DE2224651A1

DE2224651A1 -

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Publication number: DE2224651A1
Application number: DE19722224651
Authority: DE
Priority date: 1971-05-21
Filing date: 1972-05-19
Publication date: 1972-12-07
Also published as: US3741962A; CH542882A; FR2138850A1; CA1005437A; GB1385543A; FR2138850B1; HU163445B

Description

D R. EYS ENBACH

PATENTANWALT

puLLAc η /Mönche, n ' 2224651

Zeichen : Sq-25/H-62-P." ■ Datum : 19. Mai 1972

Beschreibung

zur
Patentanmeldung

ot-Thioy.leidocephalosporansäurever'bindungen, Herstellungsverfahren dafür und Bakterienbekämpfungsmittel daraus

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München

Priorität: 21. Mai 1971, U.S.A. Nr.- 14-5,955

Die .Erfindung betrifft neue {K-Thioureidocephalosporarisäuren und ihre Säureadditionsverbindungen und Derivate daraus, geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die aus den neuen, eine antibakterielle Wirkung aufweisenden Verbindungen herzustellenden antibakteriellen Mittel.

Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

NH
I
C=S

I .R₂ ^u V

* C-OR

^R3

worin H Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, das Radikal

-CHp-O-C-E mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, monocyclisches c ai-b ο eye Ii sehe s Aryl oder Aralkyl für den Rest R oder ein tsalz·

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bildendes Ion,

E. Wasserstoff, Niedrig alkyl, Cycloniedrigalkyl, ungesättigtes ,·.. Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkylniedrigalkyl, ungesättig- ' tes Cycloniedrigalkyl-Miedrigalkyl, monocyclisches carbocyclische s Aryl, Aralkyl oder ein monocycIischer heterocyclischer .Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern, welche aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, jedoch mit nicht mehr als zwei Nichtkohlenstoffatomen bestehen,
R₂ Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R₇. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Benzoyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl oder (Caipniedrigalkoxy)niedrigalkyl und

X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, das Radikal einer stickstoffhaltigen Base, das quaternäre Ammoniumradikal oder

X und R zusammen ein brückenbildendes Kohlenstoffatom mit einem Sauerstoff in einem Lactonring bedeuten.

Die Bedeutung der verschiedenen angegebenen Reste sind in der allgemeinen ΙΌ-rmel und nachstehend näher erläutert und gilt für den gesamten nachfolgenden Beschreibungstext.

Bei den Niedrigalkylgruppen handelt es sich um geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit eins bis acht Kohlenstoffatomen in der Kette, also beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen. Die Niedrigalkenylgruppen sind monoungesättigte Kohlenwasserstoffradikale des gleichen Typs, jedoch mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, wobei diejenigen Vertreter bevorzugt sind, welche 2 bis 4- Kohlenstoffatome enthalten.

Bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich um u.a. cycloalipha-. , tische Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, beispielsweise also um Cyclopropyl, Gyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die cyclischen Gruppen können auch Cycloalkenyl- und Cycloalkadienylgruppen des gