FI79540B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade vinylcefalosporiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade vinylcefalosporiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79540B FI79540B FI840300A FI840300A FI79540B FI 79540 B FI79540 B FI 79540B FI 840300 A FI840300 A FI 840300A FI 840300 A FI840300 A FI 840300A FI 79540 B FI79540 B FI 79540B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- cephem
- give
- mixture
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- -1 amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 29
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 27
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 101100135641 Caenorhabditis elegans par-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 claims 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 23
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 16
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 11
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 7
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 7
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 3
- BZFZFEUVSJDIEZ-ICSMSXPMSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(\C=C/C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZFZFEUVSJDIEZ-ICSMSXPMSA-N 0.000 description 3
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 3
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- BUDIODLBJBTUJD-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CCl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 BUDIODLBJBTUJD-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 2
- DQLYTFPAEVJTFM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC(O)=C1 DQLYTFPAEVJTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000421809 Brisaster fragilis Species 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- WJWAMIFNLROXGL-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 WJWAMIFNLROXGL-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- QNJLADIWFYPULV-NQPNHJOESA-N (6r)-4-(chloromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CC(CCl)S[C@@H]2CC(=O)N21 QNJLADIWFYPULV-NQPNHJOESA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GGMKXVHZSNXWHS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 GGMKXVHZSNXWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTJTINEPIFZTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 GJTJTINEPIFZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDYDFIEVBJLPT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound COC1=CC(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1O NKDYDFIEVBJLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWJRIFKJPPAPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 2-(n-hydroxyanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(O)C1=CC=CC=C1 KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical group NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHICNDDORUKGPD-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC(C(N)C(O)=O)=CC=C1O FHICNDDORUKGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 101100133350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nhp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOO RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150043127 Tonsl gene Proteins 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N benzhydryl (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- SOOFKHVRUGUJJK-SSDOTTSWSA-N chloromethyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O SOOFKHVRUGUJJK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N phosphanium;iodide Chemical compound [PH4+].[I-] LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 79540
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten D-2-aminoasyyli-3-(Z)-propenyylikefalosporiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten D-2-aminoasyyli-3-(Z)-propyylikefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 2 /=\
R Λ Λ— CHCONH
R1/ ' NH2 ch=ch-ch3 x
cr I
15 C02H
jossa R on vety, OH, alempi alkoksi tai kloori, ja 2 R on vety tai hydroksi.
3-formyylikef-3-eemiyhdisteet, joita käytetään vä-20 lituotteina eräässä tämän keksinnön mukaisten 3-substitu-oitujen vinyylikefalosporiinien valmistusmenetelmässä, voidaan valmistaa hapettamalla vastaavia 3-hydroksimetyy-lihydroksimetyylikef-3-eemejä, joita saadaan hydrolysoimalla entsymaattisesti vastaavia kefalosporiineja. Tämän 25 menetelmän on esittänyt aikaisemmin Chamberlin (US-patent-tijulkaisu 3 351 596, 7. marraskuuta 1967), joka esitti muun muassa yhdisteet (II) ja (III) .
30 RCONH--f^S N
O ' V·; co2ch3 * " CH;;
II III
2 79540
Chamberlin (em. julkaisussa) esitti johdannaisia, joita saadaan karbonyylireagenssien reagoidessa 3-CHO-ryhmän kanssa, kuten semikarbatsidin ja hydroksyyliamiinin, mutta julkaisussa ei esitetty 3-CHO-ryhmän C-alkylointia.
5 Vastaavat sulfoksidit ovat stabiilimpia, ja niitä voidaan valmistaa paremmin saannoin (Webber, GB-patentti-julkaisu 1 341 712, julkaistu 23. joulukuuta 1973).
3-alkenyylisubstituoituja kefalosporiineja esittivät ensimäiseksi Clark et ai. GB-patenttijulkaisussa 10 1 342 241, julkaistu 3. tammikuuta 1974 (vastaa US-patent- tijulkaisuja 3 769 277 ja 3 994 884, patentit myönnetty 30. lokakuuta 1973 ja 30. marraskuuta 1976). Yhdisteet IV ja V esitetään mainitussa GB-patenttijulkaisussa sivulla 25 ja 29.
15
V \\— CHCONH
'i W j-λ. j-CH=CH2 ° r
20 C02H
IV
IL J, — CH 2CONH -t S ^ S -N /J—CH=CHCH_ 25 Y 3
C02H
V
Nämä yhdisteet valmistettiin antamalla vastaavan 3-tri-30 fenyylifosfoniummetyylikefalosporiinin reagoida formaldehydin tai setaldehydin kansas. Käänteinen menetelmä, 3 4 30ssa kaavan R^P=CR R mukaisen fosforanylidnnijohdannai-sen annetaan reagoida 3-CHO-kefalosporiinin kanssa, esitetään myös kyseissä julkaisussa sivulla 5. US-patentti-35 julkaisussa 4 107 431 mainitaan yhdisteen IV imeytyvän, kun se annetaan suun kautta.
3 79540 Tämäntyyppisiä yhdisteitä esitettiin myös varhain lehdessä J. Med. Chem. 18 (1975), n:o 10, 986-992 (Webber et ai.) ja US-patenttijulkaisussa 4 065 620, jossa esitetään palstoilla 3, 4 ja 5 suku, johon tämän keksinnön mu-5 kaiset yhdisteet kuuluvat. Spesifiset esitetyt yhdisteet vastaavat kaavaa (VI).
// \\_ CHCONH _ .
10 nh2 _ J ch=CHC00H
10 2k VI
j (C02Et) C02H (CN)
Muita tämän tyyppisiä muunnelmia esitetään US-patenttijul-kaisuissa 4 094 978 (13. kesäkuuta 1978) ja 4 112 087 15 (5. syyskuuta 1978), joissa esitetään yhdisteet VII ja VIII: HO - CHCONH ---
'-' NH2 Λ_N _ CH=CHCH«OH
20 I
c°2H VII
US-patenttijulkaisu 4 094 978 palsta 44 HO —(/ \\—CHCONH----\ 25 \=/ im Tl 1
2 Λ-N CH=CHCH2OCH3 VIII
°x I
C02H (trans) US-patenttijulkaisu 4 112 087 palsta 31 :V: 3o • Muita substituoituja 3-alkenyylikefalosporiineja esitetään seuraavissa patenttialan julkaisuissa.
’ US-patenttijulkaisu 3 830 700, O'Callaghan et ai.
(20. huhtikuuta 1974).
35 3-(nitrostyryyli)kefaleksiinianalogeja US-patenttijulkaisu 3 983 113, Beeby (28. syys- 4 79540 kuuta 1976), US-patenttijulkaisu 4 049 806, Beeby (30. syyskuuta 1977) ja US-patenttijulkaisu 4 139 618, Beeby (13. helmikuuta 1979).
3-(heterosyklotio)propenyylikefalosporiineja 5 US-patenttijulkaisu 4 147 863, Miyadera et ai.
(3. huhtikuuta 1979).
3-(1-metyyli-5-tetratsolyyli)vinyylikefalosporiine ja DE-hakemusjulkaisu 3 019 445 (joulukuu 1980): 10 3-(sulfonyloksi)vinyylikefalosporiineja FR-patenttijulkaisu 2 460 302 (23. tammikuuta 1981): 3-(dimetyyliamino)vinyylikefaleksiinianalogeja EP-julkaisu 30 630 (24. kesäkuuta 1981): 15 7- [_( 3-metaanisul fonamidofenyyl i) -o<-aminoasetamidq7- 3-vinyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo US-patenttijulkaisu 4 255 423, Beattie et ai.
(10. maaliskuuta 1981) ja US-patenttijulkaisu 4 390 693, Beattie et ai.
20 (28. kesäkuuta 1983): 7- (2-tienyyl i) asetamido-3- (3-asetoksi-l-propenyy-li)- ja -3-(heterosyklovinyyli)kef-3-eemi-4-karboksyyli-happoja ja niiden 7-5(-metoksianalogeja.
Tärkeimpiä kaupallisesti saatavissa olevia, suun 25 kautta annettuina tehokkaita kefalosporiineja, johon käyttöön tämän keksinnön mukaiset yhdisteet on tarkoitettu, ovat kefaleksiini, kefadroksiili, kefradiini ja kefakloo-ri. Näillä yhdisteillä on kaavat IX, X, XI ja XII.
5 79540 R -V7- CHC°NH /T~\ .
u J_c,s 0-27-T-r^ 1 1 Z ^ -N \ /Ϊ' C1 5 C02H 0" ^
C02H
R=H kefaleksiini IX Kefakloori XI
R=0H kefadroksiili X
O—CHCONH_/S v NH2 L' Lch 2 -CH3 co2h
15 kefradiini XII
Nämä yhdisteet ovat seuraavien patenttijulkaisujen ...- kohteina: kefaleksiini - US-patenttijulkaisu 3 507 861 20 (21. huhtikuuta 1970) kefadroksiili - US-patenttijulkaisu 3 489 752 (13. tammikuuta 1970) Re 29164) kefakloori - US-patenttijulkaisu 3 925 372 (9. joulukuuta 1975) 25 kefradiini - US-patenttijulkaisu 3 485 819 (23. joulukuuta 1969) Läheistä sukua olevia rakenteita, joita on esitetty, ovat 3-kloorikefadroksiili ja 3-hydroksikefadroksii-li, edellinen US-patenttijulkaisussa 3 489 751 (13. tarnmi- ____ 30 kuuta 1970) ja jälkimmäinen GB-patenttijulkaisussa 1 472 174 (julkaistu 4. toukokuuta 1977).
Keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet ovat kiinnostavia kefalosporiiniantibiootteina, jotka ovat tehokkaita suun kautta annettuina ja joilla on voimakas 35 vaikutus gram-positiivisia bakteereita vastaan ja parem- 6 79540 pi vaikutusspektri gram-negatiivisia bakteereita, erilaisia vaativia bakteereita ja anaerobeja vastaan kuin kefaleksiinilla, kefadroksiinilla, kefakloorilla ja kef-radiinilla. Ne muodostavat suun kautta tapahtuvan anta-5 misen jälkeen vereen pitkään säilyviä antibioottipitoi-suuksia ja soveltuvat annettaviksi ihmisille kerran tai kahdesti päivässä. Sellaisenaan niitä annetaan 100-5000 mg:n päivittäisannoksina potilaan koosta ja sairaustilasta riippuen. Niitä voidaan antaa parenteraalisesti 10 samansuuruisina annoksina.
Täten keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet soveltuvat herkkien organismien nisäkkäissä aiheuttamien bakteeri-infektioiden hoitoon. Tätä tarkoitusta varten niitä annetaan suun kautta tai parenteraalisesti, anti-15 bakteerisesti vaikuttavina myrkyttöminä annoksina sellaisenaan tai jonkin farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-additiosuolansa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän metalli- tai amiinisuolansa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä esterinä.
20 Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditisuolat ovat suoloja, joissa anioni ei merkittävästi lisää suolan myrkyllisyyttä ja jotka sopivat yhteen tavanomaisten farmaseuttisten väliaineiden kanssa sekä soveltuvat annettaviksi suun kautta tai parenteraalisesti. Niihin kuulu-25 vat keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden mine-raalihappojen kuten suolahapon, bromivetyhapon, fosfori-hapon ja rikkihapon, ja orgaanisten karboksyyli- tai sul-fonihappojen, kuten etikkahapon, sitruunahapon, maleii-nihapon, meripihkahapon, bentsoehapon, viinihapon, fumaa-30 rihapon, mantelihapon, askorbiinihapon, omenahapon, me-taanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon, ja muiden penisilliini- ja kefalosporiinialalla tunnettujen ja käytettyjen happojen kanssa muodostamat suolat. Näiden suolojen valmistus toteutetaan tavanomaisella tekniikalla, jo-35 ka käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktion suunnilleen ekvivalenttisen määrän kanssa happoa.
7 79540
Farmaseuttisesti hyväksyttävät metalli- ja amiini-suolat ovat vastaavasti sellaisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka ovat stabiileja ympäröivissä olosuhteissa ja joissa kationi ei merkittävästi lisää suolan 5 myrkyllisyyttä tai vaikuta suolan biologiseen aktiivisuuteen. Soveltuvia metallisuoloja ovat natrium-, kalium-, barium-, sinkki- ja alumiinisuolat. Edullisia suoloja ovat natrium- tai kaliumsuolat. Amiinisuoloja, joita valmistetaan esim. bentsyylipenisil1iinin yhteydessä käy-10 tetyistä amiineista, jotka kykenevät muodostamaan suoloja happamien karboksyyliryhmien kanssa, ovat trietyyli-amiini-, prokaiini-, dibentsyyliamiini-, N-bentsyyli-/^-fenetyyliamiini-, 1-efenamiini-, N,N'-dibentsyylietylee-nidiamiini-, dehydrobietyyliamiini-, N-etyylipiperidii-15 ni-, bentsyyliamiini- ja disykloheksyyliamiinisuolat.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä ovat ne esterit, jotka ovat aktiivisia itsessään tai jotka toimivat esilääkeaineina hydrolysoituen elimistössä itse antibiootiksi. Soveltuvia jälkimmäistä tyyppiä olevia 20 estereitä ovat fenasyyli-, asetoksimetyyli-, pivalylok-simetyyli-, \-asetoksietyyli-, o<-asetoksibentsyyli-, o<-pivalyloksietyyli-, 3-ftalidyyli-, 5-indanyyli-, metok-simetyyli-, bentsoyloksimetyyli-, 'X-etyylibutyryloksi-metyyli-, propionyloksimetyyli-, valeryloksimetyyli-, 25 isobutyryloksimetyyli- ja glysyloksimetyyliesterit sekä muut penisil1iini- ja kefalosporiinialai 1 a tunnetut esterit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden edellä määritellyt suolat voidaan formuloida oraalisesti tai 30 parenteraalisesti käytettäviksi tavanomaisesti tunnettuja farmaseuttisia kantaja- ja täyteaineita käyttäen, ja ne voidaan toimittaa yksikköannostusmuodossa tai monen annoksen säiliöissä. Koostumukset voivat oila tabletteina, kapseleina, liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
35 Nämä yhdisteet voidaan formuloida myös peräpuikoiksi käyttäen hyväksi tavanomaisia peräpuikkojen pohja-aineita, 8 79540 kuten kaakaovoita tai muita rasva-aineita. Yhdisteitä voidaan haluttaessa antaa yhdessä muiden antibioottien, kuten kefalosporiinien, penisilliinien ja aminoglykosi-dien, kanssa.
5 Taulukko 1 sisältää yhteenvedon menetelmäesimer- keissä 1-37 esitettyjen tuotteiden rakenteista. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 1P>- (D-fenyyliglysyyliamido) -kefa-losporiineja, jotka sisältävät 3-asemassa 1-propen-l-yyli-ryhmän. Fenyyliglysyyliamidoryhmä voi olla substituoitu-10 maton tai mono- tai disubstituoitu hydroksyylillä, al-koksyylillä tai kloorilla.
Taulukko 1
Menetelmäesimerkeissä 1-37 esitetyt tuotteet 15 R2-U y— CHCONH—-
Ri/> ' nh2 n^^J— ch=ch-ch3 20 O | co2h 1 2
Yhdisteen n:o R R
9 (BMY-28100) H OH
25 18 (BBS-1065) H H
8 (BBS-1067) H OH
26 (BMY-28060) Cl OH
31 (BMY-28068) HO OH
36 (BMY-28097) CH30 OH
30
Taulukossa 2 esitetään yhteenveto tässä selitysosassa esitettyjen aineiden antibakteerisesta vaikutuksesta in vitro. Pienimmät estävät pitoisuudet, jotka on , 79540 määritetty agarlaimennustekniikkaa käyttäen kolmelle orga-nismiryhmälle, joista käytetään merkintöjä Gp-Ia, Gp-Ib ja Gn-Ia, annetaan. Kukin näistä organismiryhmistä koostuu viidestä eri mikro-organismikannasta, jotka yksilöidään 5 taulukon alaviitteessä. G-Ia -organismit ovat penisilliinille herkkiä gram(+)-stafylokokkeja. Gp-Ig -organismit ovat penisilliinille resistenttejä ja penisillinaasia tuottavia gram(+)-stafylokokkeja. Gn-Ia -organismit ovat ampisil1iinille ja kefalotiinille herkkiä gram(-)-bak-10 teereita. Tämän keksinnön mukaisten aineiden aktiivisuus ampisilliinille ja kefalotiinille resistenttejä gram(-)-bakteereita vastaan on yleensä alhainen. Taulukosta 2 voidaan tehdä seuravat johtopäätökset, jotka koskevat näiden yhdisteiden antibakteerista vaikutusta in vitro.
15 Kaikilla yhdisteillä on hyvä aktiivisuus penisil liinille herkkiä stafylokokkeja (G-Ia) vastaan. Niiden aktiivisuus penisilliinille resistenttejä stafylokokkeja (Gp-Ib) vastaan on yleensä enintään kolmasosa edellisestä. Kummassakin tapauksessa yhdisteet ovat kuitenkin 20 moninkertaisesti aktiivisempia kuin kefaleksiini ja " kefadroksiili.
Kaavan (I) yhdisteillä, jotka sisältävät 3-ase-massa substituoimattoman cis(Z)-propenyyliryhmän, on hyvä aktiivisuus gram(-)-bakteereita (Gn-Ia) vastaan. Vii-25 tataan yhdisteisiin n:o 9, 18, 16 ja 36. Trans(E)-prope-nyyliyhdisteen, yhdisteen n:o 8, aktiivisuus gram(-)-bakteereita vastaan on kahdeksasosa vastaavan cis-propenyy-liyhdisteen, yhdisteen n:o 9, aktiivisuuteen verrattuna. Vastaavasti 3-asemassa olevan propenyylisubstituentin 30 päätemetyyliryhmän substituutio näyttää johtavan gram(-)-. 1 bakteereiden vastaisen aktiivisuuden vähenemiseen. Vii tataan yhdisteisiin n:o 13 ja 15. Tämä pätee myös vinyy-liyhdisteeseen, yhdisteeseen n:o 11. Siitä huolimatta nämä yhdisteet ovat tehokkaita antibakteerisia aineita, 35 ja ne vastaavat suurin piirtein kefaleksiinia ja kefadrok-siilia. Renkaan substituutio ei ole millään tavalla hai- 10 79540 tallista antibakteeriselie vaikutukselle. Viitataan yhdisteisiin n:o 9, 18, 26 ja 36. Yhdiste n:o 31 näyttää olevan poikkeus jokaisen edellä esitetyn johtopäätöksen suhteen, mutta itse asiassa se on erittäin aktiivinen aine sekä 5 gram(+)- että gram(-)-bakteereita vastaan, kuten osoitetaan taulukossa 3.
Taulukko 2
Agar laimennus tekniikka (Miiller-Hinto-agar)
Pienin estävä pitoisuus fyug/ml) 10 Gp_Ia3 Gp_Ib3 Gn Ia3
Yhdisteen n:o 1_ 2 _1 2 1 2 9 (BMY-28100) 0,23 0,35 0,92 0,8 0,8 0,7 13 (BBS-1058) 0,40 1,4 4,1 11 (BBS-1064) 0,40 1,2 3,6 15 18 (BBS-1065) 0,23 0,3 0,92 0,92 0,8 0,8 8 (BBS-1067) 0,26 1,4 6,3 15 (BBS-1076) 0,20 0,7 >50 26 (BMY-28060) 0,13 0,53 1,1 31 (BMY-28068) 6,30 7,2 6,3 20 36 (BMY-28097) 0,354 1,24 0,0534 kefaleksiini 1,2 0,70 4,1 3,6 6,2 4,1 kefadroksiili 1,2 1,10 3,6 4,1 8,3 8,3 1. Sarakkeet 1 ja 2 antavat tulokset eri määrityksistä 25 2. " " " " 3. Keskiarvo; viisi organismia kussakin ryhmässä -Gp Ia: gram(+)-stafylokokkeja, herkkiä penisilliinille, ei penisillinaasin tuotantoa 30 S. aureus Smith A9537 S. aureus A9497 S. auresu Terajima S. aureus A9534 S. aureus A9601 35 Gp Ib: gram(+)-stafylokokkeja, resitenttejä pe nisilliinille, penisillinaasin tuottajia.
11 79540 S. aureus 193 S. aureus BX-1633-2 A9606 S. aureus A15092 S. aureus Russell 5 S. aureus A9602
Gn Ia: gram(-)-bakteereita, herkkiä ampisil1iinil-le ja kefalotiinille.
E. coli Juhl A15119 E. coli A9660 10 K. pneumoniae Dll P. mirabilis A9554 P. mirabilis A9900 4. Ei osana määritystä 1; tutkittu erikseen. Taulukko 3 sisältää vertailevat tiedot samojen or-15 ganismien kuin taulukossa 2 vastaisesta antibakteerisesta vaikutuksesta in vitro käytettäessä kahta erilaista bakteerien kasvualustaa. Muller-Hinton-agar on taulukossa 2 raportoiduissa kokeissa käytetty standradiväliaine. Taulukko 3 sisältää kolmen tutkitun yhdisteen ensin Miiller-20 Hinton-agarissa ja sen jälkeen ravintoagarissa määritettyjen pienimpien estävien pitoisuuksien vertailun. Yhdisteellä n:o 9, joka sisältää fenyylirenkaassa 4-hydroksyy-lisubstituution, ja yhdisteellä n:o 36, joka sisältää fe-nyylirenkaassa 3-metoksyyli-4-hydroksyylisubstituution, 25 näkyy vain lievä väliaineen vaikutus. Tällä tarkoitetaan sitä, että MIC-arvojen erot ovat alle kolminkertaisia. Yhdisteellä n:o 31, 3,4-dihydroksifenyylisubstituoidulla yhdisteellä, mainituissa kahdessa väliaineessa määritettyjen aktiivisuuksien erot ovat 6-12-kertaisia, ja pie-30 nimmät estävät pitoisuudet ravintoagarissa ovat paljon pienempiä kuin Möller-Hinton-agarissa määritetyt pitoisuudet. Niinpä yhdisteen n:o 31 pääteltiin olevan anti-bakteerisen vaikutuksen suhteen verrattavissa muihin taulukossa 2 esitettyihin kefalosporiineihin, jotka 35 sisältävät 3-asemassa cis-propenyyliryhmän. Tätä ilmiötä, että antibiootilla on yhdentyyppisellä ravintoalus- i2 79540 talla suurempi aktiivisuus kuin toisentyyppisellä alustalla, on selostettu ja tutkittu aikaisemmin. Katsokaa T.A. Pursiano et ai., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 3 (1973), n:o 1, 33-39.
5 Taulukko 3
Tutkittujen kasvualustojen vertailu Agar1aimennustekniikka
Pienin estävä pitoisuus (yug/ml) 2 2 2
Yhdisteen n:o Gp Ia Gp Ib Gn Ia 10 9 (BMY-28100) A1 0,23 0,92 0,70 B 0,17 0,35 0,70 31 (BMY-28068) A 4,8 6,3 5,5 B 0,40 0,61 0,92 36 (BMY-28097) A 0,35 1,2 0,53 15 B 0,25 0,40 0,40 ^ A Miil ler-Hinton-agar B Ravintoagar 2
Samojen organismiryhmien keskiarvoja kuin tau-20 lukossa 2
Edellä esitettyjen in vitro-tutkimusten perusteella tehtyjä rakenne-aktiivisuus-korrelaatioita tukevat hiirillä tehtyjen in vivo-tutkimusten tulokset. Taulukossa 4 esitetään suojaavat annokset hiirille, jotka on 25 infektoitu tappavalla bakteeriympillä. Tutkimuksissa käytettiin kahta erilaista bakteeria, toinen oli gram(+)-organismi ja toinen gram(-)-organismi. Suojaava annos (PDj.q) on annos, joka ryhmälle infektoitu ja hiiriä annettaessa saa aikaan sen, että 50 % hiiristä on elossa 5 vrk:n 30 kuluttua. Tavllisesti infektoidut hiiret, joita ei hoideta, kuolevat 3 vrk:n kuluessa siitä, kun tappava ymppi on annettu ruiskeena.
79540
Taulukko 4
Suojaava annos hiirille, jotka on infektoitu tappavalla ympillä-1
Hoito suun kautta 5 Yhdisteen n:o S. aureus Smith E. coli Juhl 9 (BMY-28100) 0,14 (0,31)2 1,2 (8,4)2 13 (BBS-1058) 0,32 (0,31) 3,0 (8,4) 11 (BBS-1064) 0,18 (0,31) 3,8 (8,4) 18 (BBS-1065) 0,18 (0,27) 1,5 (8,2) 10 8 (BBS-1067) 0,20 (0,31) 7,5 (8,2) 26 (BMY-28060) 0,17 (0,22) 3,04 (8,4) 31 (BMY-28068) 0,13 (0,27) 0,44 (8,2) 36 (BMY-28097) 0,093 15 1 Annos (mg/kg), joka estää kuoleman 5 vrk:n ajan 50 %:lla eläimistä 5 hiiren ryhmissä, joille annetaan erilaisia annoksia tutkittavaa yhdistettä infektoimispäivänä, ja joka on määritetty interpoloimalla annos-vaste-käyrästä; hoitamattomat eläimet kuolevat 3 vrk:n kuluessa 2 20 Suluissa olevat arvot on saatu kefaleksiinil1 a samassa kokeessa.
3 Tässä kokeessa saatiin BMY-28100:1le arvo 0,16 mg/kg; vertailuarvoja kefaleksiinille tai kefadroksiilil le ei saatavissa.
25 Taulukossa 4 esitetyt tiedot on saatu useista eri kokeista. Näissä kokeissa käytettiin vertailukäsittelyai-neena kefaleksiinia. Kefaleksiinille samassa kokeessa määritetyt PD^Q-arvot esitetään suluissa tutkittavien yhdisteiden PD^Q-arvojen vieressä. Voidaan havaita, että kul- 30 lakin kefalosporiinilla on hyvä aktiivisuus gram-posi-tiivisen Stafylococcus aureus-bakteerin aiheuttamaa infektiota vastaan ja että yhdisteillä, jotka sisältävät 3-asemassa cis-propenyyliryhmän, on suurempi aktiivisuus gram(-)-bakteerin aiheuttamaa infektiota vastaan; ks.
35 yhdisteet n:o 9, 18 ja 31.
79540
Taulukko 5 sisältää vertailevat tiedot, jotka koskevat veressä olevaa pitoisuutta hiirillä, joille on annettu suun kautta tai lihakseen tutkittavia taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä. Yhdisteen n:o 31 pitoisuudet hii-5 ren veressä ovat poikkeuksellisen korkeita suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen. Tämän yhdisteen on osoitettu muuttuvan rotan aineenvaihdunnassa yhdisteeksi n:o 36 (menetelmäesimerkki 37). Yhdiste n:o 31 on 3,4-dihydroksi-fenyyliyhdiste, ja yhdiste n:o 36 on 3-metoksi-4-hydroksi-10 fenyyliyhdiste. Jälkimmäisellä on osoitettu olevan suuri aktiivisuus in vitro ja in vivo.
15 79540
rH
g cm o tn cm ι-t cm vo -r m ro ro m i—i
ro rg i-i oa ro m r-t h r-ι <-t r-t ro cm Λ «N
U
D tr < 3- • g oo r~- o ro σ\ o ro oooooo r~ • cm —» oo > ro in m ® ^ n o* m Ό1 cm ro •H Λ - - * - - » -
in'— O OOOOOOO OOOr-lO
- E-· tr - AS Ή
\ g 00 tn (O ι-l rH r-H VO rl r-l VO rH VO O
0" χ ^ cm cMCMrororocMCM cm r—i (M oo ro e « O· £ S· — O u
CM
:rcj i—1 r-I -->
0) <—I
^ g • H \ VO rH ro LO CM CO ri· 00 rororooi-i
H · U ,G CM rH i—I CM CO i—I i—I rOiHi-ir^CM
XI o O · CM
• < Cr :cö a 3 — cn tn < av O O' cn ^ a> o ^ ro ro r- ro cn h h h ^ ^ ^ \ 43 * *> * * *> * * * * Q) Γ—I ^ rH CNrHi-Hi-HCNrHr-H Γ—I O r-H LO f—*1 > O fr £ 4J *-N 00 LT) CTi CL) rH ^ ·* **
Ό CN xg LO ro f—1 O CN f—i CN ΙΠ Φ Is CO CO
£3 id \ r-H rH rH rH rH rH rH rH LO rH
g e σ tn u 3 —
•H
o
... +J
H Ph
O
m >
<—I M
O · S <0
- . . A! O ^ -H
JX · U XI vo o av *1· cn rH r~ ro vo vo γ-τ vo r- ,χ 3 q D · o tn *3* oo vo oo tn o co ^ n ω ie tn - rH^Oli—li—I r—1 VO d) 3 - 3-- Ai rd <7 —
En Λί G
^ Φ tr cm tn
g ^ Λ av cn cm i—i M1 r-- O’ ro ro i—i r~ tn tn M
rH 43 ^ ^ ^ ^
O E-« r-H rH rH rH rH CN rH (N rH rH rH (N rH +J
.. O -H
• - rH iH
:aJ
tn :<d - " O X rH g
G (dg VO 1-HCOOOr-ir-VO iHOOtnOrO
G 6^· m m ^ ro tn vococMootn ro »i U tr i—i 3- *
O o _ _ Λ * -H O O 00 -H
·· o oo tn n vo -.h H otnvovoi-H
G ή m vo vo vo Γ' G ‘H r-ι vo o o -H
oo-^ooooo-h-hcmooooooo-h G CMCMrHrHrHrHi—l-rl CM i—1 CM ΓΜ tn a> tn i iiiiicnA4cniiiix: 0) >i>n:rdwcncncncnx: p >i >h cn >· >h o 4- i+jsshp3cqoqcqcq tuij+jsmss m tn-HOQaJCQPQCQtOmrHO-HPQfflOQpQO •H nj ld ^ — (0
Ti ;id IH ^ Λ i+H
,G :<d av ror-Hooootna)(U:fdavoovor-iQ)
>H S rH rH rH r-tXjXvJS r-l CM CO X
ie 79540
Taulukko 6 sisältää lisätiedot yhdisteen n:o 9 aktiivisuudesta in vivo neljää muuta organismia vastaan verrattuna kefaleksiinin, kefakloorin ja kefadroksiilin aktiivisuuteen. Taulukot 7 ja 8 sisältävät vertailevat 5 tiedot yhdisteen n:o 9 ja kefaleksiinin, kefadroksiilin sekä kefakloorin aktiivisuudesta in vitro muutamia Streptococcus-, Neisseria- ja Haemophilus-suvun bakteereita sekä erilaisia anaerobeja vastaan.
Rottien virtsakokeissa 24 tunnin aikana rottien 10 virtsaan erittynyt määrä yhdistettä n:o 9 on verratta vissa samassa ajassa rottien virtsaan erittyneeseen kefaleksiini- ja kefadroksiilimäärään ja on suurempi kuin vastaavasti erittynyt kefakloorimäärä, kun tutkittavat aineet on annettu rotille suun kautta. Yhdisteen n:o 9 15 stabiilisuutta kefaleksiinin ja kefakloorin stabiilisuu- teen vertailevat tutkimukset liuoksessa käyttäen väliaineina fosfaattipuskureita pH 6,5 ja pH 7,0, ihmisen seerumia (pH 6,8), hevosen seerumia (pH 7,6) ja vasikan seerumia (pH 8,2) ovat osoittaneet, että yhdiste n:o 9 20 on huomattavasti stabiilimpi kuin kefakloori ja verrat tavissa kefaleksiiniin.
Taulukko 6
Suojaava annos PD,-0 hiirille, jotka on infektoitu tappavalla ympillä 25 Hoito suun kautta
Organismi 9 (BMY-28100) Kefaleksiini Kefakloori Kefadroksiili S. aureus BX-1633 2,2 17 2,2 7,2 S. pyogenes A20201 0,11 0,74 0,14 0,25 H. influenza A9729 1,8 18 1,6 25 30 p. mirabilis A9554 1,8 12,5 1,8 14 i7 79540
P
O
OINNOJNNOJVOIC I vooonoo I 00 00 00 00 r-t -- -- -- -- I -- -- I - -- -
| »ΟΟΟΟΟΟι-liH t—tOr-lO OOOO
» «3 ΠΪ 4-1 Λ 0) « c d -p > ·“1 d -h
to -H
I a o __ co j^cooooocoooooioiovoioioiommmfomro
r-l POOOOOOr-li-ll-ll-lr-|r-|VDVOlOVOlOVO
•H Tj Λ (0 o, 4-1 o <u e 1 d)
(d -H
X d
-H
(0 -P
r~i CO O _ »oooooooooooor-t r—t I—I 1—iiHr-ironnnmn td r-ioooooocommmfnmioioioioioio P <d a) 4-c CO 0)
CO Z
H d) z I — - cn 10 to ffl r- 0 oo mONNNfSMINMCSIN'fNN U ι-C ------------
Π ._. ^OOOOOOOOOOOOOOOOOO
0 r-t tn OOOOOO
-·- U E -P T ? a T T Λ
- q A A A A A A
: -P tr ex a.
... Q) - ~ )-1 1 0 —
+J O >C O <N O
cnHSi—imininininin 0 0
gCQOOCflOOOOOOfNCNiNiNCNCNOOOOOOOOOOOO
cn -—- cn p ^-----------------
• ‘ 0 QJOOOOOOOOOOOOOOOOOO
---- 0 <Ti —'
... W
-- · -Η β > d ή td H +j -P U) Λ _ »td o o o td > f> > > 1 m p y
On) inocd σ\ (OtNCNm^Ln (d φ <4 .ri into-HH'ii'finifi'ri - 4J.1-I VO O O » 00 O » .—11—li—(i—li—<» .,-10) o o m tn h m m tn m o o o o cn > )_| <n CM f-t a) H HChr-l OI rl (N M (N N d) ‘.Cd) _ . . H -P d "P -P -H C d 0) C4 Pj Qj d) d)
: : : r- C ft H ft d C
H -P >1 >1 >1 -P -H
O g m » Ρ>ι>ι>ι P P
·» cn cm υ +J+J+J+J -P -P
• · » -H I -H d) 0) d)
. ‘ ' d d cn Ω g dJ Ed) E
- · ι-t id O <d O td o 0 tr tn d)-H d)d) d) td Pd) O C oxl o
: H O d O P
d) E P
tJissss d = = = O
O d) d = = = =
>1 g O
CX C4 tn · 1
en en Z
jj 18 79540 ft 40
,^0000000000000000000003-^-1-40 I I I I I
I I I I
4-100000000000000 Φ w
•H
I—(
H
*H
CO CO I 010101010101010101010100010101-^1-1 M - I ----------------- 0(41 40V040I04040V04040404040404040OO0
M
Ό (Ö 4-1 Φ \< Ή c
•H
H
tooo οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο^ιμγ-ιοοι-ο V* v I — — ^ — — — — — — — — ¢) 40 I 40 40 40 4Ο404040104Ο404040Γ0Ο0Ο0ΟΟ0
I—I
Φ 4-1 φ cn — CQ 40 04-3« m r- -- —- ο ο I oooooooooooOLDininoo I—I O I 00000000000004 04 04
LO I—1 i—I I—I I—t '—ti—If—I i—If—If—li—If—If—I
f—I A AAAAAAAAAAAA
>4 O 04 O O
So 00 I 000000000000000000000000104040,-104 tfl ft :G - I ----------------- '—’ CO ^ O OOOOOOOOOOOOf-if—If-ioo 04 Q) σι -- 0 0 t* >>
CO 01 0- 40 O- J-I Γ-00 00 OICMpr-ftfli-IOI
41 41 00 01 (Jl (0010-0104000000 (01/100010101 .—. OO^^^-f-IOJf—lf—ILOlOO^f^-rHf—1-=^-^040- (0 OOf—If—If-IJ^O-OOf—1000404^04040400 O 0404040404 (001040404010404 0)0404040404 Λ! <<<!<<! Qjrf!i<rf;<i<i<rt3 φ ,< < c < < -m m
(O
-n G G
— φ Φ
G G
o- -H -H
H p p o ε +j -p m tn d) a) m -Η -h ε ε G G T3 O Φ O Φ Φ
r-t (O -H φ (d φ id (O
: G tr -p On On tn -h
<0 P -H G G Φ G
E-t o tn = = = = φ = = = = = = φ GO
g g g = = φ ε
H f—i i—l φι G
G *P 4-1 O Φ
Φ G G >i G
ε ·η -h ex cu « · · « » 2 K K td (fl 19 79540
Taulukko 8
In vitro -aktiivisuus anaerobeja vastaan MIC (ug/ml)_ yÖ -lakta- 9 (BMY- Kefalek- Kefa- 5 _Organismi_maasi 28100) siini kloori
Gn, sauvoja B. fragilis A20928-1 (-) 0,8 12,5 3,1 " A21900 (-)* 50 12,5 6,3 " A20935 (-) 0,8 6,3 3,1 __Geometrinen keskiarvo_3,2_9,9_3,9 j q Gn, sauvoja B. fragilis A22053 ( + ) 50 25 100 " A22021 (+) >100 100 >100 " A22693 (+) >100 >100 >100 _Geometrinen keskiarvo_>100_>75 >100 " A22695 ( + ) >100 100 100 15 " A22533 (+) >100 >100 >100
Geometrinen keskiarvo >100 >100 >100
Gp, sauvoja C. difficile A21675 * 6,3 100 25 C. perfringens A9645 0,4 12,5 1,6
Gp, kokkeja P. acnes A21933 0,4 1,6 0,8 20 anaerobius A21905 0,8 6,3 0,4
Geometrinen keskiarvo 0,95 11 ♦Resistenssi klindamysiinille 25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että halogenidireagenssin, jolla on kaavan QCI^X tai CH^CI^X, joissa X on Cl, Br tai I, annetaan reagoida 20-150°C:n lämpötilassa inertissä orgaanisessa nesteväliai-nessa triaryylifosfiinin kanssa, jolloin syntyy fosfonium-30 suola, ja viimeksi mainittu muutetaan veteen sekoittumat-tomassa nestemäisessä orgaanisessa liuottimessa emäksen vesiliuosta käyttäen fosforanyylivälituotteeksi, jolla on kaava QCI^PAr^ tai CH^d^PAr^, jonka jälkeen fosfora-nyylivälituotteen annetaan reagoida -40 - +50°C:n lämpö-35 tilassa kuivissa olosuhteissa mainitussa veteen sekoit- tumattomassa nestemäisessä orgaanisessa liuottimessa kar- 20 79540 bonyylireagenssin kanssa, jolla on kaava QCHO tai CH^CHO, jolloin toinen ja ainoastaan toinen mainituista halogenidi-reagensseista ja mainituista karbonyyl ireagensseista sisältää ryhmän Q, jolla on jokin kaavoista 5 P1NH-i--/ V s I HO—Λ )-CHCONH-- / ^ ' \-/ NHP1 J ^ 10 C02P iö2P2
S
AcNH-^ X.
LUL. ‘“ΤΊ X
ΛΥ ^fT
C02P^ co2P
1 12 3
: joissa R merkitsee samaa kuin edellä, ja P , P ja P
ovat vetyatomeja tai tavanomaisia kefalosporaanikemiassa 20 käytettäviä amino-, karboksyyli- ja hydroksyyliryhmien suojaryhmiä, Ac tarkoittaa kefalosporiinissa tavallisesti esiintyvää asyyliryhmää ja B on alkylideeni- tai aralky- lideenisuojaryhmä; ja tämän jälkeen mainittu tuote muutetaan halutuksi loppu- 25 tuotteeksi, tarpeen mukaan poistamalla mainittuja suoja-... 1 2 3 ryhmiä P , P , P , Ac ja B, ja/tai liittämällä syntyvään 3-substituoituun 7-aminokef-3-eemiyhdisteeseen 7-asyyli-ryhmä, jolla on kaava 30 2 fT\ R -U \\- CHCO-
i NH
. 2 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä.
2i 79540
Yhdisteet valmistetaan käyttämällä GB-patenttijul-kaisussa 1 342 241, US-patenttijulkaisussa 3 994 884 ja US-patenttijulkaisussa 4107 431, (mainittu edellä) esitettyjä synteesiteitä sekä sopivasti valittuja lähtöai-5 neita. Pohjimmiltaan substituoidun vinyyliryhmän muodostaminen kaavan (I) mukaisten kefalosporiinien 3-asemaan käsittää halogenidireagenssin reaktion triaryylifosfiinin kanssa, jolloin saadaan fosfoniumsuola, josta emäksellä käsittelemällä saadaan fosforanyylivälituote. Viimeksi 10 mainittu käsitellään sitten karbonyylireagenssilla, jolloin syntyy kaavan (I) mukainen yhdiste. Joko halogenidi-reagenssi tai karbonyylireagenssi sisältää kefalosporii-nirungon. Seuraavat reaktiokaaviot valaisevat tätä.
c
<1) -H
15 Halogenidireagenssi Fosforanyyli- Karbonyyli- J2 *c välituote reagenssi d o h OCH X (C6H5)3P - « ° 2 enifs > A3CH-PIC H ) / ^OO S'3 & CH3^ mam
QCH=CHCH3 kaava I
2Q Reaktiokaavio I J*
Reaktiokaavio II H
\
CHX (C,H ) 0 _ H
/;h>=P«C6H5'3·7 3 emäs CH.^— 25
Edellä esitetyissä reaktiokaavioissa Q tarkoittaa 7-amino-3-kefem-3-yyli-4-karboksyylihapporunkoa, jossa amino- ja karboksyyliryhmä voivat sisältää suoja-ryhmiä, kuten silyyliryhmän tai muita beta-laktaami-30 antibioottien kemian asiantuntijoiden tuntemia ryhmiä, tai Q voi olla 7-asyyliamino-3-kefem-3-yyli-4-karbok-syylihapporunko, jossa 7-asyyliaminoryhmä voi olla jokin tavanomaisesti kefalosporiiniantibiooteissa esiintyvä ryhmä, mukaan luettuna tämän keksinnön mukainen 35 β-amino-ct-substituoitu fenyyliasetarnidoryhmä, joka 22 79540 on määritelty kaavan I yhteydessä. Edellä mainittujen sul-foksidit ovat edullisia. Erityisesti Q:lla on jokin seu-raavista kaavoista: 5 g P1NH— { ^ ho—// ^W.CHCONH-__ /^γ y "‘/Hf' 10 0 L2p2 R co2P2 acnh-t—^% b=n ,Γ'Υ . J— 15 i . L' C02P C0,P2 joissa ^ R^:llä on sama merkitys kuin edellä,
Ac tarkoittaa sellaista asyyliryhmää, joka on tavallinen 20 7-asyyliaminokefalosporiineissa, kuten fenyyliasetyyliä tai fenoksiasetyyliä, ja B on aldehydistä tai ketonista johdettu alkylideeni- tai aralkylideenisuojaryhmä, kuten bentsylideeniryhmä, joka on helposti poistettavissa myöhemmässä vaiheessa esimer- 25 kiksi hydrolysoimalla Girardin reagenssi T:ä käyttäen.
12 3 P , P ja P ovat vetyatomeja tai sellaisia suo-jaryhmiä, joita käytetään tavanomaisesti kefalosporii-nien kemiassa amino-, hydroksyyli- ja karboksyyliryhmien suojaukseen.
2 30 Sopivia karboksyyliryhmän suojaryhmiä (P ) ovat aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli, p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli ja difenyylimetyyli (bentshydryyli); al-kyyliryhmät, kuten t-butyyli; halogeenialkyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli; sekä muut kirjallisuudessa, 35 esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 1 399 086, esitetyt karboksyyliryhmän suojaryhmät. Edullisesti käytetään kar- 23 79540 boksyyliryhmän suojaryhmiä, jotka on helppo poistaa käsittelemällä hapolla, erityisesti bentshydryyliä tai t-bu-tyyliä.
Amino- ja hydroksyyliryhmän suojaryhmät (P1 ja 3 5 P ) ovat alalla tunnettuja, ja niihin kuuluvat trityyli-ja asyyliryhmät, kuten klooriasetyyli, formyyli, trikloo-rietoksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli, karbobentsyloksi, jne. Vastaavasti aminoryhmän suojaryhmät, jotka voidaan poistaa helposti käsittelemällä hapolla, erityisesti t-10 butoksikarbonyyli, ovat edullisia.
Halogenidireagenssin, jonka kaava on QCH2X, muuttaminen reaktiokaavion 1 mukaisesti fosforanyylivälituot-teeksi toteutetaan edullisesti käyttämällä halogenidirea-genssia, jossa X on jodidi. Jos käytetään kloridi- tai 15 bromidireagenssia, se voidaan ensin muuttaa jodidiksi käsittelemällä natriumjodidilla dimetyyliformamidi- tai asetoniliuoksessa. Jodidireagenssi reagoi helposti tri-aryylifosfiinin, kuten trifenyylifosfiinin, kanssa orgaanisessa nesteväliaineessa, joka on reaktio-olosuh-20 teissä inertti reagensseja kohtaan. Huoneen lämpötila ja lyhyt tai useiden tuntien reaktioaika muodostavat sopivat olosuhteet. Soveltuvia triaryylifosfiineja trifenyylifos-fiinin lisäksi ovat helposti saatavissa olevat yhdisteet, jotka sisältävät reaktioon soveltuvia aryyliryhmiä, kuten 25 substituoituja fenyyliryhmiä, esimerkiksi tolyyliryhmiä, naftyyliryhmiä, substituoituja naftyyliryhmiä ja hetero-aromaattisia tai substituoituja heteroaromaattisia ryhmiä. Reaktion ensimmäinen vaihe sisältää triaryylifos-foniumsuolan muodostamisen, joka suola saostuu tavalli-30 sesti liuoksesta ja kerätään suodattamalla. Triaryyli-____ fosfoniumsuola liuotetaan sen jälkeen soveltuvaan nestemäiseen orgaaniseen liuottimeen, joka on veteen sekoit-tumaton ja reaktio-olosuhteissa inertti, kuten kloroformiin, trikloorietyleeniin tai johonkin muuhun poly-35 kloorattuun tai -bromattuun metaaniin tai etaaniin. Fos- 24 7 9 5 4 0 foranyylivälituote valmistetaan sitten in situ käsittelemällä liuos alkalimetallikarbonaatin, -bikarbonaatin tai -hydroksidin vesiliuoksella huoneen lämpötilassa. Fosfo-ranyylivälituotteen sisältävä orgaaninen kerros erote-5 taan, pestään vedellä ja kuivataan tavanomaisella tavalla. Sen jälkeen lisätään reaktiokaaviossa esitetty karbo-nyylireagenssi kuivaan fosforanyylivälituoteliuokseen, ja reaktion viimeinen vaihe tapahtuu sitten niinikään huoneen lämpötilassa reaktioajan ollessa suhteellisen 10 lyhyt, noin 2-20 h. Haluttu tuote, joka vastaa kaavaa QCH^HCH^, saadaan talteen orgaanisen kemian laboratorio-menetelmiin perehtyneille tutuin menettelytavoin, kuten esimerkiksi kromatografisesti silikageelipylvästä käyttäen.
Halogenidireagenssit, joilla on kaaviossa 1 esi-15 tetty kaava QC^X, valmistetaan vastaavista 7-amino- tai 7-asyyliamino-3-hydroksimetyylikef-3-eemi-4-karboksyyli-happojohdannaisista menetelmin, joiden periaate tunnetaan.
Halogenidireagenssin, jonka kaava on CH^CI^Xr muut-20 taminen kaavion 2 mukaisesti fosforanyylivälituotteeksi voidaan toteuttaa käyttäen joko kloridia, bromidia tai jodidia (X = Cl, Br tai I). Haluttaessa kloridi tai bro-midi voidaan muuttaa jodidiksi kuten edellä, mutta tämä ei ole oleellista. Reaktio triaryylifosfiinin, kuten tri-25 fenyylifosfiinin, kanssa toteutetaan joko ilman liuotinta tai orgaanisessa nestevällaineessa, joka on reaktio-olosuhteissa inertti. Reaktiolämpötilana voidaan käyttää huoneen lämptöilaa tai korotettuja lämpötiloja, ts. 20-150°C:n lämpötilaa, ja reaktioaika voi olla 1-24 h. Tri-30 aryylifosfoniumsuola saostuu tavallisesti, ja se kerätään suodattamalla. Sen jälkeen se liuotetaan soveltuvaan nestemäiseen orgaaniseen liuottimeen, kuten dime-tyylisulfoksidiin tai johonkin veteen sekoittumattomaan liuottimeen, kuten esimerkiksi eetteriin tai tetrahydro-35 furaaniin, ja sitä käsitellään emäksellä, kuten butyyli- 25 79540 litiumilla, fenyylilitiumilla, natriummetoksidilla tai natriumhydridillä, -40 -+50°C:n lämpötilassa muutamasta minuutista useaan tuntiin. Sen jälkeen lisätään karbonyy-lireagenssi kuivaan reaktioliuokseen, ja reaktion anne-5 taan tapahtua -40 - +50°C:n lämpötilassa reaktioajan ollessa tunnista useisiin tunteihin. Haluttu tuote, joka vastaa kaavaa
H
10 QCH=C ^ ^•ch3 saadaan talteen kuten edellä.
Kaavion 1 erään muunnelman, josta käytetään nimi-15 tystä menetelmä A, mukaisesti halogenidireagenssina käytetään (N-t-butoksikarbonyyliamino) -of- (p-hydroksi- fenyyli)asetamidq7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli-hapon bentshydryyliesteriä. Tästä ovat esimerkkeinä menetelmät 4, 5 ja 6.
20 Toinen kaavion 1 muunnelma, joka on havaittu so veltuvaksi, on samanlainen kuin menetelmä A siinä suhteessa, että lähtöaineena käytetään Ίβ-/(£- (N-t-butoksi-karbonyyliamino) -o^- (p-hydroksifenyyli) -asetamido/-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon bentshydryy-25 liesteriä, mutta menetelmässä B käytetään klooriasetal-dehydiä suojatun 7-aminokefalosporaanihapon, joka sisäl-tää 3-asemassa 3-kloori-l-propen-l-yyliryhmän valmistamiseksi. Viimeksi mainitulla aineella on antibakteerista vaikutusta, mutta ei merkittävässä määrin. Menetelmässä 30 B 3-kloori-l-propen-l-yyliyhdistettä käytetään välituot-teenä, ja se muutetaan ensin vastaavaksi 3-jodi-l-propen- 79540 26 1-yyli-yhdisteeksi, joka sitten muutetaan heteroaromaatti-sia tioleja käyttäen 3-heteroaryylitioprop-l-en-1-yyli-kefalosporaanijohdannaiseksi.
Kolmatta kaavion 1 muunnelmaa kutsutaan menetelmäk-5 si C. Tässä muunnelmassa 7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefee-mi-4-karboksyylihapon bentshydryyliesteri valmistetaan kuten edellä, ja 7-aminoryhmä suojataan reaktiolla bents-aldehydin kanssa, jolloin syntyy bentsylideenisuojaryhmä.
Viimeksi mainittu käsitellään sitten trifenyyli-10 fosfiinilla fosfoniumsuolan muodostamiseksi, joka suola muutetaan sitten emästä käyttäen fosforanyylivälituotteek-si, ja viimeksi mainittu käsitellään aldehydillä, jolloin saadaan 3-substituoitu vinyyli-7-aminokefalosporaanihappo, joka voidaan siten asyloida halutun asyyliryhmän liittä-15 miseksi 7-asemaan.
Kaaviosta 2 on tarjolla kaksi muunnelmaa. Ensimmäisessä, menetelmässä D, edellä kuvatulla tavalla valmistettu 3-hydroksimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, jossa karboksyyliryhmä on suojattu 20 bentshydryyliesterinä, muutetaan vastaavaksi 3-formyyli-yhdisteeksi. Viimeksi mainitun annetaan sitten reagoida halogenidista, jolla on kaaviossa 2 esitetty kaava CH^CI^X# : saadun fosforanyylivälituotteen kanssa, ja haluttu 7- asyyliaminoryhmä liitetään asyylinvaihtoreaktiolla.
25 Menetelmä E on toinen kaavion 2 muunnelma, jossa karbonyylireagenssina käytetään suojattua 7-p-hydroksife-nyyliglysyyliamido-3-formyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa.
