NO791996L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner

Info

Publication number
NO791996L
NO791996L NO791996A NO791996A NO791996L NO 791996 L NO791996 L NO 791996L NO 791996 A NO791996 A NO 791996A NO 791996 A NO791996 A NO 791996A NO 791996 L NO791996 L NO 791996L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
methyl
imino
dihydro
oct
Prior art date
Application number
NO791996A
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Breuer
Uwe D Treuner
Theodor Denzel
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO791996L publication Critical patent/NO791996L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

"Analogifremgangsraåte for fremstilling av antibakterielt aktive iminotiazolyl- ureido- cefalosporiner "
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye cefalosporiner med formelen:
(I)
innbefattet dens amino-tautomere form, hvor
R er hydrogen, natrium, kalium, t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, trimetylsilyl, -CH -O-lavere alkyl,-CH-0-CO-lavere alkyl eller
er i a-konfigurasjon og er hydrogen eller metoksy; R2 er hydrogen, -C0-CH2C1, -CO-CH2Br, -CO-CF3, -CO-0-CH2CCl3, -COH eller -R^ er hydrogen eller lavere alkyl;
X er hydrogen, -0-CO-lavere alkyl, -0-CO-NH ,
R^er hydrogen eller lavere alkyl; R5 er hydrogen, lavere alkyl, -(CrO -CO-OR,,
eller -(CH2)<->N-(lavere alkyl)2;
Rg er hydrogen, natrium eller kalium, og
n er et helt tall fra 1 til 4 .
Symbolet C it i formel I og i de følgende formler representerer et asymmetrisk karbonatom.
Når X er pyridinium eller karbamoyl-substituert pyridinium, kan forbindelsene strukturelt representeres med formelen:
(Ia)
hvor Z er hydrogen eller karbamoyl.
De lavere alkylgrupper som omtales her, omfatter
lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, i-propyl, t-butyl, osv.
Cefalosporiner som har en ureido-substituert acyl-sidekjede og forskjellige grupper i 3-stilling, er beskrevet i US-patenter 3.673.183, 3.708.479, 3.833.568, 3.860.591,
3.996.217, 3.996.218 og 4.024.135, og i belgisk patent 833.640.
Forskjellige 7a-metoksy-cefalosporiner med en ureido-substituert acyl-sidekjede og forskjellige grupper i 3-stilling er beskrevet i US-patenter 3.978.051, 3.989.693, 3.989.697, 4.000.134 og 4.061.852.
I US-patent 4.098.888 beskrives cefalosporiner som har
en iminotiazolyl-acetamido-acyl-sidekjede med en amino-, hydroksy-eller iminogruppe på a-karbonatomet i acyl-sidekjeden.
Cefalosporiner med en iminotiazolyl- eller substituert iminotiazolyl-acetamido-acyl-sidekjede og forskjellige grupper i 3-stilling er beskrevet i tysk off.skrift 2.461.478. Desmetoksy-cefalosporiner med en alkoksyimino- eller hydroksyimino- substituert iminotiazoly 1-acetamido-acy 1-sidekjede og forskjellige grupper i 3-stilling er beskrevet i belgiske patenter 850.662, 852.860, 852.427, 853.545 og 856.045.
Forbindelsene med formel I og de nedenfor beskrevne mellomprodukter som omfatter 2-iminotiazolyl-gruppen som en del av sin struktur., er selvsagt tautomere og kan også representeres strukturelt som en 2-amino-gruppe. Således kan f.eks. forbindelsene med formel I representeres som
(II)
Mellomproduktene og sluttproduktene er her angitt
og omtalt som 2-iminotiazoler, selv om begge former fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved flere metoder. Forbindelsene med formel I hvor X er hydrogen, -0-CO-lavere alkyl, -O-CO-NP^,
, kan f.eks. fremstilles ved
ved acylering av en 73-amino-7a-metoksy- eller desmetoksy-cefalosporansyreester med formelen
(III)
hvor er t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzy1, difenylmetyl, trimetylsilyl, lavere alkoksymetyl eller 2,2,2-trikloretyl, særlig difenylmetyl, med et aktivert derivat med
formelen
(IV)
hvor R„ er som ovenfor angitt, og B er en beskyttende gruppe så som i eller
for å danne et mellomprodukt med formelen
(V)
Egnede aktiverte derivater av forbindelsen med formel IV er syrekloridet eller -bromidet, et anhydrid eller blandet anhydrid eller en aktivert ester dannet ved kjente metoder.
Alternativt kan acyleringen foretas direkte med syren med formel IV ved anvendelse av koblingsmidler så som karbodiimider. Denne direkte acylering foretrekkes særlig når R«er hydrogen.
Mellomproduktet med formel V behandles derefter med tri fluoreddiksyre og anisol for å gi a-amino-cefalosporinet med formelen
(VI)
Behandling av trifluoreddiksyresaltet med formel VI med kalium- eller natriumcyanat gir forbindelsene med formel I hvor R2er som ovenfor angitt.
