CH629211A5

CH629211A5 - Process for the preparation of the syn isomer or a mixture of syn isomer and anti isomer of 7beta-acylamido-ceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity

Info

Publication number: CH629211A5
Application number: CH396880A
Authority: CH
Inventors: Janice Bradshaw; Martin Christopher Cook; Christopher Michael Dona Beels
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1980-05-16
Publication date: 1982-04-15
Also published as: AT343804B; IE42458L; GB1522140A; BE836872R; SE7514475L; NZ179598A; DK582775A; AU8774475A; CH627758A5; JPS5191287A; FR2294707A1; CA1074297A; ATA970175A; IE42458B1; FR2294707B1; ZA757890B; NL7514847A; DE2557397A1; AU506951B2

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des syn-

H H

,1 1 I^B-

R-

Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomeren, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von neuen antibiotisch wirksamen 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel I

(I)

eoo worin

R1 Furyl oder Thienyl;

R2 Ci-C4-Alkyl; C3-C7-Cycloalkyl; Furylmethyl oderThie-nylmethyl;

R3 Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxy, Carboxymethyl,

Methyl oder eine Sulfogruppe; und

B>Soder>S—0

bedeuten, sowie von deren nicht-toxischen Salzen und Estern.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen aus. Sie besitzen ferner eine besonders hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch einige gram-negative Organismen erzeugt werden. Ausserdem zeichnen sie sich durch eine gute Stabilität in vivo, insbesondere gegenüber Esterasen, aus.

Die vorliegenden Cephalosporin-Verbindungen werden unter Bezugnahme auf «Cepham» [J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 3400] benannt; der Ausdruck «Cephem» bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.

Viele Cephalosporin Verbindungen, die einen hohen Grad an antibakterieller Aktivität besitzen, sind aus dem Stand der Technik bekannt, z. B. aus Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufl., Bd. 7, S. 659-662, Verlag Chemie, Weinheim 1974.

Bei diesen Verbindungen handelt es sich im allgemeinen um A3-ungesättigte Verbindungen, die in 3-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe und in 7ß-Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert sind. Es wurde gefunden, dass die antibiotischen Eigenschaften einer speziellen Ceph-3-em-4-carbonsäure überwiegend von der Art der 7ß-Acylamidogruppe und von der Natur des Substi-tuenten in 3-Stellung abhängen. Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Kombinationen derartiger Gruppen aufzufinden, die zu Antibiotika mit besonderen Eigenschaften führen.

Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch patho-gene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind. Bei vielen Anwendungen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Mikroorganismen aufweist, und es wurde viel Forschungsarbeit für die Entwicklung von verschiedenen Arten von Breit-spektrum-Cephalosporin-Antibiotika geleistet.

Die praktische Verwendung einer beträchtlichen Anzahl bekannter handelsüblicher und experimentell untersuchter

Cephalosporinderivate ist durch ihre relativ hohe Empfindlichkeit gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen Bakterien gebildet werden, begrenzt. Eine erwünschte Eigenschaft 20 eines Cephalosporin-Antibiotikums mit einem breiten Wirkungsspektrum besteht daher darin, dass es eine beträchtliche Beständigkeit gegenüber ß-Lactamasen, einschliesslich denjenigen, die durch gram-negative Mikroorganismen gebildet werden, aufweisen sollte.

25 Eine weitere Schwierigkeit von zahlreichen für therapeutische Anwendungen bestimmten Cephalosporinderivaten besteht darin, dass diese einem In-vivo-Abbau unterworfen sind. Es wurde somit festgestellt, dass eine beträchtliche Anzahl bekannter Cephalosporinderivate den Nachteil 30 besitzen, dass sie nach ihrer Verabreichung, häufig sogar rasch, durch Enzyme (z. B. Esterasen), die im Körper vorliegen, desaktiviert werden.

Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen von zahlreichen Cephalosporinverbindungen wurde nun eine Klasse 35 von Cephalosporin-Antibiotika mit einer speziellen Kombination der 7ß-Acylamidogruppe und des Substituenten in 3-Stellung aufgefunden, die den Verbindungen ein gutes, breites Wirkungsspektrum zusammen mit den vorstehend beschriebenen erwünschten Eigenschaften einer hohen Stabi-40 lität gegenüber ß-Lactamase und einer guten In-vivo-Stabi-lität verleiht.

Diesen Anforderungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in hohem Masse gerecht, wobei die syn-Isomeren, die im wesentlichen frei von den entspre-45 chenden anti-Isomeren sind, besonders bevorzugt werden.

Wie erwähnt, weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die syn-isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe OR2 mit Hinsicht auf die Carboxamidogruppe anbelangt, auf.

so Die syn-Konfiguration wird gemäss dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can. J. Chem. 1961, Vol. 39,9,1340) wie folgt dargestellt:

R'.C.CO.NH-

55

N

OR2

60 Der Ausdruck «nicht-toxisch», wie er hier auf die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angewandt . wird, umfasst jene Derivate, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind. Neben den Salzen zählen hierzu auch die Solvate, insbesondere die Hydrate.

65 Salze, die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- . düngen, worin R3 eine saure Funktion umfasst, hergestellt werden können, schliessen ein:

Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B.

628211

Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calci-umsalze, und Salze mit organischen Basen, z. B. Procain, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanol-amin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- und N-Methylglut-aminsalze.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder einem quervernetzten Polystyroldivinylbenzol-copolymerisat mit einem Gehalt an Aminogruppen oder quaternären Aminogruppen gebildet werden.

Bedeutet in der Formel IR1 eine Furylgruppe, so kann es sich um eine Fur-2-yl- oder Fur-3-yl-Gruppe handeln und bedeutet R1 eine Thienylgruppe, so kann es sich um eine Thien-2-yl- oder Ihien-3-yl-Gruppe handeln.

Wie vorstehend angegeben, kann R2 in der Formel I eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppe) oder eine Cycloalkyl-gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyklopen-tylgruppe) darstellen. Alternativ kann R2 eine Furylmethyl-oder Thienylmethylgruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäss erhältichen Verbindungen besitzen, wie vorstehend angegeben, eine bemerkenswert wertvolle Eigenschaftenkombination und weisen eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Bereich von gram-s positiven und gram-negativen Organismen auf. Die Breite des Aktivitätsspektrums wird durch die besonders hohe Stabilität der Verbindungen gegenüber ß-Lactamasen, die von verschiedenen gram-negativen Organismen gebildet werden, vergrössert. Die Verbindungen zeigen die vorteilhafte Eigen-lo schaft einer guten Stabilität in vivo, insbesondere gegenüber Esterasen.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen machen sie bei der Behandlung einer Vielzahl von durch pathogenen Bakterien bei Menschen und Tieren verur-is sachten Krankheiten verwendbar.

Eine besonders wertvolle, unter Formel I fallende Verbindung ist das (6R,7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-pyridiniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat(syn-Iso-meres), das die Formel

20

Oh-

H

N

CONH

'OCH

besitzt. Diese Verbindung ist gegenüber einem breiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen, z. B. Staphylococci (einschliesslich Staphylococcus aureus), Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus und Enterobacter Species, wirksam.

Andere wichtige erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit, insbesondere gegen gram-negative Organismen, und aufgrund ihrer guten Wasserlöslichkeit, das (6R,7R)-7-[2-(Fiir-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-methylpyridino-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) und das f6R,7R)-3-fCarboxymethylpyridinomethyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) und ihre Salze, z. B. das Natriumsalz.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 bzw. Patentanspruch 9 definierten Verfahrens hergestellt.

Das erwähnte Säureadditionssalz des Ausgangsproduktes V kann mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Brom-wasserstoffsälire, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfon-säure oderToluol-p-sulfonsäure, gebildet sein.

Die Acylierung kann einfach durchgeführt v/erden, indem man die Verbindung der Formel V z. B. mit einem Säurehalogen id, insbesondere einem Säurechlorid oder -bromid, das der Säure VI entspricht, umsetzt. Eine derartige Acylierung kann bei einer Temperatur von —50 bis +50°C, vorzugsweise -20 bis -ì-30°C, durchgeführt werden. Die Acylierung wird bequemerweise in wässrigem Medium durchgeführt.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines Säure-bindenden Reagens (z. B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder eines Oxirans, vorzugsweise eines Niedrig-1,2-alkylen-oxyd wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, das dazu dient, den in der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden, erfolgen.

C00

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säure (VI) wie z. B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z. B. mit Pivalin-3s säure, durchgeführt werden oder mit einem Halogenformiat wie Niedrigalkylhalogenformiat erzielt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann z. B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydro-40 chinolin gebildet werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphor enthaltenden Säuren (z. B. Phosphorsäure (phosphoric acid) oder phosphoriger Säure (phosphorous acid), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden. 45 Wie vorstehend angegeben, können auch Analoga der Verbindungen (V) mit einer blockierten Carboxygruppe in 4-Stellung als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Es ist wünschenswert, dass derartige Verbindungen ein Anion, z. B. ein Halogenidion, gemeinsam mit der 3-Pyridiniomethyl-50 grappe aufweisen.

Nach erfolgter Acylierung der Verbindung der Formel V kann das Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Umkristal-lisation, lonophorese, Papierchromatographie und Verwen-55 dung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) abgetrennt werden.

Geht man zur Acylierung der Verbindungen der Formel V von einer Verbindung der Formel Via aus, worin die Acyl-gruppe eine Vorstufe der Formel R'.CO.CO- darstellt, so fiß können die bei der Überführung diese Vorstufe in die gewünschte 7ß-Acylamidogruppe durch Umsetzung mit einem verätherten Hydroxylamin der Formel VIII anfallenden Isomerengemische in üblicher Weise aufgetrennt werden, was vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe aus ös der intermediär geschützten 4-Carboxygruppe geschehen kann. Die Isolierung des gewünschten syn-Isomers kann beispielsweise durch Kristallisation oder chromatographisch erfolgen.

Während der Acylierung mit der Carbonsäure der Formel VI, Via oder VIb kann die Carboxylgruppe der 7-Amino-cephem-4-carbonsäure intermediär geschützt sein, z. B. durch den Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphati-schen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe, die sich von einer geeigneten Säure herleitet.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind dem Fachmann geläufig, wobei eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der BE-PS 783 449 enthalten ist. Bevorzugte blockierte bzw. geschützte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycar-bonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; und niedrig-Halogen-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende bzw. schützende Gruppe kann anschliessend nach jedem geeigneten, in der Literatur beschriebenen Verfahren entfernt werden, so z. B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzyma-tisch katalysierte Hydrolyse.

Bei Verwendung einer Diphenylmethylgruppe als Schutzgruppe für die 4-Carboxygruppe kann die Entfernung der Schutzgruppe beispielsweise mit Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Anisol, erfolgen. Werden bei der Acylierung von Verbindungen der Formel V Halogenide der Verbindungen der Formel I erhalten, wennz. B. die Ausgangsverbindung als Halogenid eingesetzt wird, so kann die Behandlung mit Trifluoressigsäure zur Eliminierung der 4-Carboxyschutzgruppe die Isomerisierung des Oxyimino-teils in der 7ß-Acylamidoseitenkette beschleunigen.

Eine derartige Isomerisation ist eindeutig unerwünscht, wenn ein Produkt mit zumindest 90% des syn-Isomeren erhalten werden soll, ohne dass eine nachfolgende Stufe der Isomerentrennung erforderlich ist.

Es konnte jedoch beobachtet werden, dass die Neigung zur Isomerisierung merklich herabgesetzt werden kann, wenn das 3-Pyridiniomethyl-cephalosporinesterhalogenid, das in Form eines 1-Oxyds vorliegen kann, vorder Abspaltung der 4-Carbonsäureschutzgruppe in ein 3-Pyridiniomethylcepha-losporinestersalz einer von einer Halogenwasserstoffsäure verschiedenen Säure, z. B. Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, übergeführt wird. Die Überführung des Halogenid-salzes in ein Salz einer von einer Halogenwasserstoffsäure verschiedenen Säure wird geeigneterweise mittels Anionen-austausch durchgeführt. Dies kann beispielsweise durch Verwendung eines geeigneten Anionenaustauscherharzes, z. B. in Trifluoracetatform, erreicht werden. Wird ein Anionenaus-tauscherharz verwendet, so kann man das 3-Pyridinium-methylcephalosporinesterhalogenid durch eine Säule des Harzes vor der Abspaltung der Schutzgruppe durchlaufen lassen. Vorteilhafterweise verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittelsystem, d. h. ein Lösungsmittelsystem, das keinen nachteiligen Effekt auf das Harz ausübt, um eine angemessene Löslichkeit für die Cephalosporinverbindung sicherzustellen. Organische Lösungsmittelsysteme, die verwendet werden können, umfassen niedrige Alkanole, wie Äthanol, Ketone, wie Aceton, und Nitrile, wie Acetonitril.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin B>S '0 bedeutet, können zu den entsprechenden Verbindungen, worin B>S bedeutet, reduziert werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes, das durch Reaktion mit z. B. Ace-tylchlorid im Falle des Acetoxysulfoniumsalzes in situ hergestellt wurde, wobei die Reduktion z. B. mit Hilfe von Natri-umdithionit oder des Jodidions, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungs629211

mittel, wie z. B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di-methylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von —20 bis +50°C durchgeführt werden.

Umgekehrt können erhaltene Verbindungen der Formel I, worin B>S bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen, worin B>S—O bedeutet, oxydiert werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Persäure wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperben-zoesäure oder mit tert. Butylhypochlorit, geeigneterweise in Gegenwart einer schwachen Base wie Pyridin. Die Isomerisierung erhaltener Ceph-2-em-Verbindungen zu den entsprechenden Ceph-3-em-Verbindungen kann mit Hilfe einer Base durchgeführt werden.

Werden die Verfahrensprodukte als Mischung der syn-und anti-Isomere erhalten, so kann das syn-Isomer z. B.

durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Die syn- und anti-Isomere können durch geeignete Techniken, z. B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch deren NMR-Spektren, voneinander unterschieden werden. So zeigt z. B. das NMR-Spektrum von DMSO-de-Lösungen der syn-Verbindungen der Formel I das Dublett für das Amid-NH bei einem niedrigeren Feld als ähnliche Lösungen der entsprechenden anti-Isomeren. Diese Faktoren können zur Überwachung bzw. Kontrolle von Reaktionen benutzt werden.

Nicht-toxische Salze der Verbindungen I können auf jede übliche Weise gebildet werden, z. B. gemäss den bekannten Verfahren. So können z. B. Salze von Basen durch Reaktion der Cephalosporinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Ester können unter Verwendung üblicher Veresterungsmittel erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können zur Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Multidosierungs-behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel verarbeitet werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zum Wiederanmachen mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Anwendung vorliegen.

In der Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen z. B. als intramammäre Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.

Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0,1% aufwärts, z. B. 0,1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils. Die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg pro Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können in Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicilline, Tetracycline oder andere Cephalosporine, verabreicht werden.

Die folgenden neuen Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen der Formel I wertvoll:

DiphenyImethyl-(lS,6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniumme-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

628211

thyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxylatbromid-1 -oxid (xyn-Isomeres);

Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniome-

thyI)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxylatbromid (syn-Isomeres);

Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniome-

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxylattrifluoracetat (syn-Isomeres);

DiphenyImethyl-(lS,6R,7R)-3-(4-carbamoylpyridiniome-

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxyîatbromid-1 -oxid (syn-Isomeres);

Dipiienylmethyl-(6R,7R)-3-(4-carbamoylpyridiniome-

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyimmoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxylatbromid (syn-Isomeres);

Diphenylniethyl-(6R,7R)-3-(4-carbamoylpyridiniome-

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxylattrifluoracetat (syn-Isomeres);

Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniome-

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxyiattrifluoracetat-1 -oxid (syn-Isomeres) und

Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-3-(4-carbamoyIpyridiniome-

thyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-

4-carboxylattrifluoracetat-l-oxid (syn-Isomeres).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Amberlite LA2-Harz ist ein flüssiges sekundäres Ionenaustauscher-amin. XAD 2 ist ein synthetisches, unlösliches, querver-neîztes Polystyrolpolymeres. Deacidite FF und Dowex-1-Harze sind quaternäre Ammoniumionenaustauscherharze. IRC 50-Harz ist ein carboxylischer saurer Ionenaustauscher.

Beispiel 1

(6R,7R)-7-[Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-pyridi-niomethylceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Man kühlte eine Lösung von 0,93 g 2-(Fur-2-yl)-2-methoxy iminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,76 ml Triäthylamin und 1 Tropfen Dimethylformamid in 15 ml trockenem Methylenchlorid in einem Eisbad und behandelte mit 0,48 ml Gxalyl-chlorid. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel durch Verdampfung und unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Aceton suspendiert.

Man stellte eine Lösung von 1,82 g (6R,7R)-7-Amino-3-pyridinio-methylceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid in 50 ml Wasser und 20 ml Aceton mit einer gesättigten wäss-rigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 5 ein. Die das Säurechlorid enthaltende Suspension wurde langsam in die gerührte Lösung filtriert und der Rückstand wurde mit etwas Aceton gewaschen. Die

Zugabe wurde während ca. 1 Stunde durchgeführt und der pH der Reaktionsmischung wurde durch gleichzeitige Zugabe einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser bei 5 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde bei s einer Temperatur von weniger als 40°C unter vermindertem Druck zur Entfernung von Aceton konzentriert und dann nacheinander mit einer Lösung von LA 2-Harz (2 x2ml) in Methylenchlorid (2x20 ml), 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Äther gewaschen.

io Die wässrige Lösung wurde dann mit ca. 5 g IRC 50-Harz in der Protonenform während 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid und Äther gewaschen und man liess es dann durch eine Säule von Dowex 1-Harz in der Acetat-Form laufen. Das Eluat wurde is unter Erzielung von 2,02 g eines blassgelben Feststoffes gefriergetrocknet. Der Feststoff wurde in 50 ml Wasser erneut gelöst und an einer Säule von Deacidite FF-Harz in der Ace-tatform chromatographiert. Das Trennverfahren wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid 2® (Lösungsmittel n-Propanol:Wasser = 7:3) überwacht und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Erzielung von 0,54 g der Titelverbindung gefriergetrocknet.

Ä,max (pH6-Puffer) 260 nm (e 18800); v max (Nujol) 1770 25 (ß-Lactam), 1678 und 1550 (CQNH) und 1620 cm-1 (CO2-); t(D2<3; 100 MHz) 0,98,1,39, 1,87 (Pyridin-Protonen), 2,30, 3,15,3,38 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 4,15 (d, J4Hz; 7-H), 4,72 (d, J4Hz; 6-H), 6,04 (s; CH3), 6,33,6.80 (dd, J 18Hz; 2-H2), 4,38,4,63 (dd, J14Hz); CH2N+), 6,96,7,10,7,93 30 (Dimethylacetamid, 0,7 Mol) und 7,78 (Aceton, 0,15 Mol).

Beispiel 2

(6R,7R)-7-[2-Furfuryloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniomethylceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) 3s Die Reaktion von 2-Furfuryloxyimino-2-(fur-2-yl)-ace-• tylchlorid (syn-Isomeres), hergestellt aus 0,94 g der entsprechenden Säure durch Behandlung des Triäthylaminsalzes mit Oxalylchlorid, mit 1,092 g (6R,7R)-7-Amino-3-pyridinio-methylceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid in analoger 4» Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen ergab 0,15 g Titelverbindung, die durch dessen N M R-Spektrum charakterisiert wurde.

Lnax (pH 6-Puffer) 262,5 und 280 nm (E 17100; 16900) v max (Nujol) 1776 (ß-Lactam), 1672 und 1540 (CONH)und 1610 45 cm-1 (CO2-); T (d6-DMSO) 0,13 (d, J 8Hz; NH), 0,54,1,30, 1,72 (Pyridin-Protonen), 2,11,3,28,3,34 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 2,31,3,44,3,53 (Furfuryl-Protonen), 4,19 (dd, J 5 und 8 Hz; 7-H), 4,78 (d, 5Hz; 6-H), 4,87 (CH2-), 4,24 und 4,57 (dd, J 14 Hz; CH2N), 6,36 und 6,78 (dd, J 18 Hz; 2-H2).

b

Claims

628 211
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurechlorid der Säure der Formel VI verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, ss worin B>S—O bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, worin B>S bedeutet, reduziert.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B>S bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung,

60 worin B>S—O bedeutet, oxydiert.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das syn-Isomer nach Auftrennung eines Gemisches der syn- und anti-Isomere gewinnt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-

65 zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxisches Salz überführt.

9. Verfahren zur Herstellung biologisch verträglicher Ester " von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet,

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines syn-Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomeren, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von antibiotisch wirksamen neuen 7ß-Acylamidoceph-3-em-carbonsäuren der Formel I

H

H

R-

(I)

eoo worin

R! Furyl oder Thienyl;

R2 Ci-C-j-Alkyl; C3-C7-Cycloalkyl; Furylmethyl oder Thie-nylmethyl;

R3 Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxy, Carboxymethyl,

Methyl oder eine Sulfogruppe; und B>Soder>S—-O

bedeuten, sowie von deren nicht-toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

20

H

H

Q)f/ ^

(v)

eoo oder ein Säureadditionssalz oder N-Silylderivat davon, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4-Carboxyl-gruppe, mit einem Acylierungsmittel, entsprechend einer Säure der Formel:

R'.C.COOH

wobei diese in Form des syn-Isomeren oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomeren mit einem Anteil des syn-Iso-35 meren von mindestens 90% vorliegt, oder entsprechend einer Säure der Formel:

R'.CO.COOH

(Via)

N

\

OR2

(VI) 40 umsetzt und, falls man von einer Säure der Formel Via ausgegangen ist, das Verfahrensprodukt der Formel:

R . CO.CONH

(VII)

C00

mit einem verätherten Hydroxylamin der Formel:

R20-NH2 (VIII)

umsetzt.
3

629211

dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese verestert.