7-fenyyliasetamidokefalosporaanihappo on sopiva 30 lähtöaine siksi, että se on helposti saatava. Sen asetok-syyliryhmä voidaan hydrolysoida helposti entsymaattisesti käyttäen entsyymilähteenä vehnän leseitä, jolloin saadaan 7-fenyyliasetamido-3-hydroksimetyylikef-3-eemi-4-karbok-syylihappo. Karboksyyliryhmä voidaan suojata muuttamal-35 la se bentshydryyliesteriksi käsittelemällä hapolla dife-nyylidiatsometaanin kanssa. Sen jälkeen esteri käsitellään 27 79540 fosforipentakloridilla tunnetuissa olosuhteissa, jolloin tuloksena on 7-fenyyliasetyyliryhmän lohkeaminen ja 3-hyd-roksimetyyliryhmän muuttuminen 3-kloorimetyyliryhmäksi. 7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon bents-5 hydryyliesterin valmistamista valaistaan menetelmäesimer-keissä 1 ja 2.
Vaihtoehtoisesti 7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo voidaan muuttaa 3-halogeenimetyyliyhdisteeksi ja sen jälkeen fosforanyyli-10 välituotteeksi, mitä seuraa reaktio aldehydin kanssa, jolloin syntyy reaktiokaavion 1 erään muunnelman mukainen substituoitu 3-vinyylikefalosporiini.
Kefalosporiini-3-karboksaldehydi, jota on edellä olevassa reaktiokaaviossa merkitty kaavalla QCH=0 ja joka 15 toimii karbonyylireagenssina reaktiokaaviossa 2, valmistetaan hapettamalla 7-asyyliamino-7-hydroksimetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoesteri edellä mainitussa US-pa-tenttijulkaisussa 3 351 596 kuvatulla tavalla. Reaktiokaa-vio on epäedullisempi esitetyistä kahdesta tiestä, eikä 20 se näytä soveltuvan kaavan (I) mukaisille propenyyliyhdis-teille.
Yhdistellä, joilla on kaava QCH^HCH^ voi olla cis(Z)- tai trans(E)-konfiguraatio. Ne yhdisteet, joilla on cis(tai Z)-konfiguraatio, ovat edullisia. Niillä on 25 suurempi antibakteerinen vaikutus kuin vastaavilla yhdisteillä, joilla on trans(tai E)-konfiguraatio.
Valmistusmenetelmät
Menetelmä 1 (välituote) '·’ " Bentshydryyli-3-hydroksimetyyli-7A-fenyyliasetami- 30 do-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 1)
Suspensioon, joka sisälsi fosfaattipuskuria (pH 7, 162,5 ml) ja vehnän leseitä (20 g, kuivia), lisättiin huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 7-fenyyliaset-amidokefalosporaanihapon natriumsuolaa (5 g, 12,1 mmol) 35 yhdessä erässä. Reaktion etenemistä seurattiin HPLC:n avulla, kunnes hydrolysoituminen oli täydellistä (5 h).
28 79540
Suspensio suodatettiin vehnän leseiden poistamiseksi, suo-dos jäähdytettiin 5-10°C:een ekstraktiivista esteröintiä varten. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin metyleeniklori-dia (32 ml) ja sen jälkeen 0,5 M liuos (24 ml), joka si-5 sälsi difenyylidiatsometaania metyleenikloridissa. Sen jälkeen pH säädettiin 3,0:ksi 28 % fosforihapol1 a. Tunnin kuluttua reaktioseoksen annettiin lämmetä 20°C:seen. Lisättiin hitaasti heptaania (56 ml), ja tulokseksi saatu kiteinen otsikon mukainen tuote otettiin talteen suodatta-10 maila. Tuotteen saanto oli 3,0 g (50 %).
Menetelmä 2 (välituote)
Bentshydryyl i-7/''-amino-3-kloorimetyyl i-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (yhdiste 2)
15 S
Η2Ν-Ί-< > or N x^^ch2ci COOCH(Ph)2 20 Lietteeseen, joka sisälsi PCl(.:a (8,3 g, 40 mmol) CH2Cl2:ssa (1000 ml), lisättiin pyridiiniä (3,2 g, 40 ml), ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa 20 min. Seokseen lisättiin -40°C:ssa samalla sekoittaen bentshydryyli-3-hydrok-simetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefeemi-4-karboksylaatti 25 (1) (5,1 g, 10 mmol) yhdessä erässä. Seosta sekoitettiin -10°C:ssa 15 min, ja sen annettiin seisoa -10 - -15°C:ssa 7 h. Jäähdytettiin (1 - 20°C) lisättiin propaani-1,3-dio-lia (10 ml), ja seoksen annettiin seisoa -20°C:ssa 16 h ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 min samalla sekoit-30 taen. Tulokseksi saatu liuos pestiin jäävedellä (2 x 20 ml) ja kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (10 ml), kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin alipaineessa. Kumimainen jäännös (12 g) liuotettiin CHCl^m ja n-heksaanin seokseen (2:1) ja käsiteltiin kromatografisesti käyttäen silikagee-35 lipylvästä (200 g) ja eluenttina samaa liuotinta. Otsikon mukaista yhdistettä sisältäneet jakeet haihdutettiin ali- 29 79540 paineessa, ja jäännös trituroitiin n-heksaanin kanssa, jolloin saatiin yhdiste 2 (2,1 g, 51 %), sp. 110°C (hajoaa).
IR: )v (KBr) 3400, 2800, 1785, 1725 cm"1.
UVi /Ws (Et0H) 265 nra 160)· 5 NMR: J'' (DMSO-dg + CDCl-j) 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m) ppm.
Menetelmä 3 (välituote) 10 Bentshydryyl i-lp- /1)-2- (t-butoksikarbonyyl iamino) - 2-(p-hydroksifenyyli)asetamidp7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 3) HO -f~X- CHCONH-1-f S ^
15 \=L/ NH
co2c(ch3)3 T
C02CH(C6H5) 2 20 Seokseen, joka sisälsi 20,7 g (0,05 mol) bentshyd ryyl i-7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (2) ja 20 g (0,075 mol) D-2-(t-butoksikarbonyyliamino)- 2-(p-hydroksifenyyl i)etikkahappoa 500 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania (THF), lisättiin 15,45 g (0,075 mol) Ν,Ν1-25 disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC), seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h, ja se haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin 1 l:aan etyyliasetaattia (AcOEt), ja liukenematon disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedel-30 lä ja kyllästetylläNaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. öljymäinen jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä (Wako-gel C-100, 500 g), eluoitiin 4 1:11a kloroformia ja 6 1:11a kloroformia, joka sisälsi 35 1 % metanolia. Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutet tiin kuiviin, öljymäinen jäännös trituroitiin eetteri-iso- 30 79540 propyylieetteri-seoksen kanssa, jolloin saatiin 30,6 g (92 %) yhdistettä 3.
IR:V maks (KBr) 1790' 1710, 1670, 1500, 1360, 1230, 1150 cm ^ 5 NMR: S (CDC13) 1,45 (9H, s, CCH3), 3,4 (2H, br-s, 2-H), 4,28 (2H, s, CH2C1), 4,86 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, J = 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, d-d, J = 8 & 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H) 6,93 (1H, s, CHPh2), 7,08 (2H, d, 10 J = 9 Hz), fenyyli-H), 7,0-7,5 (10H, m, fe nyyli-H) ppm.
öljymäinen jäännös voidaan käyttää ilman kromatografista puhdistusta menetelmässä 4.
Menetelmä 4 (välituote) 15 Bentshydryyli-7^-ZD-2-(t-butoksikarbonyyliamino)- 2-(p-hydroksifenyyli)asetamido7-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 4)
Seosta, joka sisälsi 26,6 g (0,04 mol) yhdistettä 3 ja 18 g (0,12 mol) natriumjodidia 400 ml:ssa asetonia, 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h, ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin 400 ml :11a etyyliasetaattia, ja uuttoliuos pestiin Na2S203:n vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaClrn vesiliuoksella. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös trituroitiin eetteri-isopropyy-25 lieetteri -seoksen kanssa, jolloin saatiin 27 g (89 %) otsikon mukaista yhdistettä. Etyyliasetaattiliuos voidaan haluttaessa käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa (yhdiste 5) ilman yhdisteen 4 eristämistä.
IR: ^maks (KBr) 1790' 171°/ 1670, 1500, 1360, 1220, 30 1150 cm-1.
NMR ,£(CDC13) 1,47 (9H, s, C-CH3), 3,3-3,6 (2H, m, 2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, J = 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, d-d, J = 8 & 4,5 Hz, 7-H), 6,62 35 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 6,92 (1H, s CHPh2), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 7-7,5 (10H, m, fenyyli-H) ppm.
si 79540
Menetelmä 5 (välituote)
Bentshydryyli£?/*"Zp-2- (t-butoksikarbonyyliamino) - 2-(p-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-(trifenyylifos-fonium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti7jodidi 5 (yhdiste 5) s HO-(' x}— CHCONH .....^ \
\-/ nh l ί ^ (C
V > «i. lU
C02C(CH3)3o'· 10 co2Ch(c6h5)2
Seosta, joka sisälsi 15, 1 g (0,02 mol) yhdistettä 4 ja 15,7 g (0,06 mol) trifenyylifosfiinia 200 mlrssa etyyliasetaattia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h.
15 Syntynyt saostuma kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 17.4 g (85,5 %) yhdistettä 5, sp. 170-180°C. Suodos väke-vöitiin 100 ml:n tilavuuteen, ja konsentraatti laimennettiin 500 ml :11a eetteriä, jolloin saatiin toinen erä (1,1 g) yhdistettä 5. Kokonaissaanto oli 18,5 g (91 %).
20 Yhdisteen 5 kokonaissaanto yhdisteestä 2 laskettuna oli 74.5 %. Tämä voidaan nostaa 87,5 %:iin jättämällä pois edellä mainitut puhdistus- ja eristysvaiheet.
IR: ^maks (KBr) 1780' 160' 1490' 1420, 1350, 1240, 1150, 1090 cm ^.
25 NMR: g (DMS) 1,42 (9H, s, C-CH3) , 3,45 (2H, br-s, 2-H) , 5-5,4 (3H, m, 3-H & 6-H), 5,7 (1H, m, 7-H), 6,63 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 7,1-7,45 (12H, m, fenyyli-H), 7,5-7,9 (15H, m, fenyyli-H) ppm.
30 Alkuaineanalyysi: C52H49N3°78PI
Laskettu: C, 61,36; H, 4,85; N, 4,13; S, 3,15 Saatu: C, 61,26; H, 4,82; N, 4,11; S, 3,92.
Menetelmä 6 (välituote)
Bentshydryyli-7/Ö-/_D-2- (t-butoksikarbonyyliamino) -35 2-(p-hydroksifenyyli)asetamid^/-3-£IZ)-1-propen- l-vvli7kef-3-eemi-4-karboksylaatti (yhdiste 6) 32 79540 HO _// \V_CHCONH ^ S ^
\ / NH
, , --KL s?- CH=CHCH, 5 co2c(ch3)3<^ 'γ C02CH<C6H5»2
Liuokseen, joka sisälsi 1,8 g (1,77 mmol) yhdistettä 5 100 ml.:ssa kloroformia, lisättiin 100 ml vettä, joka sisälsi 2 ml (2 mmol) 1 N natriumhydroksidia, ja seosta 10 ravistettiin 5 min. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformiliuoksen suodattamisen jälkeen suodos väkevöi-tiin alipaineessa 50 ml:n tilavuuteen. Konsentraattiin lisättiin 1 gasetaldehydiä, seosta sekoitettiin huoneen 15 lämpötilassa 2 h, ja se haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylvääs-sä (Wako-gel C-200, 50 g) käyttäen eluenttina kloroformia ja kloroformi-metanoli-seosta (99:1). Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 318 g (28 %) 20 tuotetta 6, sp. 120-130°C (hajoaa).
IR: ^maks (KBr) 1780' 1670' 1710' 1490' 1360' 1210» 1150 cm-1.
NMR: 4J(CDC13= 1,3-1,5 (12H, m, C-CH3), 3,22 (2h, br-s, 2-h), 4,90 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,15 (1H, br-d, 25 CH-CO), 5,5-6,1 (3H, m, CH=CH & 7-H), 6,63 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 6,91 (1H, s, CH-Ph); 7,09 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 7,2-7,5 (10H, m, fenyyli-H) ppm.
Menetelmä 7 (lopputuote) 30 Natrium-7 A/J)-2-amino-2- (p-hydroksifenyyli) asetami- do7-3-/jZ)-l-propen-l-yylf7-3-kefeemi-4-karboksy-laatti (yhdiste 7, BMY-28100 natriumsuola) 33 79540 HO —V 7— CHCONH [ ^ \=J «H i_A J-CH=CHCH3 (cis)
2 O ^ "Y
COOH
5
Seosta, joka sisälsi 318 mg (0,48 mmol) yhdistettä 6 ja 2,5 ml trifluorietikkahappoa (TFA), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, ja sen jälkeen se laimennettiin 50 ml :11a eetteriä ja 50 ml :11a isopropyylieetteriä. Erot-10 tunut sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 188 mg (77 %) yhdisteen 7 trifluoriasetaat-tia, joka liuotettiin 2 ml:aan metanolia (MeOH). Liuokseen lisättiin 2 ml (2 mmol) liuosta, joka sisälsi natrium-2-etyyliheksanoaattia (SEH) etyyliasetaatissa, ja seos lai-15 menenttiin 30 ml :11a etyyliasetaattia saostumisen aikaansaamiseksi, joka sakka kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin alipaineessa P205:a käyttäen, jolloin saatiin 144 mg (73 % yhdisteestä 6 laskettuna) epäpuhdasta yhdistettä 7. Raakatuote (135 mg) liuotettiin 20 10 ml:aan vettä, ja liuos käsiteltiin kromatografisesti pylväässä (25 mm x 100 mm) käyttäen täytteenä noin 20 ml PrepPAK-500 /.Cjg-patruunan (Waters) täytteestä. Pylväs eluoitiin vedellä, ja eluaatti, joka sisälsi halutun tuotteen, väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin,
25 jolloin saatiin 93 mg (69 %) yhdistettä 7. Sp. 200°C
(hajoaa vähitellen). Arvioitu puhtausaste 60 % (HPLC:n perusteella).
IR:Ϋ ^ (KBr) 1760, 1660, 1590, 1400, 1360, 1250 cm". UV:^maks (fosfaattipuskuri pH 7 )/nm (E) 227 (11300), 30 280 (8200).
NMR:/ (D20) 1,65 (3h, d, J = 6 Hz, C-CHg) , 3,21 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 3,52 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 5,12 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9 (1H, m, vinyyli-H), 35 5,95 (1H, d, J = 11,5 Hz, vinyyli-H), 6,94 34 79540 (2H, d, J = 8 Hz, fenyyli-H), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz, fenyyli-H) ppm.
Menetelmä 8 (lopputuote) (ei keksinnön mukainen) 7fo -^D-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)asetamidq^-3-5 ζ(E)-l-propen-l-yyli/-3-kefeemi-4-karboksyyli- happo (yhdiste 8, BB-S1067)
Menetelmässä 7 valmistettu epäpuhdas tuote, kroma-tografisesti puhdistamaton yhdiste 7 (11,9 g), liuotettiin 50 mlraan seosta, joka sisälsi 0,1 M fosfaattipus-10 kuria (pH 7,2) ja metanolia suhteessa 85:15), ja liuoksen pH säädettiin 6N suolahapolla arvoon 6. Tälle liuokselle tehtiin HPLC-käsittely (high performance liquid chromatography) (PrepPAK-500/C-^g, System 500, Waters) käyttäen eluenttina 0,01 M fosfaattipuskuria (pH 7,2), 15 joka sisälsi 15 % metanolia. Eluaattia tarkkailtiin analyyttistä HPLC:a käyttäen, ja ensimmäisen 4 1 jakeen todettiin sisältävän cis-isomeeria (BMY-28100). Toinen jae (1 1), joka sisälsi trans-isomeeria, kerättiin ja vä-kevöitiin 500 ml:n tilavuuteen. Konsentraatin pH säädet-20 tiin arvoon 3 laimealla suolahapolla, ja se käsiteltiin
kromatografisesti HP-20 -pylväässä (100 ml) käyttäen eluenttina 1 1 vettä ja 1 1 30 % metanolia. Jälkimmäinen eluaatti, tilavuudeltaan noin 300 ml, väkevöitiin 10 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 290 mg 25 epäpuhdasta trans-isomeeria (puhtausaste 55 %). Tämä aine liuotettiin 100 ml:aan 50 % metanolia ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Suodos väkevöitiin 20 ml:n tilavuuteen, ja sen annettiin seisoa 5°C:ssa yön yli. Värittöminä särmikkäinä kiteinä kiteytynyt tuote kerättiin suodattamalla 30 ja kuivattiin alipaineessa, saanto 129 mg, sp. 230°C
(hajoaa).
IR: ^maks (KBr) 1760' 1680' 1590, 1550, 1520, 1450, 1390, 1350, 1240 cm"1.
UV: (fosfaattipuskuri pH 7)/nm (£) : 228 (13000), : 35 292 (16900).
35 79540 NMR: 3(D20 + Na2C03) 1,89 (3H, d, J = 6 Hz, C=C-CH3> , 3,60 (2H, s, 2-H), 5,13 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,20 (1H, s, CH-CO), 5,68 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H) , 5,99 (1H, d-q, J = 6 & 5 16 Hz), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 7,41 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H) ppm.
Menetelmä 9 (lopputuote)
Kiteinen 7/*-/b-2-amino-(p-hydroksifenyyli)asetami-10 dq7-3-^*(Z) -l-propen-l-yyli/-3-kefeemi-4-karboksyy- lihappo (yhdiste 9, BMY-28100)
Preparatiivisen HPLC:n tuloksena menetelmässä 8 saatu ensimmäinen jae (4 1), joka sisälsi cis-isomeeria (BNY-28100), väkevöitiin 2 l:n tilavuuteen, ja konsent-15 raatin pH säädettiin arvoon 3 laimealla suolahapolla.
Liuos pantiin HP-20 -pylvääseen (1 1), ja pylväs pestiin 6 1:11a vettä, kunnes ulos tulevan nesteen pH oli 7. Sen jälkeen pylväs eluoitiin 4 1:11a metanolin 30 % vesi-liuosta. Eluaattiliuosta tarkkailtiin HPLC:n avulla, ja 20 soveltuvat jakeet yhdistettiin (noin 2,5 1) ja väkevöi tiin 50 ml:n tilavuuteen alipaineessa alle 40°C:n lämpötilassa. Muodostui kiteinen saostuma. Konsentraattia pidettiin 0°C:ssa 2 h, ja kiteinen sakka kerättiin suodattamalla, pestiin asetonin 80 % vesiliuoksella ja sen jäl-25 keen pelkällä asetonilla ja kuivattiin alipaineessa P203:a käyttäen, jolloin saatiin 4,09 g haluttua tuotetta puhtaana ja kiteisenä; sp. 218-220°C (hajoaa), värittömien särmikkäiden kiteiden puhtausaste 95 % HPLC-määri-tyksen perusteella.
30 IR: V maks (KBr) 1750' l680» 1560, 1520, 1460, 1390, 1350, 1270, 1235 cm-1.
UV: (fosfaattipuskuri pH 7)/nro (£) 228 (12300, 279 (9800).
NMR: £(D20 + Na2C03) 1,71 (3H, d, J = 6 Hz, C-CH3), 35 3,27 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 3,59 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 5,18 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,22 (1H, s, CH-CO), 36 79540 5,73 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,5-6,0 (1H, m, CH=C), 6,02 (1H, d, J = 11 Hz, CH=C), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 7,41 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H) ppm.
5 Alkuaineanalyysi: C^gH^gN^O.I/2H2O
Laskettu: C, 5,426; H, 5,06; N, 10,55; S 8,05
Saatu: C, 54,15, 54,19; H, 5,13, 5,08; N, 10,30, 10,42; 3, 8,38, 8,04.
Edellä suoritetusta kiteytyksestä jäljelle jäänyt 10 emäliuos väkevöitiin 10 ml:n tilavuuteen ja käsitel tiin 20 ml:11a asetonia. Sen jälkeen kun liuosta pidettiin jääkaapissa yön yli, muodostui kiteinen saostuma, joka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa P20g:a käyttäen; saanto 670 mg (puhtausaste 90 % 15 HPLCrn perusteella). Osa tästä aineesta, 560 mg, liuo tettiin 200 ml:aan metanolin 50 % vesiliuosta, ja liuos käsiteltiin 0,5 g:11a aktiivihiiltä ja suodatettiin.
Suodos väkevöitiin alipaineessa 40°C:ssa 20 ml:n tilavuuteen, ja sen jälkeen sitä pidettiin 5°C:ssa 5 h. Tuote 20 kiteytyi, ja se kerättiin suodattamalla, pestiin aseto nilla ja kuivattiin alipaineessa P20g:a käyttäen, jolloin saatiin 227 mg kiteistä yhdistettä BMY-28100 (puhtausaste 98 % HPLC:n perusteella). Kylmäkuivaamalla emäliuos saatiin 181 mg yhdistettä BMY-28100, jonka puhtausaste 25 oli 95 % (HPLC).
Esimerkki 10 (välituote) Difenyylimetyyli -7f -(D-2-(t -butoksikarbonyyli-amino) -2- (p-hydroksifenyyli) asetamidoJi-3-vinyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 10) 30 Liuosta, joka sisälsi 3 g (2,95 mmol) bentshyd- ryyli-^7-/5-N-t-butoksikarbonyyliamino)-2-(p-hydroksifenyyli) asetamido^-3- (trifenyyli£osfonium)metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti/jodidia (5) 50 ml:ssa kloroformia, ravistettiin huoneen lämpötilassa 1 minuutin ajan seok-35 sen kanssa, joka sisälsi 3 ml (3 mmol) 1 N Na0H:a ja 50 ml vettä. Sen jälkeen kun oli lisätty kyllästetty NaCl-liuos- 37 7 9 5 4 0 ta (20 ml), orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (3 x 30 ml). Orgaaniseen liuokseen lisättiin 2,5 ml formaldehydin 35 % vesiliuosta sekoittaen samalla voimakkaasti ja käyttäen vesijäähdytystä. Sekoittamista jatket-5 tiin 20 min. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin kidevedettömällä Na2S0^:lla ja väkevöitiin alipaineessa. Konsentraatti pantiin silikageelipylvääseen, joka eluoi-tiin CHCl^slla (600 ml) ja 2 % Me0H:a sisältävällä kloroformilla (800 ml), jolloin saatiin 850 mg (45 %) otsi-10 kon mukaista yhdistettä. TLC: Rf 0,48 ^"silikageeli,
MeOH-CHCl3 (1:10),/.
Menetelmä 11 (lopputuote) (ei keksinnön mukainen) 7/*-/b-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)asetamido/- 3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksvylihappo (yhdiste 11, 15 BB-S1064)
Seoksen, joka sisälsi 850 mg (1,32 mmol) yhdistettä 10 ja 5 ml trifluorietikkahapon (TEA) 90 % vesiliuosta, annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 1 h, ja se väkevöitiin alipaineessa noin 1 ml:n tilavuuteen. Konsentraat-20 ti trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa (20 ml), jolloin saatiin 679 mg keltaista jauhetta, joka liuotettiin 3 ml:aan metanolia ja laimennettiin sitten 30 ml:11a vettä. Liuos laskettiin HP-20 -pylvään (50 ml) läpi, joka pestiin 200 ml:11a vettä ja eluoitiin 250 ml:lla 30 % me-25 tanolia. Eluaatti, joka sisälsi haluttua yhdistettä, vä kevöitiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 197 mg (31 %) otsikon mukaista tuotetta; HPLC:n perusteella arvioitu puhtausaste 60 %, sp. 190°C (hajoaa).
IR: ^maks (KBr) 1760' 1680, 1615 - 1570, 1520 cm-1.
30 UV: (fosfaattipuskuri pH 7)/nm (£) 228 (13500), 283 (14400) NMR: S (D20) 3,6 (2H, s, SCH2), 5,51 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,03 (2H, d, J= 8 Hz, fenyvli-H), 7,45 (2H, d, 35 J = 9 Hz, fenyyli-H) ppm.
38 795 4 0
Menetelmä 12 (välituote)
DifenyvlimetYyli-7/^-^t)-2- (t-butoksikarbonyyliami-no) -2- (p-hydroksifenyyli) asetamido/-3-^*( Z) -1-buten-l-yyli</-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 12) 5 Liuos, joka sisälsi 3 g (2,95 mmol) yhdistettä 5 50 mlrssa CHCl^a, ja seos, joka sisälsi 3,2 ml (3,2 mmol) 1 N NaOHra ja 50 ml vettä, sekoitettiin keskenään, ja seosta ravistettiin huoneen lämpötilassa 3 min. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja kylläs-10 tetvllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin kidevedettömällä
Na^SO^tlla. Liuokseen lisättiin 1,71 g (29,5 mmol) pro-pionaldehydiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, ja se väkevöitiin alipaineessa. Konsentraatti oantiin silikageelipvlvääseen, joka eluoitiin 1-2 % meta-15 nolia sisältävällä kloroformilla. Jakeet, joilla esiintyi Rf-arvoa 0,30 (TLC, MeOH-CHCl^ suhteessa 1:10) vastaava täplä, yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,08 g (55 %) otsikon mukaista yhdistettä.
IR: ^maks (KBr) 1780' 1680» 1500 cm-1.
20 Menetelmä 13 (lopputuote) (ei keksinnön mukainen)
Natrium-7y3 -/b-2-amino-2-(p-hvdroksifenyyli)asetami-do7~3-^(Z)-l-buten-l-yyli/-3-kefeemi-4-karboksy-laatti ^yhdiste 13, BB-S1058 natriumsuolaj Liuoksen, joka sisälsi 1,08 g (1,61 mmol) yhdis-25 tettä 12 11 ml:ssa TFA:a, joka sisälsi 1 % vettä, annet tiin seisoa huoneen lämpötilassa 1 h. Seos väkevöitiin alipaineessa noin 2 ml:n tilavuuteen, ja syntynyt siirappi trituroitiin di-isopropvylieetterin (noin 20 ml) kanssa, jolloin saatiin 796 mg keltaista jauhetta. Jauhe liuotet-30 tiin 3 ml:aan metanolia, ja liuos käsiteltiin 3 ml:lla SEH:n 0,8 M etyyliasetaattiliuosta saostuman aikaansaamiseksi, joka sakka suodatettiin, pestiin di-isopropyyli-eetterillä ja liuotettiin 5 ml:aan vettä. Liuos laskettiin pylvään läpi, jonka täytteenä oli 80 ml PrepPAK-500/ 35 C^g-patruunan (Waters) täytteestä ja joka pestiin vedel lä ja eluoitiin peräkkäin 10 % metanolilla, 20 % metano- 39 79540 lilla ja 30 % metanolilla. Halutut jakeet (seuranta HPLC:lla) yhdistettiin, väkevöitiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 118 mg (9,4 %) otsikon mukaista yhdistettä; arvioitu puhtausaste 55 % (HPLCrn perusteella), tummui kuu-5 mennettaessa lasiasessa kapillaariputkessa yli 180°C:een.
IR: pmaks (KBr) 1755, 1660, 1580 cm-1.
UV: ^maks (fosfaattipuskuri pH 7)/nm (£) 228 (10900), 278 (7200) .
NMR: S (D2°) 0/81 (3H» t, J = 7,5 Hz), 1,7 - 2,2 10 (2H, m), 3,25 (2H, ABq), 5,01 (1H, d, J = 5
Hz), 5,50 (1H, d-t, J = 7,5 & 12 Hz), 5,58 (1H, d, J = Hz), 5,78 (1H, d, J = 12 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, 8 Hz), ppm. Menetelmä 14 (välituote) 15 Difenyylimetyyli-7/ί -^b-2-(t-butoksikarbonvyliami- no) -2- (p-hydroksifenyyli) asetamidq7-3-/"(Z) -3-fenyyli-l-propen-l-yyliy?-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti (yhdiste 14)
Liuosta, joka sisälsi 3 g (2,95 mmol) yhdistet-20 tä 5 50 ml:ssa CHCl^ia, ravistettiin 1 minuutin ajan seoksen kanssa, joka sisälsi 3,2 ml (3,2 mmol) 1 N Na0H:a ja 50 ml vettä. Sen jälkeen kun oli lisätty kyllästettyä NaCl-liuosta (20 ml), orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksel-25 la ja kuivattiin kidevedettömällä NaoS0.:lla. Liuokseen lisättiin 7,2 g (30 mmol) 50 % fenyyliasetaldehydiä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktio-seos väkevöitiin alipaineessa, ja konsentraatti puhdistettiin silikageelipvlväässä (75 g) käyttäen eluenttina 30 CHCl^ta, joka sisälsi 1 % metanolia, jolloin saatiin 800 mg (37 %) otsikon mukaista yhdistettä. Ohutkerroskromatogra-fia (TLC): Rf 0,33 (silikageeli, MeOH-CHCl^ suhteessa 1:10).
IR: Vmaks iKBr) 1780' 1710 " 1680 011,-1 · 35 Tämä yhdiste käytettiin menetelmässä 15 ilman perusteellisempaa puhdistamista.
79540 40
Menetelmä 15 (lopputuote) (ei keksinnön mukainen) 7/3-/p-2-amino-2- (p-hydroksifenyyl i) asetamido./-3-/_(Z) -3-fenyyl i-l-propen-l-yylj./-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo (yhdiste 15, BB-S1076) 5 Liuoksen, joka sisälsi 800 mg (1,09 mmol) yhdistet tä 14 4 mlrssa 90 % TFA:a, annettiin seistä 2 h. Reaktio-seos väkevöitiin, ja konsentraatti trituroitiin di-iso-propyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 490 mg keltaista jauhetta. Jauhe liuotettiin 2 ml:aan metanolia ja sekoitet-10 tiin 20 ml:aan vettä, ja seos pantiin HP-20 -pylvääseen (50 ml), joka pestiin vedellä (250 ml) ja eluoitiin peräkkäin 30 % metanolilla (250 ml) ja 70 % metanolilla (300 ml). Jälkimmäinen eluaatti väkevöitiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 302 mg epäpuhdasta tuotetta, joka liuotettiin 15 10 ml:aan 75 % metanolia ja käsiteltiin kromatografisesti pylväässä, jossa käytettiin patruunan PrepPAK-500/C^8 (Waters) (80 ml) täytettä. Pylväs eluoitiin 75 % metanolilla, jolloin saatiin 158 mg (31 %) haluttua tuotetta. Arvioitu puhtausaste oli 65 % (HPLC:n perusteella). Tuote tummui 20 kuumennettaessa kapillaariputkessa yli 175°C:een.
IR: ks (KBr) 1760' 1680, 1600 - 1580, 1 520 cm-1.
UV:7lmaks (f°sfaattiPuskuri PH 7)/nm (£) 280 (8900).
NMR: £ (DMSO-dg + D20,5'.l) 4,45 (2H, d, J = 4 Hz, CH2Ph) , 4,87 1H, s, CHND2), 6,7 (2H, d, J = 9 Hz, 25 fenyyli-H), 6,9-7,5 (7H, m, fenyyli-H) ppm.
Menetelmä 16 (välituote)
Bentshydryyl cT-2- (t-butoksikarbonyyliamino) - 2-fenyyl iasetamidc£7-3- (trifenyyl ifosfonium) metyy-li-3-kefeemi-4-karboksylaatt.i/jodidi (yhdiste 16) 30 Seosta, joka sisälsi 14,5 g (0,0196 mol) bents hydryyl i-7-/D (-) -o<r (t-butoksikarbonyyliamino) -^-fenyyli-asetamido/-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 5,24 g (0,02 mol) trifenyylifosfiinia 300 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h. Reak-35 tioseokseen lisättiin 200 ml eetteriä saostuman muodostamiseksi, joka sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 14,3 g (73 %) otsikon mukaista 4i 79540 yhdistettä. Suodos väkevöitiin 50 ml:n tilavuuteen, ja konsentraatti laimennettiin eetterillä, jolloin saatiin toinen erä (2,4 g) tuotetta. Kokonaissaanto oli 16,7 g (85 %) .
5 IR: Vmaks (KBr) 1780, 1690, 1480' 1420, 1350, 1240' 1150 cm 1.
Menetelmä 17 (välituote)
Bentshydryy1i -7/ -2-(t-butoksikarbonyyliamino)- 2-fenyyliasetamidq7*-3-^‘(Z) -l-propen-l-yyli^-3-10 kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 17 )
Liuokseen, joka sisälsi 5 g (5 mmol) yhdistettä 16 200 ml:ssa kloroformia, lisättiin seos, joka sisälsi 100 ml vettä ja 5 ml (5 mmol) 1 N natriumhydroksidia, ja seosta ravistettiin 3 min. Erotettu orgaaninen kerros 15 pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun kloroformiliuos oli suodatettu, suodos väkevöitiin alipaineessa 100 ml:n tilavuuteen. Konsentraattiin lisättiin 3 ml asetaldehydiä, seosta sekoitettiin huoneen 20 lämpötilassa 1,5 h, ja se haihdutettiin kuiviin, öljymäi-nen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-pvlväässä (Kieselgel 60, 50 g) käyttäen eluenttina kloroformia. Halutut jakeet kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös trituroitiin n-heksaanin kanssa, jolloin saa-25 tiin 990 mg (31 %) otsikon mukaista yhdistettä 17.
IR: ^maks (KBr) 1780' 1710f 1660' 1510 '1490' 1360' 1240, 1210, 1150 cm-1.
NMR:<S (CDC13) 1,3-1,5 (12H, m, -C-CH3), 3,22 (2H, s, 2-H), 4,93 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,23 (1H, d, J = 8 30 Hz, CH-C0), 5,5 - 6,2 (3H, m, 7-H & vinyyli-H), 6,94 (1H, s, CHPh), 7,2 - 7,5 (15H, m, fenyyli-H) ppm. Menetelmä 18 (lopputuote)
Natrium-7y5 -^b-2-amino-2-fenyyliasetamido>/-3-/'(Z) -l-propenyyli//-3-kefeemi-4-karboksylaatti 35 (yhdiste 18, BB,S1065)
Seosta, joka sisälsi 0,94 g (1,47 mmol) yhdistet- 42 79540 tä 17 ja 3 ml TFA:a, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min, ja sen jälkeen se laimennettiin 50 ml:11a eette-ri-isopropyylieetteri-seosta (1:1), jolloin erottui saostuma (noin 800 mg), joka kerättiin suodattamalla ja 5 liuotettiin 3 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 4,5 ml (4,5 mmol) natrium-2-etyyliheksanoaatin (SEH) 1 M etyy-liasetaattiliuosta, ja seos laimennettiin lisäämällä peräkkäin 50 ml eetteriä ja 50 ml isopropyylieetteriä. Sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 710 mg 30 epäpuhdasta tuotetta 24, joka liuotettiin 20 ml:aan vettä ja puhdistettiin kromatografisesti pylväässä, jossa käytettiin täytteenä 50 ml PrepPAK/C^g-patruunan (Waters) täytettä. Pylväs eluoitiin vedellä ja 10 % metanolilla. Jakeet, jotka sisälsivät haluttua tuotetta, kerättiin 15 tarkkailemalla HPLC:n avulla, väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 182 mg (21 %) haluttua tuotetta, sp. 200°C. Arvioitu puhtausaste oli HPLC:n perusteella 50 %.