Alternativt kan en 2,3-dihydro-a-beskyttet amino-4-tiazoleddiksyre med formel IV behandles med trifluoreddiksyre og anisol for å danne en forbindelse med formelen
(VII)
som behandles med kaliumcyanat for å danne en forbindelse med formelen (VIII) . •
a-ureido-mellomproduktet med formel VIII omdannes derefter til en aktivert form så som et blandet anhydrid eller en aktivert ester. Acylering av esteren med formel III med den aktiverte forbindelse med formel VIII fører til dannelse av forbindelser med formelen
(IX)
Estergruppen R_, kan derefter fjernes i henhold til kjente metoder for å danne forbindelser med formel I.
kan syren med formel VIII
også behandles med tionylklorid for å danne et aktivert mellomprodukt som kan representeres ved formelen:
(X)
Acylering av esteren med formel III med den aktiverte forbindelse med formel X fører til forbindelsene med formel I hvor
Forbindelsen med formel IV hvor R2er hydrogen, fremstilles ved at en 2,3-dihydro-2-imino-a-amino-4-tiazol-eddiksyre omsettes med en amino-beskyttende gruppe så som (p-metoksyfenyl)-metoksy-karbonylazid. Forbindelsene med formel IV hvor R2er forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved at en forbindelse hvor R2er hydrogen, omsettes med den imino-beskyttende gruppe som beskrevet i belgiske patenter 850.662, 852.860, 852.427, 853.545 og 856.045 og tysk off.skrift 2.461.478 som er nevnt ovenfor.
Forbindelsene med formel I hvor R2 er forskjellig fra hydrogen, kan behandles i henhold til kjente metoder for å fjerne den imino-beskyttende gruppe og danne forbindelsene hvor R2er hydrogen. Forbindelsen med formel I hvor R2er -C0-CH2C1 og R er en estergruppe så som difenylmetyl, behandles f.eks. først, med tiourinstoff for å fjerne -CO-CH2Cl-gruppen og behandles derefter med trifluoreddiksyre og anisol for å fjerne difenyl-mety1-estergruppen.
Forbindelsene med formel Ia kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen og X er -O-CO-CH^eller -0-C0-NH2med pyridin eller karbamoy1-substituert pyridin i et polart oppløsningsmiddel så som vann, og i nærvær av én katalysator så som et alkalimetalltiocyanat i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i US-patent 3.792.047 og tysk off.skrift 2.234.280.
Forbindelsene med formel I hvor X er heterotio
(dvs.
kan også fremstilles
ved at en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen og X er -0-C0-CH3eller -0-C0-NH2, omsettes med et merkaptan med formelen
(XI)
eller et alkalimetall- (fortrinnsvis natrium-) merkaptansalt
■med formelen
(XII)
hetero-S-alkalimetall.
Slike metoder for innføring av en heterotiogruppe i 3-stilling er beskrevet i forskjellige US-patenter så som
3.855.213 og 4.066.762.
Forbindelsene med formel I hvor R er natrium eller
kalium, fremstilles ved at den tilsvarende frie syre med formel I
(R er hydrogen) omsettes med det passende saltdannende ion.
Forbindelsen med formel I hvor R er. ■
lavere alkyl,
kan erholdes ved at den tilsvarende frie syre med formel I behandles med 1 eller 2 mol av en forbindelse med formelen:
(XIII)
hvor halo er klor eller brom, i et inert oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, ved eller under omgivelsestemperatur.
Forbindelsene med formel I hvor R er
, kan likeledes fremstilles ved at den frie syre med
formel I omsettes med en forbindelse med formelen
(XIV)
som beskrevet i US-patent 3.860.579.
Symbolet C i de foregående formler betyr et
asymmetrisk karbonatom.
Ved valg av de passende utgangsmaterialer er det mulig
å oppnå forbindelsene med formel I som en blanding av optisk aktive isomerer eller isolert som en enkelt isomer. Når sluttproduktet oppnås i ;D,.L-form, kan også de rene D- og L-diastereoisomerer erholdes<1>ved preparativ høyeffektiv væskekromatografi (HPLC). De forskjellige isomerer og deres blandinger kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen, natrium eller kalium; R^er hydrogen; R2er hydrogen eller -C0-CH2C1, særlig hydrogen; X er hydrogen , -0-CO-CH..,
er hydrogen,
og Rg er hydrogen, natrium eller kalium.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de
hvor X er -0-C0-CH3 eller
Foretrukket som mellomprodukter er forbindelsene med formel I hvor R er t-butyl, benzyl, difenylmetyl eller 2,2,2-trikloretyl; og R2er -C0-CH2C1, -C0-CH2Br, -C0-CF3, -CO-0-CH2CCl3, -COH eller Forbindelsene med formel I hvor R er hydrogen, natrium, kalium, -CH2-0-lavere alkyl, avere alkyl eller og R2 er hydrogen, -C0-CH2C1, -CO-CH2Br, -CO-CF3,
eller -COH er nyttige som antibakterielle midler som
er aktive mot forskjellige gram-positive og gram-negative organismer så som Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Proteus rettgeri, Proteus vulgarius, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Salmonella typhomurium, Shigella sonnei, Citrobacter freundii etc. De foretrukne og spesielt foretrukne sluttprodukter er særlig aktive mot gram-negative organismer så som Proteus, Escherichia coli, Klebsiella og Salmonella.
De aktive sluttprodukter kan anvendes som antibakterielle midler for bekjempelse av infeksjoner som skyldes slike organismer som de ovenfor angitte, og generelt kan de anvendes på samme måte som cefalotin og andre cefalosporiner. En forbindelse med formel I eller et fysiologisk godtagbart salt eller en ester derav kan f.eks. anvendes i forskjellige dyrearter i en mengde på ca. 1 til 100 mg/kg daglig, parenteralt, i en enkel eller to til fire oppdelte doser for å behp.ndle infeksjoner som skyldes bakterier, f.eks. 5,0 mg/kg i mus.
Opptil ca. 600 mg av en syreforbindelse med formel I
eller et fysiologisk godtagbart salt eller en ester derav kan innarbeides i en injiserbar form i et sterilt, vandig bæremiddel fremstilt i henhold til vanlig farmasøytisk praksis.
Illustrerende fremgangsmåtedetaljer er vist i eksemplene
for de forskjellige omsetninger. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
7g-[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2-[( kloracetyl) imino]- 2, 3- dihydro-4- tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]- metyl]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- ?- en- 2- karboksylsyre-natriumsalt
a) D, L- 2 , 3- dihydro- 2- imino- g- [ [ [,( 4- metoksyfeny 1) metoksy ] - karbonyl] amino]- 4- tiazoleddiksyre
0,1 mol^ D,L-2,3-dihydro-2-imino-a-amino-4-tiazol-
eddiksyre oppløses i 150 ml vann og bringes i oppløsning ved tilsetning av 0,3 ml trietylamin. En oppløsning av 22,7 g (p-metoksyfenyl)metoksykarbonylazid i 150 ml dioksan tilsettes
under kraftig omrøring. Den uklare blanding blir klar efter 30 minutter. Denne blanding omrørés derefter i 1 time ved romtemperatur, og dioksanet avdestilleres. Den vandige base ekstraheres med eter, avkjøles til 0° og surgjøres til pH 3,5 ved tilsetning av 2N saltsyre. Det ønskede produkt utkrystal-liserer og filtreres under sugning for å gi 27 g D,L-2,3-dihydro-2-imino-a-[[[(4-metoksyfeny1)metoksy]karbonyl]amino]-4-tiazol-eddiksyre, sm.p. 141-142° (spaltn.)
b) D, L- 2-[( kloracetyl) imino]- 2, 3- dihydro- a— [[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 4- tiazoleddiksyre
34 g (0,1 mol) av produktet fra del (a) oppløses i
300 ml dimetylacetamid og 13,6 g (0,12 mol) kloracetylklorid tilsettes dråpevis under isavkjøling. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur, avkjøles og ekstraheres derefter flere ganger med etylacetat. De samlede etylacetat-ekstrakter vaskes med vann, tørres med magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og konsentreres i vakuum. Residuet krystalliserer og utgnies med eter og filtreres under sugning for å gi 25,9 g D,L-2-[(kloracetyl) imino]-2,3-dihydro-a-[[[(4-metoksyfeny1)metoksy]karbonyl]-amino]-4-tiazoleddiksyre, sm.p. 157-158°C (spaltn.)
c) 7 3~[[ D, L-[[[( 4- metoksyfeny1) metoksy] karbonyl] amino]-( 2-[( kloracetyl) imino]- 2, 3- dihydro- 4- tiazolyl) acetyl]-amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-difenyImetylester
1,6 g (0,00386 mol) av produktet fra del (b) oppløses i
30 ml vannfri tetrahydrofuran og blandes med en oppløsning av
1,89 g (0,0032 mol) 73~amino-3-[[ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester i 20 ml metylenklorid. Blandingen avkjøles til 0-5°, og en oppløsning av 0,72 g (0,0035 mol) dicykloheksy1-karbodiimid i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes. Blandingen om-røres i 90 minutter ved 0-5° og 90 minutter ved romtemperatur.
