DE2557397A1

DE2557397A1 - Cephalosporin-antibiotika

Info

Publication number: DE2557397A1
Application number: DE19752557397
Authority: DE
Inventors: Christopher Donald Beels; Janice Bradshaw; Martin Christopher Cook; Gordon Ian Gregory
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1976-06-24
Also published as: AU506951B2; NL7514847A; AT343804B; ZA757890B; CH629211A5; DK582775A; SE7514475L; IE42458B1; IE42458L; FR2294707B1; GB1522140A; JPS5191287A; NZ179598A; CH627758A5; BE836872R; CA1074297A; AU8774475A; ATA970175A; FR2294707A1

Description

Cephalosporin-Antibiotika

Die Erfindung betrifft Cephalosporin-Antibiotika, bei denen die 7ß-Aeylamidogruppe die Formel

R .C. CO. NH-

It

^ 2

oir

besitzt (worin R eine Puryl- oder Thienylgruppe darstellt und

ρ
R eine Cj-C^-Alkylgruppe, CU-CU-Cycloalkylgruppe, Furylmethyl-

oder Thienylraethylgruppe bedeutet) und worin der Substituent in 5-Stellung eine Pyridiniummethylgruppe darstellt, in der der Pyridinring eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Carboxy-, Carboxy-methyl-, SuIfο- oder Methylgruppe darstellt. Diese Cephalosporinderivate besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Bereich von grampositiven und gramnegativen Organismen zusammen mit einer besonders hohen Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von verschiedenen gramnegativen Organismen gebildet werden und eine gute in vivo-Stabilltat insbesondere gegenüber Esterasen.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbesserungen im Zusammenhang mit Antibiotika der Cephalosporin-Reihen.

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ORIGINAL INSPECTED

Die Cephalosporinverbindungen werden vorliegend durch Bezugnahme auf "cepham" nach J. Amer. Chem. Soc, 1962, 84, 3400 bezeichnet, wobei der Ausdruck "cephem" sich auf die Cepharagrundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Viele Cephalosporinverbindungen, die einen hohen Grad an antibakterieller Aktivität besitzen, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine A -Unsättigung und .sind gewöhnlich in der 3-Steilung durch eine: Methylgruppe oder eine substituierte Methylgruppe und in der 7ß-Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert. Man hat nun erkannt, daß die antibiotischen Eigenschaften einer speziellen Ceph-3-em-4-carbonsäure überwiegend durch die Natur von sowohl der 7ß-Acylamido~ gruppe derselben als auch des Substituenten in 3-Stellung, den diese Verbindung trägt, kontrolliert werden. Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Kombinationen derartiger Gruppen aufzufinden, die zu Antibiotika mit besonderen Eigenschaften führen.

Cephalosporin-Antibiotika werden in großem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien beim Menschen und bei den Tieren hervorgerufen werden, z.B. bei Krankheiten, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber anderen Antibiotika wie Penicillinverbindungen resistent sind, und bei der Behandlung von Penicillin-empfindlichen Patienten verwendet. Bei zahlreichen Anwendungen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotlkum zu verwenden, das sowohl eine Aktivität gegenüber grampositiven als auch gramnegativen Mikroorganismen besitzt und es wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um Cephalosporin-Antibiotika mit einem verbesserten breiten Spektrum zu entwickeln.

Die praktische Verwendung einer beträchtlichen Anzahl bekannter handelsüblicher und experimentell untersuchter Cephalosporinderivate ist durch ihre relativ hohe Empfindlichkeit gegenüber

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ß-Laetamasen, die von zahlreichen Bakterien gebildet werden, begrenzt. Eine erwünschte Eigenschaft eines Cephalosporin-Antibiotikums mit einem breiten Wirkungsspektrum besteht daher darin, daß es eine beträchtliche Beständigkeit gegenüber ß-Lacfeamasen einschließlich denjenigen, die durch gramnegative Mikroorganismen gebildet werden, aufweisen sollte.

Eine weitere Schwierigkeit von zahlreichen für therapeutische Anwendungen bestimmten Cephalosporinderivaten besteht darin, daß diese einem in vivo-Abbau unterworfen sind. Es wurde somit festgestellt, daß eine beträchtliche Anzahl bekannter Cephalosporinderivate den Nachteil besitzen, daß sie nach ihrer Verabreichungjhäufig sogar rasch,durch Enzyme (z.B. Esterasen), die in dem Körper vorliegen, entaktiviert werden.

Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen von zahlreichen Cephalosporlnverbindungen wurde nun eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika mit einer speziellen Kombination der 7ß-Acylamidogruppe und des Substituenten in 3-Stellung aufgefunden, die den Verbindungen ein gutes, breites Wirkungsspektrum zusammen mit den vorstehend beschriebenen erwünschten Eigenschaften einer hohen Stabilität gegenüber ß-Lactamase und einer guten in vivo-Stabilität verleiht.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung sind daher antibiotische Verbindungen der Formel

	ι —	O	H	H	S	1	T	/	— CH₀^N
	■j			V		cocP	² V-
It	L	I
N
\ 2
OR


*- R**

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(worin R eine FuryI- oder Thienylgruppe darstellt,

2 '

R eine C₁-C^-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, eine C,-C₇-Cycloalkylgruppe, eine Furylmethylgruppe oder eine Thienylmethylgruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, Carboxy-, Carboxymethyl-, Sulfo- oder Methylgruppe bedeutet) und deren nicht-toxische Derivate vorgesehen,wobei die Verbindungen syn-Isomere sind oder als Mischungen- von syn- und anti-Isomeren mit zumindest 90 % des syn-Isomeren vorliegen. Die bevorzugten Verbindungen sind die syn-Isomeren, die im wesentlichen von den entsprechenden anti-Isomeren frei sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind so definiert als lägen

ρ sie in der syn-Isomerenform,was die Konfiguration der OR -Gruppe in Bezug auf die Carboxamidogruppe anbelangt, vor. Vorliegend wird die syn-Konfiguration strukturell folgendermaßen beschrieben:

R¹.C.CONH-

Il

N .

Die syn-Konfiguration ist grundliegend in dem Werk von Ahmad und Spenser,wie es in Can.J.Chem., 1961, J59, 13²I-O beschrieben ist, dargelegt.

Der im Zusammenhang mit den Derivaten der Verbindungen der Formel I verwendete Ausdruck "nicht-toxisch" bedeutet derartige Derivate, die in der Dosierung, in der sie verabreicht werden, physiologisch verträglich sind. Solche Derivate können z.B. Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxyde und Solvate (insbesondere Hydrate) der Verbindungen (I) umfassen.

Salze> die aus den Verbindungen der Formel I, worin R^ eine saure Funktion umfaßt, gebildet werden können, schließen anorganische basische Salze, wie Alkalimetall- (z.B. Natrium- und

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Kalium-) und Erdalkalimetall- (z.B. Calcium-)salze und organische basische (z.B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Ethanolamin-, Diäthanolamin-, Triethanolamin- und N-Methylglucamin-)salze ein. Die Salze können auch Harzverbindungen (resinates) umfassen,die beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder einem quervernetzten Polystyroldivinylbenzol-copolymerharz,enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen, gebildet werden.

Bedeutet in der Formel I R eine Furylgruppe, so kann es sich um eine Fur-2-yl- oder Fur-3-yl-gruppe handeln und bedeutet R eine Thienylgruppe, so ki
Thien-3-yl -gruppe .handeln.

R eine Thienylgruppe, so kann es sich um eine Thien-2-yl- oder

Wie vorstehend angegeben, kann R in der Formel I eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-, Kthyl- oder tert.-Butylgruppe) oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 7 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Cyclopentylgruppe) darstellen.

2
Alternvativ kann R eine Furylmethyl- oder Thienylmethylgruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wie vorstehendangegeben eine bemerkenswert wertvolle Eigenschaftenkombination und weisen eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Bereich von grampositiven und gramnegativen Organismen auf. Die Breite des Aktivitätsspektrums wird durch die besonders hohe Stabilität der Verbindungen gegenüber ß-Lactamasen, die von verschiedenen gramnegativen Organismen gebildet werden, vergrößert. Die Verbindungen zeigen die vorteilhafte Eigenschaft einer guten Stabilität in vivo, insbesondere gegenüber Esterasen,

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen machen sie bei der Behandlung einer Vielzahl von durch pathogenen Bakterien bei Menschen und Tieren verursachten Krankheiten verwendbar.

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Eine besonders wertvolle erfindungsgemäße Verbindung ist das (6R, 7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-pyridiniummethyl-ceph-5-em-4~carboxylat (syn-Isomeres), das die Formel

(II)

COO

besitzt. Diese Verbindung ist gegenüber einem breiten Bereich von grarnpositiven und gramnegativen Mikroorganismen, z.B. Staphylococci (einschließlich Staphylococcus aureus), Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus und Enterobacter Species wirksam.

Andere wichtige Verbindungen gemäß der Erfindung sind aufgrund ihrer hohen antibalcteriellen Wirksamkeit, insbesondere gegen gramnegative Organismen, und aufgrund ihrer guten Wasserlöslichkeit das (6R,7R)~7-[2-(Fur-2~yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3~ -(2-methyl~pyridiniummethyl)-eeph~3-em-4-earboxylat (syn-Isomeres) und das (6R,7R)-3-(Carboxymethylpyridiniuinmethyl)-7-[2-(fur-2-yl )-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) und ihre Salze, z.B. das Katriumsalz.

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Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotisch wirksamen Verbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) und von dessen nichttoxischen Derivaten (z.B. Salzen, Estern, 1-Oxyden und Solvaten) vorgesehen, bei dem entweder (A) eine Pyridinverbindung der Formel

9 \

(III)

(worin Ir die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel

Acyl.NH

(IV)

GOOR

98 267

umgesetzt wird [worin Acyl die Gruppe E. .C.CO-

N»²

12

(worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen) oder einen Vorläufer derselben, z.B. eine Gruppe der Formeln ·

R¹XO-CO- oder R .CCO-

\h

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) bedeutet; B ist ^Λ S oder -*S -* 0; R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine die Carboxylgruppe blockierende Gruppe, z.B. den Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe, die sich von einer geeigneten Säure herleitet. Die punktierte Linie, die die 2-, 5- und 4-Stellungen des Moleküls verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em oder eine Ceph-j5-em-Verbindung darstellen kann und X ist ein Substituent, der durch eine Pyridinverbindung der vorstehenden Formel III ersetzt werden kann], oder (B) eine Verbindung der Formel

stf\ ^w

²'v=A_R3

6 0 9 8 2 6 / 1 0 fa 7

-β- 7557397

(worin R , B und die punktierte Linie die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen) oder ein saures Additionssalz (z.B. gebildet mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure) oder ein N-Silylderivat derselben oder eine entsprechende Verbindung, die eine blockierte Carboxygruppe in der 4-Steilung besitzt, mit einem Acylierungsreagens, entsprechend einer Säure der Formel

R^3--CCOOH

1 2

(worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen) oder mit einem Acylierungsreagens, entsprechend einer Säure, die ein Vorläufer der Säure (VI) ist, z.B. einer Säure der Formel

R^3--CO-COOH (VII)

oder

R^1--CCOOH

N (VIII)

OH

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) kondensiert, wonach erforderlichenfalls und/oder erwünschtenfalls ein oder mehrere der folgenden Reaktionen (C) in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden: (i) Umwandlung eines Vorläufers für die gewünschte Gruppe

R³^CCO-ti

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in diese Gruppe, (ii) Überführung eines A -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere, (iii) Entfernung von die Carboxylgruppe blockierenden Gruppen und (iv) Reduktion eines Cephalosporinsulfoxydprodukts unter Erzielung des entsprechenden Sulfids und schließlich (D) die gewünschte Verbindung der Formel I, erforderlichenfalls nach Trennung der syn- und anti-Isomeren und gewünschtenfalls nach Überführung der Verbindung in deren nichttoxische Derivate,gewinnt.

Nicht-toxische Derivate der Verbindungen der Formel I können in jeder geeigneten Weise, beispielsweise gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Methoden gebildet werden. So können z.B. basische Salze der Verbindungen I, worin Br eine saure Funktion enthält, durch Umsetzung mit einer geeigneten Base oder mit einem geeigneten Salz gebildet werden. Sind unlösliche Salze von derartigen Verbindungen der Formel I z.B. für die Verwendung bei Depotpräparaten erforderlich, so können diese in üblicher Weise gebildet werden. 1-Oxyde können z.B. durch Behandlung des entsprechenden Cephalosporinsulfilds mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z.B. mit einer Persäure wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit tert.-Butylhypochlorit, geeigneterweise in Gegenwart einer schwachen Base wie Pyridinegebildet werden.

Im Folgenden werden spezielle Verfahrensweisen für die verschiedenen Reaktionsstufen beschrieben, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I angewendet werden können.

(A) Nucleophiler Austausch

Die Pyridinverbindung der Formel III kann als Nucleophiles wirken, um eine Vielzahl an Substituenten X aus der exocyclischen ^-Methylengruppe des Cephalosporins der Formel IV zu ersetzen. Bis zu einem gewissen Grad hängt die Leichtigkeit des Austausches mit dem pKa der Säure HX zusammen, von der sich der Substituent ableitet. Somit neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken

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Säuren ableiten, im allgemeinen dazu, leichter entfernbar zu sein als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten. Zum Beispiel kann die Umsetzung ohne weiteres bei j^-Halogenmethylcephalosporinen, d.h. Verbindungen (IV), worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, durchgeführt werden. Die Leichtigkeit des Austausches hängt auch bis zu einem gewissen Grad mit dem speziellen Charakter des Substituenten Ir in der Verbindung der Formel III zusammen.

Nucleophile Austauschreaktionen können bequem bei derartigen Verbindungen der Formel IV durchgeführt werden, worin der Substituent X der einen oder anderen von vier Hauptklassen angehört. Die Klassen sind nach dem Gesichtspunkt charakterisiert, ob es sich um ein Halogen-, Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatom in dem Substituenten X, der an die exocyclische Methylengruppe in der Verbindung der Formel IV gebunden ist, handelt.Diese Klassen der X-Substituenten werden nachfolgend erörtert.

Halogene

Verbindungen der Formel IV, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, sind vorteilhafte Materialien für die Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit der Pyridinverbindung der Formel III. Werden die Reaktionen bei Verbin-

düngen der Formel IV durchgeführt, worin R eine die Carboxylgruppe blockierende Gruppe darstellt, so wird das 3-Pyridiniummethylprodukt in Form des entsprechenden Halogenidsalzes gebildet.

Sauerstoffgebundene Gruppen

Verbindungen der Formel IV, die X-Substituenten dieser Klasse besitzen, schließen Verbindungen ein, worin X den Rest der Essigsäure darstellt. In diesem Fall kann die Verbindung IV in einer geringen Anzahl von Stufen aus dem Cephalosporin C erhalten werden. Diese Klasse umfaßt auch Substituenten X, die den Rest eines Essigsäurederivates mit zumindest einer Elektronen-

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ziehenden Gruppe an dem α-Kohlenstoffatom darstellen, z.B. X-Gruppen der Formel

-0.CO.C(R⁵),

worin jedes R-⁵ ausgewählt ist aus Halogen (z.B. Chlor), ^c-j_2.-Alkoxy (z.B. Methoxy), C_1-U-AIkJrItMo (z.B. Methylthio) und Cyano mit der weiteren Möglichkeit, daß ein oder zwei der Reste ~R Wasserstoff sein können. Derartige Gruppen und andere verwendbare Sauerstoff-gebundene X-Gruppen, z.B. Kern-substituierte Benzoyloxygruppen, worin der Kernsubstituent oder die -substituenten ausgewählt sind aus C,_₄-Alkyl (z.B.Methyl),Halogen(z.B. Chlor oder Brom), Nitro, C^h-Halogenalkyl (z.B. Trifluormethyl), Carbamoyl, Cyano und verestertem Carboxyl (z.B. C₂ ^-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl), sind genauer in der britischen Patentschrift 1 241 657 beschrieben, deren Inhalt vorliegend durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Die Austauschreaktionen an Verbindungen (IV) mit X-Substituenten dieser Klasse können durch die Anwesenheit von Jodid- oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden. Reaktionen dieses Typs sind genauer in den britischen Patentschriften 1 132 621 und 1 171 603 beschrieben, deren Inhalt vorliegend durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Der Substituent X kann sich von der Ameisensäure oder einer Halogenameisensäure wie Chlorameisensäure ableiten.

Stickstoff-gebundene Gruppen

Diese Klasse an Gruppen schließt die Gruppe -N=C=S ein.

Schwefel-gebundene Gruppen

Diese Klasse an Gruppen schließt Gruppen der Formel -SY ein, worin Y eine Gruppe R^.C(:Z)- oder R^.SO₀- darstellt, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Br eine aliphatische Gruppe, eine Arylgruppe, eine araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch substituierte aliphatische Gruppe darstellt.

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Austauschreaktionen an Verbindungen (IV) mit X-Substituenten dieser Klasse können durch die Anwesenheit von Quecksilber-, Silber- oder Goldsalzen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden. Das Salz sollte in Wasser ionisierbar und zur Komplexbildung mit der Gruppe -SY befähigt sein. Reaktionen dieses Typs sind genauer in der britischen Patentschrift 1 101 424 beschrieben, deren Inhalt vorliegend durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Reaktionsbedingungen für den Austausch von X durch die Pyridinverbindung (III)

Der Austausch von X durch die Pyridinverbindung (III) kann geeigneterweise durchgeführt werden, indem man die Reaktanten bei mäßiger Temperatur z.B. von -40 bis +120⁰C in Lösung oder Suspension hält.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise durchgeführt, indem man 1 bis 10 Mol-A'qulvalente der Pyridinverbindung verwendet. Der pH-Wert der Reaktionslösung unter wäßrigen Bedingungen wird vorteilhafterweise im Bereich von 5 bis 8 gehalten. Arbeitet man unter nicht-wäßrigen Bedingungen, so werden bevorzugt polare Lösungsmittel verwendet. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem basisch noch extrem sauer sein.

Es können organische Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthylacetat, Formamid, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Aceton verwendet werden.

Die organischen Lösungsmittel können in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser verwendet werden. In bestimmten Fällen kann die Pyridinverbindung selbst das Lösungsmittel sein. Andere geeignete organische Lösungsmittel sind eingehender in der britischen Patentschrift 1 326 531 beschrieben.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung,die beispielsweise unverändertes Cephalosporin und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschließlich

Umkristallisation, Ionophorese, Papierchromatographie und Ver-

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wendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an Ionenaustauschharzen) abgetrennt werden.

(B) Acylierung

Verbindungen der Formel I können einfach hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V mit einem Acylierungsreagens einschließlich einem Säurehalogenid,insbesondere einem Säurechlorid oder -bromid, das der Säure (VI) entspricht, hergestellt werden. Eine derartige Acylierung kann bei einer Temperatur von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise -20 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Die Acylierung wird bequemerweise in wäßrigem Medium durchgeführt.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines Säure-bindenden Reagens (z.B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder eines Oxirans, vorzugsweise eines Niedrig-1,2-alkylenoxyds wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), das dazu dient, den in der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden, erfolgen.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säure (IV) wie z.B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z.B. mit Pivalinsäure durchgeführt werden oder mit einem Halogenformiat wie Niedrigalkylhalogenformiat erzielt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann z.B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Ä'thoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin gebildet werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphor enthaltenden Säuren (z.B. Phosphorsäure (phosphoric acid) oder phosphoriger\Säure (phosphorous acid. ), Schwefelsäure oder aliphatischen oder,aromatischen Sulfonsäuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.

Wie vorstehend angegeben können auch Analoga der Verbindungen (V) mit einer blockierten Carboxygruppe in 4-Stellung als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Es ist wünschenswert, daß

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derartige Verbindungen ein Anion, z.B. ein Halogenidionjgemeinsam mit der 3-Pyridiniummethylgruppe aufweisen.

(C) Anschließende Reaktionen

Wird eine Cephalosporinverbindung mit einer Vorläuferaeylgruppe der Formel R¹.CO.CO-

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) in 7ß-Stellung hergestellt, so kann die Acylgruppe in die gewünschte Gruppe übergeführt werden, indem man die Verbindung mit einer verätherten Hydroxylaminverbindung der Formel

R²O-NH₂ (IX)

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt. Die Trennung der Isomeren unter Erzielung des gewünschten syn-Isomeren kann vor oder nach Entfernung einer blockierenden Gruppe aus der 4-Carboxygruppe durchgeführt werden und kann z.B. durch Kristallisation oder Chromatographie erzielt werden.

Wird eine Cephalosporinverbindung mit einer Vorläuferacylgruppe der Formel R¹X

Il

\h

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) in 7ß-Stellung hergestellt, so kann die Acylgruppe in die gewünsch-

2 te Gruppe durch Verätherung zur Einführung einer Gruppe R > wie vorstehend definiert,hergestellt werden. Verwendbare Verätherungsmittel umfassen geeignete Halogenide, Sulfate, Sulfonate (z.B- Tosylate), Diazoalkane, Alkylfluorsulfonate und Trialkyloxoniumtetrafluorborate. Verätherungen unter Verwendung von Diazoverbindungen, Fluorsulfonaten und Tetrafluorboraten können eine Unterstützung z.B. mit einer Lewis-Säure wie BF-, erfordern.

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Eine etwaige die 4-Carboxygruppe der Cephalosporinausgangsmaterialien in den vorstehenden Verfahren substituierende blockierende Gruppe 1st erwünschterweise eine Gruppe, die leicht in einer späteren Stufe der Reaktionsfolge abgespalten werden kann und vorteilhafterweise eine Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Geeignete blockierte Carboxylgruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste an repräsentativen Gruppen in der britischen Patentschrift 1 399 086 angegeben ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-(z.B. C^^-alkoxycarbonylgruppen wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbony1 und Niedrig-halogenalkoxycarbonylgruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl-blockierende Gruppe kann nachfolgend nach jeder geeigneten in der Literatur beschriebenen Methode entfernt werden. So kann in vielen Fällen beispielsweise eine sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse wie die enzymatisch katalysierten Hydrolysen angewendet werden.

Eine verwendbare Technik zur Entfernung einer Ester-bildenden Gruppe wie einer Dipheny!methylgruppe aus der 4-Carboxygruppe umfaßt die Behandlung des Cephalosporin-4-esters mit Trifluoressigsäure, geeigneterweise in Gegenwart von Anisol. Es wurde jedoch beobachtet, daß wenn bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Ester der Verbindung I in Form eines Halogenidsalzes erhalten wird, z.B. wenn man ein Ausgangstnaterial (IV)*worin X Halogen ist und R eine Ester-bildende Gruppe in der ß-fcufe (A) des vorstehend beschriebenen Verfahrens ist,verwendet, die nachfolgende Spaltung der Estergruppe (de-esterification) dieses Salzes durch Behandlung mit Trifluoressigsäure dazu neigt, die Isomerisation des Oxyiminoteils in der 7ß-Acylamidoseitenkette zu beschleunigen. Eine derartige Isomerisation ist eindeutig unerwünscht, wenn ein Produkt mit zumindest 90 % des syn-Isomeren erhalten werden soll, ohne daß eine nachfolgende Stufe der Isomerentrennung erforderlich ist.

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Es konnte jedoch auch beobachtet werden, daß die Neigung zur Isomerisierung merklich herabgesetzt werden kann, wenn das 5-Pyridiniummethyl-oephalosporinesterhalogenid (das in Form eines 1-Oxyds vorliegen kann), in ein 3-Pyridiniummethyl-Cephylosporinestersalz einer nicht-Halogenwasserstoffsäure (z.B. Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure) vor der Spaltung der Estergruppe (de-esterification) übergeführt wird. Die Überführung des Halogenidsalzes in ein nicht-Halogenwasserstoffsäuresalz wird geeigneterweise mit Hilfe von Anionenaustausch durchgeführt. Dies kann beispielsweise durch Verwendung eines geeigneten Anionenaustauscherharzes, z.B. in Trifluoracetatform erreicht werden. Wird ein Anionenaustauscherharz verwendet, so kann man das J-Pyridiniummethyl-cephalosporinesterhalogenid durch eine Säule des Harzes vor der Spaltung der Estergruppe durchlaufen lassen. Vorteilhafterweise verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittelsystem (d.h. ein Lösungsmittelsystem, das keinen nachteiligen Effekt auf das Harz ausübt),um eine angemessene Löslichkeit für die Cephalosporinverbindung sicher zu stellen. Organische Lösungsmittelsysteme, die verwendet werden können, umfassen niedrige Alkanole wie Äthanol, Ketone wie Aceton und Nitrile wie Acetonitril.

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Wird am Ende einer gegebenen präparativen Folge ein Sulfoxidanaloges einer Verbindung der Formel I erhalten, so kann die Überführung in das entsprechende Sulfid z.B. durch Reduktion des in situ hergestellten entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes, z.B. durch Umsetzung mit Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes^hergestellt werden, wobei die Reduktion z.B. mit Fatriumdithionit oder durch ein Jodidion (in Form einer Lösung von Kaliumiodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel wie Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C durchgeführt werden.

Ist das Reaktionsprodukt ein Ceph-2-em-4—carbonsäureester, so kann die gewünschte Ceph-3-em-Yerbindung durch Behandlung der ersteren mit einer Base erhalten v/erden.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden und die Erfindung umfaßt somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches Derivat derselben (z.B. ein Salz, biologisch annehmbare Ester, ein 1-Oxid oder ein Solvat) in einer für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeigneten Form enthält. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe eines jeden notwendigen pharnazeutisehen Trägers oder Exzipienfcen zubereitet werden.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und können in Form von Einheitsdosen in Ampullen oder in Behältnissen für Mehrfachdosen mit einem zugefügten Schutzmittel hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, wie Suspensionen, Lösungen und Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern und können Agentien für die Formulierung enthalten, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Weiterverwendung

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- +er- ·.-'. .
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mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem destilliertem Wasser, für Injektionen Tor seiner Verwendung vorliegen.

üir veterinärmedizinische Zwecke können die Zusammensetzungen z.B. als Brustdrüsenpräparat in entweder in Porm langwirkender oder innerhalb kurzer Zeit freigesetzter Basen formuliert werden.

Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen von O,1?S aufwärts, z.B. 0,1 bis 99$, vorzugsweise von 10 bis-60%, an Y/irkstoff is Abhängigkeit von der Yerabreichungsmetbode. Enthalten die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg an Wirkstoff. Die bei der Behandlung eines Erwachsenen verwendete Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag in Abhang igte it der Art und der Häufigkeit der Ye rabr ei cluing.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen zuträglichen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. Penicillinen, anderen Cephalosporinen oder Tetracyclinen verabreicht werden.

Die folgenden neuen Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen der Formel I wertvoll sind, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar:

Dipheny Imethy 1- (1S, 6R, 7R) -r3-br omme thy 1-7- [ 2- ( fur-2-y1)-2-methoxyiminoaeetamido]—ceph~3-em-4—carboxylat-1—oxid (syn— Isomeres);

Dipheny Imethyl-(1S₁ 6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl-7-[2~ (fur-2-yl)-^2-methoxyiminoacetamido]-ceph-5-em-4-carboxylatbromid—1— oxid (syn-^Isomeres);

Diphenylmethyl-(6R,7R)~3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-7-[2-(f ur-2-^y 1) *-2 -methoxy im inoae et ami do ] -c eph-3-em-4-earb oxy latbr omi d (syn-Isomeres);

Di^henylmethyl-(6R_f 7R)-3-( 3-carbamoylpy ridiniummethyl )-7-[ 2-(fur-2-iyl)-2—me thoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4—carboxy lattrifluoracetat (syn-Isomeres);

DiphenyImethy1-(1S,6R,7R)-3-(4-carbamoylpyridiniummethyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaoetamido]-ceph-3-em-4-carboxylatbromid-

609826/1057

Diph.enylmetliyl-(6R,7R)-3-(4-oarbamoylpyridiniummet]iyl)i-7-[2-(fur-2-yl)-2>-metlioxyiminoacetamido]-cepli-3-em-4-"CarbOxylat'bromId (syn-Isomeres);

Diphenylmetliyl-(6R,7R)-3-(4-car'bamoylpyridiniumnietliyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat- trifiuoracetat (syn-Isomeres);

Diphenylmethyl-(1S, 6R, 7R)-3-( 3-car"bamoylpyridiniummetiiyl)-7-C 2-(fur-2-yl)-2-metlioxyiniinoacetamido3-oep]i-3-em-4-car'boxylat- triiluoracetat-1-oxid (syn-Isomeres) und Dlphenylmethyl-ClS, 6R, 7R)-3-(4-carbamoylpyridiniummeth.yl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiininoacetamido]-ceph-3-em-4-car'boxylat- trifluoracetat-1-oxid (syn-Isomeres).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Amberlite LA2-Harz ist ein flüssiges sekundäres Ionenaustauscheramin. XAD ist ein synthetisches unlösliches tjuervernetztes Polystyrolpolymeres. Deacidite" S¹J¹ und Dowex-1-Harze sind quaternäre Ammoniumionenaustauscherharze. IRC 50-Harz ist ein carboxylischer saurer Ionenaustauscher.

609826/1 Üb7'

Beispiel 1 · *4· . .. ..._._.. _

( 6R, 7R2~7-[ 2-p?ur-2-vl2--2-niethoxy iminoacetamido] -3-pyridinium-

Man erhitzte eine Lösung von 4,89 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-cepli-3-em-4--Gart)onsäure (syn-Isomeres) in 50 ml Wasser und 4,0 ml Pyridin während 70 Minuten "bei 80⁰C. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen zur Entfernung von überflüssigem Pyridin eingedampft. Die Mischung wurde mit Wasser auf ca. 70 ml verdünnt und nacheinander mit 2 χ 30 ml Methylenchloridjeiner Lösung von 5 ml Amberlite LA 2-Harz in 50 ml Methylenchlorid und 3 x 30 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Waschlösungen seihst wurden mit 30 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und unter Erzielung von 2,17 g einer gelben glasartigen Masse unter vermindertem Druck "bei einer !Temperatur von weniger als 40⁰C eingedampft. Das rohe Produkt begann beim Erwärmen mit 10 ml Dimethy!acetamid zu kristallisieren und das Verfahren wurde durch Verdünnen mit 10 ml Aceton und 16-stündiges Abkühlen unter Erzielung von 1,68 g des Titelverbindungssolvates vervollständigt. Amax (PH6-Puffer) 260 nm (ε 18800)^^ (Hujol) 1770 (ß-Lactam), 1678 und 1550 (CONH) und 1620 cm"¹ (CO₂"); X(D₂O; 100 MHz) 0,98, 1,39, 1,87 (Pyridin-Protonen), 2,30, 3,15, 3,38 (Puryl-Protonen, syn-Isomere^), 4,15 (d, J4Hz; 7-H), 4,72 (d, J4Hz; 6-H), 6,04 (s; CH₃), 6,33, 6^80 (dd, J 18Hz; 2-H₂), 4,38, 4,63 (dd, J14Hz); CH₂N), 6,96, 7,10, 7,93 (Dimethylacetamid, 0,7 Mol) und 7,78 (Aceton, 0,15 Mol).

Beispiel 2
l6S_A.2Sl=2-£2-I^!ur-2-2:l)-2-methoxyiminoacetamido1-3-(2-sulfopyridi-

Man behandelte eine Suspension von 3,2 g Pyridin-3-sulfonsäure in ca. 25 ml Wasser mit Natriumhydroxidlösung bis zur Erzielung eines pH-Werts von 6. Man filtrierte eine geringe Menge an amorphem Material ab und dampfte das PiItrat unter vermindertem Druck zur !ürockne ein. Man fügte 20 g Natriumiodid und 7,5 ml

609826/1057

Wasser zu dem verbliebenen Peststoff hinzu, rührte die Mischung und erhitzte auf 8O⁰C. Man fügte 4,45 g Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)~2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (gyn-Isomeres) während 10 Minuten zu der heißen Lösung und erhitzte die Mischung weitere 50 Minuten bei 80⁰C. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit V/asser auf ca. 125 ml verdünnt und man fügte 2 Tropfen Methylisobutylketon hinzu und rührte die Mischung während des Ansäuerns mit 2N-Salzsäure auf einen pH von ca. 1. Man fügte etwas Kieselgur hinzu, filtrierte die Mischung und säuerte das Filtrat mit einer geringen Menge an 2N-Salzsäure auf pH 1 an. Die Lösung wurde mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit ca. 40 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 6 eingestellt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 40⁰C bis auf ein Tolumen von 50 ml eingedampft. Man bereitete eine Säule mit XAD-2-Harz (500 g : 4 χ 80 cm) vor und wusch mit ca. 1 1 Wasser. Man brachte die Reaktionslösung in die Säule ein und eluierte mit Wasser, wobei die Fraktionen automatisch aufgefangen wurden. Das Portschreiten der Auftrennung wurde durch TJV-Spektroskopie verfolgt. Die anorganischen Salze und überschüssiges Nukleophiles wurden zuerst eluiert und dann wurden die das Produkt enthaltenden Fraktionen aufgefangen_?vereinigt und unter Erzielung eines geringen Volumens unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 40⁰C eingedampft und schließlich gefriergetrocknet. Das amorphe Produkt wurde schließlich über Phosphorpentoxid unter Erzielung von 2,05 g der Titelverbindung getrocknet.
[a]_d = +53° (c = 1, H₂O); Λ_max (pH 6 - Puffer)267 nm (ε 19700); V max (^Nu3^o1) ¹⁷⁶° (ß-laotam), 1670 und 1540 (CONH), 1610(CO₂"),

1040 und 1220 cm"¹ (SO₃");X(D₂O; 100 MHz) 0,61, 0,88, 1,15

und 1,79(Pyridinium-Protonen), 2,35 3,17 und 3,42 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres) 4,14 (d, J 4Hz; 7-H), 4,72 (d, J 4 Hz; 6-H), 4,31 und 4,62 (2d, JI4 Hz; CH₂N), 6,03 (s; CH₅) und 6,29 und

6,76 (2d, J18Hz; 2-H₂).

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Beispiel 3 _β

Die Reaktion von,2,46 g Nikotinsäure mit 4,45 g Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-metlioxyiminoacetaniido]-cepli-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) in analoger Weise zu der in Beispiel 2 verwendeten ergab 1,51 g Tite!Verbindung.

Ca]₃J = +69° (c = 1, H₂O); A_max (pH 6 - Puffer) 270 nm-(€ 17600); T(D₂ ⁰; 10OMHz) 0,69, 0,96, 1,11 und 1,88 (Pyridinium-Protonen), 2,32, 3,16 und 3,39 (!Furyl-Protonen, syn-Isomeres) 4,12 (d, J 4Hz; 7-H), 4,68 (d, J 4Hz; 6-H), 4,32 und 4,60 (2d, J 14Hz;

N), 6,01 (s; CH₅) und 6,29 und 6,76 (2d, J 18Hz; 2-H₂).

Beispiel 4

Die Reaktion von 2,74 g Pyrid-3-y!-essigsäure mit 4,45 g Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymetliyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-metlioxyiminiacetamido]-ceph-3-em-4-cärboxyiat (syn-Isomeres) in analoger Weise zu der in Beispiele beschriebenen ergab 0,91 g !Citelverbindung.

Ca]₃₃ = +76° (ρ = 1, H₂0);A_max (pH 6 - Puffer) 270 nm (S 20000); X(D₂Qr 100 MHz) 1,20, 1,59 und 2,02 (Pyridinium-Protonen), 2,37, 3,19, 3,41 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 4,12 (d, J 4Hz; T-H), 4,76 (d, J 4Hz; 6-H), 4,46 und 4,70 (2d, J 14Hz; CH₂I"), 6,05 (s; CH₃), 6,24 (s; CH₂CO₂"), 6,38 und 6,82 (2d; J 18Hz; 2-H₂).

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Beispiel 5

Die Reaktion von 2,46 g 2-Carboxypyridin mit 4,45 g Uatrium-(6R,7R)-3-acetoxymetayl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]· ceph-"3-em-4-car"boxylat in analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen ergab 0,21 g Iite!verbindung.

Amax (^{pH 6}-^puffer) ²75 nm (£ 1990O)Jt(D₂O; lOOMhz) 1,12, 1,46, 1,96, 2,01 (Pyridinium-Protonen) 2,34, 3,16, 3,40 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 4,16 (d, J 5Hz; 7-H), 4,41 (s; CH₂IT),

4,76 Cd, J 5Hz; 6-H), 6,03 (s; CH₃), 6,43 und 6,79 (2d, J 18Hz; 2-H₂).

Beispiel 6

Man löste 3,47 g Pyrid-2-yl-essigsäure-hydrochlorid in ca. 25 ml V/asser und behandelte mit Natriumhydroxidlösung unter Erzielung eines pH-Werts von 7. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck fast bis zur Trockne eingedampft und mit 4,45 g Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen umgesetzt, wobei 0,68 g litelverbindung erzielt wurden.

Amax ^{(pl1 6}-^^ffe^r) 271 nm (£ 194OO);V_max (»*jol) 1768 (ß-Lactam), 1658 und 1526 (COHH) und 1600 (CO₂");t(D₂O; 10OMHz) 1,29, 1,63, 2,12 und 2,16 (Pyridinium-Protonen), 2,33, 3,18 und 3,41 (Fury1-Protonen, syn-Isomeres), 4,16 (d, J 5Hz; 7-H), 4,76 (d, J 5Hz; 6-H), 4,45 und 4,70 (2d, J 15Hz; CH₂S), 6,03 (s; OCH₃), 7,18 (s; CH₃) und 6,50 und 6,80 (2d, J 18Hz; 2-H₂).

609826/1067

Beispiel 7 f

Isomeres^

Man fügte zu einer Lösung von 3,7 g Phosphorpentachlorid in 40 ml getrocknetem Dichlormethan bei -10⁰G 8,25 ml U,iT-Dimethylacetamid und dann langsam 3,00 g syn-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, wobei die Temperatur "bei annähernd —10 C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Es wurden dann 9 g Eis hinzugefügt und man ließ die Temperatur der Lösung während 10 Minuten auf O⁰C ansteigen. Die organische Schicht wurde zu einer gerührten Lösung von 7,34 g Diphenylmethyl-(1S, 6R,7R)-7-amino-3-brommethyl-ceph-3-em-4-earboxylat-1-oxid-hydrobromid in 100 ml getrocknetem Dichlormethan und 10 ml Propylenoxid bei O⁰C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten gerührt, wobei man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die erhaltene Suspension wurde zu 60 ml Methanol hinzugefügt und diese Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann filtriert. Der weiße Peststoff wurde mit Methanol gewaschen und unter Erzielang des Titelesters in Form von 5,26 g eines weißen mikrokristallinen Pulvers getrocknet (64$). J⁵P. 186 - 190⁰C (Zers.); [a]_d = 4,5° (c = 1,0, 3MS0);A_max (EtOH)'281 nm (£ 22600) Die IR- und NMR-Spektroskopie bestätigte die Struktur als diejenige des Titelesters.

Die Konzentration der Mutterlauge ergab weiteren weißen Feststoff, der abfiltriert wurde, mit Methanol gewaschen wurde und unter Erzielung des Titelesters in Form von 2,371 g eines weißen Feststoffes getrocknet wurde (28,6$).

Man suspendierte 610 mg Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-brommethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) in 2 ml N,H-Dimethylformamid und 1 ml Chloroform und rührte mit 94 mg Nicotinamid während 30 Minuten.

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Die gelte Lösung wurde zwischen 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser, das 2 ml 2N-Salzsäure enthielt, verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 5 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten wurden getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde mit 20 ml Äthylacetat unter Erzielung eines weißen Peststoffes, der isoliert wurde, "behandelt, mit Äthylacetat gewaschen und unter Erzielung von 580 mg Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-(3-car"bamoylpyridiniummethyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-cart)oxylafbromid-1-oxid (syn-Isomeres) in Form eines weißen Pulvers (76$) getrocknet. PP» 153 - 155⁰C (Zers.); [a]^ = +4,4° (c = 1,3_; DMSO) ;A_max (EtOH) 274 nm (8 27700); die Struktur dieses Produktes wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

1,5 g des obigen Sulfoxid-Produktes in 5 ml N,N-Dimethy!formamid, das 1,29 g Kaliumiodid enthielt, wurden auf -10⁰C gekühlt und mit 0,3 ml Acetylchlorid behandelt. Die Mischung wurde während 45 Minuten bei -1O⁰C gerührt und dann tropfenweise zu einer gerührten wäßrigen lösung von 1 g Natriummetabisulfit in 50 ml Wasser unter Erzielung eines gelben Niederschlags hinzugegeben, der isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Erzielung des entsprechenden SuIfiäs (syn-Isomeren) in Form von 1,33 g eines gelben Pulvers zugegeben. I¹P. 140 - 145⁰C(Zers.) [a]_D =2,3° (c = 0,4.DMSO); Λ _max (EtOH) 271,5 nm (E^_m = 275) und 375,5 nm (E-J^L₁ = 52); die Struktur dieses Produktes wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Eine Lösung von 1,2 g des obigen Sulfidproduktes in einer Mischung von industriellem methyliertem Spiritus und Dichlormethan (insgesamt ca. 75 ml) wurde bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Die Lösung ließ man . eine Säule von Deacidite PP-Ionenaustauscherharz (15 cm χ 2,5 cmi.D.) in der Trifluoracetatform durchlaufen. Die Säule wurde mit industriellem methyliertem Spiritus eluiert. Die Fraktionen, die das UV-Licht absorbierende Material enthielten, wurden vereinigt und unter Erzielung eines Schaums, der mit Äther behandelt wurde, einge- ' dampft. Der erhaltene Peststoff wurde isoliert, mit Äther ge-

609826/105 7

waschen und unter Erzielung von 1,11 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-■5_(3-carbamoylpyridiniummetliyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-niethoxyiminoacetamido]-cepli-3-em-4-carboxylat-trifluoracetat (syn-Isomerea) "bezogen auf das SuIfoxidsalz) getrocknet. KP. 125 - 133⁰C

(Zers.)j [a]_D = 31,7° (c = 0,3.DMS0);A _max (EtOH) 269,5 (E 21400); die Struktur dieses Produktes wurde durch. IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

0,916 g des obigen Trifluoracetatsalzes wurden mit 1,0 ml Anisol befeuchtet, in einem Eisbad gekühlt und langsam mit 4 ml Trifluoressigsäure unter Erzielung einer braunen Lösung behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Mischung im "Vakuum unter Erzielung eines Öls eingedampft. Dieses wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde unter Bildung eines braunen Schaums eingedampft. Die Behandlung mit Äther ergab einen braunen Feststoff, der isoliert und mit Äther gewaschen wurde. Der erhaltene blasse Peststoff wurde mit 100 ml Wasser extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit Äthylacetat und Äther gewaschen, anschließend filtriert und gefriergetrocknet. Der weiße Schaum wurde mit Äther behandelt,isoliert und mit Äther unter Erzielung der Sitelverbindung in Form von 0,54 g eines weißen Pulvers gewaschen (80%).FP.138 - 143⁰C (Zers.); [a]^ = 50,5° (c = 1,0.BMSO)^_1110x ^^{pH 6}-^pliosphat-Puffer) 266,5 nm (£ 20400);S> _max (Nujol) 1780 (ß-Lactam) und I67O cm~¹ CONH, COlH₂); T (d_g-DMSO)-Werte umfassen 0,22 (d, J 8Hz; CONH), 1,31 und 1,88 (2s; CONH₂), 2,20 (Furyl, C^-H), 3,33 (d, J 4Ez; Furyl C^-H), 3,41 (m; Furyl C^-H), 4,16 (dd, J 5 und 8 Hz; 7-H) und 6,14 (s; OCH,). Die Analyse zeigte, daß ein Teil dieses Produktes in Porm des O?rifluoracetats (0,67 Mol) vorlag.

Beispiel 8

In analoger Weise zu der in Beispiel 7 b. beschriebenen wurden

609826/1üb7

611 mg Diplienylmethyl-(1S,6R,7R)~3-brommethyl~7-[2-(fur-2~yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid (syn-Isomeres) mit 488 mg Isonicotinamid während 1 Stunde unter Erzielung Ton 0,63 g Diphenylmethyl-(iS,6R,7R)-3-(4-carbamoyl-1-pyridiniummethyl)-7~[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaeetamido]-ceph-3-em-4-carboxylatl)romid-1-oxid (syn-Isomeres) (81$) "behandelt. IT, 153 - 155⁰C (Zers.); Ca]₃₃ =-18,1° (c = 16 DMSO); Amax ^{(Et0H) 275}'⁵ ^ 23000) und 375 nm (ε 3100);\) _max (CHBr₅) 1786 (ß-Iactam) und 1709 cm"¹

1,5 g des obigen Sulfoxids wurden mit Kaliumiodid und Acetylchlorid unter Erzielung des entsprechenden Sulfids (syn-Isomeren), das in Form der gemischten Halogenidsalze isoliert wurde, reduziert. Λ _max (EtOH) 267 nm (E¹J_n = 220);V_max (lTujol) 1790

—•1
(ß-Lactam) und 1720 cm (CO₂R). Die lonenaustauschchromatographie an Deacidite FF in der Trifluoracetatform ergab 0,53 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(4~carbamoylpyridiniummethyl)-7-[2-(fur-2~yl)-2~methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylattrifluoracetat (syn-Isomeres) (34$ "bezogen auf das Sulfoxid); PP. 142 - 144⁰C (Zers.); [a]_D = -131° (c = 0,7, BMSO);A _max (EtOH) 267,5 (£ 19600) und 374 nm (£ 1100);V _m__ (CHBr_x) 1792 (ß-Lactam) und 1713 cm"¹

Die Alispaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Anisol während 10 Minuten in einem Eisbad ergab 0,24 g der litelverbindung (97?5); ^P. 140 - 144⁰C (Zers.). [a]_D = -67° (c = 1,0_;DMSO); ^max (pH6-Phosphat~Puffer) 269,5 nm (ε 2310O)V _max (Huj öl) 1779 (ß-Lactam), 1670 und 1535 cm"¹ (CONH, COHH₂);T (dg -BMSO)-Werte umfassen 0,24 (d, J 8 Hz, OOHH), 1,25 und 1,74 (2s; 4,16 (dd, J 5 und 8 Hz; 7-H) und 6,13 (s; OCH₅). Die Analyse zeigte, daß cliesos Produlrb in weitem Umfang in Form des Erifluoracetats (0,7 Mol) vorlag.

B 0 9 8 2 6 / 1 Ü b 7

Beispiel 9 ^

Man kühlte eine Lösung von 0,93 g 2-(]?ur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn—Isomeres), 0,76 ml Triäthylamin und 1 Tropfen Dimethylformamid in 15 ml trockenem Methylenchlorid in einem Eisbad und "behandelte mit 0,48 ml Oxalylchlorid. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel durch Verdampfung und unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Aceton suspendiert.

Man stellte eine Lösung von 1,82 g (6R,7R)-7-Amino~3-pyridiniummethylceph^-em^-earboxylat-dihydrochlorid in 50 ml V/asser und 20 ml Aceton mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 5 ein. Die das Säurechlorid enthaltende Suspension wurde langsam in die gerührte Lösung filtriert und der Rückstand wurde mit etwas Aceton gewaschen. Die Zugabe wurde während ca. 1 Stunde durchgeführt und der pH der Reaktionsmischung wurde durch gleichzeitige Zugabe einer Lösung von llatriumhydrogencarbonat in Wasser bei 5 gehalten. Die Reaktionsmisohung wurde bei einer Temperatur von weniger als 40⁰C unter vermindertem Druck zur Entfernung von Aceton konzentriert und dann nacheinander mit einer Lösung von LA 2-Harz (2x2 ml) in Methylenchlorid (2 χ 20 ml), 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Äther gewaschen.

Die wäßrige Lösung wurde dann mit ca. 5 g IRO 50-Harz in der Protonenform während 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Piltrat wurde mit Methylenchlorid und Äther gewaschen und man ließ es dann durch eine Säule von Dowex 1-Harz in der Acetat-Form laufen. Das Eluat wurde unter Erzielung von 2,02 g eines blaßgelben Peststoffes gefriergetrocknet. Der Feststoff wurde in 50 ml WasBer erneut gelöst und an einer Säule von Deacidite FF-Harz in der Acetatform ehromatographiert. Da3 Trennverfahren wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid (Lösungsmittel n-Propanol : Wasser =7:3) überwacht und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Erzielung von 0,54 g der Titelverbindung mit ähnlichen Eigenschaften wie den für das Produkt von Beispiel 1 beschriebenen

gefriergetrocknet.

609826/1Ob7

Beispiel 10 ,λ

Man rührte eine Lösung von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2~furfuryl oxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3~em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 150 ml V/asser und 6,0 ml Pyridin und erhitzte während 10 Minuten "bei 95⁰C. Die gekühlte Mischung wurde 3 x mit Methylenchlorid gewaschen und die klare wäßrige Schicht wurde kurz unter vermindertem Druck zur Entfernung der organischen lösungsmittel eingedampft. Die lösung v/urde auf eine Säule von Deacidite FF-Harz in der Acetatform gebracht und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, die "beim punkt- bzw. fleckenförmigen Auftrag auf einem Filterpapier mit Ealiumjodplatinat eine purpurrote Farbe ergaben, wurden vereinigt und unter Erzielung von 2,68 g eines gelben Feststoffs gefriergetrocknet. 1,4 g des Feststoffs in 5 ml Methanol wurden tropfenweise zu 300 ml Aceton unter kräftigem Rühren hinzugegeben» Nach 2 Stunden wurde der weiße Niederschlag isoliert und über Phosphorpentoxid unter Erzielung von 0,99 g Titelverbindung getrocknet. (P^{H 6}- -Puffer) 262,5 und 280 nm (£17100; 16900) \> ^

döl) 1776 (ß-Lactam), 1672 und 1540 (COIiH) und 1610 cm"¹ ₂;^(d6-DMS0) 0,13 (d, J 8 Hz;'HH), 0,54, 1,30, 1,72 (Pyridin-Protonen), 2,11, 3,28, 3,34 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 2,31, 3,44, 3,53 (Furfuryl-Protonen), 4,19 (dd, J 5 und 8 Hz; 7-H), 4,78 (d, 5 Hz; 6-H), 4,87 (CH₂-), 4,24 und 4,57 (dd, J 14 Hz; CH₂J), 6,36 und 6,78 (dd, J 18 Hz; 2-H₂).

Beispiel 11

Die Reaktion von 2-Furfuryloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetylchlorid (syn-Isomeres), hergestellt aus 0,94 g der entsprechenden Säure durch Behandlung des Iriäthylaminsalzes mit Oxalylchlorid^mit 1,092 g (6R,7R)-7-Amino-3-pyridiniummethylceph-3-em-4-carboxylat-^ dihydrochlorid in analoger Weise zu der in Beispiel 9 beschriebenen

60982 b /1 Üb 7

- 3€Γ-

ergab 0,15 g Titelverbindung, die durch, dessen NMR-Spektrum charakterisiert wurde, das dem den in Beispiel 10 "beschriebenen Produktes glich.

Beispiel 12

Die Reaktion von 8,3 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-cyclopentyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamjdo]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit 5,5 ml Pyridin in 120 ml V/asser in analoger Weise zu der in Beispiel 10 beschriebenen ergab 2,71 g eines Feststoffes. 2,0 g dieses Material« in 25 ml Wasser wurden mit einer wäßrigen Perchlorsäurelösung (60$ Gew/Gew) unter Erzielung eines pH von 1,2 behandelt. Das ausgefallene SaIs vmrde isoliert, mit einer geringen Menge ei Eijcl.ühl i cn Wasser gewaschen und unter Erzielung von 1,7 g eine« Pe pt κ hol:! r-u getrocknet. 1,5 g dieses Feststoffes, gelöst in earns;: mi) υ ι: a¹ c η Volumen von ca. 3,0 ml N,N—Dimothy!acetamid, vmrooji r:H U₁45 ml 5riäthylamin behandelt, trituriort und \( :'>innä"n gekühlt. Die Kristalle wurden isoliert, mit eiskaltem H,H-~Dlmethy!acetamid und dann mit Zither unter Erzielung von 1,1¹^ g Ti toi verbindung gewaschen. Die Umkristallisation eines Teils dieses Materials (1,0 g) aus einer Mischung von Aceton und Wasser (3,0 ml, 85 : 15) ergab 0,68 g reine Titelvorbindung.J\ _max (pH 6 Puffer) 260 und 282 mn (£ 10000; 10600); X (d₍₎ - I)KSO; 100 Mhn) 0,32 (d, J 8Hk; HH) 0,55, 1,32 und 1,74 (Pyridin-Prutonen),

2,15 und 3,36 (Furyl-Protonen, syn-Isomeres), 4,17 (dd, J 5 und 8 Hz; 7-H), 4,78 (d, J 5Hz; 6-H), 4,26 und 4,60 (dd, J 14 Hz;

CH₂N), 5,28 und 8,0-8,6 (Cyclopentyl-Protonen), 6,34 und 6,76 (dd, J 18 Hz; 2-H₂).

Beispiel 13

^-illzäiiSiäiSiäslränPXSiiliSillSz

Man rührte eine Lösung von 10,0 g (6R,7lO-3-AcetoxynH-;th;/l--7-[?~

ii 0 9 Ö 2 6 / 1 Ü b 7

methoxyimino-2-(th.ien-2~yl)-acetamido]-ceph-3-eni-4-oarbonsäure (syn-Isomeres) in 100 ml Wasser, das 8 ml Pyridin enthielt,während 1 Stunde bei 80⁰C. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann bis auf ein geringes Volumen zur Entfernung von überschüssigem Pyridin eingedampft. Die Mischung wurde mit Wasser auf ca. 200 ml verdünnt und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde während mehrerer Tage in einem Kühlschrank aufbewahrt und weiterer Feststoff abfiltriert und verworfen. Das PiItrat wurde nacheinander mit 2 χ 60 ml Methylenchlorid_>einer Lösung von 10 ml Aberlite LA2-Harz in 100 ml Methylenchlorid und 3 x 60 ml Methylenchlorid gewaschen und die Waschflüssigkeiten ihrerseits wurden mit 60 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 40⁰C unter Erzielung von 3,6 g eines gelben glasartigen Materials eingedampft. Das rohe Produkt wurde in 16 ml warmem Dimethylacetamid gelöst und tropfenweise mit Aceton behandelt, bis kein Peststoff mehr ausfiel.Bei der Filtration verwandelte sich der Peststoff in eine harzartige bzw. klebrige Masse. Diese wurde erneut in Wasser gelöst und wie vorstehend zur Trockne unter Erzielung von 2,35 g eines dunkelgelben Peststoffes eingedampft. Man bereitete eine Säule von XAD-2-Harz (500 g : 4 χ 80 cm) vor und wusch mit ca. 1 1 Wasser. Die Säule wurde mit dem rohen Produkt in 100 ml, eine geringe Menge Äthanol enthaltendem, Wasser beschickt und es wurde mit Wasser und dann mit Wasser, das zunehmende Menge an Äthanol enthielt, eluiert. Das Portschreiten der Aufta?ennung' wurde mit UV-Spektroskopie verfolgt. Die mit einem Äthanol:Wasser-Gemisch (1:1) eluierten Fraktionen wurden vereinigt und auf ein geringes Volumen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 40⁰C eingedampft und schließlich unter Erzielung von 0,25 g Titelverbindung in Porm eines weißen Schaums gefriergetrocknet./^ (pH 6 Puffer) 259 nm (ε 16700);^ _max (Nujol) 1778 (ß-Lactam), 1670 und 1550 (CONH) und 1620 cm"¹ (CO₂") ;T (d_g -DMSO; 100 MHz) 0,22 (HH), 0,52, 1,40 (Pyridinium-Protonen), 2,36 und 2,80 - 3,0 (Thienyl-Protonen, syn-Isomeres), 4,27 (7-H), 4,86 (6-H),

4,27 und 4,82 (23, J 14 Hz ; CH_?N), 6,14 (s; CH,) und 6,39 und 6,90 (2d, J 18Hz; 2-H₂). ^p

■■"609826/100 7·-

Beispiel A Trockenes Pulver für die Injektion in Lösung

Steriles (6R,7R)-3-(3-Carboxymethylpyridiniummethyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-natriumsalz (syn-Isomeres) wurde in Glasfläschchen eingefüllt, wobei der erforderliche Inhalt eines jeden Gefäßes 500 mg und 1,00 g Cephalosporinverbindung betrug. Das Millen wurde unter aseptischen Bedingungen unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die ITläschchen wurden unter Verwendung von Kautschukscheiben oder -pfropfen, die durch Aluminiumverschlußringe in der geeigneten Stellung gehalten wurden, verschlossen, wobei ein Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen verhindert wurde. Das Produkt ist für die Wiederverwendung durch Auflösen in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung bestimmt.

Beispiel B Trockenes Pulver für die Injektion in Suspension

Zusammensetzung je Dosis (5 ml):

(6R,7R)-7-[2-(Pur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3~pyridiniummethylceph-3-em-4-carboxylat

(syn-Isomeres) 1.00 g

Lecithin 20 mg

Hatriumcarboxymethylcellolose (niedrige Viskosität) 30 mg

Wasserfreies Natriumcitrat 100 mg

Die Natriumcarboxymethylcellulose und das wasserfreie flatriumcitrat werden beide in Form feiner Pulver sterilisiert, wobei sie während 1 Stunde bei einer Temperatur von 160⁰C gehalten werden. Das Lecithin wird in Chloroform gelöst und durch Membranfiltration sterilisiert. Die Lösung wird dann mit Batriumcitrat aseptisch behandelt. Man läßt das Chloroform verdampfen und siebt oder vermahlt das so erhaltene lecithinüberzogene Natriumcitrat aseptisch. Die sterile Cephalosporinverbindung wird dann unter aseptischen Bedingungen mit dem sterilen. Lecithin-überzogenen Natriurneitrat und der sterilen natriumcarboxymethylcellulose ge-

609826/106 7

mischt. Die erhaltene Mischung wird aseptisch in sterile siliconisierte Glasfläschchen gefüllt. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Kautschukscheiben oder -pfropen, die durch Aluininiumverschlußringe in geeigneter Stellung gehalten werden, verschlossen, wobei ein Eindringen von Mikroorganismen vermieden wird. Man verwendet ein Füllgewicht von 1,265 g (durchschnittlich 10$). Das Produkt ist zur Weiterverwendung mit Wasser für Injektionen kurz vor der Verabreichung unter Erzielung eines Endvolumens von 5,5 ml und eines injizierbaren Volumens von 5,0 ml bestimmt.

609826/1057

Claims

Patentansprüche

Antibiotische Verbindungen der Formel

R .CCONH

COO

1 - 2

worin R eine Furyl- oder Thieny!gruppe bedeutet, R eine C, - Ch-Alkylgruppe, eine C-* - C^-Cycloalkylgruppe, eine Furyl-

It J? I -ζ

methylgruppe oder eine Thienylmethy!gruppe darstellt, Vr ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, Carboxy-, Carboxymethyl-, SuIfo- oder Methylgruppe bedeutet und deren nicht-toxische Salze, wobei die Verbindungen Synisomere sind oder als Mischungen von Syn- und Antiisomeren mit zumindest 90 % des Synisomeren vorliegen.

2.) Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form des Synisomeren,

die im wesentlichen von dem Antiisomeren frei ist.

>.) Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R eine

Fur-2-yl-gruppe bedeutet.

4.) Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,

2
worin R eine Methylgruppe bedeutet.

609826/1ObV

5.) (6R,7R)-7-_i/^'-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido_7_ J-pyridiniummethylceph-J-em-^-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

6.) (6R.,7R) -7-^£-(Pur-2-yl)^-methoxyiminoacetamido/-^- (5-sulfopyridiniummethyl)-ceph-5-em-ⁱl-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

7.) (6R_?7R)-5-(Carboxypyridiniummethyl)-7-_//2'-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoT^-ceph-J-em-^-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

8.) (6R_J7R)-3-(3-Carboxymethylpyridiniummethyl)-7-_//2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

9.) (6R,7R)-5-(2-Carboxypyridiniummethyl)-7-^-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

10.) (6R,7R)-7-/2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-5-(2-methylpyridiniummethyl)-ceph-5-em-4-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

11.) (6R,7R)-3-(3-Carbamoylpyridiniummethyl)-7-_i/2-(fur-2-yl>2-methoxyiminoacetamido7-ceph-5-em-4-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

12.) (6R,7R)-5-(4-Carbamoylpyridiniummethyl)-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-j5-em-4-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

15·) (6R_i7R)-7-Z2-Furfuryloxyimino-2-(fur-2-yl)acetamido7-J-pyridiniummethylceph-J-eni-^-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

6 0 9 8 2 6 / 1 Ü b 7

l4.) (6R,7R)-7-/2-Cyclopentyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido7-3-pyridiniummethylceph-3-em-ⁱl— carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

15.) (6R,7R)-7-_</2"-^Methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido7- ^-pyridiniummethylceph-J-em—4-carboxylat (Synisomeres) und dessen nicht-toxische Derivate.

l6.) Natriumsalze der sauren Cephalosporinverbindungen der Ansprüche 6-9·

17.) Verfahren zur Herstellung antibiotischer Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und deren nicht-toxischen Derivaten dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (A) eine Pyridinverbindung

(III)

■5
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

Acyl.NH

(IV)

R¹X-CO-umsetzt, worin Acyl die Gruppe "

1 2
worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder einen Vorlaufer derselben bedeutet, B >S oder >S

4
bedeutet, R Wasserstoff oder eine die Carboxylgruppe blockierende Gruppe darstellt, die gepunktete j die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindende Linie des Moleküls angibt, daß die Verbindung eine

609826/10b7

ceph-2-em- oder eine ceph-3-eni-Verbindung sein kann, und X ein durch eine Pyridinverbindung der vorstehenden Formel III austauschbarer Substituent ist oder (B) eine Verbindung der Formel

HH

(V)

worin Vr die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und B und die gepunktete Linie die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein Säureadditionsalz oder ein N-Silylderivat derselben oder eine entsprechende Verbindung mit einer blockierten Carboxygruppe in 4-Stellung mit einem Acylierungsmlttel entsprechend einer Säure der Formel

R .CCOOH /_VI\

1 2
worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem Acylierungsmittel entsprechend einer Säure, die ein Vorläufer der Säure (VI) ist, kondensiert und anschließend erforderlichenfalls und/oder erwünschtenfalIs ein oder mehrere der folgenden Reaktionen (C) in jeder geeigneten Reihenfolge vornimmt:
(i) Überführung eines Vorläufers für die gewünschte Gruppe

R¹.C.CO-ii

N'

\ 2

OR

6 0 9 8 2 6/10 b 7

in diese Gruppe, (ii) Überführung eines Δ -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere, (iii) Entfernung etwaiger die Carboxylgruppe blockierender Gruppen und (iv) Reduktion eines Cephalosporinsulfoxydproduktes unter Erzielung des entsprechenden Sulfids und schließlich (D) die gewünschte Verbindung der Formel I erforderlichenfalls nach Trennung der Syn- und Antiisomeren und erwünschtenfalls nach Überführung der Verbindung in deren nichttoxisches Derivat gewinnt.

l8. Verfahren gemäß Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung (III) mit einer Verbindung (IV) umsetzt, worin X eine Acetoxygruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

19.) Verfahren gemäß Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung (V) mit einem Säurehalogenid entqprechend der Säure (Vl) umsetzt.

20.) Verfahren gemäß Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Agens, das ein tertiäres Amin,eine anorganische Base oder ein Oxiran umfaßt, durchführt.

21.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 - 20, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn man einen Ester der Verbindung (I) oder ein entsprechendes 1-Oxid in Form eines Halogenidsalzes erhält, diesen Ester in ein Nicht-Halogenwasserstoffsalz überführt und dann die Estergruppe durch Behandlung des Nicht-Halogenwassers toffsalzes mit Trifluoressigsäure spaltet.

22.) Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenidsalz in ein Nicht-Halogenwasserstoffsalz unter Verwendung eines Anionenaustauscherharzes überführt.

23.) Verfahren gemäß Anspruch 21 oder 22, dadurch gekenn-

6 0 9826/1 Üb 7

zeichnet, daß man das Halogenidsalz in das entsprechende Trifluoracetatsalz überführt.

2h.) Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine antibiotische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-15 in einer für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeigneten Form enthält.

25·) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die Verabreichung durch Injektion geeigneten Form formuliert ist.

26.) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-brommethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3~em-4-carboxylat-l-oxid (Synisomeres).

27·) Diphenyl-(IS, 6R, 7R)-3-(3-carbamoylpyridiniummethy l)-7-^-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ7"-ceph-3-em-4-carboxylatbromid-1-oxid (Synisomeres).

28.) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-7-_i/2'-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat-bromid (Synisomeres).

29.) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridinlummethy])-7-/2'-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-ⁱl— carboxylattrifluoracetat (Synisomeres).

30.) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-(ⁱl—carbamoylpyridiniummethyl)-7-/2"-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat-bromid-1-oxid (Synisomeres).

31.) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(ⁱircarbamoylpyridiniummethyl) -7-/2"- (f ur-2-yl) -2-me thoxyiminoace,tamidoy^r-ceph-3-em-ⁱicarboxylat-bromid (Synisomeres).

2B/,1Üb7

32.) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(²<--carbam6yi'pyridiniummethyl)-7-^/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamldo7-ceph-5-em-4-carboxylattrifluoracetat (Synisomeres).

23.) Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-¹i— carboxylat-trifluoracetat-1-oxid (Synisomeres).

methyl) -1-/2- (fur-2-yl) -2-methoxy iminoac etamidoT-eeph-J-em-²!-- carboxylat-trifluoracetat-1-oxid (Synisomeres).

ORIGINAL INSPECTED 609826/10b7