DD222029A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten vinylcephalosporinverbindungen - Google Patents

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DD222029A5
DD222029A5 DD84259716A DD25971684A DD222029A5 DD 222029 A5 DD222029 A5 DD 222029A5 DD 84259716 A DD84259716 A DD 84259716A DD 25971684 A DD25971684 A DD 25971684A DD 222029 A5 DD222029 A5 DD 222029A5
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amino
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Hideaki Hoshi
Yoshio Abe
Takayuki Naito
Jun Okumura
Shimpei Aburaki
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Bristol Myers Co
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylcephalosporinverbindungen. Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens der genannten Art, das zu neuen und pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen fuehrt. Das erfindungsgemaesse Verfahren erlaubt die Herstellung neuer Verbindungen, die sich als wirksame Antibiotika erweisen und die zur Behandlung bakterieller Infektionen in der Medizin eingesetzt werden koennen.

Description

15
Anwendungsgobi et der Erf indung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylcephalosporinverbindungen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind in der Medizin zur Bekämpfung bakterieller Infektionen brauchbart. . .-
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
20 25
Eine Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen, in 3-Stellung substituierten Vinylcephalosporine besteht in der Verwendung von 3-Formylceph-3-em-Verbindungen als Zwischenprodukte: Diese Zwischenprodukte können -durch Oxidation der entsprechenden 3-Hydroxymethylceph-3-eme, die durch enzymatische Hydrolyse der entsprechenden Cephalosporine erhältlich, sind, hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in der US-PS 3 351 596, in der unter anderem die Verbindungen II und III offenbart sind, beschrieben.
RCONH
CHO
M/24 .2 79
χ-
DIi(J
CH-
NH.
II
III
In dieser Patentschriit wurden auch Derivate der ,3-CHO-Gruppe.mit Carbonylreayenzien, wie Semicarbazid und . Hydroxylamin, offenbart, eine Alkylierung des Kohlenstoffs der 3-CHO-Gruppe ist jedoch nicht beschrieben.
Die entsprechenden Sulfoxide sind stabiler und können in besserer Ausbeute hergestellt werden (GB-PS 1 341 712).
3-Alkenyl-substituierte Cephalosporine wurden zuerst in der QB-PS 1 342 241 (entsprechend den US-PSen 3 769 277 und 3 994 884) beschrieben. Die Verbindungen IV und V finden sich, auf den Seiten 25 und 29 der Britischen Patentschrift.
LJ-
CHCONB I NH2
IV
-CH^CONH
CH=CH.
H=CHCH.
M/24 279
-Jf-
Diese Verbindungen wurden riuich Umsetzung der entsprechenden 3-Tr i phenyl phosphor! i uininet hy !cephalosporine mit Formaldehyd oder Acetaldehyd hergestellt. Das inverse Verfahren, nämlich die Umsetzung eines Phosphoranylidinderivate der. Formel
10
15 20'
30
R P=CR3H4
mit einem 3-CHO-Cephalosporiπ ist ebenfalls in dieser Patentschrift auf Seite 5 beschrieben. In der US-PS 4 107 431 wird erwähnt, daß die Verbindung IV nach oraler Verabreichung absorbiert wird.
Weiter wurden derartige Verbindungen von Webber et al. , J. Med. Chem. IJi(IO) 986-992, (1975), und in der US-PS 4 065 620 beschrieben, welche in den Spalten 3, 4 und 5 die Art von Verbindungen angibt, der .die erfindungsgemäßen Verbindungen angehören. Konkret offenbart wurden die Verbindungen der Formel VI:
CH=CHCO2H
(CO2Et) (CN)
VI
Weitere Abwandlungen dieses Typs sind in den US-PS'en 4 094 978 und 4 112 087 beschrieben, worin die Verbindungen VII und VIII aufgeführt sind.
35
M/2 4 279
•-ET- 7
US-PS 4 094 978 ; Spalte 44
CH=CHCH OH
HO
-CHCONH _..
NH^ '/
2
-CH = CHCH2OCH3 (trans)
VIII
US-PS 4 112 087 , Spalte 31
Weitere 3-Alkenyl-substituierte Cephalosporine sind in den folgenden Publikationen offenbart;
US-PS 3 830 700: 3-{Nitrostyryl)cephalexinanaloga
US-PS 3 983 113 US-PS 4 040 806 US-PS, 4 139 618;
US-PS 4 147 863:
3-{Heterocyclothio )propenylcephalosporine
\ 3-(l-Methyl-5-tetrazolyl)vinyl-
cephalosporine . '
M/2 4 2
-AT- f)
DK-OS 30 19 445: 3-(SuIfonyloxy)vinylcephalosporine
FR-PS 24 60 302: 3-(Dimethyl am J no)vinylcephalexin-
analo-ga
EU-PS 30 630:
US-PS 4 255 US-PS 4 390 693:
7-1(3-Met hansulί onamidophenyl )-a ami noacetamido]-S-vi 4-carbonsäure
7-(2-Thienyl)acetamido-3-(3-acetoxy-1-propenyl) und -3-(Heterocyclovinyl) ceph-3-em-4-carbonsäuren und 7a-methoxyanaloga.
Die wichtigsten handelsüblichen, oral wirksamen Cephalosporine - die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für den gleichen Verwendungszweck vorgesehen - sind Cephalexin, Cefadroxil, Cephradin und Cefaclor. Diese Verbindungen entsprechen den Formeln IX, X, XI und XII.
CHCONH I
NH2
30 R=H Cephalexin I R=OH Ceradroxil X
CO2H
CHCONH
Cefaclor XI
Cephradin XH
M/ 2 4 28 0 . -^ j
Diese Verbindungen sind Gegenstand folgender Patente:
Cephalexin -US-PS 3 507 861
Cefadroxil -US-PS 3 489 752 '
5 (Re 29,164)
Cefachlor -US-PS 3 925 372 \,
Cephradin -US-PS 3 485 819
Verbindungen mit ahnlicher Struktur sind 3-Chlorcefa-O droxin und 3-Hydroxycefadroxil, die in der US-PS 3 489 751 und in der GB-PS 1 472 174 beschrieben sind.
Alle bekannten Verbindungen weisen Nachteile hinsichtlich. ihrer Wirksamkeit und Anwendbarkeit auf.
' ' Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung war es, neue Cephalosporinverbindungen bereitzustellen, die den bekannten Verbindungen hinsichtlch Wirksamkeit und Anwendbarkeit überlegen sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur.Herstellung derartiger Cephalosporinverbindungen zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemaße Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylcephalosporin-
verbindungen der allgemeinen Formel XV 30
(XV)
i J I
M/24 280
-JfC- r
worin
η für 0 oder 1 steht,
R ein Wasserstoffatom, OP eine Niedrigalkoxygruppe
oder ein Halogenatom bedeutet, P , P und P Wasserstoffatome oder übliche, in der Cephalosporinchemie verwendete Schutzgruppen für Amin'o-, Carboxy- und Hydroxygruppen bedeuten,
2 3
R ein Wasserstoffatom, OP oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet und
R ein Wasserstoffatom, eine C -C -Alkyl-,
C7-C14-Aralkyl-, Heterocyclothio-, C^C.-Alkyl-, C.-C.-Alkoxy-C.-C.-alkylgruppe oder die Gruppe AIkX bedeutet, wobei
Alk einen Alkyliden- oder Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet,
und
der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze,
Metallsalze, Aminsalze oder Ester davon.
Vorzugsweise dient das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XV, worin R für CH_ oder AIkX steht, wobei man die Verbindungen der Formeln XIII und XIV erhält:
CH=CHCH.
M/2'l 27 9
CH=CHAIkX
XIV
worin ' .
η für 0 oder 1 steht, ,,
1 ' 3
R ein Wasserstoffatom, OP , eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom, nämJich ein Chlor-, Brom-, Fluoroder Jodatom,bedeutet,
12 3
20 ρ , ρ und P Wasserstoffatome oder in
der Cephalosporinchemie üblicherweise verwendete Schutzgruppen für Amino-, Carboxy- und Hydroxygruppen bedeuten, .
R ein Wasserstoffatom, OP oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
Alk eine Alkyliden- oder Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
M/24 279 ·. -y-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Niedrig" im Zusammenhang mit Alkyl-, Alkoxygruppen und dergleichen einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise' 1-6, am bevorzugtesten 1-4 Kohlenstoffatomen.
Diejenigen Verbindungen der obigen Formeln, in denen .n für 1 steht und P , P und P~ übliche Schutzgruppen bedeuten, sind Zwischenprodukte zur Herstellung der biologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Endprodukte, die durch die allgemeine Formel XIII beschrieben werden,
12 3
worin η für Q steht, und P , P und P Wasserstoffatome bedeuten. Diese Verbindungen sind als oral wirksame Cephalosporinantibiotika mit starker Wirksamkeit gegen, Gram-positive Bakterien brauchbar. Sie besitzen darüber hinaus im Vergleich zu Cephalexin, Cefadroxil, Cefaclor und Cephradin ein verbessertes Aktivitätsspektrum gegen Gram-negative Bakterien, schwierig zu bekämpfenden Bakterien und Anaerobiern. Weiter führen sie nach oraler Verabreichung zu einer langer anhaltenden Antibiotikumkonzentration im Blutkreislauf und sind zur Verabreichung an Menschen auf der Basis von einer oder zweier Gaben pro Tag geeignet-. Als solche werden sie in Dosen von .100 bis 5 000 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Größe des Patienten und.dem Erkrankungszustand verabreicht. Sie können ebenso parenteral in ähnlichen Dosierungen verabreicht werden.
Die' Verbindungen der Formel XlV sind hauptsächlich als Zwischenprodukte von Interesse. Diejenigen Verbindungen,
12 3
in denen η für 0 steht und P , P und P ein Wasserstoffatom bedeuten, besitzen jedoch antibakterielle Aktivität und sind ebenfalls als AntibioLika brauchbar.
M/24 279 .-10-
Im Hinblick auf diese EigenscIutLun sind die Verbindungen der Formeln XIII und XIV, worin η für 0 steht und P , P und P ein Wasserstoffatom bedeuten, zur Behandlung bakterieller Infektionen, die durch sensitive Organismen verursacht wurden; bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, brauchbar. Zu diesem Zweck werden sie oral oder parenteral in einer antibakteriell wirksamen, nicht toxischen Dosis als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, pharmazeutisch vertraglichen Metall- oder Aminsalzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters verabreicht.
J5 Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität des Salzes beiträgt und die mit den üblichen pharmazeutischen Trägern verträglich und zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Derartige Salze'
on umfassen die Salze von Verbindungen der Formeln XIII /. und XIV, worin η für 0 steht und P ein Wasserstoff atom bedeutet, mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, mit organischen Carbonsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure,"Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, p-ToJ-Uolsulf onsäure, sowie mit weiteren, auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannten und angewandten
OQ Säuren. Die Herstellung derartiger Salze erfolgt anhand üblicher Verfahren durch Umsetzung einer der Verbindungen der Formeln XIII oder XIV, worin η für 0 steht und P ein Wasserstoffatom bedeut äquivalenten Menge der Säure.
P ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer im wesentlichen
M/24 279
Pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze sind diejenigen Salze der Verbindungen der Formeln XIII und XIV, worin η für 0 steht und P ein Wasserstoffatom bedeutet, die unter Umgebungs'bedingungen stabil sind und bei denen das Kation nicht wesentlich zur Toxizitat oder biologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Geeignete Metallsalze sind Natrium-, Kalium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze. Natrium- oder Kaliumsalze sind bevorzugt. Aminsalze, die aus beispielsweise im Zusammenhang mit Benzylpenicillin verwendeten Aminen hergestellt werden und die in der Lage sind mit der sauren Carboxylgruppe stabile Salze zu bilden, sind Trialkylamine, wie Tri-' ethylamin. Procain, Dibenzylamiη, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenarnin, N, N1-Dibenzylethylendiamin, Dehydrpabietylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin und Dicyclohexylamin.
Pharmazeutisch verträgliche Ester sind diejenigen Ester, die per se wirksam sind oder die pro-Drugs insofern darstellen als sie im Körper unter Bildung des Antibiotikums
, per se hydrolysiert werden. Geeignete Ester der letzten Art sind Phenacyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyla-Acetoxyethyl-, a-Acetoxybenzyl-, a-Pivaloyloxyethyl-, 3-Phthalidyl-, 5-Indanyl-, Methoxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, a-Ethylbutyryloxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl-, Glycyloxymethylester und weitere auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannte Ester.
Die Verbindungen der Formeln XIII und XIV, worin η für
12 3 0- steht und P , P und. P Wasserstoffatome bedeuten, und ihre wie oben definierten Salze können zur oralen oder parenteraleri Anwendung in üblicher Weise unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Träger und Exzipienzien formuliert
M/24 279 -12-
werden. Sie können in Einheitsdosisform oder in Mehrfachdosisbehältern dargeboten werden. Die pharmazeutischen Mittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.- Die Verbindungen können auch in Form von Suppositorien unter Verwendung ; üblicher Supposxtoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder anderen Fettmaterialien, formuliert werden. Falls gewünscht, können die Verbindungen in Kombination mit anderen Antibiotika, einschließlich Cephalosporinen, Penicillinen und Aminoglykosiden, verabreicht werden.
Die obigen Ausführungen gelten in gleicher Weise für ·, c die Verbindungen der- Formel XV.
Die Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der Struktur-. merkmale der in den Beispielen 1 bis 43 beschriebenen
2Q Verbindungen. Die meisten dieser Vorbindungen sind 7ß-( D-Phenylglycylainido ) cephalosporine mit einer 1-propen-1-yl-Gruppe in 3-Stellung. Das endständige Kohlenstoffatom der Propenylgruppe ist bei einigen Verbindungen substituiert, beispielsweise mit einer Alkylgruppe
„Γ (Methyl), einem Halogenatom (Chlor- oder Jodatom), einer Arylgruppe (Phenylgruppe ) , einer Heterocyclothiogruppe (1,2,3-Triazol-5-yl-thio-Rest) oder einer Alkoxygruppe (Methoxygruppe). Die Phenylglycylamidogruppe kann unsubstituiert sein oder mit einer Hydroxy-,Alkoxy- oder Ha-
oQ logengruppe mono- oder disubstituiert sein.
M/24 279
Tabelle
Verbindungen der Beispiele 1-4 3
CH=CKR-
(XV)
Verbindung Nr, 9 (BMY-28100)
13 (BBS-.1058) ,
11 (BBS-1064)
24 (BBS-1065)
26 (BBS-10'66)
β (BBS-1Q67)
15 (EBS-1076)
21 (B3S-1091)
17 (BBS-1092!
32 (BMY-28060) 37 (BMY-28068)
Cl
HC R^ RJ (Konfiguration) OH -CH, (Z)
(Z)
-H
K -CH3 (Z)
K -CH2Cl (Z)
H ΟΚ -CH3 (E)
K- OH -CH2C6 H5 (Z)
H OH -CH2-S Π "N J Ii
I H
-CH2OCH3 (Z)
(Z)
-CH3 (Zj
42 (BMY-28097)
CK.C
-CK3 (Z)
M/24 279 -14-
In Tabelle 2 sind in vitro-antibaktürielle Aktivitäten von erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt. Die Aktivitäten sind in Form von minimalen Hemmkonzentra-' tionen angegeben, die mit Hilfe der Agar-Verdünnungstechnik für drei, mit Gp-Ia, Gp-Ib und Gn-Ia bezeichneten Gruppen von Organismen bestimmt wurden. Jede dieser Organismusgruppen setzt sich aus fünf einzelnen Mikroorganisfflenstämmen zusammen, die in der Fußnote zu der Tabelle angegeben sind. Die Gp-Ia-Organismen sind Gram-positive Staphylococci, die Penicillin-sensitiv sind. Die Gp-Ib-Orgänismen sind Gram-positive Staphylococci, die Penicillinresistent sind und Penicillinase produzieren. Die Gn-Ia-Organismen sind Gram-negative Bakterien, die Ampicillin- und Cephalothin-sensitiv sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im allgemeinen eine geringe Aktivität gegenüber Ampicillin- und Cephalothin-resistenten Cram-negativen Bakterien. Aus der Tabelle 2 können hinsichtlich der in vitro antibakteriellen Aktivität dieser Verbindungen die nachfolgenden Schlüsse gezogen werden.
Alle Verbindungen besitzen eine gute Aktivität gegenüber Penicillin-sensitiven Staphylococci (Gp-Ia). Die Aktivität gegenüber Penicillin-resistenten Staphylococci (Gp-Ib) ist im allgemeinen um den Faktor drei oder mehr geringer. In jedem Fall sind die Verbindungen jedoch um ein Mehrfaches wirksamer als Cephalexin und Cefadroxil.
Lediglich diejenigen Verbindungen... die eine unsubstituierte eis(Z)-Propenylgruppe in 3-Stellung aufweisen, besitzen gute Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien (Gn-Ia). Dies ist anhand der Verbindungen Nr. 9, 24, 32 und 42 ersichtlich. Die Aktivität der trans(E)-Propenylverbindung Nr. 8 ist im Vergleich zur entsprechenden
M/24 279 . -15-
cis-Propenylverbindung Nr. 9 um den Faktor 8 geringer. In ähnlicher Weise scheint eine Substitution an der endständigen Methylgruppe des Propenylsubstituenten in 3-Stellung zu einer verringerten Aktivität gegenüber Gramnegativen Bakterien zu führen, vgl. Verbindungen Nr. 13, 15, 21 und 17. Dies trifft außerdem auf die Vinylverbindung Nr. 11 zu. Trotzdem sind diese Verbindungen starke antibakterielle Mittel, die Cephalexin und Cefa- droxil im wesentlichen gleichwertig sind. Eine Ringsubstitution ist der antibakteriellen Aktivität in keiner Weise abträglich, vgl. Verbindungen 9, 24, 32 und 42. Verbindung Nr. 37 scheint hinsichtlich der obigen Schluß-P-folgerungen eine Ausnahme darzustellen, sie ist jedoch, wie in Tabelle 3 gezeigt, eine stark wirksame Substanz sowohl gegenüber Gram-positiven als auch gegenüber Gramnegativen Bakterien.
20 ·
Tabelle 2
Agar Verdünnungstechnik ( Mut: 1 ler-Hinton Agar) Minimale Hemmkonzentrat ion (mcg/ml)
(BMY-28100) , • Gd Ia3 1 Gc Ib 3 Gn 8 i-J .7
(BBS-1058) 1 ι 0. 2 1 1 1
Verbindung Nr. .(BBSt.1064) 0.23 0.35 1. S2 0. 8 .0· 6 0
9 (BBS-1065) 0.40 1. 4 4. 8 .8
13 (BBS-1067) 0.40 0. 2 3. 3
11 (B3S-1076) 0.23 0.3 1'. 92 0. 52 0. 0
24 (BBS-1091)' 0.26 0. 4 6. 7
8 (BBS-1092) 0.20 2. 7 >50 7
15 (BMY-2S060) 0.61 2. 7 2. .1
21 .(BMY-28068) 0.53 1 2. .3
17 C.12 0. 53 1
32 6:30 7. 2 6
37
M/24 279 -IG-
Gp IaJ Gp Ib3 Gn Ia3
Verbindung Nr. 1 2_ . 1_ 2 1 2
(BMY-28097) 0.35 1..2* 0.53*
cephalexin^ 1-2 0.70 4.1-3.6 6.2
Cefadroxil 1.2 1.10 3.6 4.1 8.3
1· Die Spalten 1 und 2 bedeuten separate Tests.
2. Die Spalten 1 und 2 bedeuten separate Tests.
3. Mittelwert für fünf Organismen pro Gruppe:
Gp Ia Gram+ Staphylococci; Penicillin-sensitiv; keine Penicillinaseproduzenten: J5 S. aureus Smith A9537
S. aureus A 9497
S. aureus Terajima
S. aureus A9534
S. aureus A9601
Gp Ib Gram+ Staphylococci; Funicillin-resistent;
Penicillinaseproduzenten: S. aureus 19 3 S. aureus BX-16J3-2 A96Ü6 25 S. aureus A15092
S. aureus Rüssel] S. aureus A9602
Gn Ia Gräm-Bakterien ; Amp ic j 1.1 Ln- 'und Cephalothin-OQ sensitiv: *
E. coil Juhl Al 51IV
E. coli A9660
K. pneumoniae DIl
P. mirabilis A9554 Q5 P. mirabilis A9900
M/24 279 -17-
4. Nicht Teil des Versuchs 1; die Werte wurden separat erhalten . . .
"
Die Tabelle 3 enthält Verglui chsdatien für die in vitro- ' antibakterielle Aktivität gegenüber den gleichen Organismen, wie in Tabelle 2 arigegeben, wobei zwei verschiedene bakteriologische Kulturmedien verwendet wurden. Mueller-
IQ Hinton-Agar ist das Standardmedium, das in den in Tabelle 2 beschriebenen Tests verwendet wurde. Tabelle 3 enthält einen Vergleich der minimalen Hemmkonzentrationen von drei der Testverbindungen, welche zuerst in Mueller-Hinton'-Medium und anschließend in Nährmittel-Agar bestimmt
jg wurden.1 Die Verbindung Nr. 9, die in 4-Stellung des Phenylrings durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, und die Verbindung Nr. 42, die ein 3-Methoxy-4-hydroxy-Substitutionsmuster am Phenylring aufweist, besitzen einen nur maßigen Mediumef f ekt .* Damit soll zum Ausdruck
2Q gebracht werden, daß sich die MHK-Werte um weniger als den Faktor 3 unterscheiden. Die 3,4-Dihydroxyphenylsubstituierte Verbindung Nr. 37 ergibt eine um den Faktor 6 bis 12 verschiedene Aktivitätdifferenz zwischen den beiden Medien, wobei die .in Nährmittelagar bestimmten minimalen Hemmkonzentrationen weit niedriger liegen als die in Mueller-Hinton-Agar bestimmten. Infolgedessen ist die Verbindung Nr. 37 hinsichtlich ihres antibakteriellen Effektes mit den anderen in Tabelle 2 angegebenen Cephalosporinen vergleichbar, die"in 3-Stellung eine
gg cis-Propenylgruppe aufweisen. Das Phenomen einer unterschiedlichen antibiotischen Aktivität in verschiedenen Nährmedien wurde bereits früher untersucht und veröffentlicht, vgl. T.A. Pursiano et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Teil 3, Nr. 1, Seiten 33-39
M/24 279 -1.8-
Tabelle._l
Vergleich der Testmedien
Agar Verdünnungstechnxk
Minimale Hemmkonzentrationen (mcg/ml)
10 Verbindung Nr. (BMY-2810.0) A1 Gp Ia Gp Ib Gn Ia2
9 B 0.23 0.92 0.70
(BMY-28068) A 0.17 0.35 0.70
15 37 B. 4.8 * 6.3 5.5
(BMY-28097) A 0.40 ν 0.61 0.92
42 B 0.35 1.2 0.53
0.23 0.40 0.40
A Muel ler-liiiiLüii-Agar B:. Nährmittel-Agar
2
. Mittelwerte für die y Kj i i:iiun Gruppen an
Organismen wie in Tube.l J t.· 2.
Die anhand der voranstellenden in vi I ro-Untersuchungen abgeleiteten Struktur-Aktivitats-Korrelationen werden durch in vivo-Untersuchungen an Mäusen bestätigt. In Tabelle 4 ist die jeweilige SchuLzdosis für Mause zusammengestellt, die mit einem Letalen Sakterieninoculum infxExert wurden. Man verwendete dazu zwei verschiedene Bakterienarten, nämlich einen Gram-positiven Organismus und einen Gram-negativen Organismus. Die Schutzdosis (PD,-) ist diejenige Dosis, die nach Verabreichen an
M/24
eine Gruppe von inf i zicu tun Mciusun nach fünf Tagen zu einer Überlebensrate von 50 ό führt. Normalerweise ster-5 ben unbehandelte infizierte Mause innerhalb von drei Tagen nach der Injektion des lethalen Inoculums.
Tabelle 4
Schutzdosis'für Mäuse, die mit einem letalen Inoculum
infiziert wurden Oralo Verabreichung
Verbindung Nr.
9 (BMY-28100)
13 (BBS-1058) 11 (BBS-1064) 24 (BBS-1065)
(BES-1067)
32 (BMY-28060)
S. aureuE Smith' 0.14 (0.31) 0.32 (0.31) 0.18 (0.31) 0.18 (0.27) 0.20 (0.31) 0.17 (0.22)
E. coli Juhl
1.2 (8.4)
3.0, (8.4)
3.8 (8.4)
1.5 (8.2)
7.5 (8.2)
3.04 (8.4)
37 (BMY-28068) 42 (BMY-28097)
0.13 (0.27) 0.093
0.44 (8.2)
M/24 279 -20-
Dosis in mg/kg, die 5 Tage den Tod von 50 % der Tiere in Gruppen von 5 Mäusen, welche mit verschiep. denen Dosen der zu testenden Verbindungen am Tag der Infektion behandelt wurden, verhindert; die Werte wurden durch Interpolation aus der Dosis- * Wirkungs-Kurve bestimmt; unbehandelte Tiere sterben innerhalb von 3 Tagen.
10 2
Die Werte in Klammern wurden im gleichen Versuch '
für Cephalexin erhalten.
In diesem Versuch wurde für ÜMY-28100 ein Wert von 0,16 mg/kg erhalten; Kontröllwerte für Cepha-«
λ .
lexin oder Cefadroxil stehen- nicht zur Verfügung.
Die Daten in Tabelle 4 wurden anhand mehrerer unterschiedlicher Versuche erhalten. Dabei wurde Cephalexin als Vergleichsverbindung verwendet, die PD^.-Werte für diese Verbindung im gleichen Versuch sind in Klammern neben den PD,-0-Werten der zu testenden Verbindungen angegeben. Es ist ersichtlich, daß alle Cephalosporine eine gute Aktivität gegenüber Infektionen mit Gram-positiven Staphylococcus aureus besitzen und daß die Verbindungen, welche in 3-Stellung eine cis-Propenylgruppe besitzen, gegenüber einer Infektion mit Gram-negativen Bakterien wirksamer sind, vgl. Verbindungen 9, 24 und 37.
Die Tabelle 5 enthält vergleichende Blutspiegeldaten 30
für Mäuse, die oral und intramuskulär mit den in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen behandelt wurden. Es ist ersichtlich, daß mit Ausnahme der Verbindung Nr. 21, die an der 3-Propenylgruppe einen Heterocyclothio-Substituenten aufweist, alle Verbindungen gleichmäßig gut oral , ' .
absorbiert werden. Die'Verbindung Nr. 37 ergibt nach
M/24 279 -21-
'
oraler Verabreichung außergewöhnlich hohe Blutspiegelwerte bei Mäusen. Es wurde gezeigt, daß diese Verbindung bei Ratten in die Verbindung Nr. 4 2 metabolisiert wird, vgl. Beispiel 43. Verbindung Nr. 37 ist die 3,4-Dihydroxyphenylverbindung, während die Verbindung Nr. 42 die entsprechende 3-Methoxy-4-hydroxyphenylverbindung ist, die eine starke in vitro und in vivo-Aktivität besitzt.
ίο ,' '
25 ·
10
Tabelle 5 Blutspiegelwerte bei Mäusen Dosis 100 mgAgr p.o. 20 mg/kg ι Ρ·0·
20
Verbindunq Nr. C max (mcg/ml) Std. ÄUC (meg. Std/ml
Versuch 1
9 (BMY-28100) 56 1.9 106
(lot 2)
13 (BBS-1058) 51 1.9 150
11 (BBS-1064) 43 1.2 49
24 (BBS-1065) 40 1.1 84
8 (BBS-1067) 30 1.4 69
15 (BBS-1076) 41 2.7 81
21 (BBS-1091) 4.4 3.2 19
17 (BBS-1092) 73 1.7 197
Cephalexin* 47 1.4 57
Cefadroxil 56 2.3 103
Versuch 2
9 (BMY-28100) 61 1.3 86
24 (BBS-1065) 33 1.1 46
32 (BMY-28060) 25 1.7 37
37 (BMY-2806B) 180 2.5 666
Cefadroxil 51 1.5 67
max 1/2 ""^ ^max *l/2
Std. (meg. Std/ml (mcg/ml ( Std) (meg. Std/ml) (mcg/ml) ( Std) (meg,Std/ml)
* Mittelwert aus 3 Versuchen
1.9
1.6
26
13 2.0 41
11 1.4 13
7.8 1.3 15
10 - 1.3 22
12 2.7 3B
1.7 2.6 6.6
18 1.6 2B
11 1.3 14
12 1.2 18
15 .5 1.7 13
9 .9 0.69 13
7 1.7 13
58 5.1 270
21
28
0.!
25 0,74 .20
23 0-37 15
31 0.50 -22
31 0.63 3!
31 0.99 52
16 0.5Ί o.f,
n.fin 19
26 Ο.Ί0
21 0.33 IA
21 0.48 13
16 0.58 13
21 0.48 13
86 1.2 233
30 0.37 2L
25
M/24 279 -23-
Die Tabelle 6 enthält weitere in vivo-Daten für die Verbindung Nr. 9 gegenüber vier weiteren Organismen im Vergleich zu Cephalexin, Cefachlor und Cefadroxil. Die Tabellen 7 und 8 enthalten in vitro Vergleichsdaten für Verbindung Nr. 9 gegenüber Cephalexin, Cefadroxil und Cefachlor bezüglich einer Reihe von Streptococci, Neisseria, Haemophilis und verschiedener Aiierobier.
10 . .
In Versuchen zur Rückgewinnung der Verbindungen aus Rattenurin hat sich, ergeben, daß der Wert für die Rückgewinnung der Verbindung Nr. 9 aus dem Urin oral behan-
i '
delter Ratten nach 24 Stunden mit dem für Cephalexin und
..,- Cefadroxil erhaltenen Wert vergleichbar und größer als der für Cefachlor erhaltene Wert ist. Stabilitätsuntersuchungen, bei denen die Verbindung Nr. 9 mit Cephalexin und Cefachlor in Lösung unter Verwendung von Phosphatpuffer bei pH 6,5 und pH 7,0, Menschenserum (pH 6,8), Pferde-
0 serum (pH 7,6) und Kälberserum (pH 8,2) als Träger verglichen wurde, haben erbracht, daß die Stabilität der Verbindung Nr. 9 größer ist als diejenige von Cephachlor und vergleichbar der Stabilität von Cephalexin ist.
Tabelle
Schutzdosis PD,-0 bei Mäusen, die mit einem
letalen Inoculum infiziert wurden Orale Behandlung
Organismus S. aureus BX-1633
9 (BMY-28100) Cephalexin
2,2 -
Cefachlor 2,2
Cefadroxil
7.2
S. pyogenes A20201
H. i
influenza A9 72 9
P. mirabilis A9554
0,11 1,8
0,74
18 0,
1,6 1,8
0,25
14
tO CN
co
Tabelle 7 Irf Vitro-Aktivität gegenüber Streptococci, Neisseria und Haemophilis
MHK (mcg/ml)
Organismus * A9604 A9505 9 (BMY- 15 (BBS- Cephalexin Cefadroxil Cefachlor
" A20065 A15069. 28100) 1076)
S. pyogenes. S-23 11 A15040 Geometrisches Mittel (Lot 2) . 0,2 0,0 0,0
Dick Geoitetrisches Mittel N. gonorrheae ' A15112 0,2 0,0 0,0 0,2
S. pneumoniae Typ II " . A20142 0,05 0,2 0,0 0,0 _ 0,2
" Typ I A20143 0,05 0,2 0,0 0,0 0,2
Typ IH A20154 0,05 0,2 0,0 0,0 0,2
" . A20155 0,05 0,20 0,00 0,00 0,2
Geometr.i sches Mittel 0,05 0,2 3,1 1,6 • 0,2
0,050 0,2 3,1 ' 1,6 1,6
0,2 • 0,2 3,.l 1,6 1,6
0,2 0,4 3,1 1,6
0,2 0,2 3,1 1,6 i,c
0,2 0,23 3,1 1.6 0,8
0,2 > 100 6,3 6,3 1,3 ·
0,20 . >100 6,3 6,3 0,8
0,0 >100 6,3 6,3
0,0 >100 6,3 6,3 0,8
ν 0,0 >1OO 6,3 6,3 0,8
0,0 MOO 6,3 6,3 0,8
0,0 0,8
α, oo
co
(Jl
ω O
to O cn
Tabelle 7 (Fortsetzung) Organismus
N. meningiticlis
A20048 A2004 9
9 (BMY-28100) IiQt 2)
0,8
15 (BBS- _I0Z6.L_
>100 Cephalexin Cefadroxil Cefachlor
6,3
M A21487 A9729 A22157 0,8 >100 6,3
Il A21496 A20177 A22481 0,8 >100 6,3
Il A21497 A20193 A22491 0,8 : >100 6,3
Geometrisches Mittel A21523 A20201 0,80 >100 6,3
H . influenzae A9833 A20759 0,8 >100 6,3
Il A22483 0,8 >100 6,3
A22482" 0,8 > 100 6,3
Il Geometrisches Mittel 0,8 >100 6,?
" . influenzae 0,8 >100 6.'; 2
Il Il 0,8 >100 . -6,3
II 11 0,8 >100 6,3
• pyogenes 0,80 . >100 6,3
H ,pneumoniae 1,6 25 3,1
1,6 .25 3,1
f>,6 25 3,1
S 0,1 0,2 0,8
S 0,2 0,4 3,1
6,3
6,3 6,3 6,3 6,3
6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 0,4 3,1
0,8 0,8
0,8 0,8 0,8 0,8
0,8
ο,έ
0,8 0,8 0,8 0,4 0,4 0,66
Cn
CO O
fcO
Cn
O cn
Tabelle 8 In Vitro Aktivität gegenüber Anaerobier
cn
Organismus
ß-Lactamase
MHK (mcg/ml)
9 (BMY-28100)
Cephalexin Cefachlor
Gn, Stäbchen B. fragilis
A20928-1 A21900 A20935 Geometrisches Mittel
0,8 50 0,8 3,2
12,5
12,5
6,3
9,9
3,1 6,3 3,1 3,9
Gn, Stäbchen B. fragilis
A22053 A22021 A22693 Geometrisches Mittel
MOO MOO MOO
25
100
->ioo
>75
100 >100
MOO >100
A22695 A22533 Geometrisches Mittel
>100 MOO >100
100 >100 >100
100 >100, >100
Gp, Stäbchen Gp. cocci
C. difficile A21675
C. perfringens A9645
P. acnes A21933
P. anaerobius A21905
Geometrisches Mittel
6,3 0,4 0,4 0,8 0,95
100 12,5 1,6 6,3 11
25 1,6 0,8 0,4
♦Clindamycin-resistent
M/24 -279
Die Herstellung der enf indungsgernüßen Verbindungen erfolgt auf den Synthesewegen, die in den eingangs im Zusammenphang mit den geeigneten Ausgangsmaterialien erwähnten GB-.PS 1 34 2 241, US-PS'en 3 994 884 und 4 107 431 beschrieben sind. Die, Einführung der substituierten Vinylgruppe in 3-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt im wesentlichen die Umsetzung einer Halogenidverbindung mit einem Triarylphosphin zu einem Phosphoniumsalz, das durch Behandeln mit einer Base in eine Phosphoranylverbindung überführt wird. Diese wird dann, mit einer Carbonylverbindung zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt. Dabei enthält entweder die Halogenidverbindung oder die Carbonylverbindung den Cephalosporinkern. Der Reaktionsablauf wird durch die nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert.
Halogenidverbindung
QCH2X
Base Reaktionsschema 1
Reaktionsschema 2
Phosphoranyl verbindung
[QCH=P (C6H5
Carbonylverbindung
C = O
QCH=CHR-
CHX (C.H.)-P
o2?
Base
C=P
QCH = O
"QCH = CH R Deblockierung
. - ' Acylierung -
ii I) ι ndungen der oimein XIII oder XIV,XV
M/24 279
In diesen Reaktionsschemata bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine C -C.-Alkyl-, C -C -Alkoxy-C - C.-Alkyl-, C7-C1 .-Aralkyl-, oder AlkX-Gruppe., wobei Alk und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Q steht für den 7-Amino-3-cephem-3-yl-4-carbonsäurekern, wobei die Amino- und Carbonsäuregruppen Schutzgruppen aufweisen können, wie Silylgruppen oder weitere, dem Fachmann auf dem Gebiet der beta-lactam-Antibiotika bekannte Gruppen, oder einen 7-Acylamino-3-cephem-3-yl-4-carbonsäurerest, wobei die 7-Acylaminogruppe eine Gruppe darstellt, die üblicher-
\
weise in Cephalosporinantibiotika vorliegt, einschließlich der erfindungsgemäß verwendeten, in den Formein XiII und IX definierten a-Amino-a-substituierten Phenylacetamidogruppe. Die Sulfoxide der erwähnten Verbindungen besitzen Vorteile. Im einzelnen bedeutet Q einen Rest der folgenden Formeln:
(0)
-CllCONH NHP'
(P)
(0)
AcNH
M/24 279 ' -30-
worin
5 R die»oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
η für 0 oder 1 steht und die Zahl der an den Schwefel gebundenen Sauerstoffatome betrifft,
Ac eine üblicherweise bei T-Acylaminocephalosporinen vorliegende Acylgruppe bedeutet, wie Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl, und
, B eine von einem Aldehyd oder Keton abgeleitete Alkyliden- oder Aralkylidenschutzgruppe bedeutet, wie die Benzylidengruppe, die in 'einer nachfolgenden Reaktiönsstufe leicht, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung von Girard's Reagens T, abgespalten wird, und P / P ?und P Wasserstoffatome oder üblicherweise in der Cephalosporinchemie verwendete Schutzgruppen für Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen bedeuten.
2 Geeignete Carbonylschutzgruppen (P) sind beispielsweise Aralkylgruppen, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- und Diphenylmethyl-(benzhydryl)alkyl-Gruppen; Alkylgruppen, wie die t - But y !gruppe; Halogenalkylgruppen , wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe und weitere in der Literatur, beispielsweise in der GB-PS 1 399 086 beschrie-
gO bene Carboxylschutzgruppen. Vorzugsweise verwendet man Carboxylschutzgruppen, die sich leicht durch Behandlung mit Säuren entfernen lassen, insbesondere die Benzhydryl- oder t-Butylgruppe.
,M/24 279 -.31-
. .
Amino- und Hydroxyschutzgruppen (P und P ) sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise die Trityl- und Acylgruppen, wie die Chloracetyl-, Formyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe usw. Auch hier werden Aminoschutzgruppen bevorzugt, die sich leicht durch Behandlung mit sauren entfernen lassen, insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe.
Wenn der Cephalosporinkern Q in den Reaktionsschemata
1 und 2 in Form des 1-Oxids (n=l) zur Anwendung kommt, stellt man diese Oxide anhand bekannter Verfahren, wie Oxidation des entsprechenden Cephalosporins (n=0) mit , ι- m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, her. In einer späteren Synthesestufe wird das 1-Oxid mittels bekannter Verfahren reduziert, beispielsweise mit Jodidionen in wäßrigem Medium.
2Q Die Umwandlung der Halogenidverbindung der Formel QCH-X gemäß dem Schema 1 in die Phosphoranylverbindung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Halogenids durchgeführt, in dem X ein Jodatom bedeutet. Wenn man als Halogenidverbindung ein Chlorid oder Bromid verwendet, kann man dieses zuerst durch Behandlung mit Natriumjodid in Dimethylformamid oder Aceton in das entsprechende Jodid überführen. Die Jodidverbindung reagiert leicht mit einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, in einem organischen flüssigen Träger, der gegenüber den
oQ Reaktanten unter den Reaktionsbedingungen inert ist.
Geeignete Bedingungen sind Raumtemperatur und eine Reaktionszeit, die kurz sein kanu, die sich jedoch auch über mehrere Stunden erstrecken kann. Neben Triphenylphosphin sind geeignete Triarylphosphine solche Verbin-
gc düngen, die leicht verfügbar sind und reaktionsverträgliche Arylgruppen besitzen, wie substituierte Phenyl-
M/24 279 -32-
gruppen, z.B. Tolyl-, NaphthyJ-, substituierte Naphthyl- und heteroaromatische oder substituierte heteroaromatische Gruppen. Die erste Reaktionsstufo umfaßt die Bildung des Trxarylphosphoniumsalzes, das üblicherweise aus der Lösung ausfällt und abfiltriert wird. Das Triarylphosphoniumsalz wird dann in einem geeigneten flüssigen organischen Lösungsmittel gelöst, das mit Wasser nicht mischbar und unter den Reaktionsbedingüngen inert ist, bei-
i . '
spielsweise in Chloroform, Trichlorethylen oder anderen polychlorierten oder -bromierten Methan- oder Ethanverbindungen. Die Phosphoranylverbindung wird anschließend in situ durch Behandlung dieser Lösung mit wäßrigen Alkaliraetallcarbonatj-bicarbonat, oder -hydroxid bei Raumtemperatur hergestellt. Die organische Schicht, die die Phos-r phoranylverbindung enthält, wird abgetrennt, mit Wasser y gewaschen und in üblicher Weise getrocknet. Anschließend, gibt man zu der trockenen Lösung der Phosphoranylverbindung die im Reaktionsschema aufgeführte Carbonylverbinduhg, Der letzte Reaktionsschritt erfolgt dann bei Raumtemperatur in relativ kurzer Zeit oder während ungefähr 2 bis
20 Stunden. Das gewünschte Produkt der Formel
3 '
QCH=CHR wird anhand bekannter Laborverfahren, wie Chro-
25 matographie an einer Silikagelsäule gewonnen.
Die in Schema 1 angegebenen Halogenidverbindungen der Formel QCH-X werden aus den entsprechenden 7-Amino- oder 7-Acylamino-3-hydroxymethy1-ceph-3-em-4-carbonsaurederi-2Q vaten anhand im Prinzip bekannter Verfahren gewonnen.
Die Umwandlung der Halogenidverbindung der Formel · R CH~X in die Phosphoranylverbindung gemäß Schema 2 kann mit der entsprechenden Chlorid-, Bromid- oder Jodidverbindung (X=Cl, Br, oder J) erfolgen. Gewünschtenfalls kann die Chlorid- oder Bromidverbindung wie oben beschrie-
M/24 279 -33-
ben in die Jodidverbindung überführt werden, dieser Schritt ist jedoch nicht wesentlich. Die Umsetzung mit dem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, wird entweder ohne Lösungsmittel oder in einem organischen flüssigen Träger, der unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen während 1 bis 24 Stunden bei 20 bis 1500C erfolgen. Das Triarylphosphoniumsalz fällt üblicherweise aus und wird abfiltriert. Es wird anschließend in einem geeigneten flüssigen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Äther, oder Tetrahydrofuran, gelöst und mit einer Base, wie Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethoxid oder Natriumhydrid während eines Zeitraumes von einigen Minuten bis zu einigen Stunden bei einer Temperatur im Bereich von -400C bis +500C behandelt. Anschließend gibt man zu der trockenen Reaktionslösung die Carbony!verbindung und läßt bei -40°C bis +500C eine bis mehrere Stunden reagieren. Das gewünschte Produkt der Formel
H QCH = C ^
^R3 :
wird wie oben beschrieben, gewonnen.
Die Reaktionsfolge gemäß Schema I eignet sich besonders zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel ,
QCH=CHR , worin R für NiedriyalkyI, Phenylalkyl, Naphthalkyl, Halögenalkyl oder Alkoxyalkyl mit cis-(Z)-Konfi-. guration steht. In einer als Verfahren A bezeichneten Variation der Reaktionsfolge gemäß Schema 1 wird .g§ 7ß- [ - [ a( N-1 -But oxy- carbony 1 ami no ) -a- ( ρ-hydroxyphenyl) acetamido]-B-chlormethyl-B-cephem^-carbonsäure als
M/24 279 -34-
1
Halogenidverbindung verwendet. Dieses Verfahren wird anhand der Beispiele 4, 5 und b erläutert.
Eine weitere, dem Verfahren A ähnliche Variation der Reaktionsfolge gemäß Schema 1 besteht darin, daß man 7ß-[a-( N-1 -Bu toxyc ar bony lam in ο.) -α- ( ρ-hydroxyphenyl )-acetamido]-B-chlormethyl-S-cephem^-carbonsäurebenzhydryl- ester als Ausgangsmaterial verwendet, aber in dieser als Verfahren B bezeichneten Reaktion setzt man Chloracetaldehyd ein, um die blockierte 7-Aminocephalosporansäure mit der 3~Chlor-l-propen-l-yl-Gruppe in 3-Stellung herzustellen. Diese letztere Verbindung besitzt antibakterielle Aktivität, wenn auch keine hervorragende. In Verfahren B verwendet man die 3-Chlor-l-propen-l-yl-Verbindung als Zwischenprodukt und überführt sie zuerst in die entsprechende 3-Jod-1-propen-l-yl-Verbindung, die dann wiederum mit einem heteroaromatischen Thiol zu den 3-Heteroarylthioprop-l-en-l-yl-cephalosporinderivativen umgesetzt wird.
Eine weitere Variation der Reaktionsfolge gemäß Schema wird als Verfahren C bezeichnet. Dabei stellt man, wie oben beschrieben, den 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester her und schützt die 7-Aminogruppe durch Umsetzung mit Benzaldehyd, wobei man die Benzyliden-Schutzgruppe erhält.
oQ Die letztere Verbindung wird dann durch Behandlung mit Triphenylphosphin in das Phosphoniumsalz überführt, das anschließend mit einer Base in die entsprechende Phosphoranylverbindung umgewandelt wird. Diese behandelt man mit einem Aldehyd, wobei man die 3-substituierte Vinyl-
OR 7-aminocephalosporansäure erhalt , die dann zur Einführung der gewünschten Acylgruppe in 7-Stellung acyliert werden kann.