Det utfelte dicykloheksylurinstoff frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet settes til en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat og vaskes med natriumbikarbonat-oppløsning. Efter vasking med vann, tørring med magnesiumsulfat,
■ behandling med aktivt kull og filtrering, konsentreres blandingen. Det faste residuum utgnies med eter og filtreres under sugning
for å gi 2,7 g 73-[ [D, L- [[[ (4-metoksy feny 1) me toksy ] karbonyl ] - amino]-(2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-4-tiazolyl)acetyl]-amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, sm.p. 165-167° (spaltn.).
d) 73~[[ D, L-( g- amino- 2-[( kloracetyl) imino]- 2, 3- dihydro- 4-tiazolyl) acetyl] amino]- 3- [ [( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- trifluoreddiksyresalt
2,6 g av difenylmetylesterproduktet fra del (c) suspenderes i 10 ml anisol, og 20 ml tri fluoreddiksyre tilsettes dråpevis. Den klare oppløsning holdes ved 0-5° i 10 minutter,
og trifluoreddiksyren avdestilleres i vakuum. Residuet behandles med eter og filtreres under sugning for å gi 2,1 g 70-[[D,L-(a-amino-2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-4-tiazoly1)acetyl]-amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyk.lo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre-trif luoreddiksyre-salt, sm.p. 144-145° (spaltn.). e) 73-[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]- 2-[( kloracetyl) imino]-2, 3- dihydro- 4- tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH-t etrazol- 5- yl) tio] metyl- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2Tkarboksylsyre- natriumsalt 2 g av trifluoreddiksyresalt-produktet fra del (d) settes til en oppløsning av 0,48 g kaliumcyanat i 15 ml vann. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Den noe uklare oppløsning filtreres, og surgjøres til pH 2,5 under isavkjøling. Det
resulterende bunnfall filtreres under sugning og tørres for å
gi 1,2 g 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(1-mety1-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 230-231° (spaltn.).
0,8 g av den ovenstående frie syre oppløses i en
blanding av metanol og acetonitril (50:50). Noe mer enn en molar ekvivalent andel av natriumetylheksanoat tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 minutter, og eter tilsettes inntil utfelning er fullført for å gi 0,6 g 73_[[D,L-[(aminokarbonyl)-amino] -.(2- [ (kloracetyl) imino] -2 , 3-dihydro-4-tiazolyl) acetyl] - amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt,
sm.p. 243-245° (spaltn.).
Eksempel 2 '.
73~[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazoly1)-acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- y1) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- kårboksylsyre- natriumsalt
a) 73-[[ D/ L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2-[( kloracetyl) imino]-2, 3- dihydro- 4- tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenyImetylester 2 g av syren fra eksempel 1 (e) oppløses i en blanding
av acetonitril og metanol (1:1). Til denne oppløsning settes
4 ml av en oppløsning av 0,5 mol difenyldiazometan i 200 ml dioksan. Denne blanding omrøres natten over ved romtemperatur,
og det resulterende bunnfall filtreres under sugning for å gi 1,36 g 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-4-tiazolyl)-acetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-y1)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, sm.p. 170-173° (spaltn.).
Ytterligere difenylmetylesterprodukt kan erholdes ved
først å tilsette en liten mengde p-toluensulfonsyre til filtratet. Efter at den røde farve av difenyldiazometan forsvinner, konsentreres blandingen, og residuet utgnies med vann og eter for å gi ytterligere 1 g difenylmetylesterprodukt.
b) 73-[[ D, L- [ ( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino-4- tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- difenyImetylester 1 g av difenylmetylesterproduktet fra del (a) og 0,2 g tiourinstoff tilbakeløpsbehandles i 50 ml av en blanding av kloroform, metanol og dioksan (2:1:1). Efter tilbakeløps-behandling i 3 timer konsentreres den resulterende, klare opp-løsning, og vann settes til residuet for å gi 0,9 g uren 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazoly1)-acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, sm.p. 140-170° (spaltn.).
c) 73~[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino-4- tiazolyl) acetyl] amino] - 3- [ [ ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- y 1) -
tio] metyl ] - 8- okso'- 5- tia- l- azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- natriumsalt
Ert blanding av 3,44 ml tri fluoreddiksyre og 1,77 ml anisol settes til 0,45 g av di fenylmetylesterproduktet fra del (b) . Efter konsentrering opptas residuet i eter og behandles for å gi 0,4 g 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
0,4 g av det frie syreprodukt suspenderes derefter i
vann og bringes i oppløsning ved tilsetning av natriumbikarbonat-oppløsning. Oppløsningen frysetørres for å gi 73~[[D,L-[(aminokarbonyl) amino]-2-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]-amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt som et hvitt pulver. Dette natriumsaltprodukt smelter med spaltning ved under 225°.
Eksempel 3
7( 3- [ [ D- [ ( aminokarbonyl) amino] - ( 2 , 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl) - acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- y1) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt og 7| 3- [ [ L- [ ( aminokarbonyl) amino] - ( 2 , 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazoly 1) - acetyl] amino]- 3-[[( 1- mety1- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
D,L-produktet erholdt i eksempel 2 separeres i D- og L-isomerene ved hjelp av preparativ høyeffektiv væskekromatografi (HPLC) under anvendelse av en 7 ym revers fase C-8 kolonne (25 mm ID x 250 mm). Det anvendte elueringsmiddel er en blanding av metanol og 0,01M fosfatbuffer (1:9) ved en strømnings-
hastighet på 20 ml/min. Adskillelsen foretas ved romtemperatur,
og elueringsmidlet overvåkes ved 254 nm (UV). L-isomeren adskilles først, fulgt av D-isomeren. De separerte isomerer. behandles derefter ved HPLC på en 25-40 ym RP-18 kolonne (16 mm ID x 250 mm) under anvendelse av en blanding av metanol og vann (1:99) som oppløsningsmiddel.
Denne fremgangsmåte fører til 70-[[D-[[[(aminokarbonyl) - amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(1-mety1-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt; •
NMR (D20) 6 3,52 (ABq; J = 18 Hz, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (ABq,
J = 14 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 5Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,65
(d, J = 5Hz, 1H) og 6,67 (s, 1H) ;
IR (KBr) 1760 cm"<1>;
UV mak. s 258 nm, e = 12,230;.
[ct]<24>-27,3° (c = 4,4 mg/ml; H20) ' og
73~[[L-[[[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-y1)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt;
NMR (D20).6 3,60 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,18 (ABq,
J = 14 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,58
(d, J = 5 Hz, 1H) og 6,68 (s, 1H);
IR (KBr) 1760 cm"<1>;
UV mak. s 256 nm, e = 12,4 70;
[a]2<4>+ 43,8° (c = 4,2 mg/ml; H20).
Eksempel 4
73-[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]- 2-[( kloracetyl) imino]- 2, 3- dihydro-4- tiazolyl), acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
a) 73-[[ D, L-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]-( 2-[( kloracetyl) imino]- 2, 3- dihydro- 4- tiazolyl) acetyl]-amino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenylmetylester En oppløsning av 0,033 mol dicykloheksylkarbodiimid i tetrahydrofuran settes dråpevis ved 0-5° til en oppløsning av
0,036 mol D,L-2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-a-[[[(4-metoksyfenyl) metoksy]karbonyl]amino]-4-tiazoleddiksyre fra eksempel 1(b) og 0,03 mol 73-aminocefalosporansyre-difenyImetylester i tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0-5° og
j
1 time ved romtemperatur, ;filtreres derefter, og filtratet konsentreres. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med natrium-bikarbonat og med vann, tørres med magnesiumsulfat og konsentreres igjen. Residuet utgnies med eter, og man får 73"[[D,L-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-(2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5- tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester som et fast residuum. b) 7 3- [ [ D, L- ( 2- amino- 2- [ ( kloracetyl) imino]- 2 , 3- dihydro-^ 4-tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy)- metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-trifluoreddjksyresalt 2 g av difenylmetylesterproduktet fra del (a) settes til en blanding av 30 ml trifluoreddiksyre og 6 ml anisol ved 0°. Blandingen omrøres i 10 minutter., og trif luoreddiksy ren avdampes derefter i vakuum. Residuet behandles med eter, og det resulterende bunnfall filtreres under sugning for å gi 73"[[D,L-(2-amino-2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydrb-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoreddiksyresalt.
c) 73-[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]~( 2 —[( kloracetyl) imino]~ 2, 3- dihydro- 4— tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy)-m etyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- natriumsalt
0,1 mol av trifluoreddiksyresaltet fra del (b)
suspenderes i 40 ml vann. 0,02 mol kaliumcyanat tilsettes, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur inntil den synes å være noe melkeaktig uklar. Denne blanding filtreres, og
filtratet reguleres til en pH på 1,5 med 2N saltsyre. Det resulterende bunnfall filtreres under sugning for å gi 73~[[D,L-[(aminokarbonyl) amino] — (2 —[(kloracety1)imino]—2,3—dihydro — 4 — tiazolyl)acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
Den ovenfor erholdte frie syre behandles méd natriumetylheksanoat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(e) for å danne det tilsvarende natriumsalt.
Eksempel 5
73~[[ D/ L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazoly1)-acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy) mety1]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-2-[(kloracetyl)imino]-2 , 3-dihydro-4-tiazoly 1) acetyl] amino] -3-.[ (acetyloksy) metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyren fra eksempel 4 behandles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å danne 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl) acetyl] amino] -3 - [ (acetyloksy) metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt.
Eksempler 6- 24
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempler 1 og 4,
men ved å anvende 2-(substituert imino)-2,3-dihydro-a-(beskyttet amino)-4-tiazoleddiksyren vist som struktur I og 76-amino-cefalosporansyreesteren vist som struktur II, får man mellomproduktet vist som struktur III. Fjernelse av den a-amino-beskyttende gruppe og behandling med kaliumcyanat gir produktet vist som struktur IV. Fjernelse av den imino-beskyttende gruppe ved fremgangsmåten ifølge eksempler.2 og 5 gir produktet vist som struktur V.
