NL8400229A - Gesubstitueerde vinyl-cefalosporinen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten. - Google Patents
Gesubstitueerde vinyl-cefalosporinen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400229A NL8400229A NL8400229A NL8400229A NL8400229A NL 8400229 A NL8400229 A NL 8400229A NL 8400229 A NL8400229 A NL 8400229A NL 8400229 A NL8400229 A NL 8400229A NL 8400229 A NL8400229 A NL 8400229A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- cephem
- acetamido
- hydroxyphenyl
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
s VO 6011
Gesubstitueerde vinyl-cefalosporinen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een keuze van cefalosporine-verbindingen met de 3-((Z)-l-propenyl)- en 7-fenyl-glycylamido-groepen, waarvan laatstgenoemde gesubstitueerd kan zijn (klasse 544, subklasse 16) alsmede op werkwijzen voor het behandelen 5 van bacteriële infecties waarbij deze verbindingen worden gebruikt (klasse 424, subklasse 246).
De als tussenprodukten in één bereidingsmethode van de 3-gesubstitueerde vinyl-cefalosporinen volgens de onderhavige uitvinding toegepaste 3-formyl-cefem-3-verbindingen kunnen worden bereid door 10 oxydatie van de overeenkomstige 3-hydroxymethylcefem-3-verbindingen, verkregen door enzymatische hydrolyse van de overeenkomstige cefalospo-rinen. Deze werkwijze wordt beschreven door Chamberlin in het Amerikaanse octrooischrift 3.351.596 (7 november 1967}, waarin onder andere de verbindingen met de formuxes 2. en 3 worden beschreven. In genoemde 15 publicatie.worden derivaten aan de 3-CHO-groep beschreven met carbonyl- reagentia zoals semicarbazide en hydroxylamine, maar over koolstof-alkylering van de 3-CHO-groep wordt niet gesproken.
De overeenkomstige sulfoxyden zijn stabieler en kunnen in een betere opbrengst worden bereid (Webber, Britseoctrooipublicatie 20 1.341.712, gepubliceerd 23 december 1973).
Door Clark et al. werden voor het eerst 3-alkenyl-ge-substitueerde cefalosporinen beschreven in de Britse octrooipublicatie 1.342.241 (gepubliceerd 3 januari 1974, overeenkomend met de Amerikaanse octrooischriften 3.769.2777 en 3.994.884, respectievelijk gepubli-25 ceerd op 30 oktober 1973 en 30 november 1976). Op de blzn. 25 en 29 van het Britse octrooischrift worden de verbindingen met de formules 4 en 5 getoond.
Deze verbindingen werden bereid door het overeenkomstige 3-trifenylfosfoniummethyl-cefalosporine te laten reageren met form-30 aldehyde of aceetaldehyde. De omgekeerde werkwijze waarbij men een fos- 3 4 foranylidine-derivaat met de formule R^P=CR R laat reageren met een 3-CHO-cefalosporine, wordt eveneens getoond op blz. 5. Over de verbinding 8400229
Ff 2 met formule 4 wordt in het Amerikaanse octrooischrift 4.107.431 opgemerkt dat deze bij toediening langs orale weg wordt geabsorbeerd.
Verbindingen van dit type werden verder reeds beschreven door Webber et al. in J. Med. Chem. _18(10) 986-992 (1975), en in 5 het op 27 december 1977 gepubliceerde Amerikaanse octrooischrift 4.065.620, waarin in de kolommen 3, 4 en 5 het genus wordt beschreven waartoe de onderhavige verbindingen behoren. Specifiek daarin beschreven verbindingen beantwoorden aan formule 6.
Andere variaties van dit type worden beschreven in de 10 Amerikaanse octrooischriften 4.094.978 (13 juni 1978) en 4.112.087 (5 september 1978), waarin de verbindingen met de formules.7 en 8 worden getoond.
Andere gesubstitueerde 3-alkenyl-cefalosporinen worden beschreven in de volgende octrooipublicaties.
15 Amerikaans octrooischrift 3.830.700, O'Callaghan et al. (20 april 1974) 3-(nitrostyryl)cefalexin analoga
Amerikaans octrooischrift 3.983.113, Beeby (28 september 1976), 4.049.806, Beeby (20 september 1977), en
Amerikaans octrooischrift 4.139.618, Beeby (13 februari 1979), 3t(heterocyclothio)propenyl cefalosporinen
Amerikaans octrooischrift 4.147.863, Miyadera et al. (3 april 1979), 3-(l-methyl-5-tetrazolyl)vinyl cefalosporinen
Duitse octrooiaanvrage DE 3019445 (december 1980) 25 3-(sulfonyloxy)vinyl cefalosporinen
Franse octrooiaanvrage 2460302 (23 januari 1981) 3- (dimethylamino)vinyl cefalexin analoga
Eu 30630 (24 juni 1981) 30 7-((3-methaansulfonamidofenyl)-a-aminoacsetamido]-3-vinylcef-3-em- 4- carbonzuur
Amerikaans octrooischrift 4.255.423, Beattie et al. (10 maart 1981) Amerikaans octrooischrift 4.390,693, Beattie et al, (28 juni 1983) 7-(2-thiënyl)acetamido-3-(3-acetoxy-l-propenyl) en 35 -3-(heterocyclovinyl)cef-3-em-4-carbonzuren, en 7a-methoxy analoga.
8« on?. 2 g 3 « 4
De belangrijkste in de handel verkrijgbare oraal werkzame cefalosporinen, het gebruik waarvoor de onderhavige verbindingen bestemd zijn, zijn cefalexine, cefadroxil, cefradine en cefaclor. Deze stoffen beantwoorden aan de formules 9, 10, 11 en 12. Deze verbin-5 dingen vormen het onderwerp van de volgende octrooien.
cefalexine - Amerikaans octrooischrift 3.507.361 (21 april 1970) cefadroxil - Amerikaans octrooischrift 3.489.752 (13 januari 1970) (Re 29.164) cefaclor - Amerikaans octrooischrift 3.925.372 (9 december 10 1975) cefradrine - Amerikaans octrooischrift 3.485.819 (23 december 1969)
Verwante structuren die beschreven zijn, zijn 3-chloro-cefadroxil en 3-hydröxycefadroxil, respectievelijk beschreven in het 15 Amerikaanse octrooischrift 3.489.751 (13 januari 1970) en de Britse oc-trooipublicatie 1.472.174 (4 mei 1977).
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de formules 13 en 14 waarin n een geheel getal van 0 of 1 is, 20 R1 waterstof, QP^, lager alkoxy of halogeen, met in begrip van chloor, broom, fluor en jodium voorstelt, 12 3 P , P en P waterstofatomen of gebruikelijke, in de cefalosporine-chemie toegepaste beschermingsgroepen voor aminogroepen, carboxylgroepen respectievelijk hydroxygroepen voorstellen, 2 3 25 R waterstof, OP , of lager alkoxy voorstelt,
Alk een alkylideen of alkyleengroep voorstelt met 1. tot 4 koolstofatomen, en X chloor, broom of jodium is.
12
De verbindingen waarin n gelijk is aan 1 en P , P en 30 P"* gebruikelijke beschermingsgroepen zijn, zijn tussenprodukten voor het bereiden van de biologisch actieve eindprodukten volgens de uitvinding, die beantwoorden aan formule 13, waarin n gelijk is aan 0 en P1, 2 3 P en P waterstofatomen voorstellen. Deze produkten zijn van belang als oraal werkzame cefalosporine-antibiotica met sterke werkzaamheid tegen 35 gram-positieve bacteriën en een verbeterd activiteitsspectrum tegen gram-negatieve bacteriën, verscheidene hardnekkige bacteriën, en^anaeroben 8400229
V
ί i 4 in vergelijking met cefalexine, cefadroxil, cefaclor en cefradine. Ze verschaffen na orale toediening langdurige antibiotische concentraties in de bloedstroom en zijn geschikt voor toediening aan mensen een of twee keer per dag. Als zodanig kunnen ze worden toegediend in doses 5 die variëren van 100 mg tot 5.000 mg per dag, afhankelijk van de grootte van de patiënt en de ziektetoestand. Ze kunnen in soortgelijke dose-ringseenheden parenteraal worden toegediend.
De produkten met formule 14 zijn hoofdzakelijk van be- 12 3 lang als tussenprodukten. Die waarin n gelijk is aan 0 en P , P en P 10 waterstof voorstellen, bezitten echter antibacteriële werkaamheid en t zijn eveneens als antibiotica bruikbaar,
In verband met deze eigenschappen zijn de verbindingen 12 3 met formule 13 en formule 14 waarin n gelijk is aan 0 en P , P en P waterstof voorstellen, bruikbaar voor de behandeling van bacteriële 15 infecties in zoogdieren, veroorzaakt door gevoelige organismen. Voor dit doel worden ze oraal of parenteraal toegediend in antibacteriëel werkzame, non-toxische doses als zodanig of in de vorm van een van hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, farmaceutisch aanvaardbare metaal-of aminezouten, of als een farmaceutisch aanvaardbare ester.
20 De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten zijn die waarin het anion geen significante bijdrage aan de toxiciteit van het zout levert en welke zouten verenigbaar zijn met de gebruikelijke farmaceutische dragers en geschikt zijn voor orale of parenterale toediening.
Ze omvatten de zouten van verbindingen met de formules 13 en 14 waarin 25 n is gelijk aan 0, en P^ is waterstof, met anorganische zuren zoals waterstofchloride, waterstofbromide, fosforzuur, en zwavelzuur, met. organische carbonzuren of organische sulfonzuren zoals azijnzuur, citroenzuur, maleinezuur, barnsteenzuur, benzoëzuur, wijnsteenzuur, fu-maarzuur, α-hydroxyfenylazijnzuur, ascorbinezuur, appelzuur, methaan-30 sulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, en andere in de penicilline en cefa-losporinewereld bekende en toegepaste zuren. De bereiding van deze zouten wordt volgens conventionele technieken uitgevoerd, waarbij men een van de stoffen met de formules 13 of 14 waarin n gelijk is aan 0 en P* staat voor waterstof, laat reageren met het zuur in een nagenoeg equiva-35 lente hoeveelheid.
Farmaceutisch aanvaardbare metaal- en aminezouten zijn 8 £ n 0 ? ? 9 (. W %J «.-Al Sm* f-i/ * a ? 5 die zouten van de verbindingen met de formules 13 en 14, waarin n ge-2 lijk is aan 0 en P waterstof is, die onder omgevingsomstandigheden stabiel zijn, en waarin het kation geen significante bijdrage aan de toxiciteit of biologische werkzaamheid van het zout geeft. Geschikte metaal-5 zouten omvatten de natrium-, kalium-, barium-, zink-, en aluminiumzou-ten. De natrium- of kaliumzouten hebben de voorkeur. Aminezouten, bereid uit amines, die bijvoorbeeld bij benzylpenicilline worden gebruikt, en in staat zijn om stabiele zouten te vormen met de zure carboxylgroep, omvatten trialkylamines, zoals triëthylamine, procaine, 10 dibenzylamine, N-benzyl-8-fenethylamine, 1-efenamine, Ν,Ν'-dibenzyl- ethyleendiamine, dehydroablêtylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, en dicyclohexylamine.
Farmaceutisch aanvaardbare esters omvatten de esters die op zichzelf actief zijn, of die als geneesmiddelvoorlopers dienst doen 15 doordat ze in het lichaam worden gehydrolyseerd onder vorming van het antibioticum zelf. Geschikte esters van laatstgenoemde type zijn de fena-cyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, a-acetoxyethyl, a-acetoxybenzyl, α-pivaloyloxyethyl, 3-ftalidyl, 5-indanyl, methoxymethyl, benzoyloxy-methyl, α-ethylbutyryloxymethyl, propionyloxymethyl, valeryloxymethyl, 20 isobutyryloxymethyl, glycyloxymethyl, en andere in de penicilline en cefalosporine-wereld bekende esters.
De verbindingen met de formules 13 en 14 waarin n gelijk 12 3 is aam 0, en P , P en P waterstofatomen voorstellen alsmede hun zouten zoals bovenstaand gedefinieerd, kunnen voor orale of parenterale toepas-25 sing op geschikte wijze worden verwerkt tot een preparaat, waarbij bekende farmaceutische dragers en excipiëntia worden gebruikt, en kunnen in de vorm van doseringseenheden of in houders met meerdere doses worden gepresenteerd. De samenstellingen kunnen de vorm hebben van tabletten, capsules, oplossingen, suspensies of emulsies. Deze verbindingen kunnen 30 ook tot zetpillen worden verwerkt, waarbij gebruikelijke zetpilbases zoals cacaoboter of andere vettige materialen worden gebruikt. De verbindingen kunnen desgewenst in combinatie met andere antibiotica worden toege-. diend, met inbegrip van cefalosporines, penicillines, en aminoglycosides.
35 Onderstaande tabel A vat de structuren samen van de in de procedures 1-43 beschreven produkten. De meeste van deze verbin- 8400229 6 «' » · τ dingen zijn 7β-(D-fenylglycylamido)cefalosporines met de 1-propen-l-yl-groep op de 3-positie. Het eindstandige koolstofatoom van de propenyl-sübstituent van sommige draagt een substituent zoals een alkylgroep (methyl), halogeen (chloor of jodium), een arylgroep (fenyl), een hetero-5 cyclothio-groep (1,2,3-triazol-5-yl thio), of een alkoxygroep (methoxy). De fenylglycylamidogroep kan ongesubstitueerd, of enkelvoudig of twee- :· voudig gesubstitueerd zijn door hydroxy, alkoxy of halogeen.
TABEL A
In de procedures 1-43 beschreven produkten met formule 15 1 2 3 10 Verbinding nr. R_ R_ R (configuratie) 9 (BMY-28100) H OH -CH3 (Z) 13 (BBS-1058) H OH -C^ (Z) 11 (BBS-1064) H OH -H - 24 (BBS-1065) Η H -CH3 (Z) 15 26 (BBS-1066) Η H -°¾01 (Z) 8 (BBS-1067) H OH -CH3 (E) 15 (BBS-1076) H 'OH -CH0CrHc (Z) 2 6 5 21 (BBS-1091) H OH formule 16 17 (BBS-1092) H OH -CH2OCH3 (Z) 20 32 (BMÏ-28060) Cl OH ' -CH3 (Z) 37 (BMY-28068) HO OH -CH3 (Z) 42 (BMT-28097) CH^ OH -CH3 (Z)
Tabel B . vat de in vitro antibactariële werkzaamheid van de in de beschrijving vermelde stoffen samen. Er worden minimum 25 inhibitore concentraties (MIC), bepaald door de agar-verdunningstech-niek voor drie groepen organismen, aangeduid als Gp-Ia, Gp-Ib, en Gn-Ia gegeven. Elk van deze groepen organismen bestaat uit vijf individuele microörganisme-stammen die'!in een voetnoot onder de tabel zijn geïdentificeerd. De Gp-Ia organismen zijn grampositieve stafylococcen die gevoe-30 lig zijn voor penicilline. De Gp-Ib organismen zijn grampositieve stafylococcen die resistent zijn tegen penicilline en penicillinase produceren. De Gn-Ia organismen zijn gramnegatieve bacteriën die gevoelig zijn voor ampicilline en cefaiotine. De onderhavige verbindingen hebben in het algemeen een lage activiteit tegen ampicilline-en cefalotine- o 0 ? ? 9
i -w *>»* Z»v mm V
* Λ € 7 resistente gramnegatieve bacteriën. De volgende conclusies kunnen uit tabel B worden getrokken met betrekking tot de in vitro antibacteriële werkzaamheid van deze verbindingen.
Alle verbindingen hebben een goede werkzaamheid tegen 5 penicilline-gevoelige stafylococcen (Gp-la). Ze zijn in het algemeen minder actief tegen de penici11ine-resistente stafylococcen (Gp-Ib) met een factor drie of meer. In elk geval zijn de verbindingen echter verscheidene malen actiever dan cefalexine en cefadroxil.
Alleen die verbindingen met de niet-gesubstitueerde 10 cis(Z)-propenyl-groep op de 3-positie hebben een goede werkzaamheid tegen de gramnegatieve bacteriën (Gn-Ia). Zie de verbindingen nrs. 9, 24, 32 en 42. De trand(E)-propenyl-verbinding, verbinding nr. 8, is minder werkzaam tegen de gramnegatieve bacteriën met een factor 8, in vergelijking tot de overeenkomstige cis-propenyl-verbinding, de verbinding nr.
15 9. Ook substitutie aan de eindstandige methylgroep van de propenyl- substituent op de 3-positie lijkt in een vermindering van gramnegatieve activiteit te resulteren. Zie de verbindingen nrs. 13, 15, 21 en 17.
Dit geldt ook voer de vinylverbinding, nr. 11. Deze verbindingen zijn niettemin sterke antibacteriële middelen welke nagenoeg equivalent zijn 20 aan cefalexine en cefadroxil. Substitutie van de ring is geenszins schadelijk voor de antibacteriële werkzaamheid. Vergelijk de verbindingen nrs. 9, 24, 32 en 42. De verbinding nr. 37 lijkt een uitzondering op elk van de bovenstaande conclusies in te houden, maar deze verbinding is in feite een zeer actieve stof tegen zowel de grampesitieve als gram-25 negatieve bacteriën, zoals in de tabel C zal worden aangetoond.
TABEL B
Agar-verdunningstechniek (Mueller-Hinton agar), minimum inhibitore con- centratie (meg(ml) 3 3 3
Gp Ia Gp Ib Gn Ia
Verbinding nr. _1 2 _1 2, _1 2 30 9 (BMÏ-28100) 0,23 0,35 0,92 0,8 0,8 0,7 13 . (BBS-1058) 0,40 1,4 4,1 11 (BBS-1064) 0,40 1,2 3,6 24 (BBS-1065) 0,23 0,3 0,92 0,92 0,8 0,8 8 (BBS-1067) 0,25 1,4 6,3 35 15 (BBS-1076) 0,20 0,7 > 50 8400229 ~ ------' ' ί * 8 TABEL Β (Vervolg) 3 3 3
Gp Ia Gp Ib Gn Ia
Verbinding nr. 1_ _2 1_ 2_ _1_ 2_ 21 (BBS-1091) 0,61 2,7 2,7 17 (BBS-1092) 0,53 2,1 2,7.
5 32 (BMY-28060) 0,13 0,53 1,1 37 (BMY-28068) 6,30 7,2 6,3 42 (BMY-28097) 0,354 1,24 0,534 cefalexine 1,2 0,70 4,1 3,6 6,2 4,1 cefadroxil 1,2 1,10 3,6 4,1 8,3 8,3 10 1. De kolommen 1 en 2 betreffen afzonderlijke testseries.
