸아민(5.6ml)을 가한 용액에, 테트라하이드로푸란(7ml)에 트란스-β-클로로아크릴로니트릴(1.73g)을 녹인 용액을 적가한 다음 실온에서 30분간 교반하고 20% 황산으로 산성화한다.

얻은 침전을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 포화염화 나트륨으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후 목탄으로 처리하고 증발하여 생성된 오일을 고체로 해서, β-시아노-에틸렌(트란스)-티오-아세트산(2.5g, 수득량 88%)을 얻는다.

융 점 : 81 내지 86℃(분해)

원소분석 : C₅H₅NO₂S

실 측 치 : C 41.81, H 3.57, N 9.71, S 22.31

계 산 치 : 41.94, 3.52, 9.78, 22.39

I.R.(KBr) : ν(C≡N) 공액 2220cm^-1

ν(C=O) 산 1720cm^-1

(C=C) 공액 1575cm^-1

(C-H) : C=C 트란스 930cm^-1

N.M.R. ppm(DMSO-d₆) : 5.56δ(d, NC-CH=)

7.78δ(d, =CH-S)

J CH=CH(트란스)=16Hz

방 법 B

물(50ml)에 70% 티오글리콜산(0.5ml) 및 NaHCO₃(0.84mg)을 녹인 용액에 β-토실-아크릴로니트릴(1.03g)을 교반하면서 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과한다.

이 용액을 20% 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다.

유기상을 황산 나트륨으로 탈수하고 증발, 건조시켜 β-시아노-에틸렌(트란스)-티오-아세트산(0.65g, 수득량 91%)을 얻는다.

디사이클로헥실아민염을 형성시켜 정제하여 방법 A에 따라 제조된 생성물과 동일한 생성물이 제조된다.

출발물질로 사용한 β-토실-아크릴로니트릴은 디옥산, 물 및 붕산의 혼합물내에서 기지의 방법으로 P-톨루엔설핀산의 나트륨염과 β-클로로-아크릴로니트릴을 반응시켜 제조한다.

[실시예 21]

아세톤(40ml)에 7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(2.74g)을 넣은 현탁액에 물(0.4ml)에 나트륨 요다이드를 녹인 10% 용액 및 클로로메틸 피발레이트(0.72ml)를 첨가한다.

이 현탁액을 환류하에 3시간 동안 가열하고 5℃로 냉각한후에 고체를 여과해내고 생성된 용액은 진공하에 증발시킨다.

오일상 잔사는 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시켜서, 5% NaHCO₃용액으로 세척한 다음 물로 처리하고 탈수하여 증발 건조해서, 7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산의 피발로일 옥시메틸 에스테르를 얻는다. 이와 유사한 방법으로 상시 실시예에서 언급된 호합물들의 피발로일옥시메틸 에스테르를 제조한다.

[실시예 22]

7-[β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노)-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 100 내지 500mg을 멸균수 또는 멸균된 생리식염수(1 내지 2ml)에 용해시켜 주사용 약제 조성물을 만든다.

이와 유사한 방법으로 상기 실시예에서 언급된 화합물들을 함유하는 주사용 약제 조성물을 제조한다.

[실시예 23]

트리에틸아민 2.11ml 및 N-메틸모르폴린 2방울 -5℃에서 무수 아세톤 100ml에 β-3급-부톡시-카보닐-에틸렌(시스)-메르캅토 아세트산 3.27g을 녹인 용액에 가한다. 이 용액을 교반하면서 무수 아세톤 20ml에 피발로일 클로라이드 1.83ml를 녹인 용액을 적가한다. +5℃에서 30분간 교반한후, NaHCO₃0.9g 및 트리에틸아민 2.3ml를 함유한 50% 아세톤/물 150ml에 7-아미노-3-[(테트라졸로[1,5-b]피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 4.07g을 녹인 용액에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반해주고 아세톤을 진공하에 증발시킨 현탁된 고체물질을 여과로 제거하여 수성 용액을 얻는다.

이 용액을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 세척한 다음 20% 황산으로 산성화한다. 고체물질을 여과로서 분리해내고 물 및 에테르로 세척한다. 불순한 생성물을 메탄올(75ml)/아세톤(25ml) 혼합물로 3회 세척한다. 고체를 여과하여 제거한후 합한 여액을 증발시켜 고체생성물을 얻는다.

이것을 에틸아세테이트로 처리한후 여과하고 소량의 아세톤으로 세척하여 7-[β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 4.35g(70%)을 얻는다.

융 점 : 160℃(분해)

원소분석 : C₂₁H₂₄N₈O₆S₃

실 측 치 : C 43.64, H 4.32, N 18.98, S 16.34

계 산 치 : 43.44, 4.17, 19.29, 16.56

I.R. : ν(C=O) β-락탐 1760cm^-1

ν(C=O) 산 1650cm^-1

ν(C-N)+δ(N-H) 이급아미드 1575cm^-1

ν(C-C) 3급-부틸 1370cm^-1

ν(C-O-C) 1160-1150cm^-1

7-[β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일(-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 2.85g을 5℃에서 트리플루오로아세트산 20ml 및 아니솔 5ml 용액에 가한 다음 -5℃에서 30분간 교반한후 용매를 감압하에 제거한다.

잔사를 벤젠으로 처리한후 다시 진공하에 제거시킨다.

잔사를 에틸 에테르로 처리한 다음 여과하여 분리시킨다.

고체인 생성물에 에틸 아세테이트 27ml를 가하여 한시간 동안 교반한 다음 여과한다. 생성물을 5% NaHCO₃75ml에 용해시킨후 에틸 아세테이트로 처리하고 황산으로 pH5로 맞춘 다음 에틸 아세테이트를 분리 제거한다(획분 A).

에틸 아세테이트 100ml를 다시 수성 추출물에 가하고 pH를 4로 맞춘 다음 에틸 아세테이트를 분리한다(획분 B).

다시 에틸 아세테이트 100ml를 수성 획분에 가하고 pH를 3으로 맞춘후 분리되는 고체를 여과 제거한후 에틸 아세테이트를 분리시킨다(획분 C). 획분 B와 C를 합하고 부피가 소량이 될때까지 농축한다. 잔사를 약간의 에틸에테르, 에틸아세테이트로 차례로 처리한 다음 다시 에테르로 처리하면 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 1.53g(60%)을 얻는다.

융 점 : 193℃(분해)

원소분석 : C₁₇H₁₆N₈O₆S₃

실 측 치 : C 38.81, H 3.25, N 21.10, S 17.99

계 산 치 : 38.92, 3.07, 21.36, 18.33

I.R.KBr : ν(C=O) β-락탐 1760cm^-1

ν(C=O) 산 1650cm^-1

ν(C-N)+δ(N-H) 이급아미드 1575cm^-1

U.V.(pH 7.4 인산염완충액) : λmax=271mμ

T.L.C. : Rf=0.54(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 50 : 20)

=0.20(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

N.M.R : ppm(DMSO-d₆) :

출발물질인 β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-메르캅토 아세트산은 다음과 같이 제조한다.

2N 수산화나트륨 47.5ml 및 물 52.5ml에 티오 글리콜산을 녹인 95% 용액 7ml를 아세톤 126ml 및 물 63ml에 3급-부틸 프로피올레이트 12.6g를 녹인 용액에 적가한다.

첨가할 동안 온도는 0℃로 유지시킨다.

이 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 1시간 교반시킨후 아세톤을 증발시킨다.

물을 가하고 묽은 수산화나트륨 몇방울을 가하여 pH를 알카리성으로 맞춘다. 수성용액을 에틸아세테이트로 세척하고 산성화한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 물 및 염화나트륨으로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하고 용매를 제거하면 오일상 전잔가 생성되는데 사염화탄소 150ml로 결정시킨면 17g(78%)의 백색 결정성 생성물이 수득된다. 융점 102 내지 105℃

원소분석 : C₉H₁₄O₄S

실 측 치 : C 49.31, H 6.44, S 13.96

계 산 치 : 49.52, 6.46, 14.68

I.R. : ν(C=O) 에스테르 1710cm^-1

ν(C=O) 산 1690cm^-1

ν(C=C) 1575cm^-1

ν(C-C) 3급-부틸 1370cm^-1

ν(C-O-C) 1160-1150cm^-1

N.M.R. (CDCl₃)ppm :

[실시예 24]

7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산은 실시예 1에서와 같이 제조한다.

원소분석 : C₁₇H₁₅N₇O₆S₃

실 측 치 : C 40.25, H 3.05, N 19.10, S 18.50

계 산 치 : 40.15, 2.97, 19.26, 18.80

I.R. : ν(C=O) β-락탐 1780cm^-1

ν(C=O) 산 1650cm^-1

ν(C-N)+δ(N-H) 이급아미드 1575cm^-1

U.V.(pH 7.4 인산염완충액) : λmax=270mμ

T.L.C. : Rf=0.51(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 50 : 20)

=0.30(CHCl₃: CH₃OH : HCOOH=160 : 40 : 20)

N.M.R.ppm(DMSO-p₆) :

[실시예 25]

0.1N 수산화나트륨 210ml에 시스-1-카복시-2-메르캅토에틸렌 1.1g을 녹인 용액을 0.1N 수산화나트륨 100ml에 7-β-(브로모아세트아미드)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 5.4g을 녹인 용액에 가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트 200ml로 추출한 다음 교반하면서 0 내지 5℃에서 6N 염산으로 pH 2로 산성화한다. 유기층을 분리하고 수성층은 염화나트륨으로 포화시켜서 3회 추출한후 유기 추출물을 합하여 황산 나트륨으로 탈수시킨다. 소량이 될때까지 농축하고 에틸 에테르로 처리하면 약 4g의 7-[β-카복시에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

I.R., U.V, TLC, N.M.R.에 있어서는 실시예 1에 기술된 수치와 동일하였다.

이와같은 방법에 따라 실시예 24에 기술된 화합물도 제조하였다.

[실시예 26]

0.1N 수산화나트륨 200ml에 시스-β-클로로아크릴산 1.06g을 녹인 용액을 0.1N 수산화나트륨 100ml에 7-(메르캅토아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 4.72g을 녹인 용액에 교반하면서 적가한다. 실온에서 4시간동안 교반을 계속한 후 에틸 아세테이트 200ml로 처리하고 0 내지 5℃에서 6N 염산을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 염화나트륨으로 포화시킨 다음 에틸 아세테이트로 다시 추출한다(3회), 합한 유기추출물을 황산나트륨으로 탈수시킨후 소량이 될때까지 농축시키고 교반하면서 에틸에테르에 가하여 7-[β-카복시-에틸렌(시스-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

I.R., U.V, T.L.C, N.M.R.에 있어서는 실시예 1에 기술된 수치와 동일하였다.

이와같은 방법에 따라 실시예 24에 기술된 화합물도 제조하였다.

[실시예 27]

6-메르캅토-8-아미노-테트라졸로[1,5-b] 피리다진 1.9g 및 중탄산나트륨 1.84g을 아세톤 40ml 및 pH 7인산염 완충액 200ml에 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-세팔로스포란산의 디나트륨염 4.89g을 녹인 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반한 후 냉각하고 에틸 아세테이트를 가한다음 10% 염산을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 여과한 후 유기층을 분리하고 수성층은 10% 암모니아주로 pH 3으로 맞춘다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한후 탈수, 증발시켜 얻은 잔사를 에틸 에테르로 처리하면 7-[β-카복시-에틸렌(시스-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-카복실산 68%가 수득된다. 원소분석 및 분광 분석치는 실시예 1에 기술된 수치와 동일하였다.

출발물질인 7-[β-카복시에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-세팔로스포란산은 다음과 같이 제조한다.

무수 대칭성 디클로에탄 50ml에 7-아미노-세팔로스포란산의 디페닐메틸에스테르 2.4g을 녹인, 0℃로 냉각한 용액에 N,N-디에틸에닐린 0.88ml를 교반하면서 첨가하고 무수 대칭성 디클로로에탄 10ml에 β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-메르캅토 아세틸 클로라이드 1.3g을 녹인 용액을 가한다. 0℃에서 20분간, 실온에서 한시간동안 교반을 계속한후 용매를 진공하에 제거한 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고 중황산칼륨, 염화나트륨, 중탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 이 용액을 황산나트륨으로 탈수시키고 진공하에 증발시킨후 살리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제한다(용출액으로 에틸에테르를 사용). 소량으로 농축시키고 여과하면 2.3g의 7-[β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-티오아세트아미도)의 디페닐메틸 에스테르이 수득된다. 융점 : 135 내지 137℃

상기 디페닐메틸 에스테르를 0℃에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 20ml 및 아니솔 5ml의 혼합물에 가하고 0℃에서 30분간 교반을 계속한 다음 가열하지 않고 진공하에 증발시킨다. 생성된 반고체인 잔사를 에틸에테르 50ml로 처리하고 10분간 교반한 후 여과하고 에틸에테르로 다시 세척하면 1.1g(96.6%)의 백색 분말인 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-세팔로스포란이 수득된다. 융점 : 169℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₆N₂O₆S₂

실 측 치 : C 43.15, H 3.62, N 6.51, S 15.20

계 산 치 : 43.26, 3.87, 6.72, 15.4

출발물질인 β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-메르캅토아세틸클로라이드는 다음과 같이 제조한다.

무수에틸에테르 100ml에 β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-메르캅토아세트산 2.2g을 녹이고 -5℃로 냉각한 용액에 PCl₅2.08g을 가하고 -5℃에서 5분간, 0℃에서 2.5시간 교반한다. 용매를 진공하 에제거한 잔사를 벤젠으로 처리하고 다시 진공하에 증발, 건조시킨다. 생성된 오일상잔사를 교화시키면 더이상 정제할 필요없이 연속적으로 반응에서 사용되는 생성물을 얻는다.

7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-세팔로스포란산은 실시예 1에 기술된 바와같은 카복실 보호그룹을 제거하는 방법에 따라서 β-3급-부톡시카보닐-에틸렌(시스)-메르캅토아세트산을 7-아미노-세팔로스포란산과 반응시켜 제조할 수도 있다.

[실시예 28]

실시예 27의 방법에 따라 실시예 24에 기술된 생성물을 제조할 수 있다.

[실시예 29]

물 80ml에 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-카복실산 5.23g을 넣은 현탁액에 화합물을 완전히 용해시키기 위하여 중탄산나트륨 화학량을 가하고 이 용액을 동결 건조시키면 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트-아미도]-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-카복실산의 디나트륨염이 수득된다.

이와 같은 방법에 따라서 실시예 24에 기술된 화합물의 염도 제조할 수 있다.

[실시예 30]

에틸 아세테이트 30ml에 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도-3-[(1-테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-카복실산 1.3g을 녹인 용액에 이소프로필알콜중의 나트륨 2-에틸-헥사노에이트 30% 용액을 화학량을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 이 혼합물을 석유에테르로 희석시켜서 생성된 침전을 여과하면 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도)-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-카복실산이 수득된다.

[실시예 31]

주사용 약제는 7-[β-카복시-에틸렌(시스)-티오아세트아미도-3-[(테트라졸로[1,5-b] 피리다진-8-아미노-6-일)-티오메틸]-3-세펨-카복실산 100 내지 500mg을 1 내지 2ml의 멸균수 또는 생리식염수에 용해시켜 제조한다.

이와 유사한 방법으로 실시예 24에 기술된 화합물의 주사용 약제를 제조한다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키거나 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염을 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 약학적 및 수의학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

   

   

   상기 구조식에서,

   Z는 시아노, 카바모일 또는 -COOR이고 여기에서 R은 수소 또는 C₁-C₆알킬이며,

   A는 비치환 또는 (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) 시아노, (d) -COOR, (e) -COR, (f) R, SO₂

   

   로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 불포화된 C₂-C₆지방족 탄화수소기이며,

   여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같고,

   R₁은 C₁-C₆알킬이며

   R₂ 및 R₃는 서로 같거나 다른 기로서 각각 수소 또는 C₁-C₆알킬을 나타내거나 이들이 부착되어 질소원자와 함께 질소, 황 및 산소중에서 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원소성 또는 6원소성의 포화 또는 불포화된 헤테로모노사이클환을 이루며,

   X는 유리카복시 또는 에스테르화된 카복시그룹이고

   B는 (1) (a') C₂-C₄알킬, (b') C₂-C₄알케닐, (c') -CH2CN,

   

   (e')-(CH₂)n-COOR, (f')-CH=CH-COOR, (g')-(CH₂)n-CO-NH₂, (h')-CH₂-CH=NO-CH₂COOR, (i')-CH=CH-CONH₂, (l')-(CH₂)n-SO₃H, (m')-CH=CH-SO₃H, 등으로 치환된 테트라졸일기

   (2) (a＂)C₁-C₄알킬, (b＂) 시아노, (c＂) 하이드록시, (d＂)C₁-C₄알콕시, (e＂)-CH₂CN, (f＂)카바모일, (g＂)-SR, (h＂)-SO-R, (i＂) R₁-SO₂-NH,

   

   , (m＂)-(CH₂)n-COOR, (n＂)-CH₂-(CH₂)n-COOR, (o″)-NH-CONH₂, (p″)-CH₂-CONH₂, (p″)-NH-CH₂-COOR, (r″)-NH-CO-(CH₂)_n-COOR, (s＂)-NH-CH=CH-COOR, (t＂)-CH=CH-CONH₂, (u＂)-(CH₂)n-SO₃H, (v＂)-CH=CHSO₃H, (z＂)-NH-CO-CH=CH-COOR 등으로 치환된 티아디아졸일기,

   (3) 비치환되거나 또는 (a＂') 하이드록시, (b＂') 시아노, (c＂') -SH, (d＂') 할로겐, (e＂') 지방족 C₁-C₆아실, (f＂')

   

   (g＂')-COOR, (h＂') 지방족 C₁-C₆아실그룹 또는 -(CH₂)n-COOR 그룹으로 비치환 또는 치환된 아미노, (i″)비치환되거나 하이드록시와 할로겐중에서 선택된 하나 또는 그 이상으 치환체로 치환된 C₁-C₆알킬

   

   (m＂')-SR₁, (n＂')-SO₂R₁, (o＂')-S-CH₂-CN, (p＂')-S-CH₂-CO-NH₂, (q＂')-(S)_n1-CH₂-COOR중에서 선택된 하나 또는 그이상의 치환체로 치환되었으며, 질소, 황 및 산소중에서 선택된 적어도 한개의 헤테로원자를 함유한 5원소성 또는 6원소성의 서로 같거나 다른 헤테로모노사이클 환이 축합된, 적어도 둘이상의 2중 결합이 함유된 헤테로바이사이클로환을 나타내며

   여기에서

   n은 0 또는 1의 정수이고

   n은 0 또는 1이고

   R, R₁, R₂ , R₃는 상기에서 정의된 바와 같다.