Cefalosporinsyreproduktene ifølge eksempler 6-24, vist som struktur IV og V, kan behandles for å danne det tilsvarende natrium- eller kaliumsalt. Når det gjelder forbindelsene ifølge eksemplene 9, 10, 21 og 22, får man dinatrium- eller dikaliumsaltet. Syreproduktene. ifølge eksemplene 6-24 vist som struktur IV og V, kan også behandles for å innføre en forskjellig estergruppe, så som forbindelsene hvor R er
Forbindelsene ifølge eksemplene 6-24 kan erholdes i
D-, L- eller D,L-isomer form.
Eksempel 2 5 '•
73-[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl)-acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- kårboksylsyre- natriumsalt
Forbindelsene ifølge eksempel 5 kan også fremstilles
i henhold til den følgende fremgangsmåte:
a) 7g-[[ D, L-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]- ( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl) ace tyl] amino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0]-okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenyImetylester 4,38 g (0,01 mol) 70-amino-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, dvs. 7-ACA-difenylmetylester, oppløses i en blanding av
10 ml dimetylformamid og 50 ml tetrahydrofuran. En oppløsning
av 3,71 g (0,011 mol) D,L-2,3-dihydro-2-imino-a-[[[(4-metoksyfenyl) metoksy] karbonyl ] amino ] -4-tiazoleddiksyre , fra eksempel 1(a),
i 30 ml dimetylformamid tilsettes, og den resulterende blanding fortynnes med 200 ml tetrahydrofuran. En oppløsning av 2,47 g
-dicykloheksylkarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0-5°. Reaksjonsblandingen omrøres i 90 minutter ved 0-5° og derefter ved romtemperatur. Efter 3 timer filtreres blandingen, og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet opptas i etylacetat, filtreres,, vaskes med hatriumbikarbonat og vann, tørres med magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Eter settes
til residuet som derefter filtreres under sugning for å gi 6,3 g 7(3-[[D,L-[[[ (4-metoksyfenyl) me toksy ] karbonyl ] amino] - (2 , 3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, sm.p. 125-128°.-b) 73~[[ D/ L-( g- amino)-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl)-acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- bkso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- tri fluoreddiksyresalt ( 1:2)
6 g difenylmetylesterprodukt fra del (a) behandles med
en blanding av 25 ml anisol og 60 ml trifluoreddiksyre for å gi 6,9 g urent 73-[[D,L-(g<->amino)-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]amino] —3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoreddiksyresalt (1:2),
sm.p. 108-110° (spaltn.)'. ■
c) 73~[[ D/ L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino-4- tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- kårboksylsyre-natriumsalt
6 g urent tri fluoreddiksyresalt fra del (b) settes til
en oppløsning av 1,8 g natriumcyanat i 50 ml vann. Blandingen omrøres i 3 timer.ved romtemperatur, og en liten mengde uopp-løselig materiale (0,3 g) fjernes ved filtrering. Oppløsningen kromatograferes derefter med ionebytterharpiksen "Amberlite XAD-2" og elueres først med vann og derefter med en 80:20 blanding av vann og metanol. Fraksjonen som inneholder det ønskede produkt, frysetørres for å gi 3,65 g 73~ [ [D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(acetyloksy)-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt; sm.p. 157-160° (spaltn.).
Eksempel 26
73~[[ D-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl)-acetyl] amino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriums alt og 73- [[ L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl) acetyl] amino]-3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- kårboksylsyre- natriumsalt
D,L-produktet erholdt i eksempel 25 separeres i D- og L'-is orne rene ved hjelp av preparativ høyeffektiv væskekromatograf i (HPLC) under anvendelse av en 7 ym revers fase C-8 kolonne (25 mm ID x 250 mm). Det anvendte elueringsmiddel er en blanding av metanol og 0,01M fosfatbuffer (8:92) ved en strømnings-hastighet på 20 ml/min. Separeringen foretas ved romtemperatur, og elueringsmidlet overvåkes ved 254 nm (UV). L-isomeren' utskilles først, fulgt kv D-isomeren. De separerte isomerer behandles derefter ved HPLC på en 25-40 ym RP-18 kolonne
(16 mm ID x 250 mm) under anvendelse av en blanding av metanol
og vann (1:99) som oppløsningsmiddel.
Denne fremgangsmåte gir 73_[[D-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazoly1)acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt;
NMR (DMS0-d6) 6 2,0 (s), 3,3 (bred s), 4,86 (ABq; J = 12,5 Hz), 4,88 (d, J = 5Hz), 5,25 (d, J = 8,5 Hz), 5,5 (dd, ^ = 9Hz,
J2= 5Hz), 5,7 (bred s), 6,38 (s) , 6,41 (d, J = 8,5 Hz), 6,88 (s), 8,54 (d, J = 9Hz);
IR (KBr) 1760 cm"<1>; UVmaks260 nm'e = 10/319;
[a]2<5>+ 30,9 (c =3,3 mg/ml, H20) og
70-[[L-[(aminokarbonyl)amino]-[2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]amino-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt;
NMR (DMS0-d6) 6 2,0 (s), 3,3 (bred s), 4,88 (ABq, J =12,5 Hz), 4,94 (d, J = 5Hz), 5,29 (d, J = 8,5 Hz), 5,4 (dd, ^ = 8,5 Hz,
J2= 5Hz), 5,7 (bred s) , 6,35 (s), 6,45 (d, J = 8,5 Hz), 6,89 (s) , 8,64 (d, J = 8,5 Hz) ;
IR (KBr) 1760 cm"<1>;
UV mak. s 258 nm, e = 10,291; [a]<25>+ 81,8 (c = 3,3 mg/ml, H20).