2. De kolommen 1 en 2 betreffen afzonderlijke testseries.
3. Een gemiddelde van vijf organismen per groep -
Gp Ia grampositieve stafylococcen; penicilline-gevoelig ; -geen penicillinase geproduceerd.
15 S. aureus Smith A9537 S, aureus A9497 S. aureus Terajima S. aureus A9534 S. aureus A9601 20 Gp Ib grampositieve stafylococcen; penicilline resistent; penicillinase-producenten.
S. aureus 193 S. aureus BX-1633-2 A9606 S. aureus Al5092 25 S. aureus Russell S. aureus A9602
Gn Ia gramnegatieve bacteriën; ampicilline en cefaloti-ne-gevoelig.
E. coli Juhl A 15119 30 E. coli A9660 K. pneumoniae Dll P. mirabilis A9554 P. mirabilis A9900 4. Maakt deel uit van serie 1; is afzonderlijk getest.
a 4 o cr ? 2 S
9 * Λ
Tabel C bevat vergelijkende gegevens voor de in vitro antibacteriële werkzaamheid tegen dezelfde organismen als in tabel B, waarbij twee verschillende bacteriologische cultuurmedia werden gebruikt.
. Mueller-Hinton agar is het standaardmedium dat in de tests van tabel B
5 werd gebruikt. Tabel C bevat een vergelijking van de minimum inhibitore concentraties van drie van de testverbindingen, eerst bepaald in Mueller-Hinton medium» en vervolgens bepaald in voedingsagar. De verbinding nr.
9 die 4-hydroxy-substitutie in de fenylring bevat en de verbinding nr.
42 die de 3-methoxy-4-hydroxy-substitutie in de fenylring bevat, laten 10 slechts een gematigd effect van het medium zien. Hiermee wordt bedoeld dat de verschillen in MIC minder dan drievoudig zijn. De verbinding nr.
37, de 3,4-dihydroxyfenyl-gesubstitueerde verbinding, laat verschillen in activiteit tussen de twee media zien van 6- tot 12-voudig, waarbij de minimum inhibitore concentraties in voedingsagar veel lager zijn dan 15 die vastgesteld in Mueller-Hinton agar. Daaruit werd dienovereenkomstig geconcludeerd dat de verbinding nr. 37 in antibacteriële werking vergelijkbaar was met de andere cefalosporinen met de cis-propenylgroep op de 2-positie, die in tabel B zijn vermeld. Dit verschijnsel waarbij een antibioticum een grotere activiteit in één bepaald type voedingsmedium 20 vertoont dan in een ander type voedingsmedium, is eerder beschreven en bestudeerd. Gewezen wordt op T.A. Pursiano et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 3, nr. 1, biz. 33 - 39 (1973).
TABEL C
Testmedium-vergelijking, agar-verdunnings-techniek, minimum inhibitore concentratie 25 (mcg/ml) 2 2 2 Verbinding nr. Gp la Gp lb Gn la 9 (BMY-28100) A1 0,23 0,92 0,70 S 0,17 0,35 0,70 37 (BMY-28068) A 4,8 6,3 5,5 30 S 0,40 0,61 0,92 42 (BMY-28097) A 0,35 1,2 0,53 B" 0,23 0,40 0,40 * A Mueller-Hinton agar B voedingsagar 8400229 10
Vervolg voetnoot tabel C 2 gemiddelde waarden voor dezelfde groepen organismen als in tabel B.
De correlaties tussen structuur en activiteit, welke in de bovenstaande in vitro onderzoeken zijn gelegd, worden gestaafd 5 door de resultaten van in vivo onderzoeken in muizen. Tabel B geeft de beschermende dosis voor muizen, die geïnfecteerd zijn met een lethale inenting van een bacterie. In de onderzoeken werden twee verschillende bacteriën gebruikt, de ene een grampositef organisme en de andere een gramnegatief organisme. De beschermende dosis (PD,.q) is de dosis die 10 bij toediening aan een groep geïnfecteerde muizen resulteert in 50% overleving na 5 dagen. Gewoonlijk sterven onbehandelde geïnfecteerde muizen binnen 3 dagen na injectie van de lethale inenting.
TABEL B
Beschermende dosis voor muizen, geïnfecteerd met een lethale inenting ; orale behandeling 15 ’ Verbinding nr. S. aureus Smith E. coli Juh.1 9 (BMY-28100) 0,14 (0,31)2 1,2 (84,)2 13 (BBS-1Q58) 0,32 (0,31 3,0 (8,4) 11 (BBS-1064) 0,18 (0,31) 3,8 (8,4) 24 (BBS-1065) 0,18 (0,27) 1,5 (8,2) 20 8 (BBS-1067) 0,20 (0,31) 7,5 (8,2) 32 (BMÏ-28060) 0,17 (0,22) 3,04 (8,4) 37 (BMY-28068) 0,13 (0,27) 0,44 (8,2) 42 .(BMY-28097) 0,093 1 Dosis in mg/kg die 5 dagen lang sterven verhinderde van 50% van de 25 dieren in groepen van 5 muizen, die met verschillende doses van de testverbinding op de dag van infectie waren behandeld; vastgesteld door interpolatie uit de dosis/responsiekromme; niet-behandelde dieren sterven binnen 3 dagen.
2
Waarden tussen haakjes gelden voor cefalexine in dezelfde testreeks.
30 3 In deze reeks werd een waarde van 0,16 mg/kg verkregen voor BMï- 28100; controlewaarden voor cefalexine of cefadroxil zijn niet beschikbaar.
Ü /. Π O 9 7 9 M 4* \ i ij V.· * u
De gegevens van tabel D zijn van verschillende uiteenlopende experimenten afkomstig. In deze experimenten werd cefalexine als controlebehandeling gebruikt. De voor cefalexine in hetzelfde experiment vastgestelde PDgg-waarde wordt tussen.haakjes gegeven naast de PD 5 waarden van de testverbindingen. Het is duidelijk dat elk van de cefalos-porinen een goede werkzaamheid bezit tegen de grampositieve stafylococ-cus aureus infectie, en dat de verbindingen met de cis-propenylgroep op de 3-positie actiever zijn tegen de gramnegatieve infectie, de verbindingen 9, 24 en 37.
10 Tabel E bevat vergelijkende bloedspiegelgegevens voor oraal en intramusculair met de testverbindingen van tabel A behandelde muizen. Een uniform goede orale absorptie werd waargenomen, behalve voor de verbinding nr. 21 die een heterocyclothio-substituent aan de 3-propenylgroep draagt. De verbinding nr. 37 vertoont buitengewoon hoge 15 bloedspiegels in de muis, na orale toediening. Aangetoond is dat deze verbinding in de rat wordt gemetaboliseerd in verbinding nr. 42. Zie procedure 43. De verbinding nr. 37 is de 3,4-dihydroxyfenylverbinding en de verbinding nr. 42 is de»3-methoxy-4-hydroxyfenylverbinding. Aangetoond is dat laatstgenoemde verbinding een hoge in vitro en in vivo 20 activiteit heeft.
$ δ π Ό 2 2 9 . .
j. » « - — 12 Μ -~ 3--) Ν5
Si ο s * Ο > cn romroro·^
aft cn CN --1 CN ft in --1--1--1 --i -h -h ft CN
* s f ^ s • cn--' co -yr-ono^'^ooco co coco η* •h\,m co t> η ui ο ο in co ^t* n ui ^ n n r-t p » **'»··'·-»» *·'-'' - En 3 o ooooooooo ο ο ο -η o cn ·—
X
\ ·—
Cn h s s ^ \ co ιηη-Η-Η-πιο^ΐο·—» --ι ίο —i co o O a) tr cn CNCNftftft-icNCNCN cn -i cn co ft CN so υ S, -—) s \ co cn p co Hini/tNCOiiffltfCO ft ft η o --i
H 3 CN •'tf —4 —l CN ft CN --4 --1 -h *h —4 C" CN
3 X <N
Cn o cn
a) DO
H < S
ft w cn Ό _
3 · «-» CD
0 ocnm σι 03,conr'NOcomcN r- co c'* —4 co Η · \ 3 * ------ Γ) 1¾ t—t 3 --4 CN--4-H-—4CNCN-—1-—4 -—t -—1 O -—1 cn —1 E-I w cn - •r·) ft 3 Αί 2 \ ^ S' -Η ω r- in on S S - - - - >c in on--(r^ocN-HCO^cN in ft r- co co O 3 ft --4 --1--4 --4--4 -—4 -—1 4 -H ft --4 W cn 2 0 Ü 3 ►4
W
ffl —
(H
< s £h M CO o cn 3 ο ιη^-^στ-ισ^Γ^ηο cococ'-coc'- p τ-i th co co co -h ft in o co 3· ft co co
• <rH tH \*Q
Η 81 § « 5 a . 3 o o
Sn a ~ - cn Μ ft ^cNi-i^r'CNC^Tfro m »h p* in -in m ft x p - --------- - - - - - ^ -h 3 * -—I '—i -—i -—4 cn m --4 -—4 cn -—I -—t -—i cn -—4 3 \ e< — a s 3 Ο Ό O --- ·—) --4 I—) ·3< 3 S' Ό % \ co r-ionOO'-M^'cnn'co --4 η in 0 --4 Φ .. π! ft m in ^ m ^s· r- -t* in 10 m cn co in -h
m s ο -h S
•h 0 S 3 3 — ft 0 Ό
Si
O -—* - * - ' - , , S - ' / ' O '—' CO
OCND'3*inr'CO<-iCN O in CO co —1 incococoC'ftftSi -hcooo
00 τη OOOOOOO 3H CO O' GO CO H
CN *H r—l --4 --4 tH --4 --4 «—4 3 *-) CN --4 CN CN Ή
I +J I I I I I I I ·Η X I I I I X
-4>40cncncncncncnwxo cnncoxxo
a3D«(3eQ(3cQD3!-) 2 CQ 2 2 M
3mftCQfflmcQfflcqcqHO 3fflmDfflO
* — » (tJ flj w 3 4-1 3ft ft -h -ci 00 in --4 Γ- 3 3 3 ft ^ CN Γ-· 3 cn --1 --4 cn «-h cn ο ϋ cn cn ft ft o 84 0 0 229 * % 13
Tabel F bevat additionele in vivo gegevens voor de verbinding nr. 9 tegen andere organismen, vergeleken met cefalexine, cefa-chlor, en cefadroxil. De tabellen G en H bevatten vergelijkende in vitro gegevens voor de verbinding nr. 9 versus cefalexine, cefadroxil, en 5 cefachlor met betrekking tot een aantal streptococcen, neisseria, haemophilia, en verscheidene anaeroben.
In ratte-urine terugwinningsexperinenten, is de terugwinning van de verbinding nr. 9 na 24 uur uit de urine van oraal behandelde ratten vergelijkbaar met die van cefalexine en cefadroxil, en groter 10 dan die van cefachlor. Stabiliteitsonderzoeken waarbij verbinding nr. 9 werd vergeleken met cefalexine en cefachlor in oplossing gebruikmakend van een fosfaatbuffer bij pS 6,5 en pH 7,0, humaan serum (pH 6,3), paarde-serum (pH 7,6), en kalfserum (pH 8,2) als dragers, heeft laten zien dat de verbinding nr. 9 opmerkelijk veel stabieler is dan cefachlor en 15 vergelijkbaar is met cefalexine.
TABEL F
Beschermende dosis PD^ voor muizen, geïnfecteerd met een lethale inenting, orale behandeling
Organisme 9 (BMY-28100) Cefalexine Cefachlor Cefadroxil S. aureus BX-1633 2,2 17 2,2 7,2 20 S. pyogenes A20201 0,11 0,74 0,14 0,25 H. influenza A9729 1,3 18 1,6 25 P. mirabills A9554 1,8 12,5 1,8 14 3 4 0 0 2 29 14 Μ Ο Ι· Η ΟΙ Μ (Μ ΟΙ Μ Μ Ιΰ «5 00 m CO ffl CO CO Ο ϋ] ϋ ------ - * I - * - Η Π3 ΟΟΟΟΟΟ ι-4 ^4 I ι-t Ο Ο I Ο Ο Ο Ο
1—1 · W
•Η Φ A · Ο a· i φ · (0
A
ιΗ Ö ·Η φ Χ ο
Ο 03 C0 00 C0 00 03 Ο CQ Ο CQ MO Μθ m 01 Π 00 CO CO
<Ö Μ ------ ------ .,-)- 43 ΟΟΟΟΟΟ ι-4 ι-4 ι-4 ι-ι ι-ι »h ΟΟΟΟΟΟ Μ · Φ φ 4-1 οι φ οι υ Ή Φ
G
a φ φ ϋ Ö ο Ή ο κ ο ο Φ cocooocococo -ρ-ι »-ι t—ι t-η ι-Η mnnnonn Q · ***> Η ^ ·,«·^*.%*. »*>·►«·>*% jjh ο3 ΟΟΟΟΟΟ ronrnmrom ο Ο νο Ο νο Ο as 4-ι φ \ φ Μ 01 Ο .
Ρ ο οι _g a φ ο 01 Η φ a -ϋ
•Ρ I
a Μ φ CQ Ο ο 4J CdOCNCNlCNCM CMCN CM CM CM CM CM ΟΟΟΟΟΟ *r4 '-'Γ·'·.-*·.-'. ΟΟΟΟΟΟ > ΟΟΟΟΟΟΟ ΟΟΟΟΟΟ ι-4 ι-4 ι-ι ι-4 ,η ι-4 a ^ α Λ "'-
U
(β ο Μ +J I ^ •W >4 Ο CM ο >SOu-)Lnu-)intnLn ο ο
CQ—4 ·ΓΊ ΟΟΟΟΟΟ Ν Ν Ν Μ Μ Μ COCOCOCOCOCO
G —‘ 03 -Η --.---- - -,--- - - -- -- - Η CN4-1000000 ΟΟΟΟΟΟ ΟΟΟΟΟΟ σι μ (Ö u a . φ φ φ 43 43 43 Η Η Η Α Φ Φ Φ 43 43 43 Η 43 43 43 -Η *Η Ή
Ρ3 ιησε ogcNCNO'fl’inS
41 va 41 ¢1 ιηνοφ ι-4'5<'5>ιηιηφ rt! OOOÖ1 C0OQ1 1-1 1-4 1-4 τΗ ιΗ Οι ο ο wo Lfiao ιηοοοο Ρ4 σι CM 1-1 Λ Olrti HdltMCMNX: rtj rt! ^ 0 cn h cn oi •1-1 Η Η -H -1-1
Μ Η Η Η P P
4-14-14-1 φ φ φ φ φ Φ g a a a s s 004 0 >i >i >1 0 0 Φ CM Ü φ+J+J+J φ Φ
g I -H O CD CD
in cn Q φ Φ a os nj G 01 ·Η Φ
(Ö Φ G A
01 £ 0 M
Μ Φ i P
ο ο 3 o 0= = = = Φ = = = = G= = = = >4 G 0 a a oi cn cn z Ö ƒ A ·ί\ *1 *) ft ö *4 4 / U :£ ¢1 15 ο ^
,¾ CO CO CO CO CO CO COOCOCOCO'Ü'^O
f 1 ^ ^ , V I, », »*>*%*»^“*%**‘· I 1 I ' *
(0 OOOOOO OOOOOOOO I I I I I
14-1 ® α
pH
•W
0 m m cn cn m cncnmcnrnmrnm cn rn m rr *-< u Li % H s s %*%·.«·*.** Ή vO I VQ vO vO *Ό vOcOcDOCo ιβ *4-4 Φ υ § Η m Π m CO rt Μ ('-ΙΙΌΟί'ΊΡΟΓΟίΌΠ ~ι -* co -* , -4 % I *«··****»^^% ** "* ** "* "* «J i0 ι Ο ι0 10 Ο vOvOviï'-O'-OvO'-OvO m m οι ο <Ί Μ-4 Φ
U
1 cvj ανο ο ο ο α ο οοοοοοοο ιηιηιτ) ^ -.
a (Ü ο ι ο ο ο ο οοοοοοοο cm es οι ο ο '-'Ο ΤΗ I ·—I «—» «—· »—· --1--4.-1--1--4--4-4--1 ^ ^ Λ Α. Λ, A A Α A α A Α ,Α, Α Η & λ λ p-i I Ο Μ ο χ ° _ 0
SmSZnco co co co § αωωοοοοοοωοο S ΰ q !. O O O O οοοοοοοο' -i — -i O O
w 5
Ql ° « ® Ό 2 r—I ^ * -o ·§ w 2 2 g s “ αοΦί-ΐΌΓ-Φ p» n co μοιφ 0--4-4--0 « -a* co 04 o O’ o r^ocNcococoo1 m co o o [£>
(U o O S Ξ -. .C Ο-ΟΟ — αΟΓΜΟΙ-Φ CM CM 04 O O
^ CM CM 04 CM CM ü U4CN04CNO'CMOJO
*j; <; < <C <S cn <<<<<<< ® <<<<«; -H 7* ΰ ΰ
I I
ïg φ φ ® ® ®
Jj rn (β C3 ^0 ftf ί Ν Μ Μ Τι
ü C C Φ C
σ> ® ® S S
δ 3 2 3> 3 _Ι .—4 r-ι Ο _ 7! . - - - lu - - - S s s tw S S ο Φ
«''= s >1 C
g ι-\ Q* CU
2 a Κ 0} 03 3*0022.