M/24 279 . -35-
Von der Reaktionsfolge gemäß Schema 2 werden 2 Variationen vorgeschlagen. Gemäß der ersten, dem Verfahren D, stellt man, wie oben beschrieben,1 die 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure her, wobei die Carbonsäure als Benzhydrylester geschützt wird und in die entsprechende 3-Formylverbindung überführt wird. Diese läßt man dann, gemäß Schema 2, mit der aus der Halogenidverbindung der Formel R CH-X erhaltenen Phosphoranylverbindung reagieren und führt die gewünschte 7-Acylaminogruppe mittels Acylaustausch ein.
Das Verfahren E ist eine weiture Variation des Reaktions-Schemas 2, wobei die blockierte 7-p-Hydroxyphenylglycylamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure als Carbonylverbindung verwendet wird.·
Die 7-Phenylacetamidocephdlosporansciure ist ein geeignetes Ausgangsmaterial, weil sie leicht verfügbar ist. Die Acetoxygruppe kann leicht enzymatisch unter Verwendung von Weizenkleie als Enzymquelle zur 7-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure hydrolysiert werden. Die Carbonsäuregruppe kann in Form des ,Benzhydrylesters geschützt werden, den man durch Behandlung der Säure mit Diphenyldiazomethan. erhält. Der Ester wird dann mit Phosphorpentachlorid unter bekannten Reaktionsbedingungen behandelt, was zu einer Spaltung der 7-Phenylacetylgruppe und Umwandlung der 3-HydroxmethylgO gruppe in eine 3-Chlormethylgruppe führt. Die Herstellung des 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesters gemäß diesen Verfahren ist in den Beispielen 1 und 2 erläutert.
Alternativ kann die 7-PhenylacüLanndo-j-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure in die 3-HaJogcMiinet.hy!verbindung und '
M/24 279 -36-
N' anschließend in die Phosphoranylverbindung überführt werden. Daran anschließend erfolgt die Umsetzung mit einem Aldehyd zur Herstellung des substituierten 3-Vinylcephalosporins gemäß einer der Varianten des Reaktionsschemas 1.
Der Cephalosporin-3-carboxaldehyd der Formel QGH=O, der als· Carboriylverbindung in Reaktionsschema 2 verwendet wird, wird durch Oxidation eines T-Acylamino-S-hydroxymet'hyl-ceph-3~em-4 -carbonsäurees ters , wie in der erwähnten US-PS 3 351 596 beschrieben, hergestellt. Das Reaktionsschema 2 beschreibt den weniger bevorzugten Synthe-r seweg und scheint nicht zur Herstellung der Propenyl·^ verbindungen der Formel XIII geeignet zu sein.
Die Verbindungen der Formel QCIl = CIlR existieren in der cis(Z)- und trans(E)-Konfiguration. Bevorzugt sind die Verbindungen mit eis (oder Z)-Koniiguration.'Sie besitzen eine größere antibakterielle Aktivität als die entsprechenden Verbindungen mit trans (oder E)-Konfiguration. Die Verbindungen der Formel XIV sind als Zwischenprodukt brauchbar für die Herstellung weiterer Cephalosporine der Formel QCH=CHR , worin R eine Methylengruppe bedeutet, die mit einem nukleophi li:n Rest substituiert ist, wie einer Mercapto-, Alkylmerodpto-, Arylmercapto- oder Heteroarylmercaptqgruppe, z.B. einer 1,2,3-Triazol-5-yl-mercapto und 2-Methyl-6-pyridinylmercaptogruppe. Dieses
OQ Verfahren wird in Beispiel 20 erläutert . Die Jodmethylverbindungen sind die bevorzugten Zwischenprodukte für die nukleophilen Substitutionsreaktionen . .
M/24 279 -37-
Das Schema 1 umfaßt auch die Herstellung einer Verbindung der Formel XIV, wobei man die entsprechende Carbonylver- ! bindung der Formel XAIkCHO anstelle der dargestellten R CHO-Verbindung verwendet.
M/24 279
Beispiel 1
Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7ß-phenylacetamido~3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 1) - l___m
Zu einer Suspension von Weizenkleie (20 g, trocken) in Phösphatpuffer (pH 7, 162,5 ml) .gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur T-Phenylacetamidocephalospöransäurenatriumsalz (5 g; 12,1 mMol) in einer Portion. Der Verlauf der Reaktion wird mittels HPLC bis zur vollständigen Hydrolyse verfolgt (5 h). Die Suspension wird zur Entfernung der Weizenkleie filtriert und das Filtrat auf 5 bis 10°C zur extraktiven Veresterung gekühlt. Zu der gekühlten Lösung gibt man Methylenchlorid (32 ml) und anschließend eine 0,5 M Lösung von Diphenyldiazomethan in Methylenchlorid (24 ml). Der pH wird mit 28%iger Phosphorsäure dann auf 3,0 eingestellt. Nach 1 h laßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 200C steigen. Man gibt Heptan (56 ml) langsam zu und isoliert die erhaltene, kristalline Titelverbindung durch Filtration. Die Ausbeute beträgt 3,0 g (50%).
B e 1 sp ie I 2
.25 . Benzhydryl-7ß-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (2)
COOCH(Ph)
35
M/24 279 -39-
Zu einer Aufschlämmung von PCl1- (8,3 g; 40 mMol) in CH2Cl2 (1000 ml) gibt man Pyridin (3,2 g; 40 mMol) und rührt die Mischung 20 min bei 200C. Zu dieser Mischung gibt man auf ein Mal unter Rühren bei -400C Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat O) (5,1 g; 10 mMol). Die Mischung rührt man 15 min bei , -10°C und läßt sie dann 7 h bei -10 bis -150C stehen.
Zu der gekühlten Lösung (1-200C) gibt man Propan-1,3-diol (10 ml) und läßt die Mischung 16 h bei -20°C und anschließend 20 min bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Die erhaltene Lösung wird mit Eis-Wasser (2 χ 20 ml) und gesättigter, wäßriger NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Den gummiartigen Rückstand (12 g) löst man in einer Mischung von CHCl, und n-Hexan (2:1) und chromatographiert ihn an einer Kieselgelsäule (200 g), wobei man das gleiche Lösungsmittel als Eluierungsmittel verwendet. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, verdampft man im Vakuum. Der Rückstand wird mit η-Hexan verrieben, wobei man das Produkt 2 (2,1 g; 51%), Fp. 1100C (Zers.), erhält.
25 IR: ^01, 3400, 2800, 1785, 1725cm"1
' ^^max** 265 1^ (E1cm 16°) NMR: ^DMSO-d? + CDCl-
ppm
3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J=4,5 Hz),
5,24 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3(1OH, m).
Beispiel 3
Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-,chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat
(Verbindung 3) / _
M/24 279 . -40-
i ' '.·
HO
CH2Cl
Zu einer Mischung von 20,7 g (0,05 Mol) Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl—3-cephem-4-carboxylat (2) und 20 g (0,075 Mol) D-2-(t-ButoxycaFbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gibt man 15,45 g (0,075 Mol) N,N'-Dieyelohexy1-carbodiimid (DCC) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und verdampft dann zur Trockene. Den Rückstand löst man in 1 1 Ethylacetat (AcOEt) und filtrie.rt den unlöslichen Dicyclohexy!harnstoff ab. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Ölige Rückstand wird an. einer Kieselgelsäule (Wako gel C-100, 500 g) chromatographiert, wobei man mit 4 1 Chloroform und 6 1 1%igem Chloroform-Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen
. werden vereinigt^und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Ether-Isopropylether verrieben, wobei man 30,6 g (9296) der Verbindung (3) erhält.
IR: ^1Ei cm"1 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1230, 1150 ΐπείΛ
NMR:6CdC13 ppm 1,45 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br.s, .2-H), 4,28.(2H1 s, CH2Cl), 4,86 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,93 (1H, s, CH-Ph2), 7,08 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,0-7,5 (1OH, m, Phenyl-H).
M/24 279 -41-
Der ölige Rückstand kann ohne weitere chromatographische Reinigung in Beispiel" 4 eingesetzt werden. 5
-Beispiel 4
Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)—2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3~jodraethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 4)
10 . · .
Eine Mischung von 26,6 g (0,04 Mol) 3_ und 18 g (0,12 Mol) Natriumiodid in 400 ml Aceton wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit 400 ml Ethylacetat und wäscht den Extrakt mit wäßriger Na^jSpO^-Lösung, Wasser und gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verreibt man den Rückstand mit Ether-Isopropylether, wobei man 27 g (89%) der Titelverbindung erhält. Falls gewünscht, kann die Ethylacetatlösung direkt in der nächsten Stufe (Verbindung 5) ohne Isolierung der Verbindung 4 eingesetzt werden.
IR:^!?i cm"1 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1220, 1150
ITIgIA.
NMR:iSCDC13 ppm 1,47 (9H, s, C-CH3), 3,3-3,6 (2H,m,2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,92 (111, s, CHPh2), 7,08 (2H, d, 9Hz, Phenyl-H),
30 7-7,5 (1OH, m, Phenyl-H).
Beispiel 5 '
Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(triphenylphosphonio)-methyl-3-cephem-4-carboxylat-.iodid (Verbindung 5) ·
M/24 279
CHCONH I NH
CO2C(CH3)
CU2CH
Eine Mischung von 15,1 g (0,02 Mol) 4 und 15,7 g (0,06 Mol) Tripheny !phosphin in 200 ml Ethylacetat rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 17,4 g (85,5%) 5, mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 180°C erhält. Das Filtrat wird auf 100 ml eingeengt und das Konzentrat mit 500 ml Ether verdünnt, wobei man eine zweite Fraktion (1,1 g) Jj> erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 18,5 g (91%). Die Gesamtausbeute an 5, ausgehend von Verbindung 2, beträgt 74,5%. Diese Ausbeute kann auf 87,5% gesteigert werden, wenn man die Reinigungs- und Isolierungsstufen, wie oben angegeben, wegläßt.
IR'·^^ cm*"1 1780, 1670, 1490, 1420, 1350, 1240, 1150, 1090
NMR:6 DMS0 ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,45 (2H, br.s,2-H), 5-5,4 (3H, m, 3-H und 6-H), 5,7 (1H, m, 7-H), 6,63 (2H, d, 9Hz, Phenyl-H), 7,1-7,45 (12H, m, Phenyl-H), 7,5-7,9 (15H, m, Phenyl-H)
Elementaranalyse: für Cc2H^g
berechnet: C 61,36% H 4,85% gefunden : 61,26 4,82
N 4,13% 4,11
S 3,15% 3,92
M/24 279
10
Beispiel 6
Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(2)-1-propen-1-yl]-ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung 6)
CIt=CHCH-
CO2C1(CH3)
15 20 25 30 35
Zu einer Lösung von 1 ,8 g (1,77 mMol) £ in 100 ml Chloroform gibt man 100 ml Wasser, das 2 ml (2 mMol) N Natriumhydroxid enthält, und schüttelt die Mischung 5 min. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat gibt man 1 g Acetaldehyd und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und verdampft anschließend zur Trockene. Der ölige Rückstand wird an einer Silikagelsäule (Wako-gel C-200, 50 g) chromatographiert, wobei man mit Chloroform und Chloroform-Methanol (99:1) eluiert. Die "gewünschten Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man 318 mg (28%) der Verbindung 6, Fp. 120 bis 1300C (Zers.), erhält.
IR:v>55 cm"1 1780, 1670, 1710, 1490, 1360, 1210, 1150
NMR:S CDC13 ppm 1,3-1,5 (12H, m, C-CH3), 3,22 (2H, br.s, 2-H), 4,90 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,15 (1H, br.d, CH-CO), 5,5-6,1 (3H1 m, CH=CH und 7-H),6,63 (2Hy d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,91 (1H, s, CH-Ph), 7,09 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,2-7,5(1OH, m,Phenyl-H).
M/24 279
Beispiel 7
Natrium-7ß-[D-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem~4-oarboxylat (Verbindung 7» BMY-28100 Natriumsalz)
CH=CHCH.
(eis)
COOH
Eine Mischung von 318 mg (0,48 mMol) 6 und 2,5 ml Trifluoressigsäure (TFA) wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 50 ml Ether und 50 ml Isopropylether verdünnt. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei man 188 mg (77%) des Trifluoracetats von 7 erhält, das in 2 ml Methanol (MeOH) gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt man 2 ml (2 mMol) einer Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat (SEH) in Ethylacetat und verdünnt die Mischung mit 30 ml Ethylacetat, um den Niederschlag abzuscheiden. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum über Ρ?Ο5 getrocknet, wobei man 144 mg (73%, bezogen auf Verbindung 6) an roher Verbindung 7 erhält. Das Rohprodukt (135 mg) löst man in 10 ml Wasser und chromatographiert die Lösung an einer Säule (25 mm χ 100 mm) unter Verwendung von etwa 20 ml PrepPak-500/C.g (Waters) als Füllmittel. Die Säule wird mit Wasser eluiert, das Eluat, das das gewünschte Produkt enthält, wird auf 5 nil konzentriert und lyophilisiert, wobei man 93 mg (69%) der Verbindung 7, Fp. 200°C (allmähliche Zers.), erhält. Die geschätzte Reinheit beträgt 60%
35 (mittels HPLC).
M/24 279 -45-
i O JPÜ cra"1 1760, 1660, 1590, 1400, 1360, 1250
Dia X
UV: /\ Phosphatpuff er pH 7 M1 ( b ) 22? (11300) ,280(8200)
i D2° ppm 1,65 (3H, d, 6 Hz, -C-CH3), 3,21 (1H, d,
18 Hz, 2-H), 3,52 (1H, d, 18 Hz, 2-H), 5,12 <1H, .· d, 4,5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H),
5,5-5,9 (1H, m, Vinyl-H), 5,95 (1H, d, 11,5 Hz, Vinyl-H), 6,94 (2H, d, 8 Hz, Phenyl-H), 7,36 (2H, d, 8 H7, Phenyl-H).
Beispiel 8 , . ,
7ß-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephera-4-car'bonsäure (Verbindung 8,
BB-S1067) ; ,
Man löst 11,9 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten Rohproduktes 7 in dem Zustand, in dem es sich vor der chromatographischen Reinigung befindet, in 50 ml 0,01 M Phosphatpuffer (pH 7,2)-Methanol (85:15) und stellt mit 6N Chlorwasserstoffsäure den pH der Lösung auf 6 ein.
Diese Lösung wird mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) (prepPAK-500/C18, System 500, V/aters) unter Verwendung eines 0,01 M Phosphatpuffers (pH 7,2), der 159O Methanol enthält, behandelt. Das Eluat wird mittels analytischer HPLC untersucht, wobei festgestellt wird, daß die erste 4 1-Fraktion das cis-Isomer BMY-28100 enthält. Die zweite 1 1-Fraktion enthält das transisomer und wird auf 500 ml eingeengt. Da3 Konzentrat stellt man mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 ein und chromatographiert es an einer HP-20 Säule (100 ml) und eluiert mit jeweils 1 1 Wasser und 30%igem
M/24 279 -46- '
Methanol. Das letztere Eluat mit einem Volumen von ungefähr 300 ml wird auf 10 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 290 mg des rohen trans-Isomeren (5596 Reinheit) erhält. Dieses Material wird in 100 ml 50%igem Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das FiI-trat engt man auf ein Volumen von 20 ml ein und läßt es über Nacht bei 50C stehen. Das Produkt kristallisiert in Form farbloser Prismen, die abfiltriert und im Vakuum getrocknet werden. Man erhält 129 mg, Fp. 23O0C (Zers.).
IR: v> J^ cm~1 1760, 1680, 1590, 1550, 1520, 1450, 1390, 1350, 1240
7) mn. (t) 228 (13000), 292 (16900)
NMR:oD20+Na2C03 ppm 1,89 (3H, d, 6 Hz, C=C-CH3),
3,60 (2H, s, 2-H), 5>13 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,20 (1H, s, CH-CO), 5,68 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,99 (1H, dq, 16 und 6 Hz), 6,54 (1H,.d/ 16 Hz), 6,98 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,41 (2H, d, 9 Hz,
25 Phenyl-H).
Beispiel 9
Kristalline 7ß-[D-2-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung 9« BMY-28100) '
Die erste 4 1-Fraktion, die gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen präparativen HPLC-Verfahren erhalten wurde und die.das cis-Isomer (BMY-28100) enthält, wird auf ein Volumen von 2 1 eingeengt. Den pH des Konzentrats stellt
M/24 279 -47-
man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3 ein. Die lösung gibt man auf eine HP-20 (1 1) enthaltende Säule und wäscht die Säule mit 6 1 Wasser, bis der pH der ablaufenden Flüssigkeit 7 beträgt. Die Säule wird dann mit 4 1 30%igera wäßrigem Methanol eluiert. Das Eluat wird mittels HPLC untersucht. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (etwa 2,5 1) und bei einer Temperatur von weniger als 400C und bei verringertem Druck auf 50 ml eingeengt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag.' Das Konzentrat kühlt man 2 h auf O0C und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit eckigem wäßrigem Aceton, anschließend mit 100%igem Aceton und trocknet ihn dann im Vakuum über P2°5» wobei man 4,09 g der reinen, kristallinen, angestrebten Verbindung, Fp. 218 bis 2200C (Zers.), in Form farbloser Prismen erhält, die gemäß HPLC-Untersuchung eine Reinheit von 95% aufweisen. .
20 '
IR: ^ ί^χ cm"1 1750, 1680, 1560, 1520, 1460, 1390, 1350, 1270, 1235
UV: Λ ^OSPhatPuffer (pH 7) nm ( i ) 228 (1.2300), 279 (9800)
IiMR: t5D2O+NaHCO3 ppm 1,71 (3H, d, 6 Hz, C-CH3), 3,27 (1H, d, 18 Hz, 2-H), 3,59 (1H, d, 18 Hz, 2-H)/
5,18 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,22 (1H, s, CHCO),
- 5,73 (1H, d, 4,5 Hz, -7-H)., 5,5-6,0 (1H, m, CH=C),
6,02 (1H, d, 11 'Hz, CH=C), 6,98 (2H, d, 9 Hz,
Phenyl-H), 7,41 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H) '. Elementaranalyse: für C18H1ON3OcS-I^H2O , berechnet: C 54,26% H 5,06% N 10,55% S 8,05% gefunden : 54,15 5,13 10,30 8,38
54,19 5,08 ' 10,42 8,04
M/24 279 »48-
Die nach der Kristallisation erhaltene Mutterlauge wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und mit 20 ml Aceton behandelt. Beim Aufbewahren der Lösung über Nacht im Kühlschrank bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und im Vakuum über PpOc getrocknet wird; die Menge beträgt 670 mg (Reinheit 90% gemäß HPLC). 560 mg dieses Materials löst man in 200 ml 50%igem wäßrigem Methanol und behandelt die Lösung mit 0,5 g Aktivkohle und filtriert ab. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck und bei 400C auf ein Volumen von 20 ml konzen- - triert und anschließend 5 h bei 5°C gehalten. Das Produkt kristallisiert, es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Pp^5 getrocknet, wobei man 227 rag kristallines BMY-28100 (98% Reinheit,mitteIs HPLC bestimmt) erhält. Lyophilisierung der Mutterlauge ergibt 181 mg BMY-28100, das eine Reinheit von 95% (HPLC) aufweist. .
Beispiel 10
Diphenylmethyl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(phydroxyphenyl)-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 10) -
Eine Lösung von 3 g (2,95 mMol) Benzhydryl-7-[2-(N-t-„ butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3- *' (triphenylphösphpnio)-methyl-3-cephem-4-carboxylatjodid (5) in 50 ml Chloroform schüttelt man 1 min mit einer Mischung von -3 ml (3 mMol) 1N NaOH und· 50 ml Wasser bei Raumtemperatur. Die organische Schicht wird nach Zugabe von gesättigter NaCl-rLösung (20 ml) abgetrennt und mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen. Zu der organischen Lösung gibt man unter heftigem Rühren und unter Kühlen mit Wasser 2,5 ml 39%iges wäßriges Formaldehyd und rührt
M/24 279 -49-
weitere 20 min. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Na2SO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat gibt man auf eine Sllikagelsäule, die mit CHCl3 (600 ml) und 2% MeOH in CHCl3 (800 ml) eluiert wird, wobei man 850 mg (45%) der Titelverbindung erhält. TLC: Rf 0,48 [Silikagel, MeOH-CHCl3 (1:10)]
10
Bei spiel 11
7ß-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl) -acetaniido ]-3-vinyl ]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung 11, BB-S1064)
Eine Mischung von 850 mg (1,32 mMol) der Verbindung 10 und 5 ml 90%iger wäßriger Trifluoressigsäure (TFA) läßt man 1 h bei Raumtemperatur stehen und konzentriert auf ca. 1 ml im Vakuum. Das Konzentrat wird mit 20 ml Diisopropylether verrieben, wobei man 679 mg eines gelben Pulvers erhält, das in 3 nil Methanol gelöst und anschließend mit 30 ml Wasser verdünnt wird. Die Lösung wird über eine HP-20-Säule (50 ml) geleitet, die mit 200 ml Wasser gewaschen und mit 250 ml 30%igem Methanol eluiert wird. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wird konzentriert und lyophilisiert, wobei man • 197 mg (31%) der Titelverbindung mit einer mittels HPLC geschätzten Reinheit von 60% und mit einem Schmelzpunkt von 1900C (Zers.) erhält. . * '
30 IR: *) ί?ί cm~1 1760, I68O, 1615-1570, 1520
m. Λ Phosphatpuffer (pH 7) nm(f } 228(135OO),283(14400)
NMR:cfD2° ppm 3,6 (2H, s, SCH2), 5,51 (1H, d, 5Hz, 6-H), 5,73 (1H, d, 5 Hz, 7-H), 7,03 (2H,d, 8 Hz, Phenyl -H), 7,45 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H).
(. "
M/24 279 -50-
ι . .- '". ' .
Beispiel 12
Diphenylmethyl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(phydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-buten-1-yl]-3-ceph- em-4-carboxylat (Verbindung: 12)
Eine Lösung von 3 g (2,95 mMol) der Verbindung 5 in 50 ml CHCl, vermischt man mit einer Mischung aus 3»2 ml (3,2 mMol) 1N NaOH und 50 ml Wasser und schüttelt die Mischung 3 min bei Raumtemperatur. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser (3 x 30 ml) und gesättigter NaCl-LÖsung gewaschen und über wasserfreiem NapSOr getrocknet. Zu dieser Lösung gibt man 1,71 g (29,5 mMol) Propionaldehyd. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. r Das Konzentrat wird auf eine Silikagelsäule gegeben, die mit 1 bis 2%igem Methanol in CHCl3 elui'ert wird. Diejenigen Fraktionen, die einen Fleck bei Rf 0,30 (TLC, MeOH-CHCl, = 1:10) ^zeigen, werden vereinigt und ver- dampft, wobei man 1,08 g (55%) der Titelverbindung erhält.
IR'· J1OSi cm"1 1780, 1680, 1500. 25
Beispiel 13
Natrium-7ß-[D~2~amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-buten-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 13, BB-S1058 Natriumsalz) . ,
30 ,
Eine Lösung von 1,08 g (1,61 mMol) Verbindung 12 in 11 ml TFA, das 1% Wasser enthält, läßt man 1 h bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung engt man im Vakuum auf etwa 2 ml ein und verreibt den erhaltenen Sirup mit etwa 20 ml Diisopropylether, wobei man 796 mg eines gelben
M/24 279 -51-
Pulvers erhält. Das Pulver löst man in 3 ml Methanol und behandelt die Lösung mit 3 ml 0,8 M SEH in Ethylacetat (AcOEt), wobei sich ein Miederschlag bildet, der abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und in 5 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird auf eine Säule gegeben, die mit prepPAK-500/Ci8 (Waters) gefüllt ist. Die Säule wird dann mit Wasser gewaschen und nacheinander mit 10%igem Methanol, 20%Lgem Methanol und 30%igem Methanol aluiert. Die gewünschten Fraktionen (verfolgt mittels HPLC) werden vereinigt, konzentriert und lyophilisiert, wobei man 118 mg (9,4%) der Ti te !verbindung mit einer geschätzten Reinheit von 55% (mittels HPLC) erhält. Diese Verbindung färbt sich dunkel, wenn man sie in einer Glaskapillare auf >180°C erhitzt.
IR: ^ £f£ cm~1 1755, 1660, 1580
m: XSphatpuffer (pH 7) nm it ) 228 -(10900), 278 (7200)
' NMR:c$D2° ppm 0,81 (3H, t, 7,5 Hz), 1,7-2,2 (2H, m), 3,25 (2H, ABq), 5,01 (1H, d, 5Hz), 5,50 (1H, d-. t, 7,5 und 12 Hz), 5,58 (1H, d, 5 Hz), 5,78 <1H,
d, 12 Hz), 6,86 (2H, d, δ Hz), 7,26 (2H, d, 8 Hz)".
Beis-p'iel 14
Diphenylmethyl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(phydroxyphenyl)-acetamido ]-3-[(Z)-3-phenyl-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 14)
Eine Lösung von 3 g (2,95 mMol) Verbindung 5 in 50 ml CHCl^ schüttelt man 1 min mit einer Mischung aus 3,2 ml (3,2 mMol) 1N NaOH und 50 ml Wasser. Die organische
M/24 279 -52-
Schicht wird nach Zugabe einer gesättigten NaCl-Lösung (20 ml) abgetrennt, mit Wasser (3 x 30 ml) und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem NapSO. getrocknet. Zu dieser Lösung gibt man dann 7,2 g (30 mMol) 5Obigen Phenylacetaldehyd und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung engt man dann im Vakuum ein und reinigt das Konzentrat an einer Silikagelsäule (75 g) unter Verwendung von 1% MeOH/CHCl,, wobei man 800 mg (37%) der Titelverbindung erhält. Dünnschichtchromatographie (TLC): Rf 0,33 (Silikagel, MeOH-CHCl, 1:10); IR (KBr): 1780, 1710-1680 cm"\
Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung in Beispiel 15 eingesetzt.
• , Beispiel 15
7ß-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-[(Z)-3-phenyl-i-propen-i-ylJ-i-cephem-^-carbonsäure (Verbin- ~ dung 15, BB-S1O76) . ____».
Eine Lösung von 800 mg (1,09 mMol) Verbindung 14 in 4 ml 90%iger TFA läßt man 2 h stehen. Die Reaktionsmischung konzentriert man und verreibt das Konzentrat mit Diisopropylether, wobei man 490 mg eines gelben Pulvers , erhält. Eine Lösung des Pulvers in 2 ml Methanol vermischt man mit 20 ml Wasser und gibt die Mischung auf eine HP-20-Saule (50 ml)., die mit Wasser (250 ml) gewasehen und nacheinander mit 30%igem Methanol (250 ml) und 75%igen Methanol (300 ml) eluiert wird. Das Eluat mit 75%igem Methanol wird eingeengt und lyophilisiert, wobei man 302 mg des Rohproduktes erhält, das in 10 ml 75%igem Methanol gelöst und an einer Säule unter Verwendung von PrepPAK-500/C^ (Waters) (80 ml) als Füllung
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chromatographiert wird. Eluierung der Säule mit 75?oigem Methanol ergibt 158 mg (315ό) des gewünschten Produktes» Die geschätzte Reinheit (mittels HPLC) beträgt 65?o. Das Produkt färbt sich dunkel, wenn man es in einem Kapillarröhrchen > 175°C erhitzt.
IR: v? ^l cm"1 1760, 1680., 1600-1580, 1520 m: λ ^sphatpuffer (pH 7) nm ( £ ) 280 (8900)
(5/1)
ppm 4>45 (2H. d> 4 ^
4,87 (1H, s, CHND2), 6,7 (2H, d, 9 Hz, Ph), 6,9-7,5 (7H, ra, Ph).
Beispiel 16 .
Diphenylmethyl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(phydroxypheny1)-acetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 16)
Eine Lösung von 3,0 g (2,95 mMol) Verbindung 5 in CHCl, (100 ml) behandelt man mit einer Mischung aus 2N NaOH (1,8 ml) und Wasser (100 ml) 5 min bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und wäßriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und auf ca. 10 ml eingeengt. Die erhaltene, rote Ylid-Lösung wird 15 min bei Raumtemperatur mit Methpxyacetaldehyd (1,3 ml; 15 mMol) behandelt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an einer Silikagelsäule (100 g) unter Verwendung von Toluol-AcOEt (3:1 und 1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält (750 mg; 38%).
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NMR: J CDC13+D2° ppm 1,45 (9.H, s, t-Bu), 3,15 (3H,s, :
. OCH3), 3,27 (2H, s, 2-CH2), ca.3,5 (2H, m, -CH2-OMe), 4,90 (1H, d, 5,0 H7, 6-H), 5,12 (1H,
s, -CH-ND-), ca.5,5 (1H, m, =CH-CH2-), 5,72 (1H, d, 7-H), 6,18 (1H, d, 12 Hz, -CH=CH-CH2-), 6,65 und 7,10 (jeweils 2H, jeweils d> HO-Ph-), 6,90 (1H, S, -CHPh2), 7,3 (10H, s, Ph). 10
Beispiel 17
7ß-[ D-2-Amin.o-2-(p-hydroicyphenyl)-acetamido ]-3-[ (Z)-3-methoxy-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure, Verbindung 17. BB-S1O92)
Verbindung 16 wird durch 1 stündige Behandlung bei Raumtemperatur mit TFA (3 ml) deblockiert. Verdampfen des Lösungsmittels und anschließendes Ausfällen aus Isopropylether ergibt das Trifluoracetat, das mittels HP-20-Säulenchromatographie gereinigt wird. Die Säule wird mit H2O (500 ml) gewaschen und mit 30%igem MeOH (500 ml) eluiert, wobei man 350 mg (75%) des gewünschten Produktes mit einer geschätzten Reinheit von 90% (mittels HPLC), Fp. 1600C (Zers.), erhält.
" '
IR: v> JP^ cm"1 3400, 3180, 1760, 168O
: Λ Phosphatpuffer (pH 7)^^ 228(115OO) ,279(9400)
NMRtif^0 ppm 3,40 (3H, s, OCH3), 3,40 (2H, ABq, 2-CH2), . 4,0 (2H,m, -CH2OMe), 5,19 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,25 (1H, s, -CH-IO2), 5,77 (1H, d, 7-H), ca.5,8 (1H, m, ^CH-CH2-), 6,20 (1H, d, 11 Hz1-CH=CH-CH2), 7,05 und 7,45 (jeweils 2H, jeweils d, HO-Ph-).
,
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1 .
Beispiel 18
Diphenylmethyl-7ßr[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(phydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-3-chlor-1-propen-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 18)
Eine Lösung aus Verbindung 5 (5,0 g; 4,9 mMol) in CHCl, (100 ml) wird 5 min bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus 2N NaOH (2,9 ml; 5,8 mMol) und Wasser (100 ml) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen und über wässerfreiem Na2SO^ getrocknet. Das Filtrat wird auf ca. 20 ml eingeengt und mit Chloracetaldehyd (2,0 ml,; 25 mMol) versetzt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft. Der sirupartige Rückstand wird an einer Silikagelsäule (100 g) unter Verwendung von Toluo1-AcOEt (3/1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man die
20 Titelverbindung 18 erhält (900 mg; 27%).
NMR. f, CDC13+D2° ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), ca.3,3 (2H, m, 2-CH2), 3,5-4,0 (2H1 m, -CH2-Cl), 4,92 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, s, -CH-ND-), ca.5,7 (2H, m, 7-H u. =CH-CH2), 6,15 (1H, d, 11 Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6,63 u.7,10 (jeweils 2H, jeweils d, HO-Ph-), 6,89 (1H, s, CHPh2), 7,3 (1OH, s, Ph).
Die Deblockierung dieser Verbindung mit TFA gemäß den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren (z.B. Beispiele 7, 11, usw.) ergibt die 7-[D-2-. Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-3-chlor-1-,propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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B e i s ρ le I 19
Diphenylmethyl-7ß~[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(phydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(E)-3-jod-1-propen-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 19)
Eine Mischung von Verbindung 18 (900 mg; 1,3 mMol) und NaJ (590 mg; 3,9 rnMol) in Aceton (18 ml) wird 1 h bei Räum temp era tür gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in AcOEt (100 ml), wäscht nacheinander mit Wasser, wäßriger Na2S2O^- und wäßriger NaCl-Lösung, trocknet die Lösung und verdampft das Lösungsmittel, wobei man die Titelverbindung (1,02 g) erhält.
NMR:irCDei3"":D20 ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), ca.3,4 (2H, m, 2-CH2), ca.3,8 (2H, m, -CH2-J), 4,90 (1H, d, 5,0 He,"6-H), 5,14 (1H, s, -CH-ND-), 5,73 (iHt d, .7-H), ca.5,5-6,0 (1H, m, =CH-CH2-), 6,68 u. 7,10 (jeweils 2H, jeweils d, HO-Ph-), 6,78 (1H^ d, 15 Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6,99 (1H, s, CHPh2), 7,35 (1H, s, Ph).
25 B el s ρ ie.1 20
Diphenylmethyl-7ß-> [D-2-(t-butoxycarbony lamino)-2-(phydroxyphenyl)-acetamido ]-3-[3-.(iH-1 ,2,3-triazol-5-yl)-thio-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat(Verbindung 20)
Zu einer Lösung der Verbindung 19 (1,0 g; 1,3 mMol) in Ethylacetat (20 ml) gibt man Propylenoxid (0,27 ml; 3,8 mMol) und 0,1 M (1H-1,2,3-Triazol-4-yl)-thiol in Ethylacetat (19 ml). Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck verdampft. Den sirupartigen Rückstand chromatographiert man an einer Silikägelsäule C-200 (50 g). Das gewünschte
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Produkt wird mit CHCl5-MeOH (10:1) eluiert, wobei man 800 mg (83%) der Titelverbindung erhält. "
' mRiS CDC13+H2° ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), ca.3,3 (4H, m, 2-CH2- u.-CH2-S), 4,80 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,20 (1H, s, -CH-ND-), 5,70 (1H, d, 7-H), ca.5,95 (1H, m, =CH-CH2-), 6,68 (2H, d, HO-Ph-), 6,90 (1H, s, -CHPh2), 7,25 (1OH, s, Ph), 7,52 (1H, s, Triazol-4-H).
Beispiel 21 7ß-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-(1H-
bonsäure (Verbindung 21. BB-S1091)
Eine Mischung von Verbindung 20 (800 mg) und TFA (2 ml) wird 1 h bei Raumtemperatur gehalten und anschließend zur Trockene verdampft. Zum Rückstand gibt man Isopropylether, wobei man einen gelben Niederschlag erhält (600 rag), der in Wasser (1 ml) gelöst und auf eine • HP-20-Säule (IOO ml) gegeben wird. Die Säule wird mit Wasser (500 ml) gewaschen und mit 30%igem MeOH und anschließend mit 50%igem MeOH eluiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, verdampft und lyophilisiert, wobei man 170 mg (33%) des gewünschten Produktes mit einer geschätzten Reinheit von 50% (mittels HPLC), Fp. 1800C (Zers.), er-
30 hält.
IRj' ^- Sv cm"1 3360, 3280, 1755, 1670
: λ P^osPhatPuffer nm (£)235 (141OO), 252 (12300)
ΠΙ Cl Λ
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NMR:öD20+DC1 ppm ca. 3,4 (4H, . m, 2-CH2T,.-CH2-S-), 5,43 (1H, d, 4,5 Ηζ,-6-Η), 5,15 (1H, s, -CH-ND2), ca.6,0 (211, m, 7-H und -CH-CH2-), 6,70 u. .7,15
(jeweils 2H, jeweils d„ HO-Ph-), 8,05 (1H, s, . , Triazol-4-H). .
Beispiel 22
Behzhydryl-7ß- [D-2- (6-butoxycarbonylamino) -2-phenylacetamido ]-3-(triphenylphosphonio)-methyl^-cephera^-carboxylat-.Iodid (Verbindung 22) . _____
Eine Mischung von 14,5 g (0,0196 mMol) Benzhydryl-7-[D-(-)-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-phenylacetamido]-3-jod- methyl-3-cephem-4-carboxylat und 5,24 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin in 300 ml Ethylacetat wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 200 ml Ether, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert und mit Ether gewaschen wird. Man erhält " 1^,3 g (739^) der Titelverbindung. Das Filtrat engt man auf 50 ml ein und verdünnt das Konzentrat mit Ether, wobei man 2,4 g einer zwe,iten Fraktion des Produktes erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 16,7 g (85%). 25
'IR: »> 1^ cm"1 1780, I69O, 1480, 1420, 1350, 1240, 1150. max
Beispiel 23
Benzhydryl-7ß-[D-2-(6-butoxycarbonylaraino)-2-phenylacetamido]-3-[(Z)-I-propen-1-ylJ-3-cephem-4-carboxylat
(Verbindung 23) - »«_»»_--„«»-_-__->-.
Zu einer Löaung von 5g (5 mMol) Verbindung 22 in 200 ml Chloroform gibt man eine Mischung von 100 ml Wasser und 5 ml (5 mMol) N Natriumhydroxid und schüttelt die Mi-
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schung 3 min. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung filtriert man, das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt. Zum Konzentrat gibt man 3 ml Acetaldehyd und rührt die Mischung 1,5 h bei Raumtemperatur und verdampft zur Trockene. Der ölige Rückstand wird an einer Silikagelsäule (Kieselgel 60, 50.g) unter Eluierung mit Chloroform chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit n*-Hexan verrieben, wobei man 990 mg (31%) der Titelverbindung (23)
15 erhält.
:: v> £££ cm"1 1780, 1710, 1660, 1510, 1490, 1360, 1240, 1210, 1150
NMR:^CDC13 ppm 1,3-1,5 (12H, m, -C-CH3), 3,22 (2H, s, 2-H), 4,93 (1H, d, 4,5 H7, S-U)9' 5,23 (1H, d, 8 Hz, CH-CO), 5,5-6,2 (3H, m, 7-H u.Vinyl-H), 6,94 (1H, s, CHPh), 7,2-7,5 (15H, m, Phenyl-K).
25 Beispiel 24
Natrium-7ß-[D-2-amino-2-phenylacetamido]-3-[(Z)-I-propenyl ]^3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 24, BB-S1O65)
Eine Mischung aus 0,94 g (1,47 mMol) Verbindung 23 und 3 ml TFA wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann verdünnt man die Mischung mit 50 ml einer 1^-Mischung von Ether-Isopropylether, wobei 3ich ca.800 mg eines Niederschlags abscheiden, der abfiltriert und in v 3 ml Methanol gelöst wird. Zu der Lösung gibt man 4,5 ml (4,5 mMol) 1 M Natrium-2-ethylhexanoat (SEH) in Ethylacetat und verdünnt die Mischung nacheinander mit 50 ml
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Ether und 50 ml Isopropylether. Abfiltrieren des Niederschlages ergibt 710 mg Rohprodukt 24, das in 20 ml Wasser gelöst und an einer Säule mit 50 ml PrepPAK/C*8 (Waters) chromatographiert wird. DieSäule wird mit Wasser und 10bigem Methanol eluiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt, wobei man den Ablauf der Chromatographie mittels HPLC verfolgt, und auf 5 ml eingeengt und lyophilisiert. Man er1-
hält 182 mg (31%) des gewünschten Produktes, Fp.2000C, . mit einer mittels HPLC geschätzten Reinheit- von 50%.
IR: ^ 1SZ cm"1 1760, 1660, 1600, 1400., 1180, 1100
Uj ei /C
(pH 7^ nm(£) 282 (5500)
NMR:d' D2° ppm 1,60 (3H, d, 6 Hz, -C-CH3), 3,12 (1H, d,
18 Hz, 2-H), 3,48 (IH, d, 18 Hz, 2-H), 5,03 (IH, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,93 (1H, d, 10 Hz, Vinyl-H), 5,2-5,8 (1H, m, Vinyl-H), 7,41 (5H, s, Phenyl-H).
Beispiel 25
5 Benzhydryl-7ß- [-D-2- (6-butoxycarbonylamino) -2-phenylacetamido]-3-[(Z)-3-chlor-i-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 25)
Zu einer Lösung von 2 g (2 mMol) Verbindung 22 in 50 ml Chloroform gibt man 50 ml Wasser, das 2 ml (2 mMol) N Natriumhydroxid enthält, und schüttelt die Mischung 3 min. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die getrocknete Chloroformlösung wird unter ver- - mindertem Druck auf 30 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat
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gibt man 2 ml Chloracetaldehyd und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Man wäscht mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung. Die organische Lösung wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den erhaltenen, öligen Rückstand chromatographiert man an einer Silikagelsäule (Wako-gel C-200; 50 g) unter Eluierung mit Chloroform. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und zur Trockene, verdampft, wobei man 534 mg Rohprodukt erhält.
IR: v> ^ cm"1 1780, 1710, 1660, 1500, 1490, 1360,
1240, 1210, 1150. 15
Die Struktur dieser Probe ist aufgrund des schlechten NMR-Spektrums nicht bestätigt.
Beispiel 26
Natrium-7ß-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-[(Z)-3-chlor-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 26, BB-S1066) ; t ; __
j Eine Mischung von 472 mg (0,7 mMol) Verbindung 25 und 1,5 ml TFA rührt man 15 min bei 10 bis 150C und verdünnt mit 30 ml einer Mischung von Ether und Isopropylether (1:1), wobei man 330 mg eines schwach gelben Niederschlags erhält, der abfiltriert wird. Zu einer Lösung· des Niederschlags in 3 ml Methanol gibt man 2 ml (2 mMol) SEH in ,Ethylacetat und verdünnt die Mischung mit 50 ml Ethylacetat. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei man 244 mg Rohprodukt erhält. Eine Lösung des Rohproduktes in 10 ml Wasser chromatographiert man an einer Säule unter Verwendung von 50 ml einer PrCpPAK-SOOZc (Waters)-Füllung.
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Die Säule -wird mit Wasser und 10bigem Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen von IG^igem Methanol werden vereinigt, auf 5 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 60 mg eines festen Produktes, Fp» 2000C (allmähl. ZerSe), erhält. ,
cm™1 1760f 1660, 1630, 1360, 1120, 1070
- .K Phosphatpuffer m(&) 243(1270Ö), 200Sch. (4200).
IIIclX
7ß-[D(-)-2-Amino-2-phenylacetainido]-3-[(Z)-I-propen-1-yl]~3~cephem-4~carbonsäure (Verbindung 24, BB-S1O65 ' in zwitterionischer Form
CH=CHCH
(Z)
Diphenylmethyl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-phenyl™ acetamido]-3-(1-propenyl)-3~cephera-4-carboxylat (Verbindung 23; 1,5 g; 2934 mMol) behandelt man mit 3 ml Trifluoressigsäure und rührt die Mischung 20 min bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 100 ml Ether, wobei man 1»15 g (96%) des rohen Trifluoracetats von BB-S1O65 erhält.
IR: \? ^Z cm"1 1760, 1670, 1200, 1130
^. λ Phosphatpuffer (pH 7) ^ u) 283 35
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Das Trifluoracetat (1,1 g; 2,25 mMol) löst man in 20 ml Wasser und chromatographiert die Lösung an einer Säule unter Verwendung von 100 ml PrOpPAKZC18-Füllung (Waters). Die Säule wird mit Wasser, 10bigem Methanol und 30&Lgem Methanol eluiert. Die Eluate mit 30$K>igern Methanol werden auf 10 ml konzentriert. Das kristalline Produkt scheidet sich ab, es wird isoliert und mit Aceton gewaschen und im Vakuum über PpOc getrocknet. Man erhält 505 mg (4690) an reinem BB-S1O65 (in zwitterionischer Form), Fp. 180 bis 1830C (Zers.), mit einer geschätzten Reinheit von 95%.
IR: .J J?*! cm"1 1750, 1690, 159Q, 1400, 1350 UV: λ Phosphatpuffer (pH 7) ^0 282 (8Q00)
IücLX.
IücLX.
NMR: ^D2 0+NaHGO3 ppffl 1 ^58 ^n^ ^ J=6 3
3,3. (2H, d, 2-H), 5,03 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H),
5,20 (1H, s, CH-CO), 5,1-5,8 (1K, m, CH=C), 5,63 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,92 (1H, d, J= 12 Hz, CH=C), 7,4 (5H, s, Phenyl-H).
25 Beispiel 28
D(-)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphe nyl)-essigsäure (Verbindung 28)
Eine Mischung von 6 g (0,03 Mol) 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin und 9,8 g (0,045 Mol) Di-t-butyldicarbonat, gelöst in 120 ml 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (THF), das 10 ml (0,071 Mol) Triamin enthält, wird 3 h bei Raumtemperatur gelöst. Die Mischung wird auf 60 ml eingeengt und das Konzentrat mit Ether gewaschen. Die
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~64·
wäßrige Schicht v/ird mit 6li Ch]orwaüiserstoffsäure angesäuert und mit 200 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSQ^ getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei man 10 g eines öligen Rückstandes erhält, der auch beim Verreiben mit Ethfer-n-Hexan nicht fest wird.
Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3-chlor-4- *hydroxyphenyl)-acetamidoj-S-chloraethyl-^-cephem^-carboxylat (Verbindung 29).
CHCONH-NH
Zu einer Lösung von 6,2 g (0,015 Mol) Verbindung 2 und 5,4 g (0,018 Mol) Verbindung 28 in 150 ml trockenem THF gibt man 3S7 g (0,018 Mol) DCC und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Der während des Rührens ausgefallene Dieyelohexy!harnstoff wird abfiltriert, das FiI-trat Wird zur Trockene eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit 200 ml Ethylacetat, den Extrakt wäscht man dann mit wäßriger NaHCO^-Lösung, Wasser und gesättigter IJaCl-Lösung und trocknet ihn über MgSO^. Das Filtrat wird zur Trockene verdampft und der erhaltene, ölige Rückstand wird an einer Silikagelsäule (Wako gel C-200| 140 g) unter Eluierung mit Toluol-Ethylacetat (10si) chromatographiert» Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und zur Trockene verdampft, wobei man 10 g des Produkts 29 erhält»
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1 ·
IR: ^ i^t' cm"*1 1790, 1720, 1630, 1500, 1370, 1240, 116O.
1 ί
Beispiel 30
Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbony!amino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(triphenylphosponio)-methylr .^-cephem-4-carboxylat-.jodid (Verbindung 30) 10
CHCONH
NH · ι ν . o
— CH2P(C6H5)3 J ö
Zu einer Lösung von 10 g (0,0143 Mol) Verbindung 29 in TOO ml Aceton gibt man 11,2 g (0,075 Mol) Natriumiodid und rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf 30 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat werden 200 ml Ethylacetat gegeben und die Mischung wird mit wäßriger NapSpO,-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Die Ethylacetatlösung wird filtriert und das Filtrat auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Zu dem Konzentrat gibt man 3,9 g (0,015 Mol) Triphenylphosphin und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Zu der Lösung gibt man 300 ml Ether, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält
30 9 f.2 g des Phoaphoniumjodids 30.
IR'· ^ rnfZ cm 1780, 1680, 1490, 1350, 1240, 1150.
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1 , . ..
Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbanyliunino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl)-3-ceph-
31)''
HO-Kv ,V-CHCONH 10
_ ,, *, v^ ^ CH=CHCH,; (Z)
Eine Lösung von 9»5 g (9 mMol) Verbindung 30 in 200 ml Chloroform, wird mit. einer Mischung aus Wasser (100 ml) und N NaOH (10 ml) überschichtet und die Mischung 3 min geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Zu dem Konzentrat gibt man 20 ml 90%lgen Acetaldehyd und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur, behandelt sie mit wasserfreiem MgSO^ und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene verdampft und der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck, 120 g) unter Eluierung mit Toluol-Ethylacetat (4si) chromatographiert. Die ge- > wünschten Fraktionen werden gesammelt und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Ether, Isopropylether und η-Hexan verrieben, wobei man 1*33 g des blockierten Produktes 31 erhält.
IRs JP5 cm""1 1770, 1700, 166Ο·, 1480, 1350, 1210, 1150.
Beispiel 32
7ß-[D-2-Amino -2-(3^-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-C(Z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung'52t BMY-28060) 1V
M/24 279
H=CHCE.
Eine Mischung von 1,33 g (1,93 mMol) Verbindung 31 und 3 ml Trifluoressigsäure wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 50 ml Ether-Isopropylether (1:1) verdünnt, wobei man 1,072 g des rohen Trifluoracetats von Verbindung 32 erhält, das an einer mit prepPAK-C]Q(Waters) gefüllten Säule (80 ml) chromato-,graphiert wird. Die Säule wird mit Wasser und 10bigem Methanol eluiert. Das Eluat mit 10bigem Methanol wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet, der abfiltriert und mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Pp0K getrocknet wird. Man erhält 238 mg der Verbindung 32 (95% Reinheit), Fp. 180-1850C (allmähl.Zers.). Das Filtrat wird auf 5 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 154 g einer zweiten Fraktion erhält, die, mittels KPLC bestimmt,. eine Reinheit von 80# aufweist.
cm"1 1760, 1680, 1570, 1410, 1390, 1350,
IDcLX.
1290, 1270
(pH 7)nm U) 232 (10000) ,280(10500)
NMR:iD20+NaHC03 ppm 1,68 (3H, d, J=6 Hz, C=C-CH3), 3,25 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 4,90 (1H, s,.CH-CO), 5,18 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,72 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9 (1H,
M/24 279 -68-
, CH=C), 5,97 (1H, d, J=12.Hz, CH=C), 7,02 (1H9 d, J= 8'Hz, Phenyl-H), 7,30 .(1H, dd, J=8u.1,5Hz, Phenyl-H), 7,50 (1H, d, J=1,5 Hz, Phenyl-H).
1L. e 1 33
D (-) -2- (t-Butoxycarbonylarnino) -2- (3,4-dihydroxyphenyl)-essigsäure (Verbindung 33a) in Mischung mit deren lrJ3Jgid_j!tlrMP^^ 33b)
Eine Mischung von 3,66 g (0,02 Mol) 3,4-Dihydroxyphenylglycin und 9,24 g (0,04 Mol) Di-t-butyldicarbonat, gelöst in 120 ml 50%iger, wäßriger THF-Lösung, enthaltend 10 ml (0,071 Mol) Triethylamin, wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man konzentriert die Mischung auf 60 ml und wäscht das Konzentrat mit 100 ml Ether, säuert mit N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Ether (100 χ 2ml), Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO^+ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 8 g eines öligen Rückstands erhält, der eine Mischung aus dem gewünschten 3,4-Dihydroxyphenylderivat und den 3- und 4-Mono-O-BOC-geschützten Derivaten darstellt (BOC ,
25 bedeutet t-Butoxycarbonyl).
Beispiel 34
Benzhydryl-7ß-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetamido ]-3-chlorrnethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 34a) in Mischung mit den 3-(und 4)-Mpno-0i-butoxycarbonylderivaten (Verbindung 34b)
M/24 279 -69-
HO
Eine Mischung von 8 g (0,0193 Mol) Verbindung 2, 8 g der Mischung gemäß Beispiel.33 und 4,12 g (0,02 Mol) DCC in 200 ml trockenem THF wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Ethylacetat und filtriert unlösliches Material (Dicyclohexylharnstoff) ab. Das Filtrat wird mit wäßriger NaHCO^-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den öligen Rückstand chromatographiert man an einer Silikagelsäule (Kieselgel 60, 130 g), wobei man mit Toluol-Ethylacetat (5:1) und Toluol-Ethylacetat (2:1) eluiert. Das Eluat mit Toluol-Ethylacetat (5:1) wird gesammelt und zur Trockene eingedämpft, wobei man 9,5 g einer Mischung der Mono-0-BOC-N-BOC-dlgeschützten Derivate (34b) erhält. Das Eluat mit Toluol-Ethylacetat (2:1) wird gesammelt und zur Trockene eingedampft, wobei man 3 g des 3,4-Dihydroxyphenylderivats (34a) erhält.
Verbindung 34a 30
IR: v? ??£ cm"1 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150
NMR:cSCDC13 ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br.s, 2-H), 4,30 (2H, br.s, CH2-Cl), 4,85 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,07 (1H, d, J=6 Hz, CH-NH), 5,74 (1H, dd,
M/24 279 -70-
1
J=9 u.4,5 Hz, 7-H), 6,6-6,9 (3H, m, Phenyl-H), 6,93 (1H, s, CHPh), 7,3 (10H, s, Phenyl-H).
5 . Mischung ^
5! c«>"1 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150
NMR;aCDC13 ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9Hf s, C-CH3), 3,4 (2H, br.s, 2-H), 4,35 (2H, br.s, CH2-Cl), 6,9-7,1 (4H, ra, CHPh und Phenyl-H), 7,3 (IOH, s, Phenyl-H).
15 Beispiel 35
Benzhydryl-7ß-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetamido ]-3-triphenylphosponiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-.iodid (Verbindung 35a)
v CHCONH—τ-
NH
3)3 CO£CH(C6H5)2
Eine Mischung von 3 g (4,4 mMol) Verbindung 34a und 3,3 g (22 mMol) Natriumiodid in 50 ml Aceton wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird zur Trockene eingeengt. Den Rückstand extrahiert man mit 100 ml Ethylacetat und wäscht den Extrakt mit wäßriger NapSpO^-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung. Nach dem Trocknen über MgSO^ wird der Extrakt auf 60 ml eingeengt. Zum Konzentrat gibt man 1,4 g (5,3 mMol) Tripheny!phosphin und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Zu der Mischung'gibt man 100 ml Ether, wobei sich ein Nieder-
M/24 279
schlag abscheidet, der abfiltriert und mit Ether gewaschen wird. Man erhält 3,2 g (70%) des Phosphonium-"jodids (35a).
IR: ^max cm"1 1780, 1680, 1480, 1430/1360, 1240, 1150.
10 15
In ähnlicher Weise läßt man 9,5 g (12 mMol) der Mischung der Mono-0-BOC-geschützten Derivate (34b) mit Natriumiodid und anschließend mit Triphenylphosphih reagieren, wobei man 10,7 g (77%) einer Mischung der entsprechenden Möno-O-BOC-N-BOC-triphenylphosphoniomethylderivate (35b) erhält.
cm"1 1770, 1720, 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1140.
Beispiel Benzhydryl-7ß-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3,4-dihydro'xyphenyl) -acetamido ]-3-[ (Z) -1 -propen-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 36a)
25
HO
CHCONH NH
CO2C(CH3)
CH=CHCH^ (Z) C02CH(C6H5)2
30 35
Zu einer gerührten Lösung von 3,15 g (3 mMol) Verbindung 35a und 10 ml Acetaldehyd in 50 ml Chloroform tropft man unter Rühren während 10 min 8 ml (4 mMol) 0,5N Natriumhydroxid und rührt, die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO^+ getrock-
M/24 279 -72-
net und bei vermindertem Druck verdampft. Den öligen Rückstand chromatographiert man an einer Silikagelsäule (Wako gel C-200; 60 g), wobei man mit Chloroform (2 l) und 2%igem Methanol in Chloroform unter Kontrolle mittels TLC (Chloroform/Methanol = 10:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen des Eluats mit 2%igem Methanol werden gesammelt und »zur Trockene eingedämpft, wobei man 0,8 g (40%) des Propenylderivats 36a erhält.
WMi$CT3C13 ppm 1,28 (3H, d, J=GHz, C-CH3), 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,25 (2H, s, 2-H), 4,92 (1H, d, J= 4,5 Hz, 6-H), 5,08 (1H, d, J=6 Hz, CH-NH), 5,3-5,8 (1H, m, CH=C), 5,80 (1H, d, J=4,5 Hz,
7-H), 6,04 (1H, d, J=11 Hz, CH=C), 6,70 (2H, s, Phenyl-H), 6,82 (1H,S, Phenyl-H), 6,92 (1H, s, CHPh), 7,3 (1OH, s, Phenyl-H).
Ähnlich dem oben beschriebenen Verfahren läßt man 10,5 g (9,3 mMol) der Mischung aus 3- und 4-0-BOC-N-BOC-digeschützten Derivaten 35b mit Acetaldehyd reagieren, wobei man 3,3 g (46%) des entsprechenden 3-Propentylderivats 36b erhält.
IRs^Sv cm"1 1^70, 1700, 1500, 1370, 1240, 1150
NMR: I CDC13 ppm 1,4 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9H, s, C-CH3),
3,25 (2H, s, 2-H), 6,07 (1H, d, J=11 Hz, CH=C), 6,9-7,1 (4H, m, CH-Ph und Phenyl-H), 7,3-7,5
(1OH, m, Phenyl-H).
M/24 279
10
15202530
Beispiel 37
7B-[D(-)-2-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung 37, BMY-28068) '
H=CHCH.
(Z)
Eine Mischung von 0,8 g (1,2 mMol) Verbindung 36a, 0,8 ml, Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und mit 25 ml Ether und 25 ml Isopropylether verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen, wobei man 557 mg des rohen Trifluoracetatsalzes der Verbindung erhält. Eine Lösung des rohen Produktes in 10 ml Wasser reinigt man mittels Säuienchromatographie unter Verwendung von 100 ml einer Füllung aus PrOpPAK-C18(Waters). Die Säule wird nacheinander mit Wasser und 5%igem Methanol eluiert. Das Eluat mit 50%igem Methanol, das das gewünschte Produkt enthält, wird auf 5 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 231 mg (47%) der Verbindung 37 (in zwitterionischer Form, 90%ige Reinheit), Fp. 2008c (allmähl.Zers.), erhält.
IR: ° max cm
-1
1760, 1690, 1580, 1530, 1400, 1360,
1290, 1270
UV: χ Phosphatpuff er (pH 7)^ ) 233(9200) ,281 (11000)
max
35
H/24 279 -74-
NHR: (S D2° ppm 1,68 (3H, d, J=6 Hz, C-CH3), 3,26 (1H, d, : J=18 Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J=18 Hz, 2-H),
5,18 (1H, s, CHNH), 5,22 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,5-5,9 (2H, m, CH=C u. 7-H), 5,97 (1H, d, J= 11 Hz, CH=C), 7?o5 (3H, m, Phenyl-H).
In ähnlicher Weise ergeben 3,3 g,(4,3 rnMol) der N,O-Dit-BOC-geschützten Derivatmischung 36b 1,3 g (75%) der Verbindung 37 in zwitterionischer Form (90% Reinheit), deren Spektraldaten identisch mit den oben angegebenen Daten sind.
15 Beispiel 38
D(-)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2~(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-essigsäure (Verbindung 38)
20 .. HO (; >—CHCO2H
CO2C(CH3)3
Eine Mischung von 2,96 g (0,015 Mol) D(-)-2-Amino-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-essigsäure und 3,6g (0,0165 Mol) Di-t-butyldicarbonat in 100 ml 50%igem wäßrigen THF, das 4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin enthält, rührt man 16 h bei Raumtemperatur und engt die Reaktionsmischung auf 50 ml ein. Das Konzentrat wird mit 50 ml Ether gewaschen, mit N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit Ether (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die getrockneten Extrakte werden zur Trockene eingeengt, wobei man 4,38 g der Verbindung 38 als schaumigen Feststoff erhält.
M/24 279 -75-
NMR :<ί CDC13 ppm .1,4 (9H, S1-C-CH-), 3,8 (3H, s, OCH5),
5,15 (1H, d, J=6 Hz, CH-NH), 6,85 (3H, s, Phenyl-H).
Beispiel 39
Benzhydryl-7ß- [D (-) -2- (t ^-but oxy car bony lamino) -2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetamido ]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 39)
-CHCONH
f"1- ^- N. ^-CH2Cl N CO2CH(C6H5)2
Eine Mischung von 4,3 g Verbindung 38, 5 g (0,012 Mol) Verbindung 2 und 3g (0,015 Mol) DCC in 150 ml trockenem THF wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Den ausgefallenen^ Harnstoff filtriert man ab, das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in 200 ,ml Ethylacetat wird mit wäßriger NaHCO,-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den öligen Rückstand chromatographiert man an einer Silikagelsäule (Kieselgel 60; 100 g), wobei man mit Toluol-Ethylacetat (4:1) unter Kontrolle der Chromatographie mittels TLC [To.luol-Ethylacetat (1:1) oder Chloroform-Methanol (50:1)] eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und zur Trockene eingeengt, wobei man 7 g der gewünschten 3-Chlormethylcephem-Verbindung 39 als schaumigen Feststoff erhält. . ,
M/24 279
NMR: S, ppm 1,4 (9H1 1S, C-CH3), 3/45 (2H, br.s, 2-H), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,32 (2H, s, -CH2Cl), 4,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,13 (1H, d, J= 6 Hz/ CH-NH), 5,65 (1H, d, J=6 Hz, NH), 5,80 (1H, dd, J=8 u.4,5 Hz, 7-H).,. 6,85 (3H, s, Phenyl-K), 6,95 (1H, 9, CH-Ph), 7,2-7,5 (10H, m, Phenyl-H).
Be i ' s ρ ie .1 40
Benzhydryl-7ß-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetamido]-3-triphenyIphospho · niomethyl^-cephem^-carboxylat-.iodid (Verbindung 40)
HO
CHCONH NH
H^CO
CO2C(CH3)3 CO2CH(C6H5)2
Eine Mischung von 7 g (0,01 Mol) Verbindung 39 und 7,5 g (0,05 Mol) Natriumiodid in 100 ml Aceton wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene ein-5 gedampft. Eine Lösung des Rückstands in 200 ml Ethylacetat wird mit wäßriger NapSpO,-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und auf 100 ml eingeengt. Zum Konzentrat gibt man 3,1 g (0,012 Mol) Triphenylphosphin und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung gibt man dann 100 ml Ether und .filtriert den ausgeschiedenen Feststoff ab, wäscht ihn mit Ether und trocknet ihn, wobei man 5,8 g des Triphenylphosphoniumderivats 40 erhält. Das etherische Filtrat engt liian auf 10 ml ein und gibt zum Konzentrat 300 ml Ether, wobei man 0,9 g einer
M/24 279
zweiten Fraktion des Produktes erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 6,7 g. ^
Beispiel 41
Benzhydryl-70-[D(-)-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxypheny])-acetainido ]-3-[(Z)-I -propen-1 · yl]-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung 41)
CHCONH NH
CO2C(CH3),
CH=CHCH, (Z) C02CH(C6H5)2
Zu einer gerührten Mischung von 5,8 g (5,5 mMol) Verbindung 40 und 10 ml 90%igem Acetaldehyd in 100 ml ChIoroform tropft man unter Rühren während 25 min 11 ml ι (5,5 mMol) 0,5N Natriumhydroxid. Die Mischung wird dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser, anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO- getrocknet und zur Trockene eingeengt. Den öligen Rückstand chromatographiert man an einer Silikagelsäure (Kieselgel 60; 130 g)f wobei man mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat [das Mi- , schungsverhältnis wurde schrittweise geändert; 4:1 (1,3 1), 3:1 (1,1 1), 2:1 (1,0 1)Jeluiert. Das Eluat Wird in 20 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 26 bis 59 werden vereinigt und zur Trockene eingeengt, wobei man 830 mg des gewünschten 3-Propentylderivats 41 als schaumigen Feststoff erhält.
M/24 279
NMR
CDCl
5 -
ppm 1,35 (3H, d, -CH-CH3)/ 1,4 (9H, s, C-CH3), 3,85 (3H, s, 0-CH3), 6,07 (1H,d, J=11 Hz, -CH=C).
Bei s ρ i e' 1
42
7ß-[D(-)~2-Amino-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetamido j-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung 42; ΒΜΥ-28Ό97) _______
CHCONH NIU
CH=CKCH
Eine Mischung.von 830 mg (1,2 mMol) Verbindung 41, 0,5 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsaure wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit dann mit 30 ml Ether-und 30 ml Isopropylether verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und-getrocknet, wobei man 437 mg des rohen Trifluoräcetats der Verbindung 42 erhält. Das Rohprodukt wird an einer mit 100 ml PTePPAK-C1 q (Waters). . gefüllten Säule chroraatographiert, wobei man mit Wasser und 5%igem Methanol eluiert. Das Eluat mit 5&Lgem Methanol wird auf 5 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 225 mg der Verbindung 42 (in zwitterionischer Form, 90% Reinheit), Fp. 176 bis 18O0C (Zers.)t erhält..
IR:v>Mn, cm"1 1760/1690, 1590, 1530, 1.400, 1360, 1280 ma^c
:/VPhosphatpuffer (pH 7) ^(^ 235(10000) ,280(11000)
max . . .
M/24 279 -79-
NMR: £ D2° ppm 1,68 (3H, d, J=6 Hz, C-CH3), 3,25 (1H, :
d, J=18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, d, J=18 Hz,'2-H), 4,01 (3H, s, OCH3), 5,10 (IH, s, CH-CO),
5,19 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, d, J= 4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9.(1H, m, CH=C), 5,98 (1H, d, J=11 Hz, CH=C), 7,07 (2H, s, Phenyl-H), 7,17 (1H, br.s, Phenyl-H). 10
HPLC: Retentionszeit =9,3 min (0,02 M Acetatpuffer (pH 4), enthaltend 15% Acetonitril).
Beispiel 43
Isolierung der Verbindung 42 aus dem Urin von Ratten, .denen Verbindung 37 verabreicht wurde
6 männliche Wistar-Ratten (400-600 g) wurden nach oraler Verabreichung der Verbindung 37 in einer Dosis von 100 mg/kg in Stoffwechselkäfige gebracht. Der Urin wurde über einen Zeitraum von 14 Stunden aufgefangen/ Die Ratten wurden während des Versuchs, wie üblich, mit Nahrung und Wasser versorgt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die in den verschiedenen Zeiträumen gesammelte
25 Urinmenge.
0-2 h 2-4 h 4-6 h 6-24 h Insgesamt
Urinvolu-
meri (ml) 18 19,5 13 42 92,5 -
Der Urin (ca. 90 ml) wurde mit N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und zur Entfernung eines Niederschlags filtriert. Das Filtrat wurde an einer mit 300 ml HP-20 gefüllten Säule chromatographiert, wobei man mit 2 1· Wasser und 2 1 30%igem Methanol unter Verfolgung der Chromatographie mittels HPLC eluierte. Diejenigen
M/24 279 · -80- '
ι . . ' .' ·
Fraktionen, welche die bioaktiven Bestandteile des Eluats mit 30%igem Methanol enthielten, wurden gesammelt, auf 10 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 390 rag eines braunen Feststoffs erhielt. Eine Lösung dieses Feststoffs in 20 ml Wasser wurde an einer Säule chromatographiert, die mit 200 ml prepPAK-CiQ (Waters) gefüllt war. Man eluierte nacheinander mit Wasser, 5%igem Methanol und 10%igem Methanol. Die erste Hälfte des Eluats mit 5%igem Methanol wurde auf 5 ml eingeengt und lyophilisErt, wobei man 44 mg der Verbindung 37 (70% Reinheit) erhielt, die vom Urin stammende Verunreinigungen enthielt. Die zweite Hälfte des Eluats mit 5%igem Methanol wurde auf 5*rnl eingeengt und lyophilisiert, wobei man 36 mg Produkt erhielt, das eine Mischung aus den Verbindungen 37 und 42 und vom Urin stammenden . Verunreinigungen war. Das Eluat mit 10bigem Methanol (ca. 600 ml) wurde auf 5 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man ,38 mg der Verbindung 42 (70% Reinheit, bestimmt mittels HPLC) erhielt. Dieses -Produkt wurde erneut an einer Säule, die wie oben gefüllt war (40 ml), unter Eluierung mit Wasser, 5%igem Methanol und 10%igem Methanol chromatographiert. Die mit 10%igem Methanol eluierten, gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und auf 5 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 16 mg der Verbindung 42 erhielt, die eine mittels HPLC bestimmte Reinheit von 90% aufwies [0,02 M Acetatpuffer , (pH 4)-Acetonitril (85:15)]; Fp. 1800C (allmähl.Zers.).
30
cm""1 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280
Phosphatpuffer (pH 7) nm(£) 233(8200), 280(8800) max
M/24 279 - -81-1
NMR: el D2° ppm 1 ,68 (3H, d, J=6 Hz, -C-CH3)-, 3,26 (1H,
d, J=18 Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,01 (3H, s, OCH3), 5,12 (1H, s, CH-CO),
' 5,21 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, d, J= 4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9 (HI, m, CH=C-), 5,98 (1H, d, J=11 Hz, CH=C-), 7,07 (2K, s, Phenyl-H), 7»17 (1H, br.s, Phenyl-H).
Die Struktur des Metaboliten ergab sich aufgrund von Vergleichen (NMR, IR, UY, HPLC) mit der gemäß den Beispielen 38 bis 42 hergestellten Verbindung 42 zu 7ß-[D(-)-2-Amino-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetamido ]-3- C(Z)-I -propen-1 -yl ]-3-cephera-4-carbonsäure.

Claims (9)

  1. worin
    ein Wasserstoffatom, OP" , eine Niedrigalkoxy-
    gruppe oder ein HaLoyenatom bedeutet,
    2 P und P Wasserstoffatome oder übliche, in
    der Cephalosporinchemie verwendete Schutzgruppen für Amino-, Carboxy- und Hydroxygruppen bedeuten, ein Wasserstoffatom, OP oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet und ein Wasserstoffatom, eine C^-C.-Alkyl-, C7-C14-Aralkyl-, Heterocyclothio-, C^^-Alkyl-, C,-C4-AIkOXy-C1-C.-alkylgruppe oder die Gruppe AIkX bedeutet, wobei
    M/24 280
    Alk einen Alkyliden- oiKn Alkylenrest mit 1 bis . 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet
    ' J und
    der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, Metallsalze, Aminsalze oder Ester davon,
    jQ gekennzeichnet dadurc h,
    daß man
    A) ein Halogenid der allgemeinen Formeln:
    ' 3 l
    15 - QCH2X oder R CH2X
    worin X für Cl, Br oder J steht, mit einem Triarylphosphin m einem reaktionsinerten, organischen flüssigen Träger bei 20 bis 1500C zu einem Phosphoniumssalz umsetzt,
    B) das Phosphoniumsalz in einem mit Wasser nicht mischbaren, flüssigen, organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Base zu einer Phosphoranylverbindung der allgemei
    nen Formeln:
    QCH=PAr3 oder R3CH=PAr3 gO umsetzt, '
    C) eine Verbindung ilv ι uligemeinen Formel:
    QClI l'Ar,
    unter wasserfreien bedimjungen bei -400C
    bis t50°C in dem erwähnten, mit Wasser
    M/24 280
    nicht mischbaren, flüssigen organischen Lösungsmittel mit einer Carbonylverbindung der allgemei nen Formel
    ' R3CHO
    oder
    unter den gleichen Reaktionsbedingungen eine
    Verbindung der allgemeinen Formel:
    R CH=PAr3
    mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel:
    QCHO
    zur Reaktion bringt,
    wobei Q einen Rest dor Koι mein:
    HO—/ Λ- CIlUONIl
    R"
    (0)
    (0)
    AcNH
    (0)
    Ii-N
    M/.24 280-Jf-
    20
    bedeutet, η, R1, P1 Bedeutungen besitzen und
    η, R , P , P , P und R d i ι; oben angegebenen
    Ac eine bei Cephalospori iiverbi ndungen üblicherweise vorhandene Acylgruppe bedeutet, und
    B eine Alkyliden- oder Aralkylxdenschutzgruppe
    bedeutet, D) in die so erhaltene 3-substituierte-7-Amino-
    ceph-3-em-Verbindung, erforderlichenfalls nach
    Abspalten von einer oder mehrerer der Schutz-
    12 ' gruppen P , P , P , Ac und B, den 7-Acylrest
    der allgemeinen Formel:
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einführt und
    E) die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in die pharmazeutisch vertraglichen Salze oder Ester überführt.
  2. 2. ' Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, gO ' -daß man Ausgangs- und Zwischenverbindungen der in Punkt 1 angegebenen allgemeinen Formeln verwendet, worin n, R1, R2, R3, P1, P2 und P angegebenen Bedeutungen besitzen,
    .35
    M/24 280 -JET-
    I-
    wobei wenigstens einer der Substituenten R ,
    2 3
    R und R von Wasserstoff verschieden ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch,
    daß man Ausgangs- und Zwischenverb'indungen ver-
    1 2 3 wendet, worin η für 0 steht und P , P. und P
    Wasserstoffatome bedeuten. '
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung
    ' substituierter Vinylcephalosporinverbindungen
    der allgemeinen Formel XV, worin R für AIkX steht, . * . .
    und ( !
    der Säureadditionssalze und Metallsalze derjenigen Verbindungen, worin η für 0 steht und P , P / P ein Wasserstoffatom bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß man «
    in Stufe A eine Halogenidverbindung der allgemeinen Formel R CH-X und in Stufe C eine Carbonyl-
    " 3 verbindung der allgemeinen Formel R CHO verwen-
    det,wobei R jeweils für AIkX steht.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Halogenid- oder Carbonylverbindung verwendet, worin Alk eine Methylengruppe und
    on X ein Chloratom bedeuten.
    M/24 280 ^
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung substituierter Vinylcephalosporinverbindungen mit Z-Konfiguration an der exocyclischen Doppelbindung der allgemeinen Formel XV, worin R für eine Methylgruppe steht,
    und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze IQ s der Verbindungen der obigen Formel, in der η für 0 steht und P , P und P ein Wasserstoffatom bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe A eine Halogenidverbindung der Formel CH^CH2X und in Stufe C eine Carbonylverbindung der Formel CH-.CHO verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangs- und Zwischenverbindungen verwendet, worin η für
    20 me bedeuten.
    12 3 worin η für 0 steht und P , P und P Wasserstoffato-
    v 8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangs- und Zwischenverbindungen verwendet, worin η für 0 steht und wenigstens einer der Substituenten P , P und P eine übliche Schutzgruppe bedeutet.
  8. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangs- und Zwischenverbindungen verwendet,
    gO worin, wenn P und P eine Schutzgruppe bedeuten, diese unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Trityl, Chloracetyl, Formyl, Trichlorethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl und, wenn P eine Schutzgruppe bedeutet, dieses ausgewählt ist unter Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethy1, t-Butyl, und 2,2,2-Trichlorethyl. ,
    M/24 280
  9. 10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verfahrensprodukt folgende Verbindungen erhält:
    a) 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l—yl]-3-cephem-4-carbonsäure,
    b) 7ß-[D-2-Amino-2-phenylacetamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4—carbonsäure,
    c) 7ß-[D-2-Amino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-i-propen-l-yl-3-cephem-4-
    15 carbonsäure,
    d) 7ß-[D-2-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetamido]-3_[(2)-i-propen-l-yl-3-cephem-4-carbonsäuref
    20
    e) 7ß- I D-2-Ainino-2- ( 4-hych oxy- 3 -mothoxyphenyl)-
    acetamido )-3-[( Z )-l-propt'n-l-yl-3-cephem-4-carbonsäure ,
    f) 7ß~ [ Dr-2-Amino-2-( 4-hydroxy[JhL,'iiyl )acetamido ]-3-[( Z )-3-thlor-l-properi~l-yl ]-3-cephem-4 -carbonsäure ,
    g) Diphenylmethyl 7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-( 4-hydroxyphenyl)aceLani.ido ]-3-( ( Z )-3-chlor-lpropen-1-yl ] -3-cephem-4-carboxyl at,
    h) Diphenylmethyl 7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylaminoί-2-( 4-hydroxyphenyl ) acetamido J -3- t 3- jod-l-propen-1-yl-3-cephem-4-carboxylat,
    fr}
    M/24 280
    i) Diphenylmethyl 7ß- [ 2- ( l.-but oxycarbonylamino ) -2-
    ( 4-hydroxyphenyl)acetamido I-3-[(Z)-1-propen-l-5
    yl]ceph-3-em-4-carboxylat,
    j) 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[( Z )-1-buten-l-yl ]-3-cephern-4-carbonsäure ,
    k) 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl(acetamido]-3-
    vinyl-3-cephem-4-carbonsäure,
    1) 7Q-[D-2-Amino-2-I4-hydroxyphenyl)acetamido ]-3-
    [( Z)-3-phenyl-l-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbon-15
    säure
    m) 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hyäroxyphenyl)acetamido]-'3-[(Z) 3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thio-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure und
    η) 7ß-[D-2-Am ino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido[-3-[( Z )-3-met hoxy-1-propen-1-yl ]-3-cephem-4-rcar bonsäure .
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