Eksempel 2 7
73-[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazoly1)-acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- y1) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
Forbindelsen ifølge eksempel 2 kan også fremstilles
i henhold til følgende fremgangsmåte.
a) 73~[[ D, L-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazoly1) acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difeny1-m etylester
73-amino-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-y1)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difeny1-metylester omsettes med D , L-2 , 3-dihydro-2-imino-cc- [[[ (4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-4-tiazol-eddiksyre ved fremgangsmåten 4 ifølge eksempel 25 (a) for å gi 73-[[D,L-[[[(4-metoksyfenyl)-métoksy]karbonyl]amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]-amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester. b) 7 3-[[ D/ L-( g- amino)-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl)-acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- y1) tio]-.
metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- trifluoreddiksyre- salt
DifenyImetylesteren fra del (a) behandles med en blanding av trifluoreddiksyre og anisol ved fremgangsmåten ifølge eksempel 25 (b) for å gi 73_[[D,L-(a-amino)-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoreddiksyresalt.
c) 7 3-[[ D/ L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4-tiazolyl) acetyl] amino]- 3-[[( 1- mety1- 1H- tetrazol- 5- y1) tio]-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-k årboksylsyre- natriumsalt
Trifluoreddiksyresaltet fra del (b) behandles med natriumcyanat for å gi 73~[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
Denne syre behandles derefter med natriumetylheksanoat
som angitt i eksempel l(e) for å gi det tilsvarende natriumsalt.
Eksempler 28- 39
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25, men under
. anvendelse av 2,3-dihydro-2-imino-a-beskyttet amino-4-tiazol- eddiksyren vist som struktur I og 73-amino-cefalosporansyre-esteren vist som struktur II, får man mellomproduktet vist som struktur III. Den a-amino-beskyttende gruppe, og den ester-beskyttende gruppe fjernes derefter, og mellomproduktet omsettes med natriumcyanat og. behandles for å danne natriumsaltet vist som struktur IV.
Forbindelsene fremstilt i eksemplene 28-39 kan erholdes
i D-, L- eller D,L-isomer form.
Eksempel 40
73-[[ D/ L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl)-acetyl] amino- 3-[[ 4- ( aminokarbonyl) pyridino] metyl]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En blanding av 0,005 mol av natriumsaltproduktet fra eksempel 25, 0,0075 mol 4-pyridinkarboksamid, 12 g kalium-
tiocyanat og 7,5'ml vann oppvarmes ved 50° i 24 timer. Den resulterende oppløsning føres gjennom en kromatografikolonne fyllt med 150 g ionebytterharpiks "Amberlite XAD-2". Kolonnen vaskes med ca. 3 liter vann, og tittelforbindelsen elueres med en blanding av vann og metanol (8:2). Metanolen avdampes fra eluatet, og den vandige '. op■ pløsning lyofiliseres. Det amorfe , residuum utgnies med eter ,og filtreres under sugning for å gi 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]amino]-3-[[4-(aminokarbonyl)pyridino]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
På tilsvarende måte ved å anvende natriumsaltproduktet
fra eksempel 4 ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåten,
får man 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[4-(aminokarbonyl)-pyridino]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
♦
Eksempler 41- 57
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 40, men under anvendelse av cefalosporansyre-natriumsaltet vist som struktur I og pyridin-forbindelsen vist som struktur II, får man produktet vist som struktur III.
Sluttproduktene oppnådd i eksemplene 41-57 erholdes i
D-, L- eller D,L-isomer form avhengig av den isomere form av cefalosporinet med struktur I.
Eksempel 5 8
73-[[ D, L-[( aminokarbonyl) amino]-( 2, 3- dihydro- 2- imino- 4- tiazolyl)-acetyl] amino]- 3-[[( 2- metyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 3- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
0,002 mol av natriumsaltproduktet fra eksempel 25 bringes i oppløsning i 100 ml av en fosfatbuffer ved en pH på 6,4. Derefter tilsettes 0,0024 mol 5-metyl-l,3,4-tiadiazoly1-2-tiol. Oppløsningen oppvarmes ved 60° i 6 timer. Efter avkjøling reguleres pH til 7,0, og oppløsningen kromatograferes på ionebytterharpiksen "Amberlite XAD-2". Den fraksjon som inneholder det ønskede produkt, frysetørres for å gi 73-[[D,L-[(aminokarbonyl) amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt.
På tilsvarende måte, ved å anvende natriumsaltproduktet fra eksempel 4 ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, får
man 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2-[(kloracetyl)imino]-2,3-dihydro-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt.
Eksempler 59- 69
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 58, men
under anvendelse av cefalosporansyre-natriumsaltet vist som struktur I og tiolen vist som struktur II, får man produktet vist som struktur III.
Sluttproduktene fremstilt i eksemplene 59-69 erholdes i D-, L- eller D,L-isomer form, avhengig av den isomere form av cefalosporinet vist som struktur I.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en antibakteriell forbindelse med formelen(I)
innbefattet dens amino-tautomere form, hvor Rer hydrogen, natrium, kalium, t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-triklorety1, trimetylsilyl,-CH2 -0-lavere alkyl,
alkyl eller
R^ er i a-konfigurasjon og er hydrogen eller metoksy; R2 er hydrogen, -C0-CH2 C1, -CO-CH2 Br, -CO-CF3 , -CO-0-CH2 CCl3 , -COH eller
R3 er hydrogen eller lavere alkyl; X er hydrogen, -0-CO-lavere alkyl, -0-CO-NH2 ,
er hydrogen eller lavere a" R,- er hydrogen, lavere alkyl,
- (CH2) -N-(lavere alkyl)2 ; Rg er hydrogen, natrium eller kalium; og. n er et helt tall fra 1 til 4, karakterisert ved at et a-amino-cefalosporin med formelen
omsettes med kalium- eller natriumcyanat.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 70-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre
3. Fremgangsmåte som.angitt i krav 1, karakterisert ' ved at man fremstiller 70-[[D-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso^ 5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 73-[[L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]amino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 73-[[D,L-[(aminokarbonyl)amino-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]-amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 73-[[D-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazoly1)-acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 70-[[L-[(aminokarbonyl)amino]-(2,3-dihydro-2-imino-4-tiazolyl)-acetyl]-amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
8. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 2 til 7, karakterisert ved at man fremstiller natriumsaltet av forbindelsen.
NO791996A 1978-06-16 1979-06-15 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner NO791996L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91638078A 1978-06-16 1978-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791996L true NO791996L (no) 1979-12-18

Family

ID=25437172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791996A NO791996L (no) 1978-06-16 1979-06-15 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS552681A (no)
AU (1) AU4789879A (no)
BE (1) BE877021A (no)
DE (1) DE2924296A1 (no)
DK (1) DK251979A (no)
FR (1) FR2428647A1 (no)
GB (1) GB2023142A (no)
IT (1) IT7949403A0 (no)
LU (1) LU81378A1 (no)
NL (1) NL7904694A (no)
NO (1) NO791996L (no)
SE (1) SE7905306L (no)
ZA (1) ZA792724B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54117494A (en) * 1978-03-03 1979-09-12 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin compound and its preparation
US4275062A (en) * 1979-09-19 1981-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins
DE3007685A1 (de) 1980-02-29 1981-10-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS57164154A (en) * 1981-04-02 1982-10-08 Matsushita Electric Ind Co Ltd Dielectric composition
JPS5854643U (ja) * 1981-10-09 1983-04-13 株式会社東芝 接触帯電器

Also Published As

Publication number Publication date
AU4789879A (en) 1979-12-20
ZA792724B (en) 1980-08-27
IT7949403A0 (it) 1979-06-13
DK251979A (da) 1979-12-17
FR2428647A1 (fr) 1980-01-11
GB2023142A (en) 1979-12-28
JPS552681A (en) 1980-01-10
NL7904694A (nl) 1979-12-18
LU81378A1 (de) 1979-09-12
SE7905306L (sv) 1979-12-17
BE877021A (fr) 1979-12-17
DE2924296A1 (de) 1979-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1272713A (en) Carboxyalkenamidocephalosporins
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
NL8400229A (nl) Gesubstitueerde vinyl-cefalosporinen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.
Lattrell et al. Synthesis and structure-activity relationships in the cefpirome series I. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-oxyiminoacetamido]-3-[(substituted-1-pyridinio) methyl]-ceph-3-em-4-carboxylates
US4142046A (en) Intermediates for the preparation of 7-acyl-3-(substituted triazolylthiomethyl)cephalosporins
SU1480763A3 (ru) Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров
JPS6153359B2 (no)
NO159797B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter.
GB2031425A (en) 3-unsubstituted-3-cephem compounds
NO161068B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-((z)-2-2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-ace-tamido)-3-cefem-4-carboxylsyreforbindelser.
KR840002163B1 (ko) 7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 및 C_1-C_6 알킬 유도체 제조방법.
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
NO791996L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner
NO166860B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer.
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4460582A (en) 3-Carboxybenzyl cephems
KR870002181B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
KR970010069B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
NO162470B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
FR2465738A1 (fr) Sulfoxydes d&#39;aminothiazolyl ureido cephalosporines a action antibacterienne, et procede et intermediaires permettant de les preparer
US4501743A (en) Iminothiazolyl ureido cephalosporins