IR: ^maks (KBr) 1760' 1660' 1600, 1400, 1180, 1100 cm-1.
20 UV: ^maks (fosfaattipuskuri pH 7)/nm (£) 282 (5500).
NMR: £(D20) 1,60 (3H, d, J = 6 Hz, -C-CHg), 3,12 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 3,48 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), t,03 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,93 (1H, d, J = 10 Hz, vinyyli-H), 25 5,2 - 5,8 (1H, m, vinyyli-H), 7,41 (5H, s, fenyy- li-H) ppm.
Menetelmä 15 (välituote)
Bentshydryyli-7/^ -^b-2-(t-butoksikarbonyyliamino)- 2-fenyyliasetamidq7-3-^'(Z) -3-kloori-l-propen-l-30 yyli>/-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 19)
Liuokseen, joka sisälsi 2 g (2 mmol) yhdistettä 16 50 ml:ssa kloroformia, lisättiin 50 ml vettä, joka sisälsi 2 ml (2 mmol) 1 N natriumhydroksidia, ja seosta ravistettiin 3 min. Orgaaninen kerros erotettiin ja pes-35 tiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella.
Kuivattu kloroformiliuos väkevöitiin alipaineessa 30 ml:n « 79540 tilavuuteen. Konsentraattiin lisättiin 2 ml klooriasetal-dehydiä, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, ja se pestiin vedellä ja sen jälkeen kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin ja haihdutettiin 5 kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä (Wako-gel C-200, 50 g) käyttäen eluenttina kloroformia. Halutut jakeet kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 534 g epäpuhdasta tuotetta.
10 IR: l) . (KBr) 1780, 1710, 1660, 1500, 1490, 1360, maKs i 1240, 1210, 1150 cm"1.
Tämän näytteen rakennetta ei saatu vahvistetuksi, koska sen NMR-spektri oli huono.
Menetelmä 20 (välituote) 15 Natrium-7^3 -(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-3- ζ( Z)-3-kloori-l-propen-l-yyli7-3-kefeemi-4-karbok-sylaatti (yhdiste 20, BB-S1066)
Yhdisteen 19 (472 mg, 0,7 mmol) ja TFA:n (1,5 ml) seosta sekoitettiin 10-15°C:ssa 15 min, ja sitten se lai-20 mennettiin 30 ml:11a eetterin ja isopropyylieetterin seosta (1:1), jolloin saatiin vaaleankeltainen sakka (330 mg), joka kerättiin suodattamalla. Sakka liuotettiin 3 ml:aan metanolia, liuokseen lisättiin 2 ml (2 mmol) SEH:n 1 M etyyliasetaattiliuosta, ja seos laimennet-25 tiin 50 ml:11a etyyliasetaatti. Syntynyt saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 244 mg epäpuhdasta tuotetta. 10 ml:aan vettä liuotettu epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografisesti pylväässä, jossa käytettiin täytteenä 50 ml PrepPAK-500/C^g-30 patruunan (Waters) täytettä. Pylväs eluoitiin vedellä ja 10 % metanolilla. Halutut 10 % metanolilla eluoidut jakeet yhdistettiin, väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkui-vattiin, jolloin saatiin 60 mg kiinteätä tuotetta, sp. 200°C (hajoaa vähitellen).
35 IR: pmaks (KBr) 1760, 1660, 1630, 1360, 1120, 1070 cm-1.
44 79540 UV: ^maks (fosfaattipuskuri)/nm (£) 243 (12700), 200sh (4200).
Menetelmä 21 (lopputuote) Ίfh -^D (-) -2-amino-2-fenyyliasetamidq7-3-^”(Z) -1-5 propen-l-yyli/7-3-kefeemi-4-karboksyvlihappo (yhdiste 21, BB-S1065 zwitterioni-muoto) / \_CHCONH__^ S \ V Ί ^H2 ' 10 J?—n — ch=chch3 (Z) 0 1^ co2h
Difenyylimetyyli -2-(t-butoksikarbonyyliami- 15 no)-2-fenvyliasetamido/-3-(1-propen-l-yyli)-3-kefeemi-4- karboksylaattiin (yhdiste 17; 1,5 g 2,34 mmol) lisättiin 3 ml trifluorietikkahappoa, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 min, ja se laimennettiin 100 ml:11a eetteriä, jolloin saatiin 1,15 g (96 %) epäpuhdasta yh-20 disteen BB-S1065 trifluoriasetaattia.
IR: ^ maks (KBr) 1760' 167°/ 1200, 1130 cm-1.
UV: ^maks (fosfaattipuskuri pH 7) 283 nm (£= 8300).
Trifluoriasetaatti (1,1 g, 2,25 mmol) liuotettiin 20 ml:aan vettä ja liuos käsiteltiin kromatografi-25 sesti pylväässä, jossa käytettiin täytteenä 100 ml
PrepPAK/C^g-patruunasta (Waters) saatua täytettä. Pylväs eluoitiin vedellä, 10 % metanolilla ja 30 % metanolil-la. 30 %:a metanolia käyttäen saatu eluaatti väkevöi-tiin 10 ml:n tilavuuteen. Kiteinen tuote erottui. Tuote 30 kerättiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin alipaineessa P20^:a käyttäen, jolloin saatiin 505 mg (46 %) puhdasta yhdistettä BB-S1065 (zwitterionimuoto), sp. 180-183°C (hajoaa). Arvioitu puhtausaste 95 %.
IR: ^maks (KBr) 1750' 1690' 1590' 1400' 1350 e*11”1· 35 UV: ^maks (fosfaattipuskuri pH 7) 282 nm (£= 8800) .
45 79540 NMR: S (D20 + NaHC03) 1,58 (3H, d, J = 6 Hz, C-CH3), 3,3 (2H, d, 2-H), 5,03 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H) , 5,20 1H, s, CH-CO), 5,1 - 5,8 (1H, m, CH=C), 5,63 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,92 (1H, d, J = 12 Hz, 5 CH=C), 7,4 (5H, s, fenyyli-H) ppm.
Menetelmä 22 (välituote) D(-)-2-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-etikkahappo (yhdiste 22)
Seosta, joka sisälsi 6 g (0,03 mol) 3-kloori-4-10 hydroksifenyyliglysiiniä ja 9,8 g (0,045 mol) di-t-butyy-likarbonaattia 120 ml:ssa tetrahydrofuraanin (THF) 50 % vesiliuosta, joka sisälsi 10 ml (0,071 mol) trietyy-liamiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Seos väkevöitiin 60 ml:n tilavuuteen, ja konsentraatti pestiin 15 eetterillä. Vesikerros tehtiin happamaksi 6 N suolahapolla ja uutettiin 200 ml:11a eetteriä. Uuttoliuos pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^illa ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatin öljy-mäinen jäännös (10 g), joka ei muuttunut kiinteäksi yri-20 tettäessä trituroida sitä eetterin ja n-heksaanin seosta käyttäen.
Menetelmä 23 (välituote)
Bentshydryyli- -2-(t-butoksikarbonyyliamino)- 2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)asetamido^-3-kloori-25 metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 23)
HO_U y-CHCONH—-S
CJ>=/ p ch2ci
30 CO,C(CH,), I
co2ch(c6h5)2
Liuokseen, joka sisälsi 6,2 g (0,015 mol) yhdis-: tettä 2 ja 5,4 g (0,018 mol) yhdistettä 28 150 ml:ssa ____ kuivaa THF:a, lisättiin 3,7 g (0,018 mol) DCC:ä, ja seos- 35 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Sekoitettaessa 46 7 9 5 4 0 erottunut disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen kun jäännös oli uutettu 200 ml:11a etyyliasetaattia, uuttoliuos pestiin NaHC0^:n vesiliuoksella, vedellä ja kylläste-5 tyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin MgSO^rlla. Suodos haihdutettiin kuiviin, ja öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä (Wako-gel C-200, 140 g) käyttäen eluenttina tolueenietyyliasetaati-seosta (10:1). Halutut jakeet kerättiin ja haihdutettiin 10 kuiviin, jolloin saatiin 10 g tuotetta 23.
IR: ^maks (KBr) 1790' 1720' 1680, 1500' 1370' 1240' 1160 cm-1.
Menetelmä 24 (välituote)
Bentshydryyli^7/5 -^D-2-(t-butoksikarbonyyliamino)-15 2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)asetamido7~3-(tri- fenyylifosfonium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti^jodidi (yhdiste 30) // \\ _ \_/ i 1 θ 0 NH JL_NVv^—CH2P(C6H5)3 Iö
C02C(CH3)3 I
C02CH(C6H5)2 25 Liuokseen, joka sisälsi 10 g (0,0143 mol) yhdistet tä 23 100 ml:ssa asetonia, lisättiin 11,2 g (0,075 mol) natriumjodidia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min. Seos väkevöitiin 30 ml:n tilavuuteen. Kon-sentraattiin lisättiin 200 ml etyyliasetaattia, ja seos 30 pestiin Na2S203:n vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin MgS0^:lla. Etyyliasetaat-tiliuos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin puoleen tilavuudestaan. Konsentraattiin lisättiin 3,9 g (0,015 mol) trifenyylifosfiinia, ja seosta sekoitettiin huoneen läm-35 pötilassa 2 h. Liuokseen lisättiin 300 ml eetteriä saos- 47 7 9 5 4 0 turaisen aikaansaamiseksi, ja sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,2 g fosfoniumjo-didia 24.
IR: ^ maks <KBr) 1780' 1680, 1490, 1350, 1240, 1150 cm-1.
5 Menetelmä 25 (välituote)
Bentshydryyli-7/J -^D-2-(t-butoksikarbonyyliamino)- 2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)asetamidq7_3-/’ (Z)-1-propen-l-yyli/-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 25) 10 // \ HO—( )—CHCONK -r ^ C1V=L^ nh J._—ch=chch3 U)
ης C09C(CH^)- I
C02CH(C6H5)2
Liuoksen, joka sisälsi 9,5 g (9 mmol) yhdistettä 24 200 ml:ssa kloroformia, päälle lisättiin seos, joka sisälsi vettä (100 ml) ja 1 N Na0H:a (10 ml), ja seosta 20 ravistettiin 3 min. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS0^:lla ja väkevöitiin noin puoleen tilavuudestaan. Konsentraattiin lisättiin 20 ml 90 % asetaldehydiä, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h, ja se kuivattiin kidevedettö-25 mällä MgSO^rlla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kui viin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina Kieselgel 60:ä (Merck, 120 g) ja eluenttina tolueeni-etyyyliasetaatti-seosta (4:1). Halutut jakeet kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös trituroi-30 tiin seoksen kanssa, joka sisälsi eetteriä, isopropyyli-eetteriä ja n-heksaania, jolloin saatiin 1,33 g suojattua tuotetta 25.
IR: Pmaks (KBr) 1770' 1700' 1660' 1480' 1350' 1210' 1150 cm-1.
48 79540
Menetelmä 26 (lopputuote) 7ft -fb-2-amino-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-asetamido^-S-^i Z)-l-propen-l-yyli/-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste 26, BMY-28060) 5 HO $ 'S CHCONH \
y=J nh2 I
10 Cl^ 0>-NV^^H-CHCH3 (zi co2.h
Yhdisteen 25 (1,33 g, 1,93 mmol) ja trifluori-etikkahapon (3 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötila lassa 30 min, ja se laimennettiin 50 ml:11a eetteri-iso-propyylieetteri-seosta (1:1), jolloin saatiin 1,072 g epäpuhdasta yhdisteen 26 trifluoriasetaattia, joka puhdistettiin kromatografisesti pylväässä, joka oli täytetty PrepPAK/C^g-patruunan (Waters) täytteellä (80 ml).
20 Pylväs eluoitiin vedellä ja 10 % metanolilla. 10 % me- tanolilla saatu eluaatti väkevöitiin 10 ml:n tilavuuteen kiteisen sakan muodostamiseksi, joka sakka kerättiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin alipaineessa P20t-:a käyttäen, jolloin saatiin 238 mg yhdistet-25 tä 26 (puhtausaste 95 %), sp. 180-185°C (hajoaa vähitellen) . Suodos väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivatuin, jolloin saatiin toinen erä (154 mg) tuotetta, jonka puhtausaste oli HPLC:n perusteella 80 %.
IR: ^maks (KBr) 1760' 1680, 1570, 1410, 1390, 1350, 30 1290, 1270 cm-1.
UV: (fosfaattipuskuri pH 7)/nm (£) 232 (10000), 280 (10500).
NMR: £(D20 + NaHCOg) 1,68 (3H, d, J = 6 Hz, C=C-CH3) , 3,25 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, d, J = 18 35 Hz, 2-H), 4,90 (1H, s, CH-C0), 5,18 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,72 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H), 49 79540 5,5 - 5,9 (1H, m, CH=C), 5,97 (1H, d, J = 12 Hz, CH=C), 7,02 (1H, d, J = 8 Hz, fenyyli-H), 7,30 (1H, d-d, J = 8 & 1,5 Hz, fenyyli-H), 7,50 (1H, d, J = 1,5 Hz, fenyyli-H) ppm.
5 Menetelmä 27 (välituote) D(-)-2-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-(3,4-di-hydroksifenyyli)-etikkahappo (33a), seos sen 3-ja 4-mono-O-butoksikarbonyylijohdannaisten kanssa ( 27b) 10 Seosta, joka sisälsi 3,66 g (0,02 mol) 3,4-dihydrok- sifenyyliglysiiniä ja 9,24 g (0,04 mol) di-t-butyyli-karbonaattia 120 ml:ssa THF:n 50 % vesiliuosta, joka sisälsi 10 ml (0,071 mol) trietyyliamiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h, ja seos väkevöitiin 60 mlsn 15 tilavuuteen. Konsentraatti pestiin 100 ml:11a eetteriä, tehtiin happamaksi 1 N suolahapolla ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS0^:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy-20 mäinen jäännös (8 g), joka oli halutun 3,4-dihydroksife-nyylijohdannaisen ja 3- ja 4-mono-0-B0C-suojatun johdannaisen seos (B0C tarkoittaa t-butoksikarbonyyliä).
Menetelmä 28 (välituote)
Bentshydryyli-7/0 -/b (-) -2- (t-butoksikarbonvyliamino) -25 2- (3,4-dihydroksifenyyli) asetamidoJ^-3-kloorimetyy- li-3-kefeemi-4-karboksylaatti (28a) ja sen 3- 4-amino-O-butoksikarbonyylijohdannaisen seos (28b) 30 ho —y—chconh_^ Svv / m rl’---\ —ch9ci ho ϋ 1 C02C(CH3)3 C02CH(C6H5)2 50 79540
Seosta, joka sisälsi 8 g (0,0193 mol) yhdistettä 2, 8 g menetelmän 27 sekatuotetta ja 4,12 g (0,02 mol) DCC:ä 200 ml:ssa kuivaa THF:a, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin.
5 Jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, ja liuke nematon aine (disykloheksyyliurea) poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin NaHCO^in vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS0^:lla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, öljymäinen jäännös 10 puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä (Kieselgel 60, 130 g) käyttäen eluenttina tolueeni-etyy-liasetaatti seosta (5:1) ja tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (2:1). Tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (5:1) saatu eluaatti kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, jol-15 loin saatiin 9,5 g mono-0-B0C-N-B0C-kaksoissuojattujen johdannaisten seosta (28b). Tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (2:1) saatu eluaatti kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3 g 3,4-dihydroksifenyyli-johdannaista (28a).
20 Yhdiste 28a IR; ^maks (KBr) 1770' 1720, 1690' 1500' 1370, 1240, 1150 cm .
NMR: ^(CDC13) 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br-s, 2-H), 4,30 2H, br-s, CH2-C1), 4,85 (1H, d, J = 4,5 Hz, 25 6-H), 5,07 (1H, d, J = 6 Hz, CH-NH), 5,74 (1H, d-d, J = 9 & 4,5 Hz, 7-H), 6,6 - 6,9 (3H, m, fenyyli-H)* 6,93 (1H, s, CHPh), 7,3 (10H, s, fenyyli-H) ppm. Seos 28b IR: ^maks (KBr) 1770' 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 30 1150 cm-1.
NMR: £(CDC13) 1,42 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br-s, 2-H), 4,35 (2H, br-s, CH2-C1), 6,9 - 7,1 (4H, m, CHPh & fenyyli-H), 7,3 (10H, s, fenyyli-H) ppm.
si 79540
Menetelmä 29 (välituote)
Bentshydryyli^7/9 -{b (-) -2- (t-butoksikarbonyyliami-no)-2-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamidq7-3-(tri-fenyylifosfonium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-5 laatti/jodidi (yhdiste 29a) HO _T 'N-CHCONH_^ \ il 0 θ >-' NH I-N J- CH2P(C6H5)3 Ιθ
10 HO I
CO-C (CH-,) _ I
2 3 3 C02CH1C6H5)2
Seosta, joka sisälsi 3 g (4,4 mmol) yhdistettä 28a ja 3,3 g (22 mmol) natriumjodidia 50 ml:ssa asetonia, 15 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min. ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, ja uuttoliuos pestiin ^2820^ :n vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella.
MgS0^:llä kuivaamisen jälkeen uuttoliuos väkevöitiin 60 ml:n 20 tilavuuteen. Konsentraattiin lisättiin 1,4 g (5,3 mmol) trifenyylifosfiinia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Seokseen lisättiin 100 ml eetteriä saostuman muodostamiseksi, joka sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 3,2 g (70 %) fos-25 foniumjodidia 29a.
IR: ^maks (KBr) 1780' 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1150 cm”1.