; 5 16
TABEL H
In vitro activiteit tegen anaeroben _MIC (mcg/ml)_
Organisme β-Lacta- 9(BMY- Cefalexine Cefa- _mase_28100)_chlor 5 Gn, staven B. fragilis A 20928-1 (-) 0,8 12,5 3,1 " A21900 (-)* 50 12,5 6,3 " A20935 (-) 0,8 6,3 3,1 geometrisch gemiddelde 3,2 9,9 3,9
Gn, staven B. fragilis A22Q53 (+) 50 25 100 10 " A22021 (+) >100 100 >100 " A22693 (+) >100 >100 >100 .......... geometrisch gemiddelde > 100 75 > 100 A22695 (+) > 100 100 100 A22533 (+) >100 >100 >100 15 geometrisch gemiddelde 100 > 100 100
Gp, staven C. difficile A21675 x 6,3 100 25 C. perfringens A9645 0,4 12,5 1,6
Gp, coccen P. acnes A 21933 0,4 1,6 0,8 P. anaerobius A21905 0,8 6,3 0,4 20 geometrisch gemiddelde 0,95 11 x Clindamycin resistent
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden bereid door toepassing van de synthetische routes, beschreven in de Britse octrooipublicatie 1.342.241, de Amerikaanse octrooischriften 25 3.994.884 en 4.107.431, die eerder zijn genoemd, op de geschikt gekozen uitgangsmaterialen. In essentie omvat de vorming van de gesubstitueerde vinylgroep op de 3-positie van de cefalosporinen volgens de onderhavige uitvinding een reactie van een halogenide-reactant met een triarylfosfine onder vorming van een fosfoniumzout dat bij behandeling met base een fos-30 foranyl-tussenprodukt geeft. Laatstgenoemde produkt wordt vervolgens behandeld met een carbonylreactant onder vorming van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Hetzij de halogenide-reactant, hetzij de carbo-nyl-reactant bevat de cefalosporine-kern. Dit wordt in de volgende reac-
9 4 0 fs 9 9 Q
c - <u . _ 14 17 Φ
H
><
U
tieschema's geïllustreerd.
c
Halogenide fosforanyl carbonyl 2 reactant tussenprodukt reactant x o (CfiH KP , |
QCH-X -------> [QCH=P (C.H_), ] R CHO -O
M 2 base 653 v 5 Reactieschema 1 , ' QCH*CHRJ . formules
Reactieschema 2 J7 —r ^ 14
R CH2x _ [R3CE=P(C^Hr) J
1 . ^ O D O
base
In de bovenstaande reactieschema's stelt waterstof, Cj,_£-alkyl, Cj^-alkoxy-C^^-alkyl, C7_ ^-aralkyl, of de groep AlkX voor, 10 waarin Alk en X zoals eerder gedefinieerd zijn. Het symbool Q duidt op de 7-amino-3-cefem-3-yl-4-carbonzuur-kern, waarin de amino- en carbonzuur-groepen beschermende groepen kunnen dragen zoals de silylgroep of andere groepen die aan de deskundigen in de chemie van de β-lactam antibiotica bekend zijn, of kan Q een 7-acylamino-3-cefem-3-yl-4-carbonzuur-kern 15 zijn waarin de 7-acylaoino-groep een conventioneel in cefalosporine antibiotica voorkomende groep kan zijn met inbegrip van de a-amino-a-gesubstitueerde fenylaceetamidogroep volgens de onderhavige uitvinding zoals gedefinieerd met betrekking tot de formules 13 en 9. De sulfoxyden daarvan hebben voordelen. In het bijzonder voldoet Q aan een van de for-20 “«les 17 t/m 20, waarin R1 dezelfde betekenis als eerder gegeven heeft, n een geheel getal van 0 of 1 is, waarmee het aantal zuurstofatomen wordt aangeduid dat met zwavel is verbonden,
Ac een acylgroep voorstelt van het gewoonlijk in de 7-25 acylaminocefalosporinen aangetroffen type voorstelt zoals fenylacetyl, fenoxyacetyl en B een alkylideen of aralkylideen beschermingsgroep is, afgeleid van een aldehyde of keton zoals de benzylideengroep die gemakke- lijk in een later stadium wordt verwijderd door bijvoorbeeld hydrolyse 30 onder toepassing van Girard's reagens T.
12 3 P , P en P zijn waterstofatomen of beschermingsgroe-pen van het gebruikelijke in de cefalosporine-chemie bij aminogroepen, 3'4 0 0 2 2 9 2 18 hydroxygroepen en de carboxylgroep toegepaste type.
Geschikte carbonyl-beschermingsgroepen (P ) zijn aralky lgroepen zoals benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, en difenylme-thyl (benzhydryl) alkylgroepen zoals t-butyl; halogeenalkyl-groepen zo-5 als 2,2,2-trichloroethyl, en andere carboxyl-beschermingsgroepen die in de literatuur zijn beschreven, bijvoorbeeld in het Britse octrooi-schrift 1.399.086. De voorkeur heeft het gebruik van carboxylbescher-mingsgroepen die gemakkelijk door behandeling met zuur worden verwijderd, in het bijzonder benzhydryl of t-butyl.
1 3 10 Amino- en hydroxybeschermingsgroepen (P en P ) zijn op zichzelf ‘bekend en omvatten de trityl- en acylgroepen zoals chloro-acetyl, formyl, trichloroethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, carbo-benzyloxy, enz. Wederom hebben amino-beschermingsgroepen die gemakkelijk door behandeling met zuur worden verwijderd de voorkeur, in het bij-15 zonder de tert.butoxycarbonylgroep.
In de reactieschema's 1 en 2 worden in geval de cefalos-porine-kern Q in de vorm van het 1-oxyde (n = 1) wordt gebruikt, de oxy-den bereid door bekende procedures bijvoorbeeld door oxydauie van het overeenkomstige cefalosporine (n = 0) met m-chloroperbenzoëzuur of per-20 azijnzuur. In enig later stadium in de synthese wordt het 1-oxyde volgens bekende procedures gereduceerd, bijvoorbeeld door reductie met jodi-de-ionen in een waterig medium.
Omzetting van de halogenide-reactant met de formule QCH^X volgens schema 1 in het fosforanyl-tussenprodukt wordt bij voor-25 keur uitgevoerd onder toepassing van een halogenide-reactant waarin X jodide is. Wanneer een chloride-of bromide-halogenidereactant wordt gebruikt, kan dit eerst in het jodide worden omgezet door behandeling met natriumjodide in dimethylformamide of aceton-oplossing. De jodidereac-tant reageert gemakkelijk met een triarylfosfine zoals trifenylfosfine 30 in een organische vloeibare drager die onder de reactieomstandigheden inert is voor de reactanten. Kamertemperatuur gedurende een korte periode tot aan verscheidene uren vormen geschikte condities. Andere geschikte triarylfosfines dan trifenylfosfine omvatten de gemakkelijk verkrijgbare verbindingen met reactie-compatibele arylgroepen zoals ge-35 substitueerde fenyl, bijvoorbeeld tolyl, naftyl, gesubstitueerde naftyl, en heteroaromatische of gesubstitueerde heteroaromatische groepen. De 8400229 19 eerste trap van de reactie omvat de vorming van het triarylfosfonium-zq ut dat gewoonlijk uit de oplossing neerslaat en op het filter wordt verzameld. Het triarylfosfoniumzout wordt daarna in een geschikt vloeibaar organisch oplosmiddel dat met water niet mengbaar is en onder de 5 reactiecondities inert is, opgelost, zoals chloroform, trichloroetheen of andere meervoudig gechloreerde of gebromeerde methaan of ethaan. Het fasforanyl-tussenprodukt wordt daarna in situ gevormd door behandeling van de oplossing met waterig alkalimetaalcarbonaat, bicarbonaat of hy-droxyde bij kamertemperatuur. De organische laag die het fosforanyl-10 tussenprodukt bevat, wordt afgescheiden, gewassen met water, en op de gebruikelijke wijze gedroogd. De in het reactieschema getoonde carbonyl-reactant wordt daarna aan de droge oplossing van het fosforanyl-tussen-produkt toegevoegd en daarna vindt de laatste trap van de reactie plaats bij kamertemperatuur, opnieuw binnen een betrekkelijk korte reac-15 tietijd van ongeveer 2 tot 20 uur. Het gewenste produkt, dat door de formule QCH*CHR^ wordt voorgesteld, wordt volgens technieken die bekend zijn aan deskundigen op het gebied van de organische chemische laborator iumprocedures zoals Chromatografie op een silicagelkolom, gewonnen.
De halogenide-reactanten met de formule QCS^X volgens 20 schema l worden volgens methoden die in principe bekend zijn, uit de overeenkomstige 7-amino of 7-acy1 amino-3-hydroxymethy1-cef-3-em-4-carbonzuurderivaten bereid.
Omzetting van de halogenidereactant met de formule R^C^X volgens schema 2 in het fosforanyl-tussenprodukt kan worden uit-25 gevoerd met het chloride, bromide of jodide (X=C1, Br, of I). Desgewenst kan het chloride of bromide zoals eerder genoemd in het jodide worden omgezet, maar dit is niet essentieel. Reactie met het triarylfosfine zoals trifenylfosfine wordt hetzij zonder oplosmiddel hetzij in een organische vloeibare drager die onder de reactiecondities inert is, uitge-30 voerd. Men kan gebruikmaken van kamertemperatuur of verhoogde temperaturen gedurende een periode van 1 tot 24 uur· bij 20 tot 150 °C. Het triarylfosfoniumzout slaat gewoonlijk neer en wordt op een filter verzameld. Het wordt daarna opgelost in een geschikt vloeibaar organisch oplosmiddel zoals dimethylsulfoxyde of een oplosmiddel dat niet mengbaar is 35 net water zoals ether, of tetrahydrofuran, en behandeld met een base, zoals butyllithium, fenyllithium, natriummethoxyde, of natriumhydride 8400229 -I » 20 gedurende een periode van verscheidene minuten tot verscheidene uren bij een temperatuur in het gebied van -40 tot +50aC. De carbonylreactant wordt daarna· aan de droge reactieoplossing toegevoegd en de reactie laat men gedurende een tijd van 1 tot verscheidene uren plaatsvinden bij -40 5 tot +50°C. Het gewenste produkt, dat wordt weergegeven door de formule QCH=CHR3, wordt zoals eerder aangegeven gewonnen.
Gevonden is dat schema 1 geschikt is voor de berei- 3 3 ding van die stoffen met de formule QCH=CHR waarin R lager alkyl, fe-nylalkyl, naftalkyl, halogeenalkyl, of alkoxyalkyl in de cis-(Z)-con-10 figuratie voorstelt. Volgens een variatie van schema 1, die aangeduid wordt als methode A, wordt als halogenidereactant gebruik gemaakt van 7 β-[ N-t-butoxy-carbonylamino) -a- (p-hydroxyf enyl) aceetamido J-3-chloro-methyl-3-cefem-4-carbonzuur benzhydrylester. Dit wordt geïllustreerd in de procedures 4, 5 en 6.
15 Een verdere variatie van schema 1, die geschikt is be vonden, lijkt op methode A doordat 7β-[α-(N-t-butoxycarbonylamino)-a-(p-hydroxyfenyl) aceetamido] -3-chloromethyl-3-cefem-4-carbonzuur benzhydrylester als uitgangsmateriaal wordt gebruikt, maar in methode B wordt chloroaceetaldehyde gebruikt voor het vormen van het geblokkeerde 20 7-aminocefalosporanzuur met de 3-chloro-l-propen-l-yl-groep op de 3-positie. Laatstgenoemde materiaal bezit antibacteriële werkzaamheid, maar niet in een uitstekende mate. In methode B wordt de 3-chloro-l-propen-l-yl-verbinding als tussenprodukt gebruikt en eerst omgezet in de overeenkomstige 3-jodo-l-propen-l-yl-verbinding die daarna wordt om-25 gezet met heteroaromatische thiolan teneinde 3-heteroarylthioprop-l-en-l-yl-cefalosporine-derivaten te produceren.
Een verdere variatie van schema 1 wordt aangeduid als methode C. In deze variatie wordt 7-amino-3-chloromethyl-3-cefem-4-car-bonzuur-benzhydrylester als bovenstaand bereid en wordt de 7-amino-30 groep door reactie met benzaldehyde beschermd onder vorming van dé ben-zylideen-be scheming sgroep.
Laatstgenoemde wordt daarna behandeld met trifenyl-• fosfine onder vorming van het fosfoniumzout dat daarna met base wordt omgezet in het fosforanyl-tussenprodukt dat vervolgens behandeld wordt 35 met een aldehyde onder vorming van het 3-gesubstitueerde vinyl-7- aminocefalosporanzuur dat daarna geacyleerd kan worden om de gewenste 8400220 21 acylgroep op de 7-positie te introduceren.
Er worden twee variaties van schema 2 voorgesteld. In de eerste variatie, aangeduid als methode D, wordt 3-hydroxymethyl-7-fenylaceetamido-r3-cefem-4~carbonzuur, zoals bovenstaand bereid, waarin 5 het carbonzuur als de benzhydrylester is beschermd, omgezet in de overeenkomstige 3-formylverbinding. Laatstgenoemde laat men daarna reageren met het fosforanyl-tussenprodukt, dat afgeleid is van een halogenide met de formule R^CHjX zoals in schema 2 is getoond, en wordt de gewenste 7-acylaminogroep door acyl-uitwisseling geïntroduceerd.
10 Methode E is een verdere variatie van reactieschema 2, waarin geblokkeerd 7-p-hydroxyfenylglycylamido-3-formyl-3-cefem-4-carbon-zuur als carbonylreactant wordt gebruikt.
In verband met zijn gemakkelijke beschikbaarheid is 7-fenylaceetamidocefalosporanzuur een geschikt uitgangsmateriaal. De 15 acetoxygroep daarvan kan gemakkelijk enzymatisch worden gehydrolyseerd onder toepassing van tarwezemelen als enzymbron waarbij 7-fenylaceetami-do-3-hydroxymethyl-cef-3-em-4-carbonzuur wordt verkregen. De carbonzuur-groep kan worden beschermd door omzetting in de benzhydrylester door behandeling van het zuur met difenyldiazomethaan. De ester wordt vervol-20 gens met fosforpentachloride behandeld onder bekende condities die resulteren in een splitsing van de 7-fenylacetylgroep en omzetting van de 3-hydroxymethylgroep in een 3-chloromethylgroep. De produktie van 7-ami-no-3-chloromethyl-3-cefem-4-carbonzuur-benzhydrylester volgens deze methoden wordt in de procedures 1 en 2 geïllustreerd.
25 Anderzijds kaïn het 7-fenylaceetamido-3-hydroxymethyl- cef-3-em-4-carbonzuur worden omgezet in de 3-halogeenmethvlverbinding en vervolgens het fosforanyl-tussenprodukt, gevolgd door reactie met een aldehyde onder vorming van het gesubstitueerde 3-vinyl-cefalosporine volgens een van de varianten van reactieschema 1.
30 Het cefalosporine-3-carboxaldehyde, dat door de formule QCH=0 in bovenstaande reactieschema wordt voorgesteld, dat in reactieschema 2 als carbonylreactant dienst doet, wordt bereid door oxydatie van een 7-acylamino-3-hydroxymethyl-cef-3-em-4-carbonzuurester zoals beschreven in het eerdergenoemde Amerikaanse octrooischrift 3.351.596.
35 Reactieschema 2 heeft van de twee getoonde routes de minste voorkeur, en lijkt niet geschikt voor de propenylprodukten met formule 13.
3
De verbindingen met de formule QCH=CER komen voor in 8 4 0 0 2 2 9 22 de cis(Z)- en trans(E)-configuraties. De verbindingen met de cis(of Z)-configuratie hebben de voorkeur. Deze hebben een grotere antibacteriele werkzaamheid dan de overeenkomstige stoffen met de trans(of E)-configuratie. De verbindingen met formule 14 zijn bruikbaar als tussenpro- 5 dukten voor de bereiding van andere cefalosporinen met de formule QCH« 3 3 CHR , waarin R de methyleengroep is, gesubstitueerd met de rest van een nucleofiele groep zoals mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, of heteroarylmercapto groepen zoals l,2,3-triazol-5-ylmercapto en 2-methyl- 6-pyridinylmer.capto. Dit wordt onderstaand in procedure 20 geïllustreerd.
10 De jodomethylverbindingen hebben als tussenprodukten voor nucleofiele verdringingsprocessen de voorkeur.
Schema 1 wordt aan de bereiding van een produkt met 3 formule 14 aangepast door de getoonde reactant R CHO te vervangen door een geschikte carbonylreactant met de formule XAlkCHO.
15 Preparatieve procedures Procedure 1
Benzhydrvl 3-hydroxymethyl-7g-fenylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 1)
Aan een geroerde suspensie van fosfaatbuffer (pH 7, 20 162,5 ml) en tarwezemelen (20 g, droog) bij kamertemperatuur werd in een portie 5 g, 12,1 mmol 7-fenylaceetamidocefalosporanzuur natriumzout toegevoegd. De voortgang van de reactie werd door HPLC gevolgd totdat de hydrolyse volledig was (5 uur). De suspensie werd gefiltreerd om de tarwezemelen te verwijderen en het filtraat werd tot 5 - 10°C gekoeld 25 voor extractieve verestering. Aan de gekoelde oplossing werd 32 ml me- thyleenchloride toegevoegd, gevolgd door 24 ml van een 0,5 M oplossing van difenyldiazomethaan in methyleenchloride. De pH werd daarna met. 28% fos-_ forzuur ingesteld op 3,0. Na 1 uur liet men de temperatuur van het reactiemengsel stijgen tot 20°C. Men voegde langzaam 56 ml heptaan toe 30 en won het resulterende kristallijne titelprodukt door filtratie. De produktopbrengst bedroeg 3,0 g (50%).
Procedure 2
Benzhydryl 7s-amino-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 2) met formule 21 35 Aan een suspensie van 8,3 g, 40 mmol PCl^ in 1000 ml CE^C^ werd 3,2 g, 40 mmol pyridine toegevoegd en men roerde het mengsel 8 4 0 0 2 2 § 23 gedurende 20 minuten bij 20°C. Aan het mengsel werd 5,1 g, 10 mmol benz-hydryl 3-hydroxymethyl-7-fenylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat (1) onder roeren bij -40eC in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij -10°C geroerd en men liet het mengsel vervolgens 5 gedurende 7 uur bij -10 tot -15°C staan. .Aan de gekoelde oplossing (1 -20eC) werd 10 ml propaan-1,3-diol toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 16 uur bij -20°C en daarna gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur onder roeren staan. De verkregen oplossing werd gewassen met 2 keer 20 ml ijs-water en 10 ml verzadigde waterige NaCl, gedroogd boven MgSO^ 10 en onder verminderde druk geconcentreerd. Het gomachtige residu (12 g) werd opgelost in een mengsel van CHCl^ en n-hexaan (2 : 1), en aan Ohromatografie onderworpen waarbij een silicagelkolom (200 g) en hetzelfde oplosmiddel als eluens werden toegepast. Fracties die de titelverbin-ding bevatten werden onder verminderde druk verdampt en het residu 15 werd met η-hexaan fijngewreven waarbij 2,1 g van verbinding 2 (51%) met een smeltpunt van 110°C (ontleding) werd verkregen.
IR: 3400, 2800, 1785, 1725 cnf1.
UV; JEtOH 265 nm (eJ% 160).
A max 1 cm NMR: £ DMSO-dg + CDCi 3,69 (2h, s) 4,43 (2H, s), 5,09 ppm j 20 1H, d, J » 4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m).
Procedure 3
Benzhydryl 7B-[D-2- (t-butoxycetrbonylamino) -2- (p-hydroxyfenyl) -aceetamido ]-3-chloramethyl-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 3) met formule 22 25 Aan een mengsel van 20,7 g (0,05 mol) benzhydryl-7-ami- no-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylaat (2) en 20 g (0,075 mol) D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-azijnzuur in 500 ml droge tetrahydrofuran (THF) werd 15,45 g (0,07 mol) Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodi-imide (DCC) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertem-30 peratuur geroerd en drooggedampt. Het residu werd opgelost in 1 1 ethyl-acetaat (AcOÈt) en het onoplosbare dicyclohexylureum werd door filtratie verwijderd. Het filtraat werd gewassen met een waterige natriumbicar-bonaatoplossing, water en verzadigde waterige NaCl-ορlossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en drooggedampt. Het olieachtige residu 35 werd chromatografisch behandeld op een kolom van silicagel (Wako gel C-100, 500 g) door te elueren met 4 1 chloroform en 6 1 1% chloroform-
8 4 0 0 2 2 S
•r »· 24 methanol. De gewenste fracties werden gecombineerd en drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijngewreven met ether-isopropylether waarbij 30,6 g (-92%) van verbinding 3 werd verkregen.
IR: y rar cm'1 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1230, 1150.
' max 5 NMR: S CDC13 ppm 1,45 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br-s, 2-H), 4,28 (2H, s, CH2Cl), 4,86 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1Ξ, d-d, 8 & 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H), 6,93 (1H, s, CH-Ph2), 7,08 (2H, d, 9Hz, fenyl-H), 7,0 - 7,5 (10H, m, fenyl-H).
10 Het olieachtige residu kan zonder chromatografische zuivering in procedure 4 worden gebruikt.
Procedure 4
Benzhydryl 7S-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-aceetamido]-3-jodomethyl-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 4) 15 Een mengsel van 26,6 g, 0,04 mol van verbinding 3 en 18 g, 0,12 mol natriumjodide in 400 ml aceton werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd en drooggedampt. Het residu werd geëxtraheerd met 400 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een waterige Na2S202-oplossing, water, en een verzadigde waterige NaCl-oplos-20 sing. Na verdamping van het oplosmiddel, werd het residu fijngewreven met ether-isopropylether waarbij 27 g (89%) van de titelverbinding werd verkregen. De ethylacetaatoplossing kan direct in de volgende stap (verbinding 5) worden gebruikt zonder isolatie van verbinding 4, indien men dat wenst.
25 IR: V ^ cm"1 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1220, 1150.
ÏÏlcLX
NMR: 8 CDC13 ppm 1,47 (9H, s, C-CH3), 3,3 - 3,6 (2H, m, 2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1Ξ, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (IS, d-d, 8 & 4,.5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H), 6,92 (1H, s, CHPh2), 30 7,08 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H), 7 - 7,5 (10H, m, fe nyl-H) .
Procedure 5
Benzhydryl 7g-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-aceetamido ]-3- (trifenylfosfonio)methyl-3-cefem-4-carboxylaat-jodide (verbinding 35 5) met formule 23
Een mengsel van 15,1 g 0,02 mol van verbinding 4 en 8400229 25 15,7 g, 0,06 mol trifenylfosfine in 200 ml ethylacetaat werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld waarbij 17,4 g (85,5%) van verbinding 5 werd verkregen met een smeltpunt bij 170 - 180°C. Het filtraat werd tot 100 ml ge-5 concentreerd en het concentraat werd verdund met 500 ml ether waarbij een tweede oogst van 1,1 g van verbinding 5 werd verkregen. De totale opbrengst was 18,5 g (91%). De totale opbrengst van verbinding 5 uit verbinding 2 bedroeg 74,5%. Deze opbrengst kon worden verhoogd tot 87,5% door de zuiverings- en isolatiestappen zoals bovenstaand aangege-10 ven weg te laten.
IR: y cm”1 1780, 1670, 1490, 1420, 1350, 1240, 1150, 1090. max NMRr S DMS° ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,45 (2H, br-s, 2-H), 5 - 5,4 (3H, m, 3-H & 6-H), 5,7 (lH, m, 7-H) , '6,63 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H), 7,1 - 7,45 (12H, m, fenyl-H), 7,5 - 7,9 15 (15H, m, fenyl-H).
Analyse berekend voor C^H^N^O^SPI: C 61,36; H 4,85, N 4,13; S 3,15 gevonden: C 61,26; H 4,82; N 4,11; S 3,92
Procedure 6
Benzhydryl 7fl-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-aceetami- 20 do]-3-[(Z)-l-propen-l-yl]cef-3-em-4-carboxylaat (verbinding 6) met formule 24
Aan een oplossing van 1,8 g, 1,77 mmol van verbinding 5 in 100 ml chloroform werd 100 ml water toegevoegd dat 2 ml, 2 mmol N- natriumhydroxyde bevatte, en het mengsel werd gedurende 5 minuten ge-25 schud. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. De chloroformoplossing werd gefiltreerd, en het filtraat werd onder verminderde druk tot 50 ml geconcentreerd. Aan het concentraat werd 1 g aceetaldehyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en droogge-30 dampt. Het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een silicagelkolom (Wako-gel C-200, 50 g) door te elueren met chloroform en chloroform-methanol (99 : 1). De gewenste fracties werden verzameld en verdampt waarbij 318 mg (28%) van het produkt 6 werd verkregen met een smeltpunt van 120 - 130°C (ontleding).
την — 1 35 IR: V cm 1780, 1670, 1710, 1490, 1360, 1210, 1150. max λ rnrl NMR ώ 3 ppm 1,3 - 1,5 (12H, m, C-CH^ , 3,22 (2H, br-s, 2H) , 4,90 8 4 0 0 2 2 9 * k 26 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,15 (1H, br-d, CH-CO), 5,5 - 6.1 (3H, m, CH=CH & 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H), 6,91 (1H, s, CH-Ph), 7,09 (2H, d, 9Ez, fenyl-H), 7.2 - 7,5 (10H, m, fenyl-H).
5 Procedure 7
Natrium 7g-[P-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]—3—[(Z)-1-propen-l-yl ] -3-cef-em-4-carboxylaat (verbinding 7, BMY-28100 natriumzout) met formule 25
Een mengsel van 318 mg, 0,48 mmol van verbinding 6 en 10 2,5 ml trifluoro-azijnzuur (TFA) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna met 50 ml ether en 50 ml isopropylether verdund. Het afgescheiden neerslag werd door filtratie verzameld en gewassen met ether waarbij 188 mg (77%) van het trifluoroacetaat van verbinding 7 werd verkregen, dat in 2 ml methanol (MeOH) werd opgelost. Aan de oplossing 15 werd 2 ml, 2 mmol toegevoegd van een oplossing van natrium-2-ethylhexa-noaat (SEH) in ethylacetaat en het mengsel werd verdund met 30 ml ethyl-acetaat om het neerslag af te scheiden, dat door filtratie werd verzameld, met ether werd gewassen en onder verminderde druk boven ?2°5 wer<^ 9e~ droogd waarbij 144 mg (63% uit verbinding 6) werd verkregen van ruwe ver-20 binding 7. Het ruwe produkt (135 mg) werd opgelost in 10 ml water en de oplossing werd chromatografisch behandeld op een 25 mm x 100 mm kolom waarbij ongeveer 20 ml werd gebruikt van de vulling in de PrepPak-500/ C.0 (Waters). De kolom werd met water geëlueerd en het eluaat dat het la gewenste produkt bevatte werd geconcentreerd tot 5 ml en gelyofiliseerd 25 waarbij 93 mg (69%) van verbinding 7 werd verkregen met een smeltpunt van 200°C (geleidelijke ontleding). De geschatte zuiverheid bedroeg 60% (door HPLC).
VtJr 1 IR: y cm 1760, 1660, 1590, 1400, 1360, 1250.
IQclX
UV: j, fosfaatbuffer pH 7 227 (n300) 280 (8200).
30 Λ maX
NMR: S D2° ppm 1,65 (3H, d, 6 Hz, -C-CH ), 3,21 (1H, d, 18 Hz, 2-H), 3,52 (1H, d, 18 Hz, 2-H), 5,12 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,5 - 5,9 (1H, m, vinyl-H), 5,95 (1H, d, 11,5 Hz, vinyl-H), 6,94 (2H, d, 8 Hz, 35 fenyl-H), 7,36 (2H, d, 8 Hz, fenyl-H).
Procedure 8 7β-[D-2-Amino-2- (p-hydroxyfenyl)aceetamido ]-3-( (E) -1 -propen-l-yl] -3-ce- 8400229 27 fem-4-carbonzuur (verbinding 8, BB-S1067)
Het ruwe produkt dat in procedure 7 was gevormd, ruwe produkt 7 voorafgaande chromatografische zuivering, 11,9 g, werd opgelost in 50 ml 0,01 M fosfaatbuffer (pH 7,2)-methanol (85 : 15) en de oplos-5 sing werd met 6 N zoutzuur op een pH van 6 ingesteld. Deze oplossing werd aan preparatieve HPLC high performance liquid chromatography, prepPak-500/C^g, systeem 500, Waters) onderworpen door te elueren met 0,01 M fosfaatbuffer (pH 7,2) die 15% methanol bevatte. Het eluaat werd gevolgd door analytische HPLC en de eerste 4 1-fractie bleek cis-isomeer 10 te bevatten (BMY-28100). De tweede 1 1-fractie die het trans-isomeer bevatte, werd verzameld en tot 500 ml geconcentreerd. Het concentraat werd met verdund zoutzuur ingesteld op een pH van 3 en chromatografisch behandeld op een HP-20 kolom (100 ml) door te elueren met 1 1 water en 1 1 30%'s methanol. Bet laatste eluaat met een volume van ongeveer 300 15 ml werd geconcentreerd tot 10 ml en gelyofiliseerd waarbij 290 mg van het ruwe trans-isomeer (55% zuiver) werd verkregen. Dit materiaal werd opgelost in 100 ml 50%'s methanol en behandeld met geactiveerde kool. Het filtraat werd geconcentreerd tot een volume van 20 ml en liet men gedurende een nacht bij 5°C staan. Het produkt kristalliseerde als kleur-20 loze prisma's die door filtratie werden verzameld en onder verminderde druk werden gedroogd tot 129 mg met een smeltpunt van 230°C (ontleding).
IR: V ^ cm"1 1760, 1680, 1590, 1550, 1520, 1450, 1390, 1350, 1240. max ÜV: 1 fosfaatbuffer (pH 7) 228 (13000) 292 (iggoo).
^ max NHR: <5 D2°+1*a2C^3 ppm 1,89 (3H, d, 6 Hz, CC-CH-), 3,60 (2H, s, 2-H), 25 4 5,13 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,20 (1Ξ, s, CH-CO), 5,68 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,99 (1H, d-q, 16 & 6 Hz), 6,54 <1H, d, 16 Hz), 6,98 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H), 7,41 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H).
30 Procedure 9
Kristallijn 7S-[D-2-amino-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-C(Z)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 9, 3MY-28100)
De eerste 4 1-fractie die verkregen werd in de preparatieve HPLC in procedure 3, welke het cis-isomeer (BMY-28100) bevatte, werd geconcentreerd tot een volume van 2 1 en het concentraat werd met 35 verdund zoutzuur op een pH van 3 ingesteld. De oplossing werd gebracht op een kolom die HP-20 (1 1) bevatte en de kolom werd gewassen met 6 1 8400229 4 * 28 water totdat de pH van het effluent pH 7 was. De kolom werd daarna ge-elueerd met 4 1 30%'s waterige methanol. De eluaatoplossing werd met HPLC gevolgd en de geschikte fracties werden gecombineerd (ongeveer 2,5 1) en geconcentreerd tot 50 ml bij een temperatuur beneden 40°C on-5 der verminderde druk. Er vormde zich een kristallijn neerslag. Het concentraat werd gedurende 2 uur bij 0°C gekoeld en het kristallijne neerslag werd door filtratie verzameld, gewassen met 80% waterig aceton, daarna met 100% aceton en daarna onder verminderde druk boven ^e~ droogd waarbij 4,09 g van het zuivere kristallijne gewenste produkt werd 10 verkregen met een smeltpunt van 218 - 220°C (ontleding), kleurloze prisma's 95% zuiver zoals bepaald door HPLC-analyse.
IR: y KBr cm"1 1750, 1680, 1560, 1520, 1460, 1390, 1350, 1270, 1235, max OT> X 71 ,»(£ ) 228 (12300), 279 (9800).
'' max NMR: 8 D20+NaHC03 ppm 1,71 (3H, d, 6 Hz, C-CH3), 3,27 (1H, d, 18 Hz, 2-H) , 3,59 (1H, d, 18 Hz, 2-H), 5,18 (1Ξ, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,22 (1H, s, CHCO), 5,73 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,5 - 6,0 (1H, m, CH=C), 6,02 (1H, d, 11 Hz, CH=C), 6,98 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H), 7,41 (2H, d, 9 Hz, fenyl-H) .
20 Analyse berekend voor C^gH^gN^O^S.1/2^0: C 54,26; H 5,06; N 10,55; S 8,05, gevonden: C 54,15, 54,19; H 5,13,5,08; N 10,30,.10,42; S 8,38,8,04.
De moedervloeistof van de bovenstaande kristallisatie 25 werd geconcentreerd tot een volume van 10 ml en behandeld met 20 ml aceton. Nadat de oplossing gedurende een nacht in de ijskast was gehouden, had zich een kristallijn neerslag gevormd dat door filtratie werd verzameld en onder verminderde druk boven werd gedroogd, gewicht 670 mg (90% zuiver volgens HPLC). Een deel van dit materiaal, 560 mg, werd 30 opgelost in 200 ml 50% 1 s waterige methanol en de oplossing werd behandeld met 0,5 g geactiveerde kool en gefiltreerd. Het filtraat werd bij verminderde druk en 40°C geconcentreerd tot een volume van 20 ml en daarna gedurende 5 uur op 5°C gehouden. Het produkt kristalliseerde en werd door filtratie verzameld, met aceton gewassen, en onder verminderde druk 35 boven °2°s 9edro°9d waarbij 227 mg kristallijn BMY-28100 werd verkregen (98% zuiver volgens HPLC). Lyofilisatie van de moedervloeistof gaf 181 mg S 4 n o, r ? ?.
29 BMY-28100 dat 95% zuiver was (HPLC).
Procedure 10
Defenylmethyl 78-(0-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)aceetami-do]-3-vinyl-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 10) 5 Een oplossing van 3 g, 2,95 mmol benzhydryl 7—Γ2—(N-t- butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-(trifenylfosfonio)-methyl-3-cefem-4-carboxylaat-jodide (verbinding 5) in 50 ml chloroform werd geschud met een mengsel van 3 ml, 3 mmol 1 H NaOH en 50 ml water gedurende 1 minuut bij kamertemperatuur. De organische laag werd afge-10 scheiden na de toevoeging van een verzadigde NaCl-oplossing (20 ml) en werd met 3 keer 30 ml water gewassen. Aan de organische oplossing werd 2,5 ml toegevoegd van 35% waterig formaldehyde onder hevig roeren en koelen met water. Het roeren werd 20 minuten voortgezet. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven watervrij en onder verminderde 15 druk geconcentreerd. Het concentraat werd op een kolom van silicagel gebracht, die geëlueerd werd met CSCl^ (600 ml) en 2% MeOH in CHCl^ (800 ml) waarbij 850 mg (45%) van de titelverbinding werd verkregen.
TLC: Rf 0,48 (silicagel, MeOH-C0Cl3 (1 : 10)].
Procedure 11 20 7fl-(D-2-Amino-2-(p-hydroxyfenyl)aceetamido 3-3-vinyl]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 11, BB-S1064)
Een mengsel vein 850 mg, 1,32 mmol van verbinding 10 en 5 ml 30%'s waterig trifluoroazijnzuur (TFA) liet men gedurende 1 uur bij kamertemperatuur staan en concentreerde men tot ongeveer 1 ml onder 25 verminderde druk. Het concentraat werd fijngewreven met 20 ml dilsopro-pylether waarbij 679 mg van een geel poeder werd verkregen, dat opgelost werd in 3 ml methanol en daarna met 30 ral water werd verdund. De oplossing werd door een kolom van HP-20 (50 ml) gevoerd, die gewassen werd met 200 ral water en geëlueerd werd met 250 ml 30%'s methanol. Het elu-30 aat dat de gewenste verbinding bevatte werd geconcentreerd en gelyofili-seerd waarbij 197 mg (31%) van de titelverbinding werd verkregen, met een geschatte zuiverheid volgens HPLC van 60%, smeltpunt 190ÖC (ontleding) .
IR: y ^ cnf1 1760, 1680, 1615 - 1570, 1520. max 35 ^ fosfaatbuffer (pH 7) ^ £ } 228 (135oo), 283 (14400).
max NMR: cS D2° ppm 3,6 (2B, s, SCH,), 5,SI (1H, d, 5 az, 6-H), 5,73 UH, 84 0 0·?:? ?
« V
30 d, 5Hz, 7-H), 7,03 (2H, d, 8 Hz, fenyl-H), 7,45 (2Ξ, d, 9 Hz, fenyl-H). Procedure 12
Difenylmethyl 7g-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-aceet-amido]-3-[(Z)-1-buten-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 12) 5 Een oplossing van 3 g (2,95 mmol) van verbinding 5 in 50 ml CHCl^ werd gemengd.met een mengsel van 3,2 ml (3,2 mmol) van 1 N NaOH en 50 ml water en het mengsel werd gedurende 3 minuten bij kamertemperatuur geschud. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 3 keer 30 ml water en een verzadigde NaCl-oplossing, en gedroogd boven 10 watervrij Na2SO^. Aan de oplossing werd 1,71 g (29,5 mmol) propionalde-hyde toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het concentraat werd op een kolom van silicagel gebracht, die geelueerd werd met 1-2% methanol in CHCly De fracties die een vlek bij Rf 0,30 vertoonden (TLC, MeOH-15 CHCl^l *· 10) werden gecombineerd en verdampt waarbij 1,08 g (55%) van de titelverbinding werd verkregen.
