DE1545794C3 - Cephalosporinderivate - Google Patents
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- DE1545794C3 DE1545794C3 DE19651545794 DE1545794A DE1545794C3 DE 1545794 C3 DE1545794 C3 DE 1545794C3 DE 19651545794 DE19651545794 DE 19651545794 DE 1545794 A DE1545794 A DE 1545794A DE 1545794 C3 DE1545794 C3 DE 1545794C3
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Description
COOM
worin R1 für ein Chloratom, eine Azido-Gruppe,
eine l-Brom-2-naphthoxy-Gruppe oder eine p-Methoxybenzyl-Gruppe, R2 für eine Phenyl-, p-Chlorphenylgruppe
oder p-Bromphenylgruppe, R3 für eine Acetoxy- oder Pyridinium-Gruppe und M
für ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation oder, wenn R3
die Pyridiniumgruppe bedeutet, eine anionische Ladung steht.
2. 7 - (2 - Chlor - 2 - phenylacetamido) - cephalosporansäure.
3. 7-[2-Phenyl-2-(l-brom-2-naphthoxy)-acetamidoj-cephalosporansäure.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R, S
R1-CH-CO-NH-CH-CH CO-N
CH2
35
COOM
worin R1 für ein Chloratom, eine Azido-Gruppe,
eine l-Brom-2-naphthoxy-Gruppe oder eine p-Methoxybenzyl-Gruppe, R2 für eine Phenyl-, p-Chlorphenylgruppe
oder p-Bromphenylgruppe, R3 für eine Acetoxy- oder Pyridinium-Gruppe und M
für ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation oder, wenn R3
die Pyridiniumgruppe bedeutet, eine anionische Ladung steht, dadurch gekennzeichnet, daß in
an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate,
und zwar 7-Acylamidocephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind wirksame antimikrobielle Stoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt
werden:
R2 S
R1-CH-CO-NH-CH-CH CH2 (I)
CO-N
-CH2R3
C
COOM
COOM
worin R1 für ein Chloratom, eine Azido-Gruppe, eine
l-Brom-2-naphthoxy-Gruppe oder eine p-Methoxybenzyl-Gruppe, R2 für eine Phenyl-, p-Chlorphenylgruppe
oder p-Bromphenylgruppe, R3 für eine Acetoxy- oder Pyridinium-Gruppe und M für ein Wasserstoffatom,
ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation oder, wenn R3 die Pyridiniumgruppe
bedeutet, eine anionische Ladung steht.
Die pharmazeutisch annehmbaren, ungiftigen Kationen sollen beispielsweise die Alkalimetallionen,
wie das Natrium- und Kaliumion, den Ammoniumrest und organische Ammoniumkationen wie Triäthylammonium,
Dicyclohexylammonium, Diphenylendiammonium und Dibenzyläthylendiammonium umfassen."
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel
- CH — CH CH2 (H) NH2 — CH — CH CH2 (II)
CO-N C-CH2-R3 . CO-N C-CH2-R3
C . C
COOM 60 COOM
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-CH-COOH (III) R1-CH-COOH (HI)
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und das erhaltene Produkt, sofern M in dem Produkt für
ein Wasserstoffatom steht, gewünschtenfalls in ein Salz überfuhrt oder, sofern R3 für einen Acetoxyrest
steht, mit Pyridin umgesetzt wird.
Die 7-Aminocephalosporansäure (7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-carbonsäure)
ist eine bekannte Verbindung und kann durch Hydrolyse des antibiotisch wirksamen Cephalosporin C erhalten werden
(Biochemical Journal 79, 408 bis 416 [1961]).
Wenn als Reaktionskomponente eine α-substituierte Carbonsäure verwendet wird, wird die Umsetzung
vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthyl-carbodiimid,
Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, N-Äthyl-o-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat
und Phosphortrichlorid, durchgeführt. In diesem Fall wird die Umsetzung wahrscheinlich
in der Hauptsache über eine aktive Form des Carboxylrestes in der α-substituierten Carbonsäure
oder des Aminorestes in der 7-Aminocephalosporansäure verlaufen.
Als reaktionsfähige Derivate der α-substituierten Carbonsäuren können beispielsweise Säurehalogenide,
Säureanhydride, Säureamide und Säureester verwendet werden. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der
α-substituierten Carbonsäuren sind Säurechloride, Säureazide, gemischte Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren
oder Alkylcarbonsäuren, Säureamide mit einem gegebenenfalls in der 4-Stellung substituierten
Imidazolrest, Säurecyanmethylester und Säure-p-nitrophenylester.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel
können beispielsweise Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid oder Tetrahydrofuran
verwendet werden. Soweit die verwendeten Lösungsmittel hydrophil sind, können sie in Mischung mit
Wasser verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines basisehen Stoffes wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats,
eines Trialkylamins oder von Pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in den
meisten Fällen unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl die Umsetzung im allgemeinen
nicht von einer bestimmten Temperatur abhängig ist.
Nach der Vollendung der Umsetzung wird das Umsetzungsprodukt nach üblichen Methoden isoliert.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der M für ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation steht, als Ausgangsprodukt eingesetzt
wird, wird oft ein Endprodukt der allgemeinen Formel I erhalten, worin M für Wasserstoff steht,
weil während der Isolierung des Endproduktes leicht eine Abtrennung des Kations erfolgt. Wenn es gewünscht ist, ein Endprodukt der allgemeinen Formel I
zu erhalten, worin M für ein Kation steht, ist es zweckmäßig, die zunächst hergestellte Säure mit einer
geeigneten Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natrium-a-äthylhexanoat, Triäthylamin, Dicyclohexylamin,
Diphenylendiamin oder Dibenzyläthylendiamin umzusetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3
für einen Pyridiniumrest steht, können erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel
II, worin R3 für einen Acetoxyrest steht, mit Pyridin umgesetzt wird. Sowohl die Verbindungen
der allgemeinen Formel I als auch die der allgemeinen Formel II sind verhältnismäßig instabil und neigen
zu Zersetzungen während ihrer Umsetzungen. Es ist daher zweckmäßig, Umsetzungen und Abtrennungen
unter milden Bedingungen durchzuführen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen Beständigkeit
gegenüber Penicillinase; sie besitzen vorteilhafte physiologische Eigenschaften und sind gegen eine
große Zahl von Mikroorganismen wirksam. Die Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung
ist außerordentlich gering. Im Tierversuch zeigen sie nach der Verabreichung an Mäuse hohe Blutspiegel.
Gegenüber bekannten Cephalosporin-Derivaten, die als Arzneimittel Verwendung finden, wie
Cephalothin (BE-PS 6 41 338), Cephaloridin (BE-PS 6 41 338) und Cephaloglycin (BE-PS 6 35 137) zeichnen
sie sich durch vorteilhaftere pharmakologische Eigenschaften, unter anderem hinsichtlich der minimalen
Hemmkonzentration aus.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet der Ausdruck »MIC« die kleinste inhibitorisch wirkende
Konzentration, die gemäß der allgemein in biochemischen Untersuchungen von antimikrobiellen Verbindungen
verwendeten Reihen-Verdünnungsmethode erhalten wird. Die Bezeichnungen »E. coli« und
»St. aureus« bedeuten: Escherichia coli und Staphylococcus aureus.
Versuchsbericht
In der nachfolgenden Tabelle sind die gegenüber von Patienten isolierten E. coli NIHJ, D. pneumoniae
III, Strep, haemoliticus S-23 und Staphylococcus aureus 209 P ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen
(MIC) der Vergleichsverbindungen Cephalotin (CET), Cephaloglycin (CEG) und Cephaloridin
(CER) und der Verbindungen gemäß der genannten Beispiele angegeben. Diese antibakterielle In-vitro-Aktivität
wurde nach der Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode wie folgt ermittelt: Eine volle
Schleife einer Ubernachtkultur des Versuchsstammes in Trypticase-Sojabrühe (108 lebende Zellen pro
Milliliter) wurde auf ein Herz-Infusions-Agar (HI-Agar) gestrichen, das abgestufte Konzentrationen des
Antibiotikums enthielt. Die minimalen Hemmwerte (MIC) sind angegeben als mcg/ml nach einer 20stündigen
Inkubation bei 37° C.
Gleichzeitig wird das Verhältnis zu Methylphenylisoxazolylpeniciliin
(MPI-PC) bei der Maus per os bei der Streptokokkeninfektion aufgeführt. Dieser Wert wurde an Mäusen (dd-Stamm) mit einem Gewicht
von 17 bis 21 g wie folgt ermittelt:
Ein Erregerstamm wurde über Nacht bei 37° C in BHI-Brühe enthaltend 10% Rattenserum gezüchtet.
Die Versuchsverbindungen (3 mg/kg) wurden jeweils einer Gruppe von 10 Mäusen oral verabreicht, und
dann wurde der Erregerstamm intravenös injiziert. Es wurde festgestellt, welche Tiere starben oder
2 Wochen überlebten. Außerdem wurde MPI-PC als Kontrollsubstanz einer anderen Gruppe von·
10 Mäusen verabreicht, und es wurde ebenfalls die Zahl der überlebenden Tiere festgestellt, und diese
Zahl wurde als Kontrollzahl verwendet. Das Verhältnis zu MPI-PC wurde dadurch berechnet, daß die
Zahl der in jedem Versuch überlebenden Tiere geteilt wurde durch die Zahl der nach Verabreichung von
MPI-PC überlebenden Tiere. Je größer das in der Tabelle angegebene Verhältnis ist, desto wirksamer
ist also die Verbindung gegenüber dem Erregerstamm.
Ver | E. coli | D. pneu- | Strep. | Staphylo | . Strep- | 5 |
bindung | NIHJ | moniae | hemo- | coccus | tokok- | |
Bsp. Nr. | III | liticus | aureus | kenin- | ||
S-23 | 209 P | fektion | ||||
. 2,5
0,1
1,25
0,2
0,025
0,1
0,1
0.4
0,1
0,1
0.4
0,05
0.025
0.025
0.05
0.1
0.1
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
5.0
1
1,5
0,5
UV:
»0% QH5OH
263,5 ΐτίμ, 175,5.
MIC: E. coli 10;- ml. St. aureus 0,25 ·>
ml.
7-[2-Chlor-2-(p-chlorphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure
UV:
/ «'%<vm>ii
264 ΐημ, Ε 95.
IO
20
CET 5
CEG 10
CER 5
B c i s p.i c 1 1
7-(2-Chlor-2-phcnylacetamido)-ccphalosporansäurc
7-(2-Chlor-2-phcnylacetamido)-ccphalosporansäurc
Zu einer Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 200 mg Natriumbicarbonat in 20 ml
Aceton wurden 390 mg 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid in 5 ml Aceton unter Eiskühlung hinzugegeben. Die
Lösung wurde 1 Stunde unter Eiskühlen gerührt, dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und
über Nacht stehengelassen. Der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus Aceton umkristallisiert.
Es wurden 550 mg der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäurc in Form von Kristallen
mit F. 92 bis 94' C erhalten.
Analyse für Ci8H17ClN2O6S:
Berechnet ... C 48,81, H 4,29;
gefunden .... C 48,92, H 4,31.
Berechnet ... C 48,81, H 4,29;
gefunden .... C 48,92, H 4,31.
40
45
Zu einer Chloroformlösung von 600 mg 7-Aminocephalosporansäure und 0,6 ml Triäthylamin wurden
450 mg 2-ChIor-2-(p-chIorphenyl)-acetylchlorid unter Kühlen mit Eis zugegeben. Dann wurde 3 Stunden
unter Kühlen mit Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH = 2,0 mit Wasser und Salzsäure eingestellt
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und
dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure auf
einen pH von 2,0 eingestellt und mit Äther behandelt. Der so erhaltene Niederschlag bestand aus 7-[2-Chlor-2
- (p - chlorphenyl) - acetamido] - cephalosporansäure mit F. 104 bis 108r'C. Die identische Substanz wurde
durch Einengung des ätherischen Extraktes erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 150 mg.
PPC: RfO,77 (Butanol zu Äthanol zu Wasser
= 4:1:5 durch ascendicrende Methode der oberen Schicht).
Rf 0,97 (Butanol zu Pyridin zu Wasser = 1:1:1 durch ascendierende Methode).
MIC: E. coli > 40;· ml, St. aureus 0,25;· ml.
7-[2-Chlor-2-(p-bromphenyl)~acetamido]-cephalosporansäure
Zu der Chloroformlösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 0,6 ml Triäthylamin wurden
540 mg 2-Chlor-2-(p-bromphcnyl)-acetylchlorid unter Kühlen mit Eis zugegeben. Das Gemisch wurde 4Stunden
unter Kühlen mit Eis gerührt. Der pH-Wert wurde mit Wasser und Salzsäure auf 2,0 eingestellt;
dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit
Äther gewaschen und in Natriumbicarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wurde auf pH = 4,0 eingestellt;
der erhaltene Niederschlag wurde aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umgefüllt. Dadurch wurden
232 mg 7-[2-Chlor-2-(p-bromphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure in Form eines hygroskopischen
Pulvers mit F. 127 bis 130C (Zcrs.) erhalten.
UV: /. J^e1H9OH-NaOH 262 m.x, E 112.
PPC: Rf 0,77 (Butanol zu Äthanol zu Wasser = 4:1:5 durch ascendierende Methode der
oberen Schicht).
Rf 0,80 (Butanol zu Pyridin zu Wasser = 1:1:1 (durch ascendierende Methode).
MIC: E. coli > 40 v/ml, St. aureus 0,25 v/ml.
Beispiel 4 7-(2-Azido-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure
2-Azido-2-phenylessigsäure (450 mg) und 1,1ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden bei 60°C gerührt.
Das überschüssige Thionylchlorid, wurde abdestilliert. Das so erhaltene 2-Azido-2-phenylacetylchlprid
wurde in 5 ml Aceton gelöst. 7-Aminocephalosporansäure (1,088 g) und 300 mg Natriumbicarbonat in
15 ml Aceton und 15 ml Wasser wurden auf 0 bis 5° C
gekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann tropfenweise die acetonische Lösung des 2-Azido-2-phenylacetylchlorids
in etwa 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 30 Minuten bei 0 bis
50C und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde es über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther gewaschen, mit η-Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt und mit
Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu der zurückbleibenden
öligen Substanz wurde Petroläther zugesetzt. Das Endprodukt bestand aus 734 mg 7 - (2 - Azido - 2 - phenylacetamido) - cephalosporansäure,
die ein Pulver mit F. 76 bis 78r'C (Zers.) bildet.
UV: / Γ" C'H»OH ■Na()" 260 mix, E 153.
MIC: E. coli 10 y/ml, St. aureus 1 y/ml.
7-[2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure
2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-essigsäure (555 mg) und 2 ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden bei 60'C gerührt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestillicrt. Das erhaltene 2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-
20
acetylchlorid wurde in 5 ml Aceton gelöst. 7-Aminocephalosporansäure
(682 mg) und 220 g Natriumbicarbonat in 10 ml Aceton und 10 ml Wasser wurden auf 0 bis 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde
dann die acetonische Lösung des 2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-acetylchlorids in etwa 15 Minuten zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 5°C und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wurde es mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 5%iger Salzsäure auf pH =1,0
eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand in Aceton gelöst, worauf das Aceton dann auch abdestilliert wurde. Zu der
dann verbleibenden öligen Substanz wurde Äther zugegeben. Das isolierte Endprodukt bestand aus
132 mg 7-[2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, die ein Pulver mit F. 200°C (Zers.)
bildet.
MIC: E. coli > 40 -/ml, St. aureus 0,5 -/ml.
7-[2-Phenyl-2-( 1 -brom-2-naphthoxy)-acetamido]-
cephalosporansäure
•Zu 680mg 7-Aminocephalosporansäure in 0,7 ml
Triäthylamin und 30 ml Chloroform wurde das 2-Phenyl - 2 - (1 - brom - 2 - naphthoxy) - acetylchlorid, hergestellt
aus 1078 mg 2-Phenyl-2-(l-brom-2-naphthoxy)-essigsäure, zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten
unter Eiskühlung und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf pH = 1,0 eingestellt. Die sich bildende Chloroformschicht wurde unter vermindertem Druck
eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Es verblieben 1,452 g eines Pulvers.
Das Pulver wurde mit einem Gemisch von Aceton und Äther behandelt. Danach wurden 1,17 g 7-[2-Phenyl-2
- (1 - brom - 2 - naphthoxy) - acetamido] - cephalosporansäure als Pulver mit F. 85 bis 89°C (Zers.) erhalten.
UV: /. «>% C1H5OH-N^h 224,5 πΐμ, 365.
MIC: E. coli 40 y/ml, St. aureus 0,25 y/ml.
MIC: E. coli 40 y/ml, St. aureus 0,25 y/ml.
DL-7-[2-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-propionamido]-cephalosporansäure
7-Aminocephalosporansäure (4,3 g) wurde in 80 ml Chloroform und 5 ml Triäthylamin gelöst; das Gemisch
wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Chloroformlösung,
enthaltend DL-2-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-propionylchlorid, in 30 Minuten zugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde und anschließend 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem
Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und der pH-Wert mit 10%iger Salzsäure auf 1,0 eingestellt.
Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther und Petroläther
gewaschen. Die so erhaltenen rohen Kristalle (7,27 g) wurden aus Wasser und Äthanol umkristallisiert. Es
wurden 3,87 g im. - 7 - [2 - Phenyl - 3 - (p - methoxyphenyl) - propionamido] - cephalosporansäure in
Form von Kristallen mit F. 104°C (Zers.) erhalten.
Analyse für C2(,H2(,O7N2S · H2O:
Berechnet ... C 59,08, H 5,34, N 5,30, S 6,07; gefunden .... C 59,48, H 5,59, N 5,56, S 6,25.
πι; - 80",, CIUOII NaOII λλ/- r m -ine \niL
UV: /. m;ix - ' 226 ΐημ, Ε 371; 265, 176.
MIC: E. coli > 40 ■- ml, St. aureus 2 y/ml.
7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansüure,
inneres Salz
7 - (2 - Chlor - 2 - phenylacetamido) - cephalosporansäure erhalten gemäß Beispiel 1 (100 mg) wurden in
2ml Pyridin und 3ml Wasser gelöst: das Gemisch blieb 30 Stunden bei 37 bis 40" C unter einem Stickstoffstrom
stehen; dabei wurde es drei- oder viermal geschüttelt. Nachdem die Umsetzung vollendet war,
wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Äthylacetat zweimal behandelt. Die wäßrige Schicht wurde unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und vermittels einer mit einem
Anion-Austauscherharz beschickten Säule gereinigt. Das Eluat wurde durch Gefriertrocknung verfestigt.
Es wurden 15 mg 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure
in Form eines inneren Salzes erhalten.
Elektrophorese: —22 mm (14 Volt/cm, 3 Stunden).
7-(2-Phenyl-3-p-methoxyphenylpropionamido)-3-pyridinium-methyldecephalosporansäure,
inneres Salz
7 -Amino - 3 - pyridiniummethyl - decephalosporansäure in Form des inneren Salzes und 2-Phenyl-3-p-methoxyphenylpropionylchlorid
in 50% Aceton wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther bei
pH = 5,5 bis 6,5 behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Hilfe einer mit einem Anion-Austauscherharz beschickten
Säule gereinigt. Die das gewünschte Endprodukt enthaltende Lösung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und in Aceton gegeben, um das gewünschte Endprodukt zu isolieren. F. 180° C
(Zers.).
im;, ■ 80% C2H,OH -\ac\ ™ C ITC
UV: /. max 2 s 260mμ, h 1J5.
MIC: E. coli 40y/ml, St. aureus 1 y/ml.
' B e i s ρ i e 1 10
Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamidoj-cephalosporansäure
Zu der wäßrigen Lösung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Substanz wurde tropfenweise eine acetonische
Lösung von Dicyclohexylamin bei Zimmertemperatur zugegeben, wobei stark gerührt wurde.
Das Gemisch blieb in einem Eisschrank stehen, wobei das Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phcnylacetamido)-cephalosporansäure
mit F. 196 bis 200' C erhalten wurde, das aus Alkohol und Wasser umkristallisiert
wurde.
609 611 /34
Dibenzyläthylendiamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure
Die im Beispiel 1 hergestellte Substanz und Dibenzyläthylendiamin wurden in der im Beispiel 10 beschriebenen
Weise umgesetzt, wodurch das Dibenzyläthylendiamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure
mit F. 171 bis 174° C (Zers.) erhalten wurde.
UV: /.i
Natriumsalz der 7-(2-Chlor-2-phenylaceUimido)-cephalosporansäure
Die im Beispiel 1 hergestellte Substanz und Natriumbicarbonat wurden in der im Beispiel 10 beschriebenen
Weise umgesetzt. Es wurde das Natriumsalz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure
erhalten.
UV: ;.Ki°260mfA,E208.
Claims (5)
- Patentansprüche: 1.
- Verbindungen der allgemeinen Formel
- R1-CH-CO-NH-CH-CH CH2 (I) CO-N C-CH2R3
- Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und das erhaltene Produkt, sofern M in dem Produkt für ein Wasserstoffatom steht, gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder, sofern R3 für einen Acetoxyrest steht, mit Pyridin umgesetzt wird.
- 5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.IO
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1427464 | 1964-03-14 | ||
JP1427464 | 1964-03-14 | ||
JP4213164 | 1964-07-23 | ||
JP4213164 | 1964-07-23 | ||
DEF0045461 | 1965-03-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1545794A1 DE1545794A1 (de) | 1969-12-11 |
DE1545794B2 DE1545794B2 (de) | 1975-07-31 |
DE1545794C3 true DE1545794C3 (de) | 1976-03-11 |
Family
ID=
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