DE2025415B2 - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-PenicillinenInfo
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Description
bezeichnet, in der
Ri, R2, R3 Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy,
Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkylsulfonyl, Diniedrigalkylamino,
Niedrigalkanoylamino, Hydroxy und Niedrigalkanoyloxy bedeutet, wobei Niedrigalkyl die oben angegebene Bedeutung
hat, und
R2 und R3 auch die Bedeutung Wasserstoff haben
können,
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C eines der beiden möglichen Diastereomeren mit der R-
oder S- Konfiguration sein können oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen
können sowie deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurchgekennzeichn
e t, daß man Verbindungen der Formeln
H2N
H2N
CH,
CH,
CH,
COOH
CH,
CH,
CH,
(11)
R4
CO-O-Si-R5
\
R,,
\
R,,
CH,
R5-Si-NH
(III)
CO-O-Si-R5
(IV)
worin
R4, R5, R1, einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen
bezeichnen, mit einer an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Formel
CO-N-CO-NH-CH-C
(V)
in der Z, C und B die oben angegebene Bedeutung haben und Q den Rest —CN und/oder -COO-Niedrigalkyl
darstellt, wobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bezeichnet, im Falle
der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem oder wasserhaltigem Lösungsmittel in
gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen (III) oder (IV) in wasserfreiem
und hydroxylgruppenfreiem Lösungsmittel mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im
Bereich von -200C bis +5O0C zur Umsetzung
bringt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung solcher cyclischer 6-(a-3-Acylureidoacetamido)-penicillansäuren
der allgemeinen Formel I, bei denen das Wasserstoffatom des in der 3-Stellung
befindlichen Stickstoffatoms durch andere Reste substituiert ist, die als antibakterielle Mittel und als
therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Grampositive
und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-Bakterien verursachten
Infektionskrankheiten wertvoll sind. Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (US-PS 29 85 648) haben sich bei
der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und
γ, Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen.
Sie vermögen jedoch nicht Klebsiella-Infektionen wirksam zu bekämpfen. Carbenicillin (US-PS 31 42 673 und
32 82 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Klebsiella-Bakierien nur wirksam, wenn es in anhaltend
ho hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion
erreicht, gegeben wird.
e-^-S-AcylureidophenylacetamidoJ-penicillansäuren
sind in den NL-PS 69,01646 und 69,08909 und den US-PS 34 79 339 und 34 81 922 beschrieben, jedoch haben
bs alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten
S-Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren
in der Acylureidogruppe an dem in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatom ein Wasserstoffatom.
Das Vorhandensein dieses Wasserstoffatoms und das Fehlen eines anderen Substituenten an dieser Stelle der
Acylureidogruppe ergibt sich zwangsläufig aus dem andersartigen Syntheseweg dieser Penicilline.
Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
CH,
CO-N—CO—NH — CH-CO—NH-CH — CH
VZ B C N-CH
CH3
Z eine divalente Gruppe
i— oder
Niedrigalkyl
ist,
ist,
wobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6C- 2»
Atomen bezeichnet,
w eine ganze Zahl von drei bis fünf,
B eine Gruppe der Formel
w eine ganze Zahl von drei bis fünf,
B eine Gruppe der Formel
COOH
R4 S CH3
R,—Si —NH- CH-CH C
■/ 1 1 / \
R1, C N-CH CH,
CO-O-Si-R5
worin R4, R5 und Rb einen Alkyl-rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mit an der Carboxylgruppe aktivieren Carbonsäuren der allgemeinen Formel V
Ri, R2 und Rj Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-Niedrigalkylthio,
Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkylsulfonyl, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Hydroxy,
Niedrigalkanoyloxy bedeuten, wobei Niedrigalkyl die oben angegebene Bedeutung hat und
R2 und R3 auch die Bedeutung Wasserstoff haben
können
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C eines
der beiden möglichen Diasteromeren mit der R- oder S-Konfiguration sein können, oder als Gemische dieser
beiden Diastereomeren vorliegen können sowie deren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure
der Formel II oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
30
35 CO-N-CO-NH-CH-C
O-N = C
H2N-CH-CH C
C N-CH CH3
/- 1
O COOH
S CH3
/ \ /
H2N-CH-CH C
H2N-CH-CH C
C N-CH CH3
O R4
CO-O-Si-R5
(II)
worin Z, B und C die oben angegebene Bedeutung haben und Q den Rest -CN und/oder -COO-Ci-C6-alkyl
darstellt, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem oder wasserhaltigem
Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen III oder IV in wasserfreiem
und hydroxylgruppenfreiem Lösungsmittel mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im
Bereich von -20° C bis +50° C zur Umsetzung bringt.
Zu den oben erwähnten nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren
Carboxylgruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze,
und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen,
Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin,
N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Methyl- und N-Ethylmorpholin,
1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N1N'-Bis-dehydroabietylethylendiamin,
N-Niedrigalkyl-
bo piperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen
von Penicillinen verwendet worden sind.
(III) Als Lösungsmittel für die an der Carboxylgruppe
veränderten Carbonsäuren eignen sich beispielsweise für ein wasserhaltiges Reaktionsmedium Aceton, Tetra-
b5 hydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
und Hexamethylphosphorsäuretriamid, für ein wasserfreies Reaktionsmedium vorzugsweise Methylenchlorid
und Chloroform.
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorzugsweise als Lösung ihres Salzes mit einer Base in Wasser oder in
einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel in die erfindungsgemäße Reaktion eingesetzt Geeignete Lösungsmittel, außer
Wasser, sind für ein wasserhaltiges Reaktionsmilieu vorzugsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid
und !sopropanol, für ein wasserfreies Reaktionsmilieu über die genannten
Lösungsmittel hinaus vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform. Um die 6-Aminopenicillansäure in das
in einem Lösungsmittel gelöste Salz einer Base zu überführen, kann man als dafür geeignete Basen im
Falle eines wäßrigen oder wasserhaltigen Reaktionsgemisches beispielsweise anorganische Basen wie
Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, die entsprechenden Kalium- und Calciumverbindungen,
Magnesiumoxid oder Magnesiumcarbonat oder Puffergemische, im Falle eines wasserfreien Reaktionsmediums vorzugsweise Triethylamin, Pyridin, Diethylamin,
N-Ethylpiperidin oder N-Ethylmorphoün verwenden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung mit an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen
Formel V, mit den silylierten 6-Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formelr, III und IV
wird in hydroxylgruppenfreien, indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff,
Methylenchlorid, Chloroform. Tetrahydrofuran, Benzol, Diethylether oder Benzol ausgeführt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure
in wäßrigem oder wasserhaltigem Milieu kann bei einem pH-Wert von vorzugsweise 6,5 bis 8,0 oder auch bei einem pH-Wert von etwa
3 durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung bei -20° C bis +300C durchgeführt.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carbonylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen
Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder den Verbindungen der allgemeinen Formeln IH und IV
können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch
zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder
Reindarstellnng des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. So kann man beispielsweise
die 6-Aminopenicillansäure oder die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV mit
einem Überschuß von 0,1 bis etwa 0,4 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine bessere Ausnutzung der
aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V erreichen. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
und Isolierung des Penicillins läßt sich evtl. vorhandene 6-Aminopenicillansäure wegen ihrer guten Löslichkeit
in wäßrigen Mineralsäuren leicht entfernen.
Die Menge der bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten
Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen
Formel UI und IV zugesetzten Basen ist beispielsweise durch die gewünschte Einhaltung eines
bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des
Fehlens von ausreichenden Mengen Wassers im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist.
werden im Fall der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IH oder IV etwa 0,5 bis 2,0 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung von
6-Aminopenicillansäure und eines wasserfreien Reaktionsmediums etwa 1,5 bis 2,5 Moläquivalente Base
aigesetzL
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung
der Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und
ίο Weise.
Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V werden dadurch erhalten, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel
HO-N=C
(VI)
worin
Q die obengenannte Bedeutung hat,
in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens und vorzugsweise einem Moläquivalent einer tertiären organischen Base, vorzugsweise Triethylamin bei Temperaturen von —25°C bis +25°C, vorzugsweise — 100C mit einem Moläquivalent Thionylchlorid unter Bildung von einem Moläquivalent Basehydrochlorid in eine nicht bekannte Zwischenverbindung überführt.
in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens und vorzugsweise einem Moläquivalent einer tertiären organischen Base, vorzugsweise Triethylamin bei Temperaturen von —25°C bis +25°C, vorzugsweise — 100C mit einem Moläquivalent Thionylchlorid unter Bildung von einem Moläquivalent Basehydrochlorid in eine nicht bekannte Zwischenverbindung überführt.
diese Zwischenverbindung nicht isoliert, sondern diese anschließend in Gegenwart eines weiteren
Moläquivalentes einer organischen Base, vorzugsweise Triethylamin, mit einem Mol äquivalent der Carbonsäure
der allgemeinen Formel VII
CO-N — CONH — CH-COOH (VU)
\ ι I
V-Z' B
worin
C, B und Z die obengenannte Bedeutung besitzen,
bei einer Temperatur von —25° C bis +25° C, vorzugsweise -10° C bis +100C, zur Umsetzung bringt. Nach Entfernen des Basehydrochlorids durch Abfiltrieren
bei einer Temperatur von —25° C bis +25° C, vorzugsweise -10° C bis +100C, zur Umsetzung bringt. Nach Entfernen des Basehydrochlorids durch Abfiltrieren
j 5 kann man die entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel V durch Abdampfen des Lösungsmittels isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren
aus indifferenten Lösungsmitteln, oder, falls die Substanz nicht kristallin ist, durch kurzes Waschen einer
so beispielsweise etherischen oder benzolischen Lösung mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung bei möglichst
tiefer Temperatur reinigen.
Die Carbonsäure der allgemeinen Formel VII wurde aus den Aminosäuren der p"gemeinen Formel VIII
*
H2N-CH-COOH
B
B
(Viii)
und Säurehalogeniden der allgemeinen Formel IX,
CO-N—CO-Halogen (IX)
wobei #
Z, B und C die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt Die Säurehalogenide IX wurden nach Verfahren
gewonnen, die in der DE-OS 17 93 287.5, in der
DE-PS 12 59 871, in US-PS 32 75 618 und 33 37 621 und in JP-AS 12 921/64 beschrieben sind. Außerdem wurden
einige der Säurehalogenide IX aus den entsprechenden Amiden durch Metallierung mit Methyl-Lithium am
Amidstickstoff und nachfolgende Umsetzung mit Phosgen dargestellt.
Bei dem Versuch, einige der Penicilline über die in üblicher Weise aus den Säuren (allgemeine Formel VII)
mit Thionylchlorid dargestellten Säurechloride und 6-Aminopenicillansäure zu gewinnen, erhält man ein
Gemisch mehrerer Penicilline, unter denen das gesuchte und auf anderem, eindeutigem Wege (aus
Amicillin und dem dazugehörigen Säurechlorid) dargestellte Penicillin entweder überhaupt nicht oder nur
in sehr geringer Menge vorhanden war. Dieses ergab sich aus dem Vergleich der »in vitro«-Bakterienspektren
und dfs Dünnschichtchromatogramms. Bei einem Versuch, die Penicilline über die in üblicher Weise aus
den Säuren mit Chlorameisensäureethylester dargestellten gemischten Anhydride und Aminopenicillansäure
zu gewinnen, ließ sich lediglich in einer Ausbeute von 20% Ethoxycarbonylpenicillin isolieren.
Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gramnegative als auch Gram-positive Bakterien. Der
besondere Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im
Tierversuch gegen Penicillin- und Carbenicillinresistente Klebsiella-Bakterien und gegen Ampicillinresistente
Proteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden Penicillin-resistente Pseudomonasarten in
vitro und in vivo erfaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler
Gabe erreicht.
Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht.
Die Resorption der neuen Penicilline erfolgt nach subcutaner gäbe sehr schnell und die Spitzenwerte
werden innerhalb von 10 Minuten erreicht. Die Ausscheidung erfolgt meist ebenso schnell. Die erfindungsgemäß
hergestellten Penicilline sind säurestabil. Sie bleiben bei pH = 1 über eine Stunde mikrobiologisch
aktiv. Einige der neuen Penicilline sind ausgezeichnet verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch
die extrem hohe Dosis, die in diesen Fällen bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos
vertragen wird.
Die verfahrensgemäß hergestellten Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch
unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht
werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke,
Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder
Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können
außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien
oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner könne die verfahrensgemäß hergestellter Penicilline durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär,
subcutan oder intravenös, evtl. als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen
Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile
wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen
zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese
ίο Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden
Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis I 000 000 E/kg Körpergewicht/Tag
zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt aul
mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemäß hergestellten Penicilline
als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
Der j3-Lactamgehalt der Penicilline wurde jodometrisch
bestimmt. Alle hier beschriebenen Substanzen zeigten ein ihrer Konsitution entsprechendes IR-Spektrum.
Die Aufnahme der NMR-Spektren der Penicilline erfolgte in CD3OD-Lösung; die im Beispiel
angegebenen Signale entsprechen der r-Skala; sie stimmen mit der Konstitution überein.
a-(Pyrrolid-2-on-l-yl-carbonylamino)-«-p-tolyl-methylpenicillin-Natrium
Es wurden 15 g 6-Aminopenicillansäure in der Mischung von 120 ml Methylenchlorid und 10 ml Triethylamin
gelöst, 12,4 g 0-[D-a-(Pyrrolid-2-on-l-yl-carbonylamino)-a-p-tolylacetyl]-C-cyan-C-ethoxycarbonyl-
formaldehydoxim zugegeben, die Lösung 24 Stunder im Eisschrank stehen gelassen, mit 150 ml Methylen
chlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonat lösung erschöpfend ausgeschüttelt, die vereinigter
Bicarbonatextrakte mit einem l:l-Gemisch vor Diethylether und Essigsäureethylester überschichtet
unter rühren mit 2 η Salzsäure der pH in der wäßriger Phase auf 5,0 eingestellt, die organische Phase abge
trennt, die wäßrige Phase mit frischem Ether-Essig ester-Gemisch überschichtet, unter Rühren und Kühler
mit Eis die wäßrige Phase dann bis auf pH 1,5 mit 2 ι Salzsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat in Eisschrank getrocknet und das Natriumsalz de:
Penicillins mittels einer 1-m-Lösung von Natrium-2
so ethylhexanoat in methanolhaltigem Ether gefällt. Di< überstehende Lösung wurde von der zunächst öliger
Fällung abgegossen und diese durch Verreiben mi Ether in ein farbloses Pulver überführt
0-Lactamgehalt: 67%.
d5 Ausbeute: 290/0.
d5 Ausbeute: 290/0.
NMR-Signalebeir:
2,5-3,05 (4H), 4,5 (3H), 5,8 (IH), 6,1-6,4 (2H]
7,4 (2H), 7,7 (3H), 8,0 (2H) und 83 - 8,6 (6H) ppm.
Claims (1)
- Palentanspruch: Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen der allgemeinen FormelCH, CO-N—CO—NH-CH-CO—NHS(DCOOHin derZ für eine divalente Gruppe< (CH2fc— oder <-N—(Niedrigalkylwobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bezeichnet, steht und m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet,
B eine Gruppe der Formel
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