IR: V ^ cm"1 1780, 1680, 1500. max
Procedure 13
Natrium 7S-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(2)-1-buten-l-yl]-20 3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 13, BB-S1058 natriumzout)
Een oplossing van 1,08 g (1,61 mmol) van verbinding 12 in 11 ml TFA dat 1% water bevatte, liet men gedurende 1 uur bij kamertemperatuur staan. Het mengsel werd onder verminderde druk tot ongeveer 2 ml geconcentreerd en de resulterende siroop werd fijngewreven met on-25 geveer 20 ml diïsopropylether waarbij 796 mg van een geel poeder werd verkregen. Het poeder werd opgelost in 3 ml methanol en de oplossing werd behandeld met 3 ml 0,8 M SEH in ethylacetaat (AcOEt) waarbij een neerslag werd verkregen dat gefiltreerd werd, gewassen werd met dilso-propylether en opgelost werd in 5 ml water. De oplossing, werd door 30 een kolom gevoerd die gepakt was met de vulling (80 ml) van een prepPak- 500/C.Q patroon (Waters), die gewassen werd met water en achtereenvolgens lo geelueerd werd met. 10% methanol, 20% methanol en 30% methanol. De gewenste fracties (gevolgd door HPLC) werden gecombineerd, geconcentreerd en ge-lyofiliseerd waarbij 118 mg (9,4%) van de titelverbinding werd verkregen, 35 geschatte zuiverheid 55% (volgens HPLC), dat bij verwarming in een glazen capillaire buis boven 180°C donker werd.
8 4 fl 0 9 9 o
v 4 >* V' ces fc-M
—1 31 IR: V cm 1755, 1660, 1580.
max OV: \ fosfaatbuffe* (PH 7) ^ J 228 (10900), 278 (7200). max NMR: $ D2° ppm'. 0,81 (3H, t, 7,5 Hz), 1,7 - 2,2 (2H, m), 3,25 (2H, ABq), 5,01 (1H, d, 5 Hz), 5,50 (1H, d-t, 7,5 & 12 Hz), 5,58 5 (1H, d, 5 Hz), 5,78 (1H, d, 12 Hz), 6,86 (2H, d, 8 Hz), 7,26 (2H, d, 8 Hz) .
Procedure 14
Difenylmethyl 7g-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxy£enyl)aceet- amido]-3-[(2)-3-fenyl-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 14) 10 Een oplossing van 3 g, 2,95 mmol van verbinding 5 in 50 ml CHCl^ werd geschud met een mengsel van 3,2 ml, 3,2 mmol 1 N NaOH en 50 ml water gedurende 1 minuut. De organische laag werd na de toevoeging van een verzadigde NaCl-oplossing (20 ml) afgescheiden, gewassen met 3
Iceer 30 ml water en een verzadigde NaCl-oplossing en gedroogd met water- 15 vrij NajSO^. Aan de oplossing werd 7,2 g, 30 mmol 50% fenylacetaldehyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd • * en het concentraat werd gezuiverd op een kolom van silicagel (75 g) met 1% MeOH/CHClg waarbij 800 mg (37%) van de titelverbinding werd verkre- 20 gen. Dunnelaag-chromatografie (TLC): Rf 0,33 (silicagel, MeOH-CHCl^ 1 :
-1 J
10). IR (KBr): 1780, 1710 - 1680 cm . Deze verbinding werd voor procedure 15 gebruikt zonder vérdere zuivering.
Procedure 15 ?8-(D-2-Amino-2-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-3-fenyl-l-propen-l-25 yl]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 15, BB-S1Q76)
Een oplossing van 800 mg, 1,09 mmol van verbinding 14 in 4 ml 90% TFA liet men gedurende 2 uur staan. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het concentraat werd fijngewreven met diisopropyl-ether waarbij 490 mg van een geel poeder werd verkregen. Een oplossing 30 van het poeder in 2 ml methanol werd gemengd met 20 ml water en op een kolom van HP-20 gebracht (50 ml), die gewassen werd met 250 ml water en geëlueerd werd met achtereenvolgens 250 ml 30%1s methanol en 300 ml 75%'s methanol. Het 75%'s methanol-eluaat werd geconcentreerd en gelyo-filiseerd waarbij 302 mg van het ruwe produkt werd verkregen, dat opge-35 lost werd in 10 ml 75%'s methanol en chromatografisch werd behandeld op een kolom met 80 ml vulling van een PrepPak-500/C^g patroon (Waters).
84 0 0 2 2 2 x r 32
De kolom werd geëlueerd met 75% methanol waarbij 158 mg (31%) van het gewenste produkt werd verkregen. De geschatte zuiverheid was 55% (volgens HPLC). sBij verwarming in een capillairbuis boven 175eC werd het produkt donker.
TCRt* t 5 IR: Y cm 1760, 1680, 1600 - 1580, 1520. max OV: χ fosfaattaffer (pH 7) m 280 (8900) _ max NMR: $ dms°-d6/D2° (5/1) ppm 4,45 (2H, d, 4 Hz, CH^h) , 4,87 (1H, s, C®TD2), 6,7 (2H, d, 9 Hz, Ph), 6,9 - 7,5 (7H, m Ph) .
procedure 16 10 Difenylmethyl 7B-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-aceet-amido ]-3-[(Z)-3-methoxy-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 161
Een oplossing van 3,0 g, 2,95 mmol van verbinding 5 in 100 ml CHCl^ werd behandeld met een mengsel van 1,8 ml 2 N NaOH en 100 15 ml water gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met 50 ml water en 50 ml waterige NaCl, gedroogd en verdampt tot ongeveer 10 ml. Da verkregen rode ylide-oplos-sing werd behandeld met 1,3 ml, 15 mmol methoxyaceetaldehyde bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten. Na verdamping van het oplosmiddel 20 werd het residu chromatografisch behandeld op een kolom van silicagel (100 g), geëlueerd met tolueen-AcOEt (3 : 1 en 1 : 1) waarbij 750 mg van de titelverbinding werd verkregen (38%).
NMR: $ cdc13 + °2° ppm 1,45 (9h, s, t-Bu), 3,15 (3H, s, OCH3), 3,27 (2H, s, 2-CH2), ca. 3,5 (2H, m, -CH2-OMe), 4,90 (1H, 25 . d, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, s, -CH-ND-), ca. 5,5 (1H, m, =CH-CH2-), 5,72 (1H, d, 7-Hj, 6,18 (1H, d, 12 Hz, -CH=CH-CH2-), 6,65 & 7,10 (elk 2H, elk d, BO-Ph-), 6,90 (1H, s, -CHPh2), 7,3 (10H, s, Ph).
Procedure 17 30 7B-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propen- 1-yl]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 17, BB-S1092)
Verbinding 16 werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur gedeblokkeerd met 3 ml TFA. Verdamping van het oplosmiddel gevolgd door neerslaan uit isopropylether, gaf het trifluoroacetaat van het produkt, 35 dat gezuiverd werd door HP-20 kolomchromatografie. De kolom werd gewassen S 4 0 0 2 2 8 33 met 500 ml H20 en geëlueerd met 5Q0 ml 30% MeOH waarbij 350 mg (75%) van het gewenste produkt werd verkregen. De geschatte zuiverheid was 90% (volgens BPLC). Het smeltpunt 160°C (ontleding).
IR: y1®* cm"1 3400, 3180, 1760, 1680. max 5 0V: λ fOSfaatbUffer pH 7 nm(£ ) 228 (11500), 279 (9400).
max NMR: $ °2° ppm 3,40 (3H, S, 0CH3), 3,40 (2H, ABq, 2-CH2), 4,0 (2H, m, -CH20Me), 5,19 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,25 (1H, s, -CB-ND2), 5,77 (1H, d, 7-H) , ca. 5,8 (1H, m, =CH-CH2-), 1Q 6,20 (1H, d, 11 Hz, -CH=CH-CH2), 7,05 - 7,45 (elk 2H, elk d, HO-Pb-).
Procedure 18
Dlfenylmethyl 76-(D-2-(t-butoxycarbonylamlno)-2-(p-hydroxyfenyl)aceet-amido]-3-((2)-3-chloro-1-propen-1-y1]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 15 13)
Een oplossing van 5,0 g, 4,5 mmol van verbinding 5 in 100 ml CBC1. werd behandeld met een mengsel van 2,9 ml, 5,8 mmol 2 N NaOH en 100 ml water gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met 50 ml water en 50 ml van 20 een verzadigde NaCl-oplossing, en gedroogd boven watervrij Na2S04· Het filtraat werd verdampt tot ongeveer 20 ml en er werd 2,0 ml, 25 mmol chloroaceetaldehyde toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en onder verminderde druk verdampt. De resterende siroop werd chromatografisch behandeld op een kolom van sili-25 cagel (100 g), geëlueerd met tolueen-AcOEt (3/1) waarbij 900 mg van de titelverbinding 18 werd verkregen (27%1.
NMR: (50°0½ + °2° ppm 1,45 (9H, s, t-BU), ca. 3,3 (2Ξ, m, 2-CH2), 3,5 - 4,0 (2H, m, -CH2-C1), 4,92 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, s, -CH-ND-), ca. 5,7 (2H, m, 7-H & 30 *CH-CH2), 6,15 (1H, d, 11 Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6,63 & 7,10 (elk 2H, elk d, HO-Ph-), 6,89 (1H, s, CHPh2), 7,3 (10H, s, Ph).
Deblokkering van deze stof met TFA zoals beschreven in Λ de voorgaande voorbeelden (bijvoorbeeld de procedures 7, 11 enz.) gaf 35 7-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)aceetainido]-3-((Z)-3-chloro-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur.
8400229 34
Procedure 19
Difenylmethyl 7B-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyferiyl)aceetami-do]-3-[(E)-3-jodo-l-propen-l-yl]-3-ce£em-4-carboxylaat (verbinding 19)
Een mengsel van 900 mg, 1,3 mmol van verbinding 18 5 en 590 mg, 3,9 mmol Nal in 18 ml aceton werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu opgelost in 100 ml AcOEt, achtereenvolgens gewassen met water, waterig Na2S20.j en waterig NaCl, gedroogd en verdampt waarbij 1,02 g van de titelverbinding werd verkregen.
10 NMR: & CDC13 + °2° ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), ca. 3,4 (2H, m, 2-CH2), ca. 3,8 (2H, m, -CH^-I)' 4'90 (lH' d' 5'° Hz' 6“H)' 5,14 (1H, s, -CH-ND-), 5,73 (1H, d, 7-H), ca. 5,5 - 6,0 (1H, m, =CH-CH2-), 6,68 & 7,10 (elk 2H, elk d,. HO-Pb-), 6,78 (1H,. d, 15 Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6,99 15 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, s, Ph).
Procedure 20
Difenylmethyl 7B—[D—2—(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)aceetami-do ]-3-[3- (1H-1,2,3-triazol-5-yl)thio-l-propen-l-yll-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 20) 20 Aan een oplossing van 1,0 g, 1,3 mmol van verbinding 19 in 20 ml ethylacetaat werden 0,27 ml, 3,8 mmol propyleenoxyde en 0,1 M (1H-1,2,3-triazol-4-yl)thiol in ethylacetaat (19 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en onder verminderde druk verdampt. De resterende siroop werd chromatografisch be-25 handeld op èen kolom van silicagel C-200 (50 g). Het gewenste produkt werd geëlueerd met CHCl^-MeQH (10 : 1) waarbij 800 mg (83%) van de titel-verbinding werd verkregen.
NMR: S CDC13 + H2° ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), ca. 3,3 (4H, m, 2-CH2- & -CH2”S-) 4,80 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,20 (1H, s, 30 -CH-ND-), 5,70 (1H, d, 7-H), ca. 5,95 (1H, m, =CH-CH2-), 6,68 (2H, d, HO-Ph-), 6,90 (1H, s, -CHPl^), 7,25 (10H, s, Ph), 7,52 (1H, s, triazool-4-Ξ).
Procedure 21 7B-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-35 thio-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 21, BB-S1091)
Een mengsel van 800 mg van verbinding 20 en 2 ml TFA
8400229 35 werd gedurende 1 uur op kamertemperatuur gehouden en daarna droogge-dampt. Aan het residu werd isopropylether toegevoegd waarbij 600 mg van een geel neerslag werd verkregen, dat opgelost werd in 1 ml water en pp een HP-20 kolom (100 ml) werd gebracht. De kolom werd gewassen met 5 500 ml water en geëlueerd met 30% MeOH en daarna met 50% MeOH. De frac tie die de gewenste verbinding bevatte werd verzameld, verdampt en ge-lyofiliseerd, waarbij 170 mg (33%) van het gewenste produkt werd verkregen met een geschatte zuiverheid van 50% (volgens HPLC), smeltpunt 180°C (ontleding).
10 IR: V ^ cm"1 3360, 3280, 1755, 1670. max UV: fosfaatbuffer nm(£ ) 235 (14100), 252 (12300).
max NMR: £ D2° + 1301 ppm ca. 3,4 (4H, m, 2-CH2-, -CH2-S-), 5,43 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,15 (1H, s, -CH-ND2), ca. 6,0 (2H, m, 7-H en =CH-CH2-), 6,70 & 7,15 (elk 2H, elk d, HO-Pb-), 15 8,05 (1H, s, triazool-4-H).
Procedure 22
Benzhydryl 78-[D-2-(t-butoxycarbonylamlno)-2-fenylaceetamido1-3-(tri-fenylfosfonio)methyl-3-cefem-4-carboxylaat jodide (verbinding 22)
Een mengsel van 14,5 g (0,0196 mmol van benzhydryl 7-20 (D(-)-a-(t-butoxycarbonylamino)-α-fenylaceetamido]-3-jodomethyl-3-cefem- 4-carboxylaat en 5,24 g, 0,02 mol trifenylfosfine in 300 ml ethylacetaat werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het reactiemeng-sel werden 200 ml ether toegevoegd waarbij een neerslag werd gevormd, dat door filtratie werd verzameld en met ether werd gewassen onder 25 vorming van 14,3 g (73%) van de titelverbinding. Het filtraat werd geconcentreerd tot 50 ml en het concentraat werd met ether verdund waardoor 2,4 g van een tweede oogst van het produkt werd verkregen. De totale opbrengst was 16,7 g (85%).
trtiy. «^1 IR: v cm 1780, 1690, 1480, 1420, 1350, 1240, 1150.
r max 30
Procedure 23
Benzhydryl 7s-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-fenylaceetamido1-3-((Z)-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 23)
Aan een oplossing van 5 g, 5 mmol van verbinding 22 in 200 ml chloroform werd een mengsel van 100 ml water en 5 ml, 5 mmol N na- triumhydroxyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 minuten geschud.
84 0' 0 2.2-9 35 36
De organische laag werd afgescheiden, werd gewassen met water en een verzadigde NaCl-oplossing, en werd gedroogd op watervrij magnesiumsulfaat.
Nadat de chloroform-oplossing was gefiltreerd, werd het filtraat onder verminderde druk tot 100 ml geconcentreerd. Aan het concentraat werd 5 3 ml aceetaldehyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en drooggedampt. Het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een kolom van silicagel (kiezelgel 60, 50 g) door met chloroform te eluëren. De gewenste fracties werden verza.- _ meld en drooggedampt en het residu werd fijngewreven met n-hexaan waarbij 10 990 mg (31%) van de titelverbinding 23 werd verkregen.
IR: V ^ cm”1 1780, 1710, 1660, 1510, 1490, 1360, 1240, 1210, 1150. max NMR: S CDC13 ppm 1,3 - 1,5 (12H, m, -C-CHg), 3,22 (2H, s, 2-H), 4,93 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,23 (1H, d, 8 Hz, CH-CO), 5,5 - 6,2 (3H, m, 7-H & vinyl-H), 6,94 (1H, s, CHPh), 15 7,2 - 7,5 (15H, m, fenyl-H).
Procedure 24
Natrium 7B-[D-2-amino-2-fenylaceetamido]-3-[(2)-l-propenyl3-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 24, BB-S1065)
Een mengsel van 0,95 g, 1,47 mmol van verbinding 23 en 20 3 ml TFA werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdund met 50 ml van een 1 : 1-mengsel van ether-isopropylether, waarbij ongeveer 800 mg neerslag werd afgescheiden, dat door filtratie werd verzameld en in 3 ml methanol werd opgelost. Aan de oplossing werd 4,5 ml (4,5 mmol) van 1 M natrium 2-ethylhexanoaat (SEH) in ethylacetaat 25 toegevoegd en het mengsel werd achtereenvolgens met 50 ml ether en 50 ml isopropylether verdund. Het neerslag werd door filtratie verzameld waarbij 710 mg van het ruwe produkt 24 werd verkregen, dat in 20 ml water werd opgelost en chromatografisch werd behandeld op een kolom met 50 ml vulling in een PrepPak/C^g-patroon (Waters). De kolom werd geêlueerd met 30 water en 10% methanol. De fracties die het gewenste produkt bevatten werden verzameld (gevolgd met HPLC) en geconcentreerd tot 5 ml en gelyo-filiseerd, waarbij 182 mg (31%) van het gewenste produkt werd verkregen, dat bij 200°C smolt. De geschatte zuiverheid was 50% volgens HPLC.
IR: V JSBr cm”1 1760, 1660, 1600, 1400, 1180, 1100. max 35 UV: ) fosfaatbuffer (PH 7) ^ } 2a2 (55QQ)_ A max NMR: S D2° ppm 1,60 (3H, d, 6 Hz, -C-CH^, 3,12 (1H, d, 18 Hz, 2-H), 8400229 37 5,03 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,52 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,93 (1H, d, 10 Hz, vinyl~H), 5,2 - 5,8 (1H, m, vinyl-H), 7,41 (5H, s, fenyl-H).
Procedure 25 5 Benzhydryl 7S-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2~fenylaceetamidoI-3-((Z)-3-chloro-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 25)
Aan een oplossing van 2 g, 2 mmol van verbinding 22 in 50 ml chloroform werd 50 ml water toegevoegd dat 2 ml, 2 mmol N natrium-hydroxyde bevatte en het mengsel werd gedurende 3 minuten geschud. De or-10 ganische laag werd afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met water en verzadigde NaCl-oplossing. De gedroogde chloroform-oplossing werd onder verminderde druk tot 30 ml geconcentreerd. Aan het concentraat werd 2 ral chloro-aceetaldehyde toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd, gewassen met water, en vervolgens 15 gewassen met een verzadigde NaCl-oplossing. De organische oplossing werd gedroogd en drooggedampt. Het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een kolom van silicagel (Wako-gel C-200, 50 g) doarmet chloroform te eluêren. De gewenste fracties werden verzameld en drooggedampt waarbij 534 mg van het ruwe produkt werd verkregen.
20 XR: V ^ cm”1 1780, 1710, 1660, 1500, 1490, 1360, 1240, 1210, 1150. max
De structuur van dit monster werd niet bevestigd vanwege zijn slechte nmr spectrum.
Procedure 26
Natrium 78-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3r[(Z)-3-chloro-l-propen-l-yl]~ 25 3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 26, BB-S1066)
Een mengsel van 472 mg, 0,7 mmol van verbinding 2S en 1,5 ml TFA werd gedurende 15 minuten bij 10-15°C geroerd en verdund met 30 ml van een mengsel van ether en isopropylether (1 : 1) waarbij 330 mg van een lichtgeel neerslag werd verkregen, dat door filtratie werd ver-30 zameld. Aan een oplossing van het neerslag in 3 ml methanol werd 2 ml, 2 nmol SEH in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd met 50 ml ethyl-acetaat verdund. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en gewassen met ether waarbij 244 mg van een ruw produkt werd verkregen. Een oplossing van het ruwe produkt in 10 ml water werd chromatogra-35 fisch behandeld op een kolom met 50 ml vulling in een PrepPak-500/C^g patroon (Waters). De kolom werd geëlueerd met water en 10% methanol. De 84 0 0 2 2 9 * 1' 38 gewenste fracties van 10% methanol werden gecombineerd en geconcentreerd tot 5 ml en gelyofiliseerd, waarbij 60 mg van het vaste produkt werd verkregen dat smolt bij 200°C (geleidelijke ontleding).
IKV cm"1 1760, 1.660, 1630, 1360, 1120, 1070.
max 5 ÜV: ^ f0Sfaatbuffer nm(£ ) 243 (12700), 200sh (4200).
Procedure 27 7β- (D (-) -2-Amino-2-fenylaceetamido) -3-[ (Z) -1-propen-l-yl ]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 24, BB-S 1065 zitterion-vorm) met formule 26
Men behandelde 1,5 g, 2,34 mmol van difenylmethyl 7-6-10 [ D-2— (t-butoxycarbonylamino)-2-fenylaceetamido]-3- (1-propenyl) -3-cefem-4- carboxylaat (verbinding 23) met 3 ml trifluoroazijnzuur en roerde het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten, en verdunde met 100 ml ether waarbij 1,15 g (96%) van het ruwe trifluoroacetaat van BB-S 1065 werd verkregen.
15 ir: V (KBr) in cm"1 1760, 1670, 1200, 1130 ' max uv ^ (pH 7 fosfaatbuffer) 283 nm (£ : 8300)
Men loste 1,1 g, 2,25 mmol van het trifluoroacetaat óp in 20 ml water en behandelde de oplossing chromatografisch op een kolom met 100 ml vulling, verkregen uit een prepPak/C^g-patroon (Waters). De 20 kolom werd geëlueerd met water, 10% methanol en 30% methanol. Het eluaat met 30% methanol werd geconcentreerd tot. 10 ml. Het kristallijne produkt werd afgescheiden. Het produkt werd verzameld en gewassen met aceton en onder verminderde druk boven P„Q_ gedroogd waarbij 505 mg (46%) van zuiver
2 D
BB-S 1065 (zitterion-vorm) werd verkregen dat smolt bij 180 - 183°C (ont- 25 ledingj. De geschatte zuiverheid was 95%.
ir: v (KBr) in cm 1 1750, 1690, 1590, 1400, 1350.
’ max üv: ^ (pH 7 fosfaatbuffer) 282 nm ( £ : 8800).
a max nmr:, & (D^O + NaHCOg) in ppm 1,58 (3H, d, J= 6 Hz, C-CHg), 3,3 (2H, 3Q d, 2-H), 5,03 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,20 (1H, s, CH-CO), 5,1 - 5,8 (1H, m, CH=C), 5,63 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,92 (1H, d, J=12 Hz, CH=C), 7,4 (5H, s, fenyl-H) .
Procedure 28 35 D(-)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(3-chloro-4-hydroxyfenyl)azijnzuur (verbinding 28) 81 f\ Λ Λ rt Λ η u 0 l 1 9 39
Een mengsel van 6 g, 0,03 mol van 3-chloro-4-hydroxy-fenylglycine en 9,8 g, 0,045 mol van di-t-butyldicarbonaat in 120 ml van een 50%'s waterige tetrahydrofuran (THF)-oplossing die 10 ml, 0,071 mol triëthylamine bevatte, werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur 5 geroerd. Het mengsel werd tot 60 ml geconcentreerd en het concentraat werd met ether gewassen. De waterlaag werd aangezuurd met 6 N zoutzuur en geëxtraheerd met 200 ml ether. Het extract werd gewassen met water en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd boven MgSO^, en drooggedampt waarbij 10 g van een olieachtig residu werd verkregen dat niet vast werd 10 wanneer men trachtte fijn te wrijven met ether-n-hexaan.
Procedure 29
Benzhydryl 78-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3-chloro-4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-O-chloromethyl-O-cefem-ë-carboxylaat (verbinding 29) met formule 27 15 Aan een oplossing van 6,2 g, 0,015 mol vain verbinding 2 en 5,4 g, 0,018 mol van verbinding 28 in 150 ml droge THF werden 3,7 g, 0,018 mol DCC toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dicyclohexylurèum, dat zich tijdens het roeren afscheidde, werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd droogge-20 dampt. Het residu werd geëxtraheerd met 200 ml ethylacetaat, het extract werd gewassen met een waterige NaHCO^-oplossing, water en een verzadigde NaCl-oplossing, en gedroogd met HgSQ^. Het filtraat werd drooggedampt en het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een sili-cagelkolom (Wako-gel C-200, 140 g) door te eluëren met tolueen-ethyl-25 acetaat (10 : 1). De gewenste fracties werden verzameld en drooggedampt waarbij 10 g van het produkt 29 werd verkregen.
ir: y (KBr) in cm”1 1790, 1720, 1680, 1500, 1370, 1250, 1160. max
Procedure 30
Benzhydryl 7b-[D-2- (t-butoxycarbonylamino) -2- ('3-chloro-4-hydroxyfenyl) -30 aceetamidol-3-(trifenylfosfonio)methyl-3-cefem-4-carboxylaat jodide (verbinding 30) met formule 28
Aan een oplossing van 10 g, 0,0143 mol van verbinding 29 in 100 ml aceton werd 11,2 g, 0,075 mol natriumjodide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het 35 mengsel werd tot 30 ml geconcentreerd. Aan het concentraat werden 200 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd gewassen met een waterige 8400229 40
Na^S 20g-oplossing, water en een verzadigde NaCl-oplossing, en gedroogd met MgSO^. De ethylacetaat-oplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd tot de helft van het volume geconcentreerd. Aan het concentraat werd 3,9 g, 0,015 mol trifenylfosfine toegevoegd en het mengsel werd 5 gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oplossing werden 300 ml ether toegevoegd waarbij zich een neerslag afscheidde, dat door filtratie werd verzameld en werd gedroogd onder vorming van 9,2 g van het fosfoniumjodide 30.
ir: V (KBr) in cm"1 1780, 1680, 1490, 1350, 1240, 1150.
1 max 10 Procedure 31
Benzhydryl 7s[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3-chloro-4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-3-C(Z)-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 31) met formule 29
Op een oplossing van 9,5 g, 9 mmol van verbinding 30 15 in 200 ml chloroform werd een mengsel van 100 ml water en 10 ml NaOH gelegd en het mengsel werd gedurende 3 minuten geschud. De organische laag werd gewassen met water en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd met MgSO^ en geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume. Aan het concentraat werd 20 ml van 90% aceetaldehyde toegevoegd en het meng-20 sel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, behandeld met water-vrij MgSO^, en gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en het residu werd chromatografisch behandeld op: kiezelgel 60 (Merck, 120 g) door te eluëren met 4 : 1 tolueen-ethylacetaat. De gewenste fracties werden verzameld en drooggedampt en het residu werd fijngewreven met een mengsel 25 van ether, isopropylether en n-hexaan waarbij 1,33 g van het geblokkeerde produkt 31 werd verkregen.
ir: V (KBr) in cm"1 1770, 1700,1660, 1480, 1350, 1210, 1150. max
Procedure 32 7B-(D-2-Amino-2-(3-chloro-4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-((Z)-1-propen-l-30 yl]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 32, BMY 28060)
Een mengsel van 1,33 g, 1,93 mmol van verbinding 31 en 3 ml trifluoroazijnzuur werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd en het mengsel werd verdund met 50 ml 1 : 1 ether-isopropylether waarbij 1,072 g van het ruwe trifluoroacetaat van verbinding 32 werd 35 verkregen. Dit werd chromatografisch behandeld op een kolom die gevuld was met de vulling van een prepPak-C^-pa troon (Waters) (80 ml). De
8 4 0 0 2 2 Q
41 kolom werd geëlueerd met water en 10% methanol. Het eluaat met 10% methanol werd geconcentreerd tot 10 ml van het volume waarbij een kristallijn neerslag werd afgescheiden, dat door filtratie werd verzameld en met aceton werd gewassen. Het produkt werd onder verminderde druk boven 5 P2°5 waarbij 238 mg van de verbinding 32 (95% zuiver) werd ver kregen, smeltend bij 180 - 185eC (geleidelijke ontleding). Het fil-traat werd geconcentreerd tot 5 ml en gelyofiliseerd waarbij 154 mg van een tweede oogst werd verkregen die 80% zuiver volgens HPLC was.
ir: (KBr) in cm*1 1760, 1680, 1570, 1410, 1390, 1350, 1290, 1270.
10 uv: ) (pH7 fosfaatbuffer) in nm (£ ) 232 (10000), 280 (10500).
' max nmr: $ (D20 + NaHCO-j) in ppm 1,68 (3H, d, J=6 Hz, CC-CE^) , 3,25 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, d, J*18 Hz, 2-H), 4,90 (1H, S, CH-CO), 5,18 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,72 (1H, d, J-4,5 Ez, 7-H), 5,5 - 5,9 (1H, m, CH=C), 15 5,97 (1H, d, J=12 Hz, CE=C) , 7,02 (1H, d, J=*8 Hz, fenyl-H), 7,30 (1H, d-d, J*8 & 1,5 Hz, fenyl-H), 7,50 (1H, d, J= 1,5 Hz, fenyl-H).
Procedure 33 0(-)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)azijnzuur (33a) 20 mengsel met zijn 3-(en 4)-mono-O-butoxycarbonyl-derivaten (33b)
Een mengsel van 3,66 g, 0,02 mol van 3,4-dihydroxyfenyl-glycine en 9,24 g, 0,04 mol van di-t-butyldicarbonaat in 120 ml van een 50%'s waterige THF-oplossing, welke 10 ml, 0,071 mol triëthylamine bevatte, werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en het mengsel 25 werd tot 60 ml geconcentreerd. Het concentraat werd gewassen met 100 ml ether, aangezuurd met N-zoutzuur en geëxtraheerd met ether (100 x 2 ml).
De gecombineerde extracten werden gewassen met water en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd met MgSO^ en drooggedampt waarbij 8 g werd verkregen van een olieachtig residu, dat een mengsel was van het gewenste 30 3,4-dihydroxyfenyl-derivaat en de 3- en 4-mono-O-BOC-beschermde derivaten (BOC duidt op t-butoxycarbonyl).
Procedure 34
Benzhydryl 7g-[D(-)-2-(t-butoxvcarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-aceetamido]-3-chlQromethyl-3-cefsm-4-carboxylaat (34a) en mengsel van 35 zijn 3-(en 4-)mono-0-butoxycarbonyl-derivaten (34b), formule 31 8 4 0 0 2 2 9 42
Een mengsel van 8 g, 0,0193 mol van verbinding 2, 8 g van het gemengde produkt van procedure 33, en 4,12 g, 0,02 mol van DCC in 200 ml droge THF werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 200 ml 5 ethylacetaat en onoplosbaar materiaal (dicyclohexylureum) werd door filtratie verwijderd. Het filtraat werd gewassen met een waterige NaHCO^-oplossing, water en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd met MgSO^ en drooggedampt onder verminderde druk. Het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een silicagelkolom (kiezelgel 60, 130 g) 10 door te eluëren met tolueen-ethylacetaat (5 : 1) en tolueen-ethylace-taat (2 : 1). Het eluaat met 5 : 1 tolueen-ethylacetaat werd verzameld en drooggedampt, waarbij 9,5 g werd verkregen van een mengsel van de mono-O-BOC-N-BOC tweevoudig beschermde derivaten (34b). Het eluaat met 2 : 1 tolueen-ethylacetaat werd verzameld en drooggedampt, waarbij 3 g 15 werd verkregen van het 3,4-dihydroxyfenylderivaat (34a).
Verbinding 34a ir: V (KBr) in cm"1 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150. max nmr: $ (CDCl-j) in ppm 1/42 (9h, s, C-CH^), 3/4 (2H, br-s, 2-H), 4,30 (2H, br-s, CH2-C1), 4,85 (1H, d, J=4,5 Ηζ,-6-Η), 5,07 20 (1H, d, J=6 Hz, CH-NH), 5,74 (1H, d-d, J=9 & 4,5 Hz, 7-H) , 6,6 - 6,9 (3H, m, fenyl-H), 6,93 (1H, s, CHPh), 7,3 (1QH, s, fenyl-H).
Mengsel 34b ir: y (KBr) in cm'1 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150. max 25 nmr: $ (CDClj) in ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9H, s, c-CHg), 3,4 (2H, br-s, 2-H), 4,35 (2H, br-s, CH2~C1), 6,9 - 7,1 (4H, m, CHPh & fenyl-H), 7,3 (1QH, s, fenyl-H).
Procedure 35'
Benzhydryl 7s-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-30 aceetamido ]-3-trifenylfosfoniomethyl-3-cefem-4-carboxylaat-jodide (verbinding 35) met formule 32
Een mengsel van 3 g, 4,4 mmol van verbinding 34a en 3,3 g, 22 mmol natriumjodide in 50 ml aceton werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en het mengsel werd drooggedampt. Het residu 35 werd geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een waterige Na^S^O^-oplossing, water en een verzadigde NaCl-oplos-
§ k A A 0 9 A
s « -· V Jy 43 sing. Na drogen met MgSO^ werd het extract geconcentreerd tot 60 ml. Aan het concentraat werd 1,4 g, 5,3 mmol trifenylfosfine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd 100 ml ether toegevoegd waarbij een neerslag werd afgeschei-5 den, dat door filtratie werd verzameld en met ether werd gewassen. Men verkreeg 3,2 g {70%) van het fosfoniumjodide 35a.
ir: V (KBr) in cm-1 1780, 1680, 1480, 1360, 1240, 1150.
. Volgens eenzelfde procedure liet men 9,5 g, 12 mmol van het mengsel van mona-O-BOC-beschermde derivaten 34b reageren met na-10 triumjodide en daarna met trifenylfosfine. Men verkreeg 10,7 g (77%) van een mengsel van de overeenkomstige mono-0-B0C-N-B0C trifenylfosfo-niomethyl-derivaten 35b.
ir: V (KBr) in cm"1 1770, 1720, 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1140. max
Procedure 36 15 Benzhydryl 7s-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-aceetamido]-3-[(Z)-1-propen-l-yll-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 36a) met formule 33 * Aan een geroerde' oplossing van 3,15 g, 3 mmol van ver binding 35a en 10 ml aceetaldehyde in 50 ml chloroform werd druppels-20 gewijze 8 ml, 4 mmol van 0,5 N natriumhydroxyde toegevoegd over een periode van 10 minuten en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gewassen met water en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd met MgSC>4 en onder verminderde druk verdampt. Het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een 25 silicagelkolom (Wako-gel C-200, 60 g), die met 2 1 chloroform en 2% methanol in chloroform werd geëlueerd waarbij het proces gevolgd werd met TLC (chloroform : methanol = 10 : 1). De gewenste fracties van het 2% methanol-eluaat werden verzameld en drooggedampt waarbij 0,8 g (40%) van het propenylderivaat 36a werd verkregen.
30 nmr: 8 (CDCl-j) in ppm 1,28 (3H, d, J- 6 Hz, C-CH3), 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,25 (2H, s, 2-Ξ), 4,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,08 (1H, d, J*6 Hz, CH-NH), 5,3 - 5,8 (1H, m, CH=C), 5,80 (1H, d, J*4,5 Hz, 7-H), 6,04 (1H, d, J-11 Hz, CH=C), 6,70 (2H, s, fenyl-H), 6,82 (1H, s, 35 fenyl-H), 6,92 (1H, s, CHPh), 7,3 (10H, s, fenyl-H).
Volgens eenzelfde procedure liet men 10,5 g, 9,3 mmol 8400229 44 * * van het mengsel van de. 3- en 4-O-BOC-N-BOC tweevoudig beschermde deriva- ten 35b reageren met aceetaldehyde, waarbij 3,3 g (46%) van het over- " eenkomstige 3-propenylderivaat 36b werd verkregen.
ir: V (KBr) in cm”1 1770, 1700, 1500, 1370, 1240, 1150.
' max 5 nmr: £ (CDClg) in ppm 1,4 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9H, s, C-CHg), 3,25 (2H, s, 2-H), 6,07 (1H, d, J-ll Hz, CH=C), 6,9 - 7,1 (4H, m, CH-Ph & fenyl-H), 7,3 - 7,5 (10H, m, fenyl- H) . _
Procedure 37 10 7g-[D(-)-2-Amino-2-(3,4-dihydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-1-propen-l- yl]-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 37, BMY-28068), met formule 34 Een mengsel van 0,8 g, 1,2 mmol van verbinding 36a, 0,8 ml anisool en 3 ml trifluoroazijnzuur werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en verdund met 25 ml ether en 25 ml isopropyl-15 ether. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en met iso-propylether gewassen, waarbij 557 mg van het ruwe trifluoroacetaatzout van verbinding 37 werd verkregen. Een oplossing van het ruwe produkt in 10 ml water werd door kolomchromatografie gezuiverd, waarbij 100 ml van de vulling van een prepPak-C^g-patroon (Waters) werd gebruikt en 20 de kolom achtereenvolgens met water en 5% methanol werd geëlueerd. Het 5% methanol-eluaat, dat het gewénste produkt bevatte, werd tot 5 ml geconcentreerd en gelyofiliseerd, waarbij 231 mg (47%) van verbinding 37 (zwitterion-vorm, 90% zuiver) werd verkregen. Het smeltpunt bedroeg 200 eC ( geleidelijke ontleding).
25 ir: V in cm"1 1760, 1690, 1580, 1530, 1400, 1360, 1290, 1270. max uv: \ (pH 7 fosfaatbuffer) in nm ( £ ) 233 (9200), 281 (11000) a max nmr: £ in ppm 1,68 (3H, d, J=6 Hz, C-CHg), 3,26 (1H, d, J=18
Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 5,18 (1H, s, CHNH), 5,22 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), S,5 - 5,9 (2H, m, 30 CH=C & 7-H), 5,97 (1H, d,-J=ll Hz, CH=C), 7,05 (3H, m, fenyl-H).
Volgens een gelijke procedure gaf 3,3 g (4,3 mmol) van het mengsel 36b van N,Q-di-t-BOC-beschermde derivaten 1,3 g (75%) van verbinding 37 in be zwitterion-vorm (90% zuiver), waarbij de spectraal-35 gegevens identiek waren aan die welke bovenstaand zijn vermeld.
"84 0 0 2 2 9 45
Procedure 38 D(-)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)azijnzuur (verblading 38) met formule 35
Een mengsel van 2,96 g, 0,015 mol van D(-)-2-amino-2-(4-5 hydroxy-3-methoxyfenyl)azijnzuur en 3,6 g, 0,0165 mol van di-t-butyl-dicarbonaat in 100 ml 50%*s waterig THF dat 4,2 ml, 0,03 mol triëthyl-amine bevatte, werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en het reactiemengsel werd tot 50 ml geconcentreerd. Het concentraat werd gewassen met 50 ml ether, aangezuurd met N zoutzuur en 2 keer geëxtraheerd X0 met ether (100 x 2 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water en een verzadigde NaCl-oplossing. De gedroogde extracten werden drooggedampt waarbij 4,38 g van verbinding 38 werd verkregen als een schuimachtige vaste stof.
nmr: 8 (CDCl-j) in ppm 1,4 (9H, s, -C-CH3), 3,8 (3H, s, 0CH3), XS 5,15 (1H, d, J*6 HZ CH-NH), 6,85 (3H, s, fenyl-H).
Procedure 39
Benzhydryl 7s-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamlno)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfe-nyl)-aceetamldo)-3-chIoromethyl-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 39) met formule 36 20 Een mengsel van 4,3 g van verbinding 38, 5 g, 0,012 mol van verbinding 2, en 3 g, 0,015 mol DCC in 150 ml droge THF werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het neergeslagen ureum werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. Een oplossing van het residu in 200 ml ethylacetaat werd gewassen met een waterige 25 NaHCO^-oplossing, water en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd met MgS04 en drooggedampt. Het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een silioagelkolcatt (kiezelgel 60, 100 g), die geëlueerd werd met 4 : 1 tolueen-ethylacetaat terwijl met TLC werd gevolgd (tolu-een-ethylacetaat (1 : 1) of chloroform-methanol (50 : 1)). De gewenste 30 fracties werden verzameld en drooggedampt, waarbij 7 g van de gewenste 3-chloromethy1-cefem-verbinding 39 werd.verkregen als een schuimachtige vaste stof.
nmr: S in ppm 1,4 (9H, s, C-CH^), 3,45 (2H, br-s, 2-H), 3,83 (3H, s, 0CH3), 4,32 (2H, s, -CH2C1), 4,92 (1H, d, J= 4,5 Hz, 35 6-H), 5,13 (1H, d, J= 6 Hz CH-NH), 5,65 (1H, d, J=6
Hz, NH), 5,80 (1H, d-d, J=8 & 4,5 Hz, 7-H), 6,85 (3H, 84 0 0 2 2 5 s, fenyl-H), 6,95 (1H, s CH-Ph) , 7,2 - 7,5 (10-H, m, * β 46 fenyl-H).
Procedure 40
Benzhydryl 7g-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfe-nyl)-aceetamido]-3-trifenylfosfoniomethyl-3-cefem-4-carboxylaat jodide 5 (verbinding 40) met formule 37
Een mengsel van 7 g, 0,01 mol van verbinding 39, en 7,5 g, 0,05'mol natriumjodide in 100 ml acetoh werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en drooggedampt. Een oplossing van het residu in 200 ml ethylacetaat werd gewassen met een waterige ^2820^-oplossing, 10 water en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd met MgSO^ en geconcentreerd tot 100 ml. Aan het concentraat werd 3,1 g,'0,012 mol trifenylfos-fine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.. Aan het reactiemengsel werd 100 ml ether toegevoegd en de afgescheiden vaste stof werd door filtratie verzameld, met ether 15 gewassen en gedroogd, waarbij 5,8 g van het trifenylfosfonium-derivaat, verbinding 40 werd verkregen. Het etherhoudende filtraat werd tot 10 ml geconcentreerd en aan het concentraat werd 300 ml ether toegevoegd, waarbij 0,9 g produkt als tweede oogst werd verkregen. De totale opbrengst bedroeg 6,7 g.
20 Procedure 41
Benzhydryl 7[-[D- (-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl-aceetamido]-3-C(Z)-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 41) met formule 38
Aan een geroerd mengsel van 5,8 g, 5,5 mmol van ver-25 binding 40 en 10 ml 90%1s aceetaldehyde in 100 ml chloroform werd drup-peldgewijze 11 ml, 5,5 mmol van van 0,5 N natriumhydroxyde toegevoegd .. over een periode van 25 minuten en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd.. Het reactiemengsel werd gewassen met water, vervolgens met een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd met MgSQ^ en 30 drooggedampt. Het olieachtige residu werd chromatografisch behandeld op een silicagelkolom (kiezelgel 60, 130 g) door te eluiren met een mengsel van tolueen en ethylacetaat (de verhouding werd stapsgewijze veranderd; 4 : 1 (1,3 1), 3 : 1 (1,1 1), 2 : 1 (1,0 1) ] en het eluaat werd verzameld in een 20 ml-fractie. De fracties 26 tot en met 59 werden ge-35 combineerd en drooggedampt, waarbij 830 mg van het gewenste 3-propenyl-derivaat, verbinding 41, werd verkregen als een schuimachtige vaste stof.
8400229 47 ' raar van verbinding 41: 8 (CDCl^) in ppm, 1,35 (3H, d, eCH-CH.j), 1/4 (9H, s, C-CH3), 3,85 (3H, s, 0-CH.j), 6,07 (1H, d, J= 11Hz, -CH*C).
Procedure 42 5 7B-[D (-)-2-Amino-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)aceetamido1-3-[(Z)-1-pro- peen-l-yll-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding 42, BMST 28097) met formule 39 Een mengsel van 830 mg, 1,2 mmol van verbinding 41, 0,5 ml anisool en 2 ml trifluoroazijnzuur werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en het mengsel werd verdund met 30 ml ether en 10 30 ml isopropylether. Het verkregen neerslag werd door filtratie verza meld, gewassen met isopropylether en gedroogd, waarbij 437 mg van het ruwe trifluoroacetaat van verbinding 42 werd verkregen. Het ruwe produkt werd chromatografisch behandeld op een kolom, gevuld met 100 ml van de vulling van een prepPak-C1g-patroonkolom (Waters), die met water en 5% 15 methanol werd geëlueerd. Het eluaat met 5% methanol werd geconcentreerd tot 5 ml en gelyofiliseerd, waarbij 225 mg van verbinding 42 werd verkregen (zwitterion, 90% zuiver). Het smeltpunt was 176 - 180eC (ontleding).
Ir: V in cm"1 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280. max uv: λ aax (PH 7 fosfaatkuffe*) in nm ( £ ) 235 (10000), 280 20 (11000).
nmr: $ (Dj0* in ppm 1,68 (3h, d, J=6 Hz, C-CH-j), 3,25 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, d, J=»18 Hz, 2-H), 4,01 (3H, s, 0CH3>, 5,10 (1H, s, CH-CO), 5,19 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,5 - 5,9 (1H, m, 25 CH»C), 5,98 (1H, d, J=ll Hz, CH=C), 7,07 (2H, s, fe- nyl-H), 7,17 (1H, br-s,· fenyl-H).
HPLC: retentietijd 9,3 minuten (0,02 M acetaatbuffer (pH 4) die 15% acetonitrile bevatte).
Procedure 43 30 Isolatie van verbinding 42 uit de urine van ratten waaraan verbinding 37 was toegediend
Zes mannelijke Wistar-ratten (400 - 600 g) werden in stalen metabolische kooien gezet nadat verbinding 37 oraal was toegediend in een dosis van 100 mg/kg. De urine werd over een periode van 24 uur 35 verzameld- De ratten werden gevoed volgens hun regelmatige dieet en kregen tijdens het experiment water. De volgende tabel toont de volumehoe- 84 0 0 2 2 9 48 * * veelheid urine die van tijd tot tijd werd verzameld.
0-2 uur 2-4 uur 4-6 uur 6-24 uur totaal - Urine volume (ml) 18 19,5 13 42 92,5
De urine, ongeveer 90 ml, werd met N-zoutzuur ingesteld 5 op een pH van 3 en gefiltreerd om een neerslag te verwijderen. Het fil-traat werd chromatografisch behandeld op een kolom, gepakt met 300 ml HP-20 door te eluëren met 2 1 water en 2 1 30%'s methanol terwijl het . proces gevolgd werd met HPLC. De bio-actieve componenten bevattende fracties van het 30% methanol-eluaat werden verzameld, geconcentreerd 10 tot 10 ml en gelyofiliseerd, waarbij 390 mg van een bruine vaste stof werd verkregen. Een oplossing van de vaste stof in 20 ml water werd chromatografisch behandeld op een kolom, gepakt met 200 ml van de vulling van een prepPak-C^g-patroon (Waters) door achtereenvolgens te eluëren met water, 5% methanol en 10% methanol. De eerste helft van het 5% me-15 thanol-eluaat werd geconcentreerd tot 5 ml. en gelyofiliseerd waarbij 44 mg van de verbinding 37 werd verkregen (70% zuiver), welke van urine afkomstige verontreinigingen bevatte. De tweede helft van het 5% methanol-eluaat werd geconcentreerd tot 5 ml.en gelyofiliseerd, waarbij 36 mg produkt werd verkregen, dat een mengsel was van verbinding 37, 20 verbinding 42, en van urine afkomstige verontreinigingen. Het eluaat met 10% methanol (ongeveer 600 ml) werd geconcentreerd tot 5 ml en gelyofiliseerd, waarbij 38 mg van verbinding 42 werd verkregen (70% zuiver volgens HPLC), die opnieuw chromatografisch behandeld werd op een kolom met dezelfde vulling als boven (40 ml) door te eluëren met water, 5% 25 methanol en 10% methanol. De gewenste fracties die met 10% methanol waren geëlueerd, werden verenigd en geconcentreerd tot 5 ml en gelyofiliseerd, waarbij 16 mg van verbinding 42 werd verkregen die 90% zuiver was volgens HPLC (0,02 M acetaatbuffer (pH 4)-acetonitrile (85 : 15)).
Het smeltpunt was 180°C (geleidelijke ontleding).
30 ir: V (KBr) in cm"1 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280. . max uv: \ (pH 7 fösfaatbuffer) in nm (£ ) 233 (8200), 280 (8800).
nmr: 8 i^20) in ppm 1,68 (3E' d' J“6 Hz' ~c~c^2^ ' 3,26 (1 H' d' J~ 18 Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J« 18 Hz, 2-H), 4,01 (3H, s, 0CH3), 5,12 (1H, s, CH-CO), 5,21 (1H, d, J= 4,5 Hz, 35 6-H), 5,78 (1H, d, J* 4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9 (1H, m, 8400228 49 CHC-), 5,98 (1H, d, J« 11 Hz, CH=C-), 7,07 (2H, s, fenyl-H), 7,17 (1H, br-s, fenyl-H).
De structuur van de metaboliet werd vastgesteld als 7β-[D(-)-2-amino-2-{4-hydroxy-3-methoxyfenyl)aceetamidoJ-3-[(Z)-1-pro-5 pen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur door vergelijking (nmr, ir, uv, EPLC) met verbinding 42 zoals bereid door de procedures 38 - 42.
8400229
Claims (40)
1. Verbinding, gekozen uit de groep verbindingen met formule 13 en de Z-configuratie om de exocyclische dubbele binding, waarin n een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is, .. R* waterstof, OP , lager alkoxy, of halogeen voorstelt, 12 3
5 P , P en P waterstofatomen zijn of conventionele, in de cefalosporine-chemie respectievelijk bij amino-, car boxy- en hydroxygroepen toegepaste beschermings- -- groepen voorstellen, 2 3 R waterstof, OP , of lager alkoxy voorstelt, 10 de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van bovengenoemde stoffen 12 3 waarin n gelijk is aan 0, en P , P , en P waterstof zijn, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare metaalzouten van bovengenoemde stoffen, 12 3 waarin n gelijk is aan 0 en P , P en P waterstof zijn.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin n gelijk is aan 12 3 15 0, en P , P , en P waterstofatomen voorstellen, alsmede de farmaceu tisch aanvaardbare zuuradditiezouten en de farmaceutisch aanvaardbare metaalzouten daarvan,
3. Verbinding volgens conclusie 1 met de chemische naam 7s-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-y1]-3-ce- 20 fem-4-carbonzuur.
4. Verbinding volgens conclusie 1 met de chemische naam 7S-[D-2-amino-2-fenylaceetamido]-3-[(Z)-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbon-zuur.
5. Verbinding volgens conclusie 1 met de chemische naam 25 7S-[D-2-amino-2-(3-chloro-4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-{(Z)-1-propen-l- yl]-3-cefem-4-carbonzuur.
6. Verbinding volgens conclusie 1 met de chemische naam 73-[D-2-amino-2-(3,4-dihydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-1-propen-l-yl ]-3-cefem-4-carbonzuur.
7. Verbinding volgens conclusie 1 met de chemische naam 7S-[D-2-amino-2- (:4-hydroxy-3-methoxyfenyl) aceetamido ]-3-[ (Z) -1-propen-l-yl ]-3-cefem-4-carbonzuur.
8. Werkwijze voor het behandelen van een bacteriële in fectie in een zoogdier, veroorzaakt door een organisme dat gevoelig is 8400229 voor een stof volgens conclusie 2, waarbij een antibacterieel werkzame, niet-toxische dosis van een van genoemde stoffen wordt toegediend aan het geïnfecteerde zoogdier volgens een voorschrift van herhaalde toedieningen gedurende een voldoende lange behandelingsperiode om de in-5 fectie te verzwakken.
9. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doserings- eenheid, welke een antibacterieel werkzame, niet-toxische hoeveelheid bevat van een verbinding volgens conclusie 2, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor.
10. Verbinding, gekozen uit de groep verbindingen met for mule 14 waarin n een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is, R* waterstof, OP3, lager alkoxy, of halogeen voorstelt, 12 3 P , P en P waterstofatomen zijn of conventionele, 15 in de cefalosporine-chemie respectievelijk bij amino-, carboxy-, en hydroxy gr oepe n toegepaste beschermingsgroepen voorstellen, 2 3 R waterstof, OP of lager alkoxy voorstelt, Alk alkylideen of alkyleen met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, en 20. broom, chloor of jodium voorstelt, alsmede dé zuuradditie- en metaalzouten van bovengenoemde stoffen waar- 1 2 3 in n gelijk is aan 0, en P , P , en P waterstof voorstellen.
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarin Alk methyleen is, en X chloor is.
12. Verbinding volgens conclusie 11, met de chemische naam 7e-(D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-3-chloro-l-propen-l-y1]-3-cefem-4-carbonzuur.
13. Verbinding volgens conclusie 11 met de chemische naam difenylmethyl 7a-(D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyfenyl)aceet- 30 amido]-3-[(Z)-3-chloro-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat.
14. Verbinding volgens conclusie 11 met de chemische naam difenylmethyl 7e-[D-2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (4-hydroxyfenyDaceet-amido] —3-[3-j odo-1-propen-1-yl]-3-cefem-4-carboxylaat.
15. Difenylmethyl 7b-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-35 hydroxyfenyl)aceetamido]-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylaat.
16. Difenylmethyl 7b-[D-2-(t-butoxycarbonylamino]-2-(4-hy- 8400229 * * * droxyfenyl)aceetamido ]-3-jodomethyl-3-cefem-4-carboxylaat.
17. Difenylmethyl 70- [D-2- (t-butoxycarbonylami.no)| -2- (4- % · hydroxyfenyl)aceetamido]-3-(trifenylfosfonio)methyl-3~cefem-4-carboxy-laat-jodide.
18. Verbinding volgens conclusie 1, waarin n gelijk is aan O, 12 3 en tenminste een van P , P , en P een conventionele beschermingsgroep is.
19. Verbinding volgens conclusie 18, waarin P1 2 en P3, indien ze beschermingsgroepen voorstellen, onafhankelijk gekozen worden 10 uit de groep trityl, chloroacetyl, formyl, trichloroethoxycarbonyl, en 2 t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, en P , indien deze een beschermingsgroep voorsteIt, gekozen wordt uit de groep benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl, t-butyl, en 2,2,2-trichloroethyl.
20. Verbinding volgens conclusie 18 met de chemische naam 15 difenylmethyl 78-(2-(t-butoxycarbonyl amino)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]cef-3-em-4-carboxylaat.
21. Verbinding,·;gekozen.uit. de groep verbindingen met formule 40 en de Z-configuratie om de exocyclische dubbele binding, waarin n een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is,
20 R* waterstof, OP3, lager alkoxy, of halogeen voorstelt, 12 3 P , P , en P waterstofatomen zijn of conventionele, in de cefalosporine-chemie respectievelijk bij amino-, carboxy-, en hy- droxygroepen toegepaste beschermingsgroepen voorstellen, 2 3 R waterstof, OP , of lager alkoxy voorstelt, en
25 R3 gekozen wordt uit de groep waterstof, C. .-alkyl, 1 -4 ^-aralkyl, heterocyclothio-C^ alkyl, en ^-alkoxy-C^ ^-alkyl, waarin tenminste een van de groepen R*, R- en R anders is dan waterstof, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van bovengenoemde 12 3 stoffen waarin n gelijk is aan 0 en P , P , en P waterstof zijn, 30 alsmede de farmaceutisch aanvaardbare metaalzouten van bovengenoemde stof- 12 3 fen waarin n gelijk is aan 0, en P , P , en P waterstof zijn. 8400229 2 2
22. Verbinding volgens conclusie 21, waarin n=0 en P , P , en P3 waterstofatomen voorstellen, 3
23. Verbinding volgens conclusie 21 met de naam 78-(D-2-35 amino-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-3-[(Z)-1-buten-l-yl]-3-cefem-4- carbonzuur. # . i %
24. Verbinding volgens conclusie 21 met de naam 7s-[D-2-ami-na-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-carbonzuur.
25. Verbinding volgens conclusie 21 met de naam 7g-[D-2-ami-no-2-(4-hydraxyfenyl)aceetamido]-3-£(Z)-3-fenyl-l-propen-l-yl ]-3-cefem- 5 4-carbonzuur.
26. Verbinding volgens conclusie 21 met de naam 7s-[D-2-ami-no-2-{4-hydroxyfenyl)aceetamido3-3-f(Z)-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thia-l-propen-1-yl]-3-cefem-4-carbonzuur.
27. Verbinding volgens conclusie 21 met de naam 7g-[D-2-10 amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-l-propen-l-yl]-3- cefem-4-carbonzuur.
28. Werkwijze voor het bereiden van een cefalosporine met formule 40 en de Z-configuratie om de exocyclische dubbele binding, waarin 15. een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is, R* waterstof, OP3, lager alkoxy, of halogeen voorstelt, 12 3 P , P , en P waterstofatomen zijn of conventionele, in de cefalosporine-chemie respectievelijk bij amino-, carboxy-, en hydroxygroepen toegepaste beschermings- 20 groepen voorstellen·; 2 3 R waterstof, OP , of lager alkoxy voorstelt, en R3 gekozen wordt uit de groep waterstof, ^-alkyl, C7_j4-aralkyl, heterocyclothio-C^_^-alkyl, en C^_4~ alkoxy-C1_4-alkyl, 25 waarbij men bij 20 tot 150°C in een reactie-inerte, vloeibare drager 3 een halogenidereactant met de formule QCH^X en R C^X, waarin X chloor, broom of jodium voorstelt, laat reageren met een triarylfosfine onder vorming van een fosfoniumzout en laatstgenoemde in een met water niet mengbaar, vloeibaar organisch oplosmiddel omzet met een waterige base 30 tot een fosforanyl-tussenprodukt met de formule QCH=PAr^ of R3CH=PAr.j, gevolgd door een reactie van laatstgenoemde onder droge omstandigheden bij -40 tot +50°C in genoemde met water niet mengbare, vloeibare organische oplosmiddel met een carbonylreactant met de formule QCHO en R CHO, waarbij van de halogenidereactant en de carbonylreactant er slechts één de 35 groep Q bevat, en Q gekozen wordt uit een van de formules 17 - 20, waarin n, R*, P1, P^» P3 en R3 dezlefde betekenis als eerder gegeven be- 8 iff 022 9. « f. zitten, en Ac duidt op een acylgroep van het gewoonlijk in een cefalosporine aangetroffen type, en B een alkylideen- aralkylideen-beschermingsgroep voor- 5 stelt, en men het produkt daarna omzet in het gewenste produkt met de eerstvermelde formule door een combinatie, voor zover nodig, van een 1 2 of meer verwijderingen van de blokkeringsgroepen met de formules P , P , 3 P , Ac, en B, en introductie van de 7-acylgroep met formule 41 in de ver- 1 2 kregen 3-gesubstitueerde-7-aminocef-3-em-verbinding, waarin R en R 10 zoals eerder gedefinieerd zijn.
29. Werkwijze volgens conclusie 28, gekenmerkt doordat de verbindingen a - n worden bereid: a) 7s-[D~2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur, 15 b) 7B-[D-2-amino-2-fenylaceetamido]-3-[(Z)-1-propen-l- yl]-3-cefem-4-carbonzuur, c) 7 S-[D-2-amino-2-(3-chloro-4-hydroxyfenyl)aceetamido ]-3-[(Z)-l-propen-l-yl-3-cefem-4-carbonzuur, d) 7s-[D-2-amino-2-(3,4-dihydroxyfenyl)aceetamido]-3- 20 [(Z)-l-propen-l-yl-3-cefem-4-carbonzuur, e) 7s-[D-2-amino-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)aceetamido ]—3—[(Z)-l-propen-l-yl-3-cefem-4-carbonzuur, fj 76-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-3-chloro-1-propen-1-yl]-3-cefem-4-carbonzuur, 25 g) difenylmethyl 7s-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2- (4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-3-chloro-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxylaat, h) difenylmethyl 7s-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2- (4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[3-jodo-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carboxy-30 laat, i) difenylmethyl 7β-[2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]cef-3-em-4-carboxylaat, j) 7s-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-3-[(Z)-l-buten-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur, 35 k) 76-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-vinyl- 3-cefem-4-carbonzuur, 84 0 0 2 2 Q 5i> * l) 7e-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)-3-fenyl-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur, m) 7S-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)~ 3-(1H-1,2,3-triazol-5-vl]thio-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur, en 5 n) 7e-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-[(Z)- 3-methoxy-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-carbonzuur.
30. Werkwijze voor het bereiden van difenylmethyl 7s-(d-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-chloramethyl-3-cefem-4-carboxylaat (I), 10 difenylmethyl 7s-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4- hydroxyfenyljaceetamido]-3-jodomethyl-3-cefem-4-carboxylaat (II)/ en difenylmethyl 7s-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-3-(trifenylfosfonio)methyl-3-cefem-4-carboxy-laat-jodide (111), 15 waarbij men benzhydryl 7-amino-3-chloramethyl-3-cefem-4-carboxylaat en D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-azijnzuur laat reageren tot verbinding 1, daarna verbinding I laat reageren met natrium jodide • tot verbinding II» en verder verbinding II laat reageren met trifenyl-fosfine tot verbinding III. 20 8400229 t * 1 2 3 RCONH—i.............SS ^ ' waarin _ waarin üX~KyJ~m B=IsJUh, C02 CH3 NH2 4 / V— CHCONH —1-S v W NH2 qJ—N^J—CH=CH2
5 C02H Cs J-ch2conh- )—Nv^—CH=CHCH3 CQnH L 6 ζ CHCONH —I- nh2 J·—n^Lch-chcö2h HO-/· \-CHC0NH-r^5x| C02H lc02Ètl '==^' NH2 J—Nv^HMCHjCH (™) co2h 8 HO^ ^-CHCONH-
8 NH, # N\^^*-CH=CHCH-jOCH-i r~\ 0 i 23 ƒ—CHCONH —I-γ^5Ν C02H N Ho ^ N . Q 1 J H cephalexin 840022ο V; 1 Bristol-Myers Company 10 η -CHCONH I ^ ^ -CHCONH-^ S > NN? ο^"Ηγ^“3' NH2 0J-x^-a R=OH cefadroxil C0oH L u -
2 Cefaclor C¥ 12 —CHCONH —.B {?ln ^ L, .c/^CHCONH-pY^ 31. f nop J— Cephradine C02H R ° COjP2 14 10I„ R2\ /-CHCONH —j-^Sx - Lp1 J-H —CH=CHAlkX Rl "nr 0 ^ is CV· r2\/—CHC0NH_i—16 Df^ Iih, 0J— "n/-1:h=chr3 I R I -ch-sA^n COjH ‘ 1 H
17 I0ln P'HH-r^S 18 I0)n J—'N-v^— ^—CHCONH -j- C0,p2 C^' NHP1 )—X-^r- L R1 0 1 , co/ 8i ή Ο f1 Λ ^ υ υ I:.:. .··· Bristol-Myers Company ' o *· 19 ^ 23 ,o,B AtNH--j^S B=N_/5 ^ /""YT Q^Y: o^N T C¥‘ co2p2 C02p2 COOChi (PH]2 ' 22 HO-/ /—CHCONH —1-r^Sxi NH )—H^J-QUCl | 0 . T 1 C02CICH3)3 COjCHlCgHg)? 23 HO-/·/--CHCÖNH —|- \ / I I © Q NH 0/-«γ^ΟΗ2ΡΙ06Η5)3 I n C02C(CH3l3 C02CH( c6h5)2 HO-/ V-CHCONH-1- NH ^—CH=CHCH3 C02CHlC6H5l2 25 ^— CHCONH-1-^3-\
26 HH2 . Hv^/-at=CHCH3[cis) /"Λ ς COOH fV- CHCONH-1-/3 \ ^2 qJ—Nv.|^—CH-CHCH3 8 4 0 0 2 2 3 C°2fl Bristol-Myers Company 27 ho ^/ Vchconh-1—
2-HH J——CN2a C°jC ICH3 )3 C02CH (C6H5)2 28 HO-/ \-CHC0HH-1-r'N Q W NH 0J—CHjPfCgttjij f €02CH ic5h5)2 HO-/ VCHCONH-1-t^Ss^ /=^ HH 0J—CH-CHCHj IZ) Cl ¥ICH3>3 io2CH(C6H5!2 30 hQ_^ — CHCOHH-- r=^ mh7 i—h^Lch=chch3 Cl OT' . 31 co2h HQ /> CHCONH--^S N ' NH n^—CH7Cl HO I 0^n^<^ 2 C09C(CH3], 1 2 3 3 C02CH(C6H5)2 32 „o-^VcHcm-ργΝ @ Q r* HH CH2ply5)3 I H0 cnciCHl 1 C^CICHilj C0,CH(C6Hcl, 8 4 0 0 2 2 9 2 6 5 2 Bristol-Myers Company 33 i t·* HO CHCONH-^-S3 ^ NH qJ——CH=CHCH3 IZI " 'Wl H0-/^—CHCONH-^^ NH, J—1 CH=CHCH, HO 0 I
35 COjH HO —\— CHCOjH /=7 NH CN3° C02C(CH3l3 36 H0~y y~ CHCONH--|-S3 N cr f 0J—Xyj—M2a H3° C0,C(CH,1, I 2 3 3 C0,CH(C6H5)2 37 HO^f Y- CHCONH-1-S N \——J i I Θ Ω L Ï" /--γ^η,ρι^ΐ! 1 ν,ι'Λ iv,iWl S 4 O Ö 2 ^ ^ * #ηι <u> 1 Bristol-Myers Company s— ---a- 58 Η0_^ ^— CHCGNH —-.- nh2 J—(zi CH3O I O j CO2C (CH^ CO2CH (CgH^ 39 H0 CHCQHH --,-|^S /==/ 1h- J—h rz) CH,0 O I CD?H 1,0 IO!n \— CHCONH-1 NOP1 J—N-^-CH=CHR3 R1 0 1 C02P/ « R2_fY_ CHCONH- y* 8400229 Bristol-Myers Company
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46183383A | 1983-01-28 | 1983-01-28 | |
US46183383 | 1983-01-28 | ||
US06/564,604 US4520022A (en) | 1983-01-28 | 1983-12-28 | Substituted vinyl cephalosporins |
US56460483 | 1983-12-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8400229A true NL8400229A (nl) | 1984-08-16 |
NL190581B NL190581B (nl) | 1993-12-01 |
NL190581C NL190581C (nl) | 1994-05-02 |
Family
ID=27040143
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8400229A NL190581C (nl) | 1983-01-28 | 1984-01-25 | 7beta-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3-(propenyl)-3-cefem-4-carbonzuur verbinding en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding omvat. |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4520022A (nl) |
AR (1) | AR240824A1 (nl) |
AT (1) | AT383351B (nl) |
BE (1) | BE898778A (nl) |
CA (3) | CA1233815A (nl) |
CH (1) | CH661731A5 (nl) |
CY (1) | CY1528A (nl) |
CZ (1) | CZ280411B6 (nl) |
DD (2) | DD228261A5 (nl) |
DE (1) | DE3402642A1 (nl) |
DK (1) | DK162052C (nl) |
ES (2) | ES529171A0 (nl) |
FI (2) | FI79540C (nl) |
FR (1) | FR2540117B1 (nl) |
GB (1) | GB2135305B (nl) |
GR (1) | GR79791B (nl) |
HK (1) | HK73690A (nl) |
HU (1) | HU191990B (nl) |
IE (1) | IE56784B1 (nl) |
IL (1) | IL70773A (nl) |
IT (1) | IT1218842B (nl) |
LU (1) | LU85184A1 (nl) |
NL (1) | NL190581C (nl) |
NO (1) | NO165027C (nl) |
NZ (1) | NZ206973A (nl) |
OA (1) | OA07643A (nl) |
PT (1) | PT78020B (nl) |
SE (2) | SE458611B (nl) |
SK (1) | SK61684A3 (nl) |
SU (1) | SU1407400A3 (nl) |
YU (1) | YU44393B (nl) |
ZW (1) | ZW1184A1 (nl) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZM884A1 (en) * | 1983-01-28 | 1984-10-22 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
GB8411954D0 (en) * | 1984-05-10 | 1984-06-13 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
US4699979A (en) * | 1985-04-22 | 1987-10-13 | Bristol-Meyers Company | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
US4694079A (en) * | 1985-07-29 | 1987-09-15 | Bristol-Myers Company | 3-propenyl cephalosporin solvates |
US4619925A (en) * | 1985-11-08 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | 3-Propenyl cephalosporin derivatives |
US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
DE3734004A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3734005A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
JP2825655B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1998-11-18 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | 3−セフェム−4−カルボン酸誘導体の精製方法 |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7230097B2 (en) * | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
WO2004110399A2 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solvates of cefprozil |
US7544797B2 (en) | 2003-10-30 | 2009-06-09 | Cj Cheiljedang Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
EP1809638B1 (en) * | 2004-11-01 | 2010-02-17 | Hetero Drugs Limited | A novel process for preparation of cefprozil intermediate |
WO2009049086A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Larry Sutton | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
TR201000689A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefprozil içeren katı dozaj formlar. |
WO2013109201A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising cefprozil and clavulanic acid |
JP6403289B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-10-10 | グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションGladius Pharmaceuticals Corporation | 誘導体化3−スチリル−セファロスポリン |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4049806A (en) * | 1975-08-15 | 1977-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4112087A (en) * | 1976-11-04 | 1978-09-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
US3351596A (en) * | 1966-09-21 | 1967-11-07 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporins |
US3489750A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
US3994884A (en) * | 1970-01-23 | 1976-11-30 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins |
US4107431A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-15 | Glaxo Laboratories Limited | Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins |
GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US3674784A (en) * | 1970-07-27 | 1972-07-04 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporin sulfoxides |
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
BE789817A (fr) | 1971-10-07 | 1973-04-06 | Glaxo Lab Ltd | Perfectionnements aux composes de cephalosporine |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
GB1472174A (en) * | 1973-09-22 | 1977-05-04 | Beecham Group Ltd | Dihydroxy amino cephalosporins |
FR2264021A1 (en) * | 1974-03-13 | 1975-10-10 | Aries Robert | Cephalosporanic acid antibiotics - from alpha amino phenyl acetic acids and phosphorus trihalide then a 7-amino cepheme |
JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
US3983113A (en) * | 1975-08-15 | 1976-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4094978A (en) * | 1976-07-29 | 1978-06-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use |
US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
FR2457297A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1983
- 1983-12-28 US US06/564,604 patent/US4520022A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-05 CA CA000444731A patent/CA1233815A/en not_active Expired
- 1984-01-06 IE IE26/84A patent/IE56784B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 GR GR73463A patent/GR79791B/el active IP Right Revival
- 1984-01-16 FR FR8400575A patent/FR2540117B1/fr not_active Expired
- 1984-01-25 NL NL8400229A patent/NL190581C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 FI FI840300A patent/FI79540C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 IL IL70773A patent/IL70773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 ZW ZW11/84A patent/ZW1184A1/xx unknown
- 1984-01-26 ES ES529171A patent/ES529171A0/es active Granted
- 1984-01-26 AR AR295535A patent/AR240824A1/es active
- 1984-01-26 DK DK035384A patent/DK162052C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 DE DE19843402642 patent/DE3402642A1/de active Granted
- 1984-01-26 OA OA58215A patent/OA07643A/xx unknown
- 1984-01-27 HU HU84383A patent/HU191990B/hu unknown
- 1984-01-27 YU YU140/84A patent/YU44393B/xx unknown
- 1984-01-27 LU LU85184A patent/LU85184A1/fr unknown
- 1984-01-27 IT IT19346/84A patent/IT1218842B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-01-27 NO NO840334A patent/NO165027C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 SK SK616-84A patent/SK61684A3/sk unknown
- 1984-01-27 SE SE8400419A patent/SE458611B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 BE BE0/212294A patent/BE898778A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 SU SU843698551A patent/SU1407400A3/ru active
- 1984-01-27 GB GB08402255A patent/GB2135305B/en not_active Expired
- 1984-01-27 CH CH388/84A patent/CH661731A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 PT PT78020A patent/PT78020B/pt unknown
- 1984-01-27 NZ NZ206973A patent/NZ206973A/en unknown
- 1984-01-27 CZ CS84616A patent/CZ280411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 AT AT0029984A patent/AT383351B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 DD DD84271301A patent/DD228261A5/de unknown
- 1984-01-30 DD DD84259716A patent/DD222029A5/de unknown
- 1984-09-14 ES ES535953A patent/ES8600310A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-03 CA CA000500966A patent/CA1241948A/en not_active Expired
- 1986-02-03 CA CA000500965A patent/CA1225084A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-08-13 SE SE8703153A patent/SE466204B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-25 FI FI881929A patent/FI81356C/fi not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-09-20 HK HK736/90A patent/HK73690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CY CY1528A patent/CY1528A/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4049806A (en) * | 1975-08-15 | 1977-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4139618A (en) * | 1975-08-15 | 1979-02-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4112087A (en) * | 1976-11-04 | 1978-09-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8400229A (nl) | Gesubstitueerde vinyl-cefalosporinen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten. | |
US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
SK126696A3 (en) | Cephalosporin antibiotics and antibacterial agents containing them | |
JPS6220191B2 (nl) | ||
US6057312A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
EP0114752B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
Kakeya et al. | KY-109, A NEW BIFUNCTIONAL PRO-DRUG OF A CEPHALOSPORIN CHEMISTRY, PHYSICO-CHEMICAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES | |
KR870002181B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
US4988686A (en) | Cephem compounds and anti-bacterial agent | |
EP0293532A1 (en) | 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives | |
US4151352A (en) | 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4619925A (en) | 3-Propenyl cephalosporin derivatives | |
EP0114751B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
CA1340697C (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
GB1572201A (en) | Cephalosporins | |
US4198506A (en) | 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones | |
IE45548B1 (en) | Cephalosporins | |
JPH01203393A (ja) | 新規セフアロスポリン系化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BK | Erratum |
Free format text: CORRECTION TO PUBLISHED PAMPHLETS OF EXAMINED PATENT APPLICATIONS |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20040125 |