Samanlaista menettelytapaa käyttäen annettiin 9,5 g:n (12 mmol) mono-0-B0C-suojattujen johdannaisten seosta (34b) reagoida natriumjodidin ja sen jälkeen trifenyyli-. 30 fosfiinin kanssa, jolloin saatiin 10,7 g (77 %) vastaavien mono-0-B0C-N-B0C-trifenyylifosfoniummetyylijohdannaisten seosta (29b) .
IR: ^maks (KBr) 1770' 1720, 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1140 cm-1.
52 7 9 5 4 0
Menetelmä 30 (välituote)
Bentshydryyli-7/*-{b(-)-2-(t-butoksikarbonyyliami-no)-2-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamido^-S-^ Z)-1-propen-l-yyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 5 _ 30a) HO-y- CHCONH —-^ ^ ) '-Z NH __ /i- CH=CHCH0 (Z) κ I /7 3
HO I O J
10 C02C(CH3)3 C02CH(C6H5)2
Liuokseen, joka sisälsi 3,15 g (3 mmol) yhdistettä 29a ja 10 ml asetaldehydiä 50 ml:ssa kloroformia, lisättiin pisaroittaan ja samalla sekoittaen 8 ml (4 mmol) 15 0,5 N natriumhydroksidia 10 min:n aikana, ja seosta se koitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Reaktioseos pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS0^:lla ja haihdutettiin alipaineessa, öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-20 väässä (Wako-gel C-200, 60 g), joka eluoitiin kloroformilla (21) ja 2 % metanolia sisältävällä kloroformilla tarkkaillen eluoitumista TLC:n (kloroformirmetanoli = 10:1) avulla. Halutut jakeet 2 % metanolilla saadusta elu-aatista kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-25 tiin 0,8 g (40 %) propenyylijohdannaista 30a.
NMR: <?(CDC13) 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, C-CH3), 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,25 (2H, s, 2-H), 4,92 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,08 (1H, d, J = 6 Hz, CH-NH), 5,3 - 5,8 (1H, m, CH=C), 5,80 (1H, d, J = 4,5 Hz, 30 7-H), 6,04 (1H, d, J = 11 Hz, CH=C), 6,70 (2H, s, fenyyli-H), 6,82 (1H, s, fenyyli-H), 6,92 (1H, s, CHPh), 7,3 (10H, s, fenyyli-H) ppm.
Käyttäen samanlaista menettelytapaa kuin edellä annettiin 10,5 g:n (9,3 mmol) 4-0-B0C-N-B0C-kaksoissuo-35 jattujen johdannaisten seoksen 29,b reagoida asetaldehy- din kanssa, jolloin saatiin 3,3 g (46 %) vastaavaa 3-pro-penyylijohdannaista 30b.
53 79540 IR: ^maks (KBr) 1770' 1700' 1500, 1370, 1240, 1150 cm-1. NMR: <? (CDC13) 1/4 (9H, s, C-CH3) , 1,55 (9H, s, C-CH3) , 3,25 (2H, s, 2-H), 6,07 (1H, d, J = 11 Hz, CH=C), 6,9 - 7,1 <4H, m, CH-Ph & fenyyli-H), 7,3 - 7,5 5 (10H, m, fenyyli-H).
Menetelmä 31 (lopputuote) 1ft -{D (-)-2-amino-2-(3,4-dihydroksifenvyli)asetami-do7-3-^(Z)-l-propen-l-yyli/-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo (yhdiste 31, BMY-28068) 10 /—Λ
HO-V CHCONH ---S N
\ / NH \ J
2 l—N ^>—ch=chch3 (Z) ho ο"
15 C02H
Yhdisteen 30a (0,8 g, 1,2 mmol), anisolin (0,8 ml) ja trifluorietikkahaoon (3 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 min, ja seos laimennettiin 25 ml:11a eet-20 teriä ja 25 ml:11a isopropyylieetteriä. Syntynyt sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin isopropyvlieetterillä, jolloin saatiin 557 mg yhdisteen 31 epäpuhdasta trifluo-riasetaattisuolaa. Epäpuhdas tuote liuotettiin 10 ml:aan vettä ja puhdistettiin kromatografiapylväässä käyttä-25 en 100 ml PrepPAK/C^g-patruunan (Waters) täytettä, ja pylväs eluoitiin peräkkäin vedellä ja 5 % metanolilla.
5 % metanolilla saatu eluaatti, joka sisälsi halutun tuotteen, väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 231 g (47 %) yhdistettä 31 (zwitterioni-30 muoto, puhtausaste 90 %). Sp. 200°C (hajoaa vähitellen). IR: ^ maks 1760' 1690, 1580, 1530, 1400, 1360, 1290, 1270 cm"1.
UV: ^maks (fosfaattipuskuri pH 7)/nm (() 233 (9200), 281 (11000).
54 7 9 5 4 0 NMR: <S(D20) 1,68 (3H, d, J = 6 Hz, C-CH3) , 3,26 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 5,18 (1H, s, CH-NH), 5,22 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,5 - 5,9 (2H, m, CH=C & 7-H), 5,97 (1H, d, 5 J = 11 Hz, CH=C), 7,05 (3H, m, fenyyli-H) ppm.
Samanlaista menettelytapaa noudattaen 3,3 g:sta (4,3 mmol) N,O-di-t-BOC-suojattua johdannaisseosta 30b saatiin 1,3 g (75 %) yhdistettä 31 zwitterionimuodossa (puhtausaste 90 %), jonka spektritiedot olivat identtiset 10 edellä annettujen kanssa.
Menetelmä 32 (välituote) D(-)-2-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-etikkahappo (yhdiste 32) 15 ,oi\
HO—< >— CHCo2H
/=/ NH
CH3° C02C(CH3)3 20
Seosta, joka sisälsi 2,96 g (0,016 mol) D(-)-2-amino-2-{4-hvdroksi-3-metoksifenyyli)etikkahappoa ja 3,6 g (0,0165 mol) di-t-butyylikarbonaattia 100 ml:ssa THF:n 50 % vesiliuosta, joka sisälsi 4,2 ml (0,03 mol) trietyy-25 liamiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h, ja reaktioseos väkevöitiin 50 ml:n tilavuuteen. Konsentraatti pestiin 50 ml:11a eetteriä, tehtiin happamaksi 1 N suolahapolla ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Uuttoliuok-set yhdistettiin ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä 30 NaCl-liuoksella. Kuivatut uuttoliuokset haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,38 g yhdistettä 32 vaahto-maisena kiinteänä aineena.
NMR: £ (CDC13) 1,4 (9H, s, C-CH-j) , 3,8 (3H, s, OCH-j) , 5,15 (1H, d, J = 6 Hz, CH-NH), 6,85 (3H, s, fe-35 nyyli-H) ppm.
55 79540
Menetelmä 33 (välituote)
Bentshydryyli-7/^ -{b (-) -2- (t-butoksikarbonyyli-amino)-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)asetamidq/- 3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (yhdiste 33) //
HO-( y— CHCONH-f J
f CH2C1 r*Li I ^ 7^
3 C02C(CH3)3 I
10 C02CH(C6H5)2
Seosta, joka sisälsi 4,3 g yhdistettä 38,5 g (0,012 mol) yhdistettä 2 ja 3 g (0,015 mol) DCC:ä 150 ml: ssa kuivaa THF:a, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h.
15 Saostunut urea poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin NaHC03:n vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS0^:lla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistettiin 20 kromatografisesti silikageelipylväässä (Kieselgel 60, 100 g), joka eluoitiin tolueeni-etyyliasetaatti-seoksel-la (4:1) tarkkaillen eluointia TLC:n avulla (tolueeni-etyyliasetaatti-seos suhteessa 1:1 tai kloroformi-meta-noli-seos suhteessa 50:1). Halutut jakeet kerättiin ja 25 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7 g haluttua kloorimetyylikefeemiyhdistettä 33 vaahtomaisena kiinteänä aineena.
NMR: £1,4 (9H, s, C-CH3> , 3,45 (2H, br-s, 2-H) , 3,83 (3H, S, 0CH3), 4,32 (2H, s, -CH2“C1), 4,92 (1H, d, 30 J = 4,5 Hz, 6-H), 5,13 (1H, d, J = 6 Hz, CH-NH), 5,65 (1H, d, J = 6 Hz, NH), 5,80 (1H, d-d, J = 8 & 4,5 Hz, 7-H), 6,85 (3H, s, fenyyli-H), 6,95 (1H, s, CH-Ph), 7,2 - 7,5 (10H, m, fenyyli-H) ppm.
5« 79540
Menetelmä 34 (välituote)
Bentshydryyli^7/$ - ft) (-) -2- (t-butoksikarbonyyli-amino)-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)asetamido/- 3-(trifenyylifosfonium)metyyli-3-kefeemi-4-5 karboksylaatti^jodidi (yhdiste 34) // \\ g HO —(/ y-CHCONH —-^ ^ 10 / Γ i-CH2®,C6H5>3 10 1\J nu n 1
3 C0oC(CH3)3 I
co2ch(c6h5)2
Seosta, joka sisälsi 7 g (0,01 mol) yhdistettä 33 ja 7,5 g (0,05 mol) natriumjodidia 100 ml:ssa asetonia, 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min, ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin Na2S203:n vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS0^:lla ja väkevöitiin 100 ml s n tilavuuteen. Konsentraattiin 20 lisättiin 3,1 g (0,012 mol) trifenyylifosfiinia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Reaktioseok-seen lisättiin 100 ml eetteriä, ja erottunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,8 g trifenyylifosfoniumjohdan-25 naista, yhdistettä 34. Eetterisuodos väkevöitiin 10 ml:n tilavuuteen, ja konsentraattiin lisättiin 300 ml eetteriä, jolloin saatiin toinen erä (0,9 g) tuotetta. Kokonaissaanto oli 6,7 g.
Menetelmä 35 (välituote) 30 Bentshydryyli-7/3 -{b(-)-2-(t-butoksikarbonyyli- amino)-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)asetamido/- 3-^"(Z) -l-propen-l-yyli/-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti (yhdiste 35) 57 7 9 5 4 0 HO -\ )—CHCONH_/ \ \ —/^1 ! ι / ΝΗ J.-Ν - CH=CHCH (Ζ) CH,0 I Ο
5 C02C(CH3)3 I
co2ch(c6h5)2
Seokseen, joka sisälsi 5,8 g (5,5 mmol) yhdistettä 34 ja 10 ml 90 % asetaldehydiä 100 ml:ssa kloroformia, 10 lisättiin pisaroittain ja samalla sekoittaen 11 ml (5,5 mmol) 0,5 N natriumhydroksidia 25 min:n aikana, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h. Reaktioseos pestiin vedellä ja sen jälkeen kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäi-15 nen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-pylväässä (Kieselgel 60, 130 g) käyttäen eluenttina to-lueeni-etyyliasetaatti-seosta ^suhdetta muutettiin asteittain; 4:1 (1,3 1), 3:1 (1,1 1), 2:1 (1,0 1)J, ja eluaatti kerättiin 20 ml:n jakeina. Jakeet 26-59 yhdis-20 tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 830 mg haluttua 3-propenyylijohdannaista, yhdistettä 35, vaahto-maisena kiinteänä aineena.
NMR:$(CDC13) 1,35 (3H, d, =CH-CH3) , 1,4 (9H, s, C-CH-j) , 3,85 (3H, s, 0-CH3), 6,07 (1H, df J * 11 Hz, 25 -CH=C) ppm.
Menetelmä 36 (lopputuote) 7/3 -/b(-) -2-amino-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli) -asetamido^-S-^iZ) -l-propen-l-yyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste 36, BMY-28097) 30 _ HO—Λ pCONH_v.
/=-/ »H J
ch3o ch=chch3 (Z)
35 C02H
se 79540
Yhdisteen 35 (830 mg, 1,2 mmol), anisolin (0,5 ml) ja trifluorietikkahapon (2 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 min, ja seos laimennettiin 30 ml:11a eetteriä ja 30 ml:11a isopropyylieetteriä. Syntynyt sakka 5 kerättiin suodattamalla, pestiin isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 437 mg yhdisteen 42 epäpuhdasta trifluoriasetaattisuolaa. Epäpuhdas tuote käsiteltiin kromatografisesti pylväässä, jonka täytteenä oli 100 ml PrepPAK/C^g-patruunan (Waters) täytettä ja 10 joka eluoitiin vedellä ja 5 % metanolilla. 5 % metanolil-la saatu eluaattiväkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 225 mg yhdistettä 36 (zwitterionimuodossa, puhtausaste 90 %). Sp. 176-180°C (hajoaa).
15 IR: Dmaks 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280 cm"1.
UV: Amaks (f°sfaattiPuskuri PH 7)/nm (£) 235 (10000), 280 (11000).
NMR: £(D20) 1,68 (3H, d, J = 6 Hz, C-CHg), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 20 4,01 (3H, s, 0-CHg), 5,10 (1H, s, CH-C0), 5,19 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,5 - 5,9 (1H, m, CH=C), 5,98 (1H, d, J = 11 Hz, CH=C), 7,07 (2H, s, fenyyli-H), 7,17 (1H, br-s, fenyyli-H) ppm.
25 HPLC:n Retentioaika 9,3 min f0,02 M asetaattipus- kuri (pH 4), joka sisälsi 15 % asetonitriiliä^.
59 7 9 5 4 0
Menetelmä 37 (lopputuote) 7-/D-2-amino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido7-3-Z!Z)-1-propenyyll7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste 37 , BMY-28272) 5 ντΛ <z> HO HO O^-^CH-CH-CHj l V^(DL) V-v(DL) C00CH('CrH-)o 10 \ 7-chcooh-*\ >fHC00H---- 2_> NH2 NHC00C(CH3)3 1 2
15 HO HO
V- (dl) s D S
V 'S-CHCONH—j—{ 'h _* </ 'S-CHCONH—|—f N
O^f^CMH-CH " K (/-»'nÄ-GH, COOC(CH3)3 COOCH(C6H5)2j> cooh 3 20 4 BMT-28272.
DL-2-N-tert.-butoksikarbonyyliamino-2- (3-hydroksifenyyli) etik-kahappo (2) (välituote) 25
Seokseen, jossa oli DL-2-(3-hydroksifenyyli)glysiiniä Π)(2 g, 0,012 mol) ja di-tert.-butyyli-dikarbonaattia (2,6 g, 0,012 mol) 50-%:isessa vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa (THF, 40 ml), lisättiin trietyyliamiinia (3,4 ml, 0,024 mol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, se kon- •" 30 sentroitiin noin 20 ml:ksi, pestiin eetterillä (50 ml), tehtiin happameksi 40-% fosforihapolla ja uutettiin eetterillä (100 ml x 2). Uutteet yhdistettiin ja pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^illä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin öljy-mäiseksi jäännökseksi. öljymäinen jäännös trituroitiin n-heksaanilla, jolloin saatiin 2,7 g (84%) otsikon mukaista yhdistettä, Sp. 144-148°C (haj.).
60 79540 IR:v (KBr) c,~1 1760, 1630, 1590, 1560, 1370, max 1340, 1290, 1250, 1210, 1160.
UV: λ (MeOH) nm ( ) 276 (2300), 282 (2000).
max NMR: £ (CDC13 + DMSO) ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 5,13 5 (1 H, d, J=7 Hz, CH-NH), 5,82 (1H, d, J=7 Hz, NH-CH), 6,8-7,3 (4H, m, fenyyli-H).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^NO^: C, 58,42; H, 6,41; N, 5,24.
Löydetty: C, 58,73; H, 6,70; N, 5,17.
10
Bentshydryyli 7-/DL-2-N-tert.-butoksikarbonyyliamino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido7-3-Z(Z)-1-propenyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (_4) (välituote)
Suspensiota, jossa oli bentshydryyli-7-amino-3-/(Z)-1-propenyyli/-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridia (3) (443 mg, 1 mmol) etyyliasetaatti/THF-seoksessa (10:1, 55 ml), ravisteltiin voimakkaasti vesipitoisen NaHC03-liuoksen kanssa (50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 20 vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^:llä ja konsentroitiin noin 30 ml:ksi. Konsentraattiin lisättiin DL-2-N-tert.-butoksikarbonyyliamino-2-(3-hydroksifenyyli)-etikkahappoa (2) (320 mg, 1,2 mmol) ja N,N'-disykloheksyyli- karbodi-imidiä (250 mg, 1,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin pyl-väskromatografisesti (Kieselgel 60^ Merck, 30 g) eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatilla (4:1). Halutut fraktiot (analysoitiin TLC:llä) kerättiin ja haihdutettiin kuiviin jäännökseksi, 30 joka trituroitiin eetteri/isopropyylieetteri/n-heksaanilla, jolloin saatiin 627 mg (95%) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 120°C (haj.) .
IR: V7_„(KBr) cm"1 1780, 1 710, 1690, 1 590, 1500, 1370,
ItlclX
1220, 1160.
.c- UV: λ v (MeOH) nm ( £) 283 (9900).
O 3 ula. λ ei 79540 7-/D-2-amino-2- (3-hydroksifenyyli) asetamido,7-3-/~(Z) -1-pro-penyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (BMY-28272, lopputuote)
Seosta, jossa oli bentshydryyli 7-./DL-2-N-tert.-butok-sikarbonyyliamino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamidQ7-3-/l Z)-1 - 5 propenyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaattia (^) (600 mg, 0,91 mmol) , anisolia (0,5 ml) ja trifluorietikkahappoa (TFA, 2 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, ja seos laimennettiin 50 ml:11a eetteri/isopropyylieetteriä (1:1). Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 438 mg 1 (95%) raakatuotetta, joka kromatografoitiin pylväässä, joka oli pakattu prepPAK-C.»-täytteellä® (Waters), eluoimalla peräk- l ö käin vedellä, 5% metanolilla ja 10% metanolilla. Eluaatit analysoitiin HPLC:llä, ja 5% metanolilla eluoitu fraktio konsentroitiin. Jäännös (153 mg) kromatografoitiin taas 300 ml:n pylväässä eluoimalla 10% metanolilla, jolloin saatiin 57 mg raakaa D-isomeeria. 10% metanolilla eluoitu fraktio otettiin talteen, konsentroitiin noin 10 ml:ksi ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 83 mg raakaa D-isomeeria. Molemmat raakatuot-teet (noin 140 mg) yhdistettiin ja kromatografoitiin 300 ml:n 20 pylväässä, joka eluoitiin peräkkäin 10% ja 20% metanolilla, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (106 mg, 30%). Puhtausaste 90% HPLC:n mukaan (25% metanolipuskuri, retentioaika 10,24 min). Sp. 200°C (ast. haj.).
IR: v a (KBr) cm"1 1 750, 1680, 1580, 1 390, 1 350, 1280.
«2 c ItlclX
UV:^v (pH 7 puskuri) nm (£) 280 (10000).
IuäX
NMR: <£ (D20 + Na2C03) ppm 1,42 (3H, d-d, J=6 & 1,5 Hz, = CH-CH3),3,02 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,27 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,57 (1H, s, CH-CO) , 4,93 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H) , 5,48 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,4-5,6 (1H, m, CH=C), 5,68 (1H, d-d, 30 J=11 & 1,5 Hz, CH=C), 6,7-6,9 (3H, m, fenyyli-H), 7,1-7,2 (1H, m, fenyyli-H).
62 79540
Menetelmä 38
Yhdisteen 36 eristys yhdistettä 31 saaneiden rot- tien virtsasta_
Kuusi urospuolista Wistar-rottaa (400-600 g) pan-5 tiin teräshäkkeihin metaboliatutkimusta varten, sen jälkeen kun niille oli annettu suun kautta yhdistettä 31 annoksen ollessa 100 mg/kg, ja virtsa kerättiin 24 h:n ajalta. Rottia oli ruokittu niiden normaalilla ravinnolla, ja niille annettiin kokeen aikana vettä. Seuraava 10 taulukko osoittaa eri aikoina kertyneen virtsan määrän.
0 - 2 h 2 - 4 h 4 - 6 h 6 - 24 h yhteensä Virtsamäärä (ml) 18 19,5 13 42 92,5
Virtsan (noin 90 ml) pH säädettiin 1 N suolahapol-15 la arvoon 3, ja se suodatettiin sakan poistamiseksi.
Suodos käsiteltiin kromatografisesti HP-20 -pylväässä (300 ml) käyttäen eluenttina 2 1 vettä ja 2 1 30 % me-tanolia sekä seuraten eluoitumista HPLC:n avulla. 30 % metanolilla saadun eluaatin ne jakeet, jotka sisälsivät 20 biologisesti aktiivisia aineosia, kerättiin, väkevöi- tiin 10 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 390 mg ruskeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin 20 ml:aan vettä ja käsiteltiin kromatografia- pylväässä, joka oli täytetty 200 ml:11a PreoPAK/C.
lo 25 patruunan (Waters) täytettä, käyttäen eluenttina peräkkäin vettä, 5 % metanolia ja 10 % metanolia. Ensimmäinen puoli 5 % metanolieluaatista väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 44 mg yhdistettä 31 (puhtausaste 70 %), joka sisälsi virtsasta peräisin 30 olleita epäpuhtauksia. Toinen puoli 5 % metanolieluaatista väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 36 mg tuotetta, joka oli yhdisteen 31, yhdisteen 36 ja virtsasta peräisin olleiden epäpuhtauksien seos. 10 % metanolieluaatti (noin 600 ml) väkevöitiin 35 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 63 79540 38 mg yhdistettä 36 (puhtausaste 70 % HPLC:n perusteella), joka käsiteltiin uudelleen kromatografiapylväässä, jossa oli sama täyte kuin edellä (40 ml), eluoiden vedellä, 5 % metanolilla ja 10 % metanolilla. Halutut 10 % metanolil-5 la eluoidut jakeet yhdistettiin, väkevöitiin 5 ml:n tilavuuteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 16 mg yhdistettä 36, jonka puhtausaste HPLC:n ^0,02 M asetaatti-puskurin (pH 4) ja asetonitriilin seos (85:15)^7» sp. 180 C (hajoaa vähitellen).
10 IR: ^maks (KBr) 1760 ' 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280 cm UV: ^maks (fosfaattipuskuri pH 7)/nm (£) 233 (8200), 280 (8800) .
15 NMR: <S (D20) 1,68 (3H, d, J = 6 Hz, -C-CH3) , 3,26 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H), .4,01 (3H, s, 0CH3) , 5,12 (1H, s, CH-C0), 5,21 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, d, J * 4,5
Hz, 7-H), 5,5 - 5,9 (1H, m, CH=C-), 5,98 (1H, d, 20 J = 11 Hz, CH=C-), 7,07 (2H, s, fenyyli-H), 7,17 (1H, br-s, fenyyli-H) ppm.
Aineenvaihduntatuotteen rakenne todettiin -fo (-)-2-amino-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-asetamidq7-3-7”(-l-propen-l-yyli^-j-kef eemi-4-karboksyy-25 lihapoksi vertaamalla (NMR, IR, UV, HPLC) menetelmiä 32-36 käyttäen valmistettuun yhdisteeseen 36.
Claims (3)
1 HO —)- CHCONHH-f \ o^'y-' >=/ »’, co2p2 ™2p2 AcNH _\ B=N _ s 10 o^'T , ’ Ψ t02P έθ2Ρ2 1 12 3 joissa R merkitsee samaa kuin edellä, ja P , P ja P ovat vetyatomeja tai tavanomaisia kefalosporaanikemiassa käy- 15 tettäviä amino-, karboksyyli- ja hydroksyyliryhmien suoja- ryhmiä, Ac tarkoittaa kefalosporiinissa tavallisesti esiintyvää asyyliryhmää ja B on alkylideeni- tai aral- kylideenisuo jaryhmä; ja tämän jälkeen mainittu tuote muutetaan halutuksi lop- 20 putuotteeksi, tarpeen mukaan poistamalla mainittuja suo-12 3 jaryhmiä P , P , P , Ac ja B, ja/tai liittämällä syntyvään 3-substituoituun 7-aminokef-3-eemiyhdisteeseen 7-asyyliryhmä, jolla on kaava 25 /-\ R-—// \\_CHCO- \-/ NH R1 1 1.2 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä.
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten D-2-aminoasyyli-3-(Z)-propenyylikefalos-5 poriinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava r2-/v CHCONH_
10 I co2h 15 jossa R* on vety, OH, alempi alkoksi tai kloori, ja 2 R on vety tai hydroksi, tunnettu siitä, että halogenidireagenssin, jolla on kaava QCH2X tai CH3CH2X, joissa X on Cl, Br tai I, 20 annetaan reagoida 20-150°C:n lämpötilassa inertissä orgaanisessa nesteväliaineessa triaryylifosfiinin kanssa, jolloin syntyy fosfoniumsuola, ja viimeksi mainittu muutetaan veteen sekoittumattomassa nestemäisessä orgaanisessa liuottimessa emäksen vesiliuosta käyttäen fos-25 foranyylivälituotteeksi, jolla on kaava QCH=PAr3 tai CH3CH=PAr3, jonka jälkeen fosforanyylivälituotteen annetaan reagoida -40 - +50°C:n lämpötilassa kuivissa olosuhteissa mainitussa veteen sekoittumattomassa nestemäisessä orgaanisessa liuottimessa karbonyylireagenssin kanssa, 30 jolla on kaava QCHO tai CH3CH0, jolloin toinen ja ainoastaan toinen mainituista halogenidireagensseista ja mainituista karbonyylireagensseista sisältää ryhmän Q, jolla on jokin kaavoista 65 79540 P1NH1-> f/ ^ S .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteet a-g: a) 7/3-/p-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli) asetamidö7~ 3-£Lz)-l-propen-l-yylJ7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, b) 7/3-/(P-2-amino-2-(3-hydroksifenyyli) asetamido7- 35 3-/JZ)-l-propenyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 66 7 9 5 40 c) 7/3- (D-2-amino-2-fenyyliasetamido) -3-/f(Z)-l-propen-1-yy147“3-kefeemi-4-karboksyylihappo, d) 7/3-^b-2-amino-2- (3-kloori-4-hydroksifenyyli) -aset-amid(i7_3-£"( Z) -l-propen-l-yyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 5 e) 7/3-/T3-2-amino-2-(3,4-dihydroksifenyyli) asetamido7-
3-ZT(Z) -l-propen-l-yyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, f) 7/3-/D-2-amino-2- (4-hydroksi-3-metoksifenyyli) aset-amidQ7-3-Z._(Z) - 1-propen-l-yyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, g) difenyylimetyyli-7/3-/t)-2- (t-butoksikarbonyyliami-10 no) -2- (4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-/*(Z)-l-propen-l-yyli7- 3-kefeemi-4-karboksylaatti, 67 79540
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI881929A FI81356C (fi) | 1983-01-28 | 1988-04-25 | Mellanprodukter vilka aer anvaendbara vid framstaellning av vinylcefalosporinderivat. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46183383A | 1983-01-28 | 1983-01-28 | |
| US46183383 | 1983-01-28 | ||
| US06/564,604 US4520022A (en) | 1983-01-28 | 1983-12-28 | Substituted vinyl cephalosporins |
| US56460483 | 1983-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840300A0 FI840300A0 (fi) | 1984-01-25 |
| FI840300L FI840300L (fi) | 1984-07-29 |
| FI79540B true FI79540B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79540C FI79540C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=27040143
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840300A FI79540C (fi) | 1983-01-28 | 1984-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade vinylcefalosporiner. |
| FI881929A FI81356C (fi) | 1983-01-28 | 1988-04-25 | Mellanprodukter vilka aer anvaendbara vid framstaellning av vinylcefalosporinderivat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881929A FI81356C (fi) | 1983-01-28 | 1988-04-25 | Mellanprodukter vilka aer anvaendbara vid framstaellning av vinylcefalosporinderivat. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4520022A (fi) |
| AR (1) | AR240824A1 (fi) |
| AT (1) | AT383351B (fi) |
| BE (1) | BE898778A (fi) |
| CA (3) | CA1233815A (fi) |
| CH (1) | CH661731A5 (fi) |
| CY (1) | CY1528A (fi) |
| CZ (1) | CZ280411B6 (fi) |
| DD (2) | DD222029A5 (fi) |
| DE (1) | DE3402642A1 (fi) |
| DK (1) | DK162052C (fi) |
| ES (2) | ES8505206A1 (fi) |
| FI (2) | FI79540C (fi) |
| FR (1) | FR2540117B1 (fi) |
| GB (1) | GB2135305B (fi) |
| GR (1) | GR79791B (fi) |
| HK (1) | HK73690A (fi) |
| HU (1) | HU191990B (fi) |
| IE (1) | IE56784B1 (fi) |
| IL (1) | IL70773A (fi) |
| IT (1) | IT1218842B (fi) |
| LU (1) | LU85184A1 (fi) |
| NL (1) | NL190581C (fi) |
| NO (1) | NO165027C (fi) |
| NZ (1) | NZ206973A (fi) |
| OA (1) | OA07643A (fi) |
| PT (1) | PT78020B (fi) |
| SE (2) | SE458611B (fi) |
| SK (1) | SK61684A3 (fi) |
| SU (1) | SU1407400A3 (fi) |
| YU (1) | YU44393B (fi) |
| ZW (1) | ZW1184A1 (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA84584B (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-26 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
| GB8411954D0 (en) * | 1984-05-10 | 1984-06-13 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
| US4699979A (en) * | 1985-04-22 | 1987-10-13 | Bristol-Meyers Company | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4694079A (en) * | 1985-07-29 | 1987-09-15 | Bristol-Myers Company | 3-propenyl cephalosporin solvates |
| US4619925A (en) * | 1985-11-08 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | 3-Propenyl cephalosporin derivatives |
| US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| DE3734004A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3734005A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
| US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
| WO1993016084A1 (en) | 1992-02-05 | 1993-08-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivative |
| CA2477088A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7230097B2 (en) * | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| WO2004110399A2 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solvates of cefprozil |
| EP1678186A4 (en) | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
| US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
| US20080281093A1 (en) * | 2004-11-01 | 2008-11-13 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Novel Process For Preparation of Cefprozil Intermediate |
| US8883772B2 (en) * | 2007-10-09 | 2014-11-11 | Sopharmia, Inc. | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| TR201000689A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefprozil içeren katı dozaj formlar. |
| WO2013109201A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising cefprozil and clavulanic acid |
| US9975905B2 (en) | 2013-03-12 | 2018-05-22 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3351596A (en) * | 1966-09-21 | 1967-11-07 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporins |
| CY773A (en) * | 1967-09-05 | 1975-03-01 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
| US4107431A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-15 | Glaxo Laboratories Limited | Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins |
| US3994884A (en) * | 1970-01-23 | 1976-11-30 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins |
| GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US3674784A (en) * | 1970-07-27 | 1972-07-04 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporin sulfoxides |
| US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
| BE789817A (fr) * | 1971-10-07 | 1973-04-06 | Glaxo Lab Ltd | Perfectionnements aux composes de cephalosporine |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| GB1472174A (en) * | 1973-09-22 | 1977-05-04 | Beecham Group Ltd | Dihydroxy amino cephalosporins |
| FR2264021A1 (en) * | 1974-03-13 | 1975-10-10 | Aries Robert | Cephalosporanic acid antibiotics - from alpha amino phenyl acetic acids and phosphorus trihalide then a 7-amino cepheme |
| JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
| US4049806A (en) * | 1975-08-15 | 1977-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
| US3983113A (en) * | 1975-08-15 | 1976-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
| US4094978A (en) * | 1976-07-29 | 1978-06-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use |
| US4112087A (en) * | 1976-11-04 | 1978-09-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position |
| US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
| FR2457297A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1983
- 1983-12-28 US US06/564,604 patent/US4520022A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-05 CA CA000444731A patent/CA1233815A/en not_active Expired
- 1984-01-06 IE IE26/84A patent/IE56784B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 GR GR73463A patent/GR79791B/el active IP Right Revival
- 1984-01-16 FR FR8400575A patent/FR2540117B1/fr not_active Expired
- 1984-01-25 ZW ZW11/84A patent/ZW1184A1/xx unknown
- 1984-01-25 IL IL70773A patent/IL70773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 NL NL8400229A patent/NL190581C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 FI FI840300A patent/FI79540C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 DK DK035384A patent/DK162052C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 DE DE19843402642 patent/DE3402642A1/de active Granted
- 1984-01-26 ES ES529171A patent/ES8505206A1/es not_active Expired
- 1984-01-26 OA OA58215A patent/OA07643A/xx unknown
- 1984-01-26 AR AR295535A patent/AR240824A1/es active
- 1984-01-27 LU LU85184A patent/LU85184A1/fr unknown
- 1984-01-27 GB GB08402255A patent/GB2135305B/en not_active Expired
- 1984-01-27 HU HU84383A patent/HU191990B/hu unknown
- 1984-01-27 YU YU140/84A patent/YU44393B/xx unknown
- 1984-01-27 NO NO840334A patent/NO165027C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 BE BE0/212294A patent/BE898778A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 PT PT78020A patent/PT78020B/pt unknown
- 1984-01-27 NZ NZ206973A patent/NZ206973A/en unknown
- 1984-01-27 SK SK616-84A patent/SK61684A3/sk unknown
- 1984-01-27 SE SE8400419A patent/SE458611B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 CZ CS84616A patent/CZ280411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 CH CH388/84A patent/CH661731A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 SU SU843698551A patent/SU1407400A3/ru active
- 1984-01-27 IT IT19346/84A patent/IT1218842B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-01-30 AT AT0029984A patent/AT383351B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 DD DD84259716A patent/DD222029A5/de unknown
- 1984-01-30 DD DD84271301A patent/DD228261A5/de unknown
- 1984-09-14 ES ES535953A patent/ES535953A0/es active Granted
-
1986
- 1986-02-03 CA CA000500966A patent/CA1241948A/en not_active Expired
- 1986-02-03 CA CA000500965A patent/CA1225084A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-08-13 SE SE8703153A patent/SE466204B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-25 FI FI881929A patent/FI81356C/fi not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-09-20 HK HK736/90A patent/HK73690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CY CY1528A patent/CY1528A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79540B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade vinylcefalosporiner. | |
| Yamanaka et al. | Studies on β-lactam antibiotics IX. Synthesis and biological activity of a new orally active cephalosporin, cefixime (FK027) | |
| EP0136721B1 (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| US5604218A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4123528A (en) | 3-(Substituted thio) cephalosporins, derivatives and nuclear analogues thereof | |
| US4150156A (en) | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4226866A (en) | Novel antibiotic analogues of cephalosporins | |
| US6057312A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4100346A (en) | Certain 7(o-amino-methyl- or methylaminomethylphenyl- or cyclohexadienyl- or thienylacetamide)-3[1-carboxymethyl-(or ethyl- or propyl-)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4591641A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| US4619925A (en) | 3-Propenyl cephalosporin derivatives | |
| US4687769A (en) | 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins | |
| US4151352A (en) | 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4728732A (en) | C-3'acylsulfonamido cephalosporin analogs | |
| US4728733A (en) | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs | |
| CA1340697C (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| US4728734A (en) | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs | |
| US4198506A (en) | 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones | |
| GB1572201A (en) | Cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L141 Extension date: 20080909 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |