CH629211A5

CH629211A5 - Process for the preparation of the syn isomer or a mixture of syn isomer and anti isomer of 7beta-acylamido-ceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity

Info

Publication number: CH629211A5
Application number: CH396880A
Authority: CH
Inventors: Janice Bradshaw; Martin Christopher Cook; Christopher Michael Dona Beels
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1980-05-16
Publication date: 1982-04-15
Also published as: FR2294707A1; AU506951B2; DK582775A; NZ179598A; GB1522140A; DE2557397A1; JPS5191287A; CH627758A5; BE836872R; SE7514475L; AT343804B; NL7514847A; IE42458B1; ZA757890B; IE42458L; ATA970175A; AU8774475A; FR2294707B1; CA1074297A

Abstract

Compounds of the formula I with antibiotic activity <IMAGE> in which the symbols B, R<1>, R<2> and R<3> have the meaning stated in Claim 1, are prepared in the form of the syn isomer or a mixture of syn isomer and anti isomer, where the content of syn isomer is at least 90%, by acylating a corresponding 7-amino-3-pyridiniomethylcephem-4-carboxylic acid or an acid addition salt or an N-silyl derivative thereof, where appropriate with intermediate protection of the 4-carboxyl group, with an oxyiminoacetic acid corresponding to the left-hand part of the formula I. In place of the latter it is also possible to employ a carboxylic acid of the formula R<1>-CO-COOH and then to react the resulting intermediate with a hydroxylamine R<2>ONH2. In another process, the resulting ceph-3-em compound is esterified. Resulting compounds of the formula I in which B is >S->O can subsequently be reduced to the corresponding, preferred, compounds in which B is >S. The compounds are distinguished by an antibiotic activity with a broad spectrum of action, especially by a high activity against Gram-negative microorganisms including those which produce beta -lactamases, and furthermore have a high stability to beta -lactamases produced by some Gram-negative organisms, and to esterases.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des syn- The invention relates to methods for producing the syn

H H H H

,1 1 I^B- , 1 1 I ^ B-

R- R-

Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomeren, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von neuen antibiotisch wirksamen 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel I Isomers or a mixture of syn and anti isomers, the proportion of the syn isomer being at least 90%, of new antibiotic 7ß-acylamido-ceph-3-em-4-carboxylic acids of the formula I

(I) (I)

eoo worin eoo what

R1 Furyl oder Thienyl; R1 furyl or thienyl;

R2 Ci-C4-Alkyl; C3-C7-Cycloalkyl; Furylmethyl oderThie-nylmethyl; R2 Ci-C4-alkyl; C3-C7 cycloalkyl; Furylmethyl or thienylmethyl;

R3 Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxy, Carboxymethyl, R3 is hydrogen, carbamoyl, carboxy, carboxymethyl,

Methyl oder eine Sulfogruppe; und Methyl or a sulfo group; and

B>Soder>S—0 B> Soder> S — 0

bedeuten, sowie von deren nicht-toxischen Salzen und Estern. mean, and of their non-toxic salts and esters.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen aus. Sie besitzen ferner eine besonders hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch einige gram-negative Organismen erzeugt werden. Ausserdem zeichnen sie sich durch eine gute Stabilität in vivo, insbesondere gegenüber Esterasen, aus. The compounds obtainable according to the invention are notable for high antibacterial activity against a wide range of gram-positive and gram-negative organisms. They also have a particularly high stability towards β-lactamases, which are produced by some gram-negative organisms. In addition, they are characterized by good stability in vivo, in particular with respect to esterases.

Die vorliegenden Cephalosporin-Verbindungen werden unter Bezugnahme auf «Cepham» [J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 3400] benannt; der Ausdruck «Cephem» bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung. The present cephalosporin compounds are described with reference to "Cepham" [J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 3400]; the term "cephem" refers to the basic structure of cepham with a double bond.

Viele Cephalosporin Verbindungen, die einen hohen Grad an antibakterieller Aktivität besitzen, sind aus dem Stand der Technik bekannt, z. B. aus Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufl., Bd. 7, S. 659-662, Verlag Chemie, Weinheim 1974. Many cephalosporin compounds that have a high level of antibacterial activity are known in the art, e.g. B. from Ulimann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 4th Edition, Vol. 7, pp. 659-662, Verlag Chemie, Weinheim 1974.

Bei diesen Verbindungen handelt es sich im allgemeinen um A3-ungesättigte Verbindungen, die in 3-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe und in 7ß-Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert sind. Es wurde gefunden, dass die antibiotischen Eigenschaften einer speziellen Ceph-3-em-4-carbonsäure überwiegend von der Art der 7ß-Acylamidogruppe und von der Natur des Substi-tuenten in 3-Stellung abhängen. Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Kombinationen derartiger Gruppen aufzufinden, die zu Antibiotika mit besonderen Eigenschaften führen. These compounds are generally A3-unsaturated compounds which are substituted in the 3-position by an optionally substituted methyl group and in the 7β-position by an acylamido group. It was found that the antibiotic properties of a special ceph-3-em-4-carboxylic acid depend mainly on the type of the 7β-acylamido group and on the nature of the substituent in the 3-position. Extensive research has been carried out to find combinations of such groups that lead to antibiotics with special properties.

Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch patho-gene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind. Bei vielen Anwendungen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Mikroorganismen aufweist, und es wurde viel Forschungsarbeit für die Entwicklung von verschiedenen Arten von Breit-spektrum-Cephalosporin-Antibiotika geleistet. Cephalosporin antibiotics are widely used to treat diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, for example in the treatment of diseases caused by bacteria resistant to other antibiotics such as penicillin compounds and in the treatment of patients sensitive to penicillin. In many applications, it is desirable to use a cephalosporin antibiotic that has activity against both gram-positive and gram-negative microorganisms, and much research has been done to develop various types of broad-spectrum cephalosporin antibiotics .

Die praktische Verwendung einer beträchtlichen Anzahl bekannter handelsüblicher und experimentell untersuchter The practical use of a significant number of known commercial and experimental studies

Cephalosporinderivate ist durch ihre relativ hohe Empfindlichkeit gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen Bakterien gebildet werden, begrenzt. Eine erwünschte Eigenschaft 20 eines Cephalosporin-Antibiotikums mit einem breiten Wirkungsspektrum besteht daher darin, dass es eine beträchtliche Beständigkeit gegenüber ß-Lactamasen, einschliesslich denjenigen, die durch gram-negative Mikroorganismen gebildet werden, aufweisen sollte. Cephalosporin derivatives are limited by their relatively high sensitivity to β-lactamases, which are formed by numerous bacteria. A desirable property of a cephalosporin antibiotic with a broad spectrum of activity is therefore that it should have considerable resistance to beta-lactamases, including those produced by gram-negative microorganisms.

25 Eine weitere Schwierigkeit von zahlreichen für therapeutische Anwendungen bestimmten Cephalosporinderivaten besteht darin, dass diese einem In-vivo-Abbau unterworfen sind. Es wurde somit festgestellt, dass eine beträchtliche Anzahl bekannter Cephalosporinderivate den Nachteil 30 besitzen, dass sie nach ihrer Verabreichung, häufig sogar rasch, durch Enzyme (z. B. Esterasen), die im Körper vorliegen, desaktiviert werden. 25 Another difficulty with numerous cephalosporin derivatives intended for therapeutic applications is that they are subject to in vivo degradation. It has thus been found that a considerable number of known cephalosporin derivatives have the disadvantage that, after their administration, they are deactivated, often even rapidly, by enzymes (e.g. esterases) which are present in the body.

Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen von zahlreichen Cephalosporinverbindungen wurde nun eine Klasse 35 von Cephalosporin-Antibiotika mit einer speziellen Kombination der 7ß-Acylamidogruppe und des Substituenten in 3-Stellung aufgefunden, die den Verbindungen ein gutes, breites Wirkungsspektrum zusammen mit den vorstehend beschriebenen erwünschten Eigenschaften einer hohen Stabi-40 lität gegenüber ß-Lactamase und einer guten In-vivo-Stabi-lität verleiht. As a result of extensive studies of numerous cephalosporin compounds, a class 35 of cephalosporin antibiotics has now been found with a special combination of the 7β-acylamido group and the substituent in the 3-position, which give the compounds a good, broad spectrum of activity together with the desired properties of a high, as described above Stability to ß-lactamase and good in vivo stability.

Diesen Anforderungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in hohem Masse gerecht, wobei die syn-Isomeren, die im wesentlichen frei von den entspre-45 chenden anti-Isomeren sind, besonders bevorzugt werden. The compounds obtainable according to the invention meet these requirements to a high degree, with the syn isomers, which are essentially free of the corresponding anti isomers, being particularly preferred.

Wie erwähnt, weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die syn-isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe OR2 mit Hinsicht auf die Carboxamidogruppe anbelangt, auf. As mentioned, the compounds obtainable according to the invention have the syn-isomeric form with regard to the configuration of the OR2 group with regard to the carboxamido group.

so Die syn-Konfiguration wird gemäss dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can. J. Chem. 1961, Vol. 39,9,1340) wie folgt dargestellt: The syn configuration is shown as follows according to the suggestion by Ahmad and Spencer (Can. J. Chem. 1961, Vol. 39,9,1340):

R'.C.CO.NH- R'.C.CO.NH-

55 55

N N

OR2 OR2

60 Der Ausdruck «nicht-toxisch», wie er hier auf die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angewandt . wird, umfasst jene Derivate, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind. Neben den Salzen zählen hierzu auch die Solvate, insbesondere die Hydrate. 60 The expression “non-toxic” as used here for the salts of the compounds obtainable according to the invention. includes those derivatives that are physiologically acceptable at the dosage administered. In addition to the salts, this also includes the solvates, in particular the hydrates.

65 Salze, die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- . düngen, worin R3 eine saure Funktion umfasst, hergestellt werden können, schliessen ein: 65 salts derived from the compounds obtainable according to the invention. fertilizers in which R3 has an acidic function that can be produced include:

Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Salts with inorganic bases, such as alkali metal salts, e.g. B.

628211 628211

Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calci-umsalze, und Salze mit organischen Basen, z. B. Procain, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanol-amin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- und N-Methylglut-aminsalze. Sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, e.g. B. calcium salts, and salts with organic bases, e.g. B. procaine, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and N-methylglutamine salts.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder einem quervernetzten Polystyroldivinylbenzol-copolymerisat mit einem Gehalt an Aminogruppen oder quaternären Aminogruppen gebildet werden. The salts can also be in the form of resinates which are formed, for example, with a polystyrene resin or a crosslinked polystyrene-divinylbenzene copolymer containing amino groups or quaternary amino groups.

Bedeutet in der Formel IR1 eine Furylgruppe, so kann es sich um eine Fur-2-yl- oder Fur-3-yl-Gruppe handeln und bedeutet R1 eine Thienylgruppe, so kann es sich um eine Thien-2-yl- oder Ihien-3-yl-Gruppe handeln. In the formula IR1 is a furyl group, it can be a fur-2-yl or fur-3-yl group and if R1 is a thienyl group, it can be a thien-2-yl or Ihien Act 3-yl group.

Wie vorstehend angegeben, kann R2 in der Formel I eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppe) oder eine Cycloalkyl-gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyklopen-tylgruppe) darstellen. Alternativ kann R2 eine Furylmethyl-oder Thienylmethylgruppe bedeuten. As indicated above, R2 in Formula I can be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (e.g. a methyl, ethyl or tert-butyl group) or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (e.g. a Cyclopen tylgruppe) represent. Alternatively, R2 can mean a furylmethyl or thienylmethyl group.

Die erfindungsgemäss erhältichen Verbindungen besitzen, wie vorstehend angegeben, eine bemerkenswert wertvolle Eigenschaftenkombination und weisen eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Bereich von gram-s positiven und gram-negativen Organismen auf. Die Breite des Aktivitätsspektrums wird durch die besonders hohe Stabilität der Verbindungen gegenüber ß-Lactamasen, die von verschiedenen gram-negativen Organismen gebildet werden, vergrössert. Die Verbindungen zeigen die vorteilhafte Eigen-lo schaft einer guten Stabilität in vivo, insbesondere gegenüber Esterasen. As stated above, the compounds obtainable according to the invention have a remarkably valuable combination of properties and have a high antibacterial activity against a broad range of gram-s positive and gram-negative organisms. The breadth of the activity spectrum is increased by the particularly high stability of the compounds towards β-lactamases, which are formed by various gram-negative organisms. The compounds show the advantageous property of good stability in vivo, in particular with respect to esterases.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen machen sie bei der Behandlung einer Vielzahl von durch pathogenen Bakterien bei Menschen und Tieren verur-is sachten Krankheiten verwendbar. The properties of the compounds obtainable according to the invention make them useful in the treatment of a large number of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals.

Eine besonders wertvolle, unter Formel I fallende Verbindung ist das (6R,7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-pyridiniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat(syn-Iso-meres), das die Formel A particularly valuable compound falling under formula I is (6R, 7R) -7- [2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacet-amido] -3-pyridiniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylate (syn-iso-meres) which is the formula

20 20th

Oh- Oh-

H H

N N

CONH CONH

'OCH 'OCH

besitzt. Diese Verbindung ist gegenüber einem breiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen, z. B. Staphylococci (einschliesslich Staphylococcus aureus), Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus und Enterobacter Species, wirksam. owns. This compound is resistant to a wide range of gram-positive and gram-negative microorganisms, e.g. B. Staphylococci (including Staphylococcus aureus), Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus and Enterobacter species.

Andere wichtige erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit, insbesondere gegen gram-negative Organismen, und aufgrund ihrer guten Wasserlöslichkeit, das (6R,7R)-7-[2-(Fiir-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-methylpyridino-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) und das f6R,7R)-3-fCarboxymethylpyridinomethyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) und ihre Salze, z. B. das Natriumsalz. Other important compounds obtainable according to the invention are (6R, 7R) -7- [2- (Fiir-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] - due to their high antibacterial activity, in particular against gram-negative organisms, and because of their good water solubility 3- (2-methylpyridino-methyl) -ceph-3-em-4-carboxylate (syn-isomer) and the f6R, 7R) -3-f-carboxymethylpyridinomethyl) -7- [2- (fur-2-yl) -2 -methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylate (syn-isomer) and their salts, e.g. B. the sodium salt.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 bzw. Patentanspruch 9 definierten Verfahrens hergestellt. The compounds of formula I are prepared using the method defined in claim 1 or claim 9.

Das erwähnte Säureadditionssalz des Ausgangsproduktes V kann mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Brom-wasserstoffsälire, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfon-säure oderToluol-p-sulfonsäure, gebildet sein. The mentioned acid addition salt of the starting product V can be formed with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or an organic acid, such as methanesulfonic acid or toluene-p-sulfonic acid.

Die Acylierung kann einfach durchgeführt v/erden, indem man die Verbindung der Formel V z. B. mit einem Säurehalogen id, insbesondere einem Säurechlorid oder -bromid, das der Säure VI entspricht, umsetzt. Eine derartige Acylierung kann bei einer Temperatur von —50 bis +50°C, vorzugsweise -20 bis -ì-30°C, durchgeführt werden. Die Acylierung wird bequemerweise in wässrigem Medium durchgeführt. The acylation can be carried out simply by using the compound of formula V e.g. B. with an acid halogen id, in particular an acid chloride or bromide, which corresponds to the acid VI. Such acylation can be carried out at a temperature of from -50 to + 50 ° C, preferably from -20 to -ì-30 ° C. The acylation is conveniently carried out in an aqueous medium.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines Säure-bindenden Reagens (z. B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder eines Oxirans, vorzugsweise eines Niedrig-1,2-alkylen-oxyd wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, das dazu dient, den in der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden, erfolgen. Acylation with an acid halide can be carried out in the presence of an acid binding reagent (e.g. a tertiary amine such as triethylamine or dimethylaniline, an inorganic base such as calcium carbonate or sodium bicarbonate or an oxirane, preferably a low 1,2-alkylene oxide such as ethylene oxide or propylene oxide, which serves to bind the hydrogen halide released in the acylation reaction.

C00 C00

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säure (VI) wie z. B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z. B. mit Pivalin-3s säure, durchgeführt werden oder mit einem Halogenformiat wie Niedrigalkylhalogenformiat erzielt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann z. B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydro-40 chinolin gebildet werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphor enthaltenden Säuren (z. B. Phosphorsäure (phosphoric acid) oder phosphoriger Säure (phosphorous acid), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden. 45 Wie vorstehend angegeben, können auch Analoga der Verbindungen (V) mit einer blockierten Carboxygruppe in 4-Stellung als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Es ist wünschenswert, dass derartige Verbindungen ein Anion, z. B. ein Halogenidion, gemeinsam mit der 3-Pyridiniomethyl-50 grappe aufweisen. The acylation can also with other amide-forming derivatives of the acid (VI) such as. B. a symmetrical anhydride or a mixed anhydride, e.g. B. with pivalin-3s acid, can be carried out or achieved with a halogen formate such as lower alkyl haloformate. The mixed or symmetrical anhydrides can be formed in situ. So z. B. A mixed anhydride can be formed using N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-40 quinoline. Mixed anhydrides can also be formed with phosphorus-containing acids (e.g. phosphoric acid) or phosphorous acid (sulfuric acid), sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulfonic acids (e.g. p-toluenesulfonic acid) .45 As noted above analogues of the compounds (V) with a blocked carboxy group in the 4-position are also used as starting materials It is desirable that such compounds have an anion, for example a halide ion, together with the 3-pyridiniomethyl-50 grappe.

Nach erfolgter Acylierung der Verbindung der Formel V kann das Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Umkristal-lisation, lonophorese, Papierchromatographie und Verwen-55 dung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) abgetrennt werden. After the compound of formula V has been acylated, the reaction product can be separated from the reaction mixture by a variety of methods including recrystallization, ionophoresis, paper chromatography, and use of ion exchangers (e.g., by chromatography on ion exchange resins).

Geht man zur Acylierung der Verbindungen der Formel V von einer Verbindung der Formel Via aus, worin die Acyl-gruppe eine Vorstufe der Formel R'.CO.CO- darstellt, so fiß können die bei der Überführung diese Vorstufe in die gewünschte 7ß-Acylamidogruppe durch Umsetzung mit einem verätherten Hydroxylamin der Formel VIII anfallenden Isomerengemische in üblicher Weise aufgetrennt werden, was vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe aus ös der intermediär geschützten 4-Carboxygruppe geschehen kann. Die Isolierung des gewünschten syn-Isomers kann beispielsweise durch Kristallisation oder chromatographisch erfolgen. If one starts from a compound of the formula Via in which the acyl group is a precursor of the formula R'.CO.CO- for the acylation of the compounds of the formula V, then this precursor can be converted into the desired 7β-acylamido group by reaction with an etherified hydroxylamine of the formula VIII isomer mixtures obtained in a conventional manner, which can happen before or after removal of the protective group from the intermediate protected 4-carboxy group. The desired syn isomer can be isolated, for example, by crystallization or by chromatography.

Während der Acylierung mit der Carbonsäure der Formel VI, Via oder VIb kann die Carboxylgruppe der 7-Amino-cephem-4-carbonsäure intermediär geschützt sein, z. B. durch den Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphati-schen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe, die sich von einer geeigneten Säure herleitet. During the acylation with the carboxylic acid of the formula VI, Via or VIb, the carboxyl group of the 7-amino-cephem-4-carboxylic acid can be temporarily protected, e.g. B. by the rest of an ester-forming aliphatic or araliphatic alcohol or an ester-forming phenol, silanol or stannanol or a symmetrical or mixed anhydride group which is derived from a suitable acid.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind dem Fachmann geläufig, wobei eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der BE-PS 783 449 enthalten ist. Bevorzugte blockierte bzw. geschützte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycar-bonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; und niedrig-Halogen-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende bzw. schützende Gruppe kann anschliessend nach jedem geeigneten, in der Literatur beschriebenen Verfahren entfernt werden, so z. B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzyma-tisch katalysierte Hydrolyse. Suitable carboxyl-blocking groups are known to the person skilled in the art, a list of representative blocked carboxyl groups being contained in BE-PS 783 449. Preferred blocked or protected carboxyl groups include aryl-lower alkoxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl; and low halogen alkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. The carboxyl blocking or protective group can then be removed by any suitable method described in the literature, such as. B. by acid or base catalyzed hydrolysis or by enzymatically catalyzed hydrolysis.

Bei Verwendung einer Diphenylmethylgruppe als Schutzgruppe für die 4-Carboxygruppe kann die Entfernung der Schutzgruppe beispielsweise mit Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Anisol, erfolgen. Werden bei der Acylierung von Verbindungen der Formel V Halogenide der Verbindungen der Formel I erhalten, wennz. B. die Ausgangsverbindung als Halogenid eingesetzt wird, so kann die Behandlung mit Trifluoressigsäure zur Eliminierung der 4-Carboxyschutzgruppe die Isomerisierung des Oxyimino-teils in der 7ß-Acylamidoseitenkette beschleunigen. If a diphenylmethyl group is used as a protective group for the 4-carboxy group, the protective group can be removed, for example, using trifluoroacetic acid, preferably in the presence of anisole. Are obtained in the acylation of compounds of formula V halides of the compounds of formula I when z. B. the starting compound is used as a halide, the treatment with trifluoroacetic acid to eliminate the 4-carboxy protecting group can accelerate the isomerization of the oxyimino part in the 7β-acylamido side chain.

Eine derartige Isomerisation ist eindeutig unerwünscht, wenn ein Produkt mit zumindest 90% des syn-Isomeren erhalten werden soll, ohne dass eine nachfolgende Stufe der Isomerentrennung erforderlich ist. Such isomerization is clearly undesirable if a product with at least 90% of the syn isomer is to be obtained without a subsequent stage of isomer separation being required.

Es konnte jedoch beobachtet werden, dass die Neigung zur Isomerisierung merklich herabgesetzt werden kann, wenn das 3-Pyridiniomethyl-cephalosporinesterhalogenid, das in Form eines 1-Oxyds vorliegen kann, vorder Abspaltung der 4-Carbonsäureschutzgruppe in ein 3-Pyridiniomethylcepha-losporinestersalz einer von einer Halogenwasserstoffsäure verschiedenen Säure, z. B. Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, übergeführt wird. Die Überführung des Halogenid-salzes in ein Salz einer von einer Halogenwasserstoffsäure verschiedenen Säure wird geeigneterweise mittels Anionen-austausch durchgeführt. Dies kann beispielsweise durch Verwendung eines geeigneten Anionenaustauscherharzes, z. B. in Trifluoracetatform, erreicht werden. Wird ein Anionenaus-tauscherharz verwendet, so kann man das 3-Pyridinium-methylcephalosporinesterhalogenid durch eine Säule des Harzes vor der Abspaltung der Schutzgruppe durchlaufen lassen. Vorteilhafterweise verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittelsystem, d. h. ein Lösungsmittelsystem, das keinen nachteiligen Effekt auf das Harz ausübt, um eine angemessene Löslichkeit für die Cephalosporinverbindung sicherzustellen. Organische Lösungsmittelsysteme, die verwendet werden können, umfassen niedrige Alkanole, wie Äthanol, Ketone, wie Aceton, und Nitrile, wie Acetonitril. However, it has been observed that the tendency to isomerization can be markedly reduced if the 3-pyridiniomethyl-cephalosporin ester halide, which may be in the form of a 1-oxide, prior to cleavage of the 4-carboxylic acid protecting group into a 3-pyridiniomethyl cephalosporin ester salt, one of one Hydrohalic acid various acid, e.g. B. trifluoroacetic acid, acetic acid, formic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid is transferred. The conversion of the halide salt into a salt of an acid other than a hydrohalic acid is suitably carried out by means of anion exchange. This can be done, for example, by using a suitable anion exchange resin, e.g. B. in trifluoroacetate. If an anion exchange resin is used, the 3-pyridinium-methylcephalosporine ester halide can be passed through a column of the resin before the protective group is split off. An inert organic solvent system is advantageously used, i. H. a solvent system that does not adversely affect the resin to ensure adequate solubility for the cephalosporin compound. Organic solvent systems that can be used include lower alkanols such as ethanol, ketones such as acetone, and nitriles such as acetonitrile.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin B>S '0 bedeutet, können zu den entsprechenden Verbindungen, worin B>S bedeutet, reduziert werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes, das durch Reaktion mit z. B. Ace-tylchlorid im Falle des Acetoxysulfoniumsalzes in situ hergestellt wurde, wobei die Reduktion z. B. mit Hilfe von Natri-umdithionit oder des Jodidions, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungs629211 Compounds of the formula I obtained in which B> S '0 can be reduced to the corresponding compounds in which B> S means, for example by reducing the corresponding acyloxysulfonium or alkyloxysulfonium salt, which by reaction with, for. B. Acetyl chloride in the case of the acetoxysulfonium salt was prepared in situ, the reduction z. B. with the help of sodium umdithionite or iodide ion, as in a solution of potassium iodide in a water-miscible solution629211

mittel, wie z. B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di-methylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von —20 bis +50°C durchgeführt werden. medium, such as B. acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction can be carried out at a temperature of from -20 to + 50 ° C.

Umgekehrt können erhaltene Verbindungen der Formel I, worin B>S bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen, worin B>S—O bedeutet, oxydiert werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Persäure wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperben-zoesäure oder mit tert. Butylhypochlorit, geeigneterweise in Gegenwart einer schwachen Base wie Pyridin. Die Isomerisierung erhaltener Ceph-2-em-Verbindungen zu den entsprechenden Ceph-3-em-Verbindungen kann mit Hilfe einer Base durchgeführt werden. Conversely, compounds of the formula I obtained, in which B> S, can be oxidized to the corresponding compounds, in which B> S-O, for example by treatment with a peracid such as metaperiodic acid, peracetic acid, monoperphthalic acid or m-chloroperbenzoic acid or with tert. Butyl hypochlorite, suitably in the presence of a weak base such as pyridine. The isomerization of the obtained ceph-2-em compounds to the corresponding ceph-3-em compounds can be carried out using a base.

Werden die Verfahrensprodukte als Mischung der syn-und anti-Isomere erhalten, so kann das syn-Isomer z. B. If the process products are obtained as a mixture of the syn and anti isomers, the syn isomer can, for. B.

durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Die syn- und anti-Isomere können durch geeignete Techniken, z. B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch deren NMR-Spektren, voneinander unterschieden werden. So zeigt z. B. das NMR-Spektrum von DMSO-de-Lösungen der syn-Verbindungen der Formel I das Dublett für das Amid-NH bei einem niedrigeren Feld als ähnliche Lösungen der entsprechenden anti-Isomeren. Diese Faktoren können zur Überwachung bzw. Kontrolle von Reaktionen benutzt werden. can be obtained by conventional methods such as crystallization or chromatography. The syn and anti isomers can be prepared by suitable techniques, e.g. B. be distinguished from each other by their ultraviolet spectra, by thin-layer or paper chromatography or by their NMR spectra. So shows z. B. the NMR spectrum of DMSO-de solutions of the syn compounds of formula I the doublet for the amide NH at a lower field than similar solutions of the corresponding anti-isomers. These factors can be used to monitor or control reactions.

Nicht-toxische Salze der Verbindungen I können auf jede übliche Weise gebildet werden, z. B. gemäss den bekannten Verfahren. So können z. B. Salze von Basen durch Reaktion der Cephalosporinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Ester können unter Verwendung üblicher Veresterungsmittel erhalten werden. Non-toxic salts of Compounds I can be formed in any conventional manner, e.g. B. according to the known methods. So z. B. Salts of bases can be prepared by reacting cephalosporic acid with sodium 2-ethylhexanoate or potassium 2-ethylhexanoate. Biologically compatible esters can be obtained using conventional esterification agents.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können zur Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Multidosierungs-behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel verarbeitet werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zum Wiederanmachen mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Anwendung vorliegen. The antibiotic compounds obtainable according to the invention can be formulated for injection and can be processed to unit dose form in ampoules or in multidose containers with an added preservative. The compositions may be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulating agents such as suspending agents, stabilizing agents and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in the form of a powder for remanufacturing with a suitable vehicle, e.g. B. sterile pyrogen-free water, before use.

In der Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen z. B. als intramammäre Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden. In veterinary medicine, the compositions may e.g. B. formulated as intramammary preparations in either long-acting or quick-release bases.

Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0,1% aufwärts, z. B. 0,1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils. Die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg pro Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. In general, the compositions can range from 0.1%, e.g. B. 0.1 to 99%, preferably from 10 to 60%, of the active material, depending on the method of administration. If the compositions comprise dosage units, each unit preferably contains 50 to 1500 mg of the active ingredient. The dosage used for the treatment of the adult human is preferably in the range of 500 to 5000 mg per day, depending on the route and the frequency of administration.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können in Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicilline, Tetracycline oder andere Cephalosporine, verabreicht werden. The antibiotic compounds obtainable according to the invention can be used in combination with other therapeutic agents, such as antibiotics, e.g. B. penicillins, tetracyclines or other cephalosporins.

Die folgenden neuen Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen der Formel I wertvoll: The following new compounds are valuable as intermediates in the preparation of antibiotic compounds of the formula I:

DiphenyImethyl-(lS,6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniumme- DiphenyImethyl- (IS, 6R, 7R) -3- (3-carbamoylpyridiniumme-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

«0 «0

65 65

628211 628211

thyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- thyl-7- [2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-

4-carboxylatbromid-1 -oxid (xyn-Isomeres); 4-carboxylate bromide-1 oxide (xyn isomer);

Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniome- Diphenylmethyl- (6R, 7R) -3- (3-carbamoylpyridiniome-

thyI)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- thyI) -7- [2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-

4-carboxylatbromid (syn-Isomeres); 4-carboxylate bromide (syn isomer);

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- thyl) -7- [2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-

4-carboxylattrifluoracetat (syn-Isomeres); 4-carboxylate trifluoroacetate (syn isomer);

DiphenyImethyl-(lS,6R,7R)-3-(4-carbamoylpyridiniome- DiphenyImethyl- (IS, 6R, 7R) -3- (4-carbamoylpyridiniome-

4-carboxyîatbromid-1 -oxid (syn-Isomeres); 4-carboxyîatbromid-1 oxide (syn isomer);

Dipiienylmethyl-(6R,7R)-3-(4-carbamoylpyridiniome- Dipiienylmethyl- (6R, 7R) -3- (4-carbamoylpyridiniome-

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyimmoacetamido]-ceph-3-em- thyl) -7- [2- (fur-2-yl) -2-methoxyimmoacetamido] -ceph-3-em-

4-carboxylatbromid (syn-Isomeres); 4-carboxylate bromide (syn isomer);

Diphenylniethyl-(6R,7R)-3-(4-carbamoylpyridiniome- Diphenylniethyl- (6R, 7R) -3- (4-carbamoylpyridiniome-

Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniome- Diphenylmethyl- (1 S, 6R, 7R) -3- (3-carbamoylpyridiniome-

4-carboxyiattrifluoracetat-1 -oxid (syn-Isomeres) und 4-carboxyiattrifluoroacetate-1-oxide (syn isomer) and

Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-3-(4-carbamoyIpyridiniome- Diphenylmethyl- (1 S, 6R, 7R) -3- (4-carbamoyIpyridiniome-

4-carboxylattrifluoracetat-l-oxid (syn-Isomeres). 4-carboxylate trifluoroacetate l-oxide (syn isomer).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Amberlite LA2-Harz ist ein flüssiges sekundäres Ionenaustauscher-amin. XAD 2 ist ein synthetisches, unlösliches, querver-neîztes Polystyrolpolymeres. Deacidite FF und Dowex-1-Harze sind quaternäre Ammoniumionenaustauscherharze. IRC 50-Harz ist ein carboxylischer saurer Ionenaustauscher. The following examples illustrate the invention. Amberlite LA2 resin is a liquid secondary ion exchange amine. XAD 2 is a synthetic, insoluble, cross-nipped polystyrene polymer. Deacidite FF and Dowex-1 resins are quaternary ammonium ion exchange resins. IRC 50 resin is a carboxylic acidic ion exchanger.

Beispiel 1 example 1

(6R,7R)-7-[Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-pyridi-niomethylceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) (6R, 7R) -7- [fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-pyridi-niomethylceph-3-em-4-carboxylate (syn isomer)

Man kühlte eine Lösung von 0,93 g 2-(Fur-2-yl)-2-methoxy iminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,76 ml Triäthylamin und 1 Tropfen Dimethylformamid in 15 ml trockenem Methylenchlorid in einem Eisbad und behandelte mit 0,48 ml Gxalyl-chlorid. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel durch Verdampfung und unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Aceton suspendiert. A solution of 0.93 g of 2- (fur-2-yl) -2-methoxy iminoacetic acid (syn isomer), 0.76 ml of triethylamine and 1 drop of dimethylformamide in 15 ml of dry methylene chloride was cooled in an ice bath and treated with 0 , 48 ml Gxalyl chloride. After 1 hour the solvents were removed by evaporation and under reduced pressure and the residue was suspended in 20 ml of dry acetone.

Man stellte eine Lösung von 1,82 g (6R,7R)-7-Amino-3-pyridinio-methylceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid in 50 ml Wasser und 20 ml Aceton mit einer gesättigten wäss-rigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 5 ein. Die das Säurechlorid enthaltende Suspension wurde langsam in die gerührte Lösung filtriert und der Rückstand wurde mit etwas Aceton gewaschen. Die A solution of 1.82 g (6R, 7R) -7-amino-3-pyridinio-methylceph-3-em-4-carboxylate dihydrochloride in 50 ml water and 20 ml acetone was prepared with a saturated aqueous solution of Sodium bicarbonate to a pH of 5. The suspension containing the acid chloride was slowly filtered into the stirred solution and the residue was washed with a little acetone. The

Zugabe wurde während ca. 1 Stunde durchgeführt und der pH der Reaktionsmischung wurde durch gleichzeitige Zugabe einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser bei 5 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde bei s einer Temperatur von weniger als 40°C unter vermindertem Druck zur Entfernung von Aceton konzentriert und dann nacheinander mit einer Lösung von LA 2-Harz (2 x2ml) in Methylenchlorid (2x20 ml), 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Äther gewaschen. The addition was carried out for about 1 hour and the pH of the reaction mixture was kept at 5 by simultaneously adding a solution of sodium hydrogen carbonate in water. The reaction mixture was concentrated at a temperature of less than 40 ° C under reduced pressure to remove acetone and then successively with a solution of LA 2 resin (2 x 2 ml) in methylene chloride (2 x 20 ml), 20 ml of methylene chloride and 20 ml of ether washed.

io Die wässrige Lösung wurde dann mit ca. 5 g IRC 50-Harz in der Protonenform während 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid und Äther gewaschen und man liess es dann durch eine Säule von Dowex 1-Harz in der Acetat-Form laufen. Das Eluat wurde is unter Erzielung von 2,02 g eines blassgelben Feststoffes gefriergetrocknet. Der Feststoff wurde in 50 ml Wasser erneut gelöst und an einer Säule von Deacidite FF-Harz in der Ace-tatform chromatographiert. Das Trennverfahren wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid 2® (Lösungsmittel n-Propanol:Wasser = 7:3) überwacht und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Erzielung von 0,54 g der Titelverbindung gefriergetrocknet. The aqueous solution was then stirred with about 5 g of IRC 50 resin in the proton form for 30 minutes and filtered. The filtrate was washed with methylene chloride and ether and then passed through a column of Dowex 1 resin in the acetate form. The eluate was freeze-dried to obtain 2.02 g of a pale yellow solid. The solid was redissolved in 50 ml of water and chromatographed on a column of Deacidite FF resin in the acetate form. The separation process was monitored by thin layer chromatography on silica 2® (solvent n-propanol: water = 7: 3) and the fractions containing the product were combined and freeze-dried to obtain 0.54 g of the title compound.

Ä,max (pH6-Puffer) 260 nm (e 18800); v max (Nujol) 1770 25 (ß-Lactam), 1678 und 1550 (CQNH) und 1620 cm-1 (CO2-); t(D2<3; 100 MHz) 0,98,1,39, 1,87 (Pyridin-Protonen), 2,30, 3,15,3,38 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 4,15 (d, J4Hz; 7-H), 4,72 (d, J4Hz; 6-H), 6,04 (s; CH3), 6,33,6.80 (dd, J 18Hz; 2-H2), 4,38,4,63 (dd, J14Hz); CH2N+), 6,96,7,10,7,93 30 (Dimethylacetamid, 0,7 Mol) und 7,78 (Aceton, 0,15 Mol). Λ, max (pH6 buffer) 260 nm (e 18800); v max (nujol) 1770 25 (β-lactam), 1678 and 1550 (CQNH) and 1620 cm-1 (CO2-); t (D2 <3; 100 MHz) 0.98.1.39, 1.87 (pyridine protons), 2.30, 3.15.3.38 (furyl protons, syn isomer), 4.15 (d, J4Hz; 7-H), 4.72 (d, J4Hz; 6-H), 6.04 (s; CH3), 6.33.6.80 (dd, J 18Hz; 2-H2), 4, 38.4.63 (dd, J14Hz); CH2N +), 6.96.7.10.7.93 30 (dimethylacetamide, 0.7 mol) and 7.78 (acetone, 0.15 mol).

Beispiel 2 Example 2

(6R,7R)-7-[2-Furfuryloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniomethylceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) 3s Die Reaktion von 2-Furfuryloxyimino-2-(fur-2-yl)-ace-• tylchlorid (syn-Isomeres), hergestellt aus 0,94 g der entsprechenden Säure durch Behandlung des Triäthylaminsalzes mit Oxalylchlorid, mit 1,092 g (6R,7R)-7-Amino-3-pyridinio-methylceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid in analoger 4» Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen ergab 0,15 g Titelverbindung, die durch dessen N M R-Spektrum charakterisiert wurde. (6R, 7R) -7- [2-furfuryloxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -3-pyridiniomethylceph-3-em-4-carboxylate (syn isomer) 3s The reaction of 2-furfuryloxyimino- 2- (fur-2-yl) -ace- • tyl chloride (syn-isomer), prepared from 0.94 g of the corresponding acid by treating the triethylamine salt with oxalyl chloride, with 1.092 g (6R, 7R) -7-amino-3 -pyridinio-methylceph-3-em-4-carboxylate dihydrochloride in an analogous manner to that described in Example 1 gave 0.15 g of the title compound, which was characterized by its NM R spectrum.

Lnax (pH 6-Puffer) 262,5 und 280 nm (E 17100; 16900) v max (Nujol) 1776 (ß-Lactam), 1672 und 1540 (CONH)und 1610 45 cm-1 (CO2-); T (d6-DMSO) 0,13 (d, J 8Hz; NH), 0,54,1,30, 1,72 (Pyridin-Protonen), 2,11,3,28,3,34 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 2,31,3,44,3,53 (Furfuryl-Protonen), 4,19 (dd, J 5 und 8 Hz; 7-H), 4,78 (d, 5Hz; 6-H), 4,87 (CH2-), 4,24 und 4,57 (dd, J 14 Hz; CH2N), 6,36 und 6,78 (dd, J 18 Hz; 2-H2). Lnax (pH 6 buffer) 262.5 and 280 nm (E 17100; 16900) v max (Nujol) 1776 (β-lactam), 1672 and 1540 (CONH) and 1610 45 cm-1 (CO2-); T (d6-DMSO) 0.13 (d, J 8Hz; NH), 0.54.1.30, 1.72 (pyridine protons), 2.11.3.28.3.34 (furyl protons , syn-isomer), 2,31,3,44,3,53 (furfuryl protons), 4.19 (dd, J 5 and 8 Hz; 7-H), 4.78 (d, 5Hz; 6- H), 4.87 (CH2-), 4.24 and 4.57 (dd, J 14 Hz; CH2N), 6.36 and 6.78 (dd, J 18 Hz; 2-H2).

b b

Claims

628 211

2. The method according to claim 1, characterized in that one uses an acid chloride of the acid of formula VI.

3. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the reaction in the presence of an acid-binding agent.

4. The method according to claim 3, characterized in that a tertiary amine, an inorganic base or an oxirane is used as the acid-binding agent.

5. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula I, ss obtained in which B> S — O, is reduced to the corresponding compound in which B> S is reduced.

6. The method according to claim 1, characterized in that one obtains a compound of formula I, wherein B> S, to the corresponding compound,

60 where B> S — O is oxidized.

7. The method according to claim 1, characterized in that the syn isomer is obtained after separation of a mixture of the syn and anti isomers.

8. The method according to claim 1, characterized in

65 shows that a compound of formula I obtained is converted into a non-toxic salt.

9. A process for the preparation of biologically compatible esters "of compounds of the formula I, characterized in that

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of a syn isomer or a mixture of syn and anti isomers, the proportion of the syn isomer being at least 90%, of antibiotically active new 7β-acylamidoceph-3-em-carboxylic acids of the formula I

H

R-

(I)

eoo what

R! Furyl or thienyl;

R2 Ci-C-j-alkyl; C3-C7 cycloalkyl; Furylmethyl or thienylmethyl;

R3 is hydrogen, carbamoyl, carboxy, carboxymethyl,

Methyl or a sulfo group; and B> Soder> S —- O

mean, and of their non-toxic salts, characterized in that a compound of formula V

20th

H

Q) f / ^

(v)

eoo or an acid addition salt or N-silyl derivative thereof, optionally with intermediate protection of the 4-carboxyl group, with an acylating agent, corresponding to an acid of the formula:

R'.C.COOH

which is in the form of the syn isomer or a mixture of syn and anti isomers with a proportion of syn isomer of at least 90%, or corresponding to an acid of the formula:

R'.CO.COOH

(Via)

N

\

OR2

(VI) 40 and, if one started from an acid of the formula Via, the process product of the formula:

R. CO.CONH

(VII)

C00

with an etherified hydroxylamine of the formula:

R20-NH2 (VIII)

implements.

3rd

629211

that a compound of the formula I is prepared and esterified by the process according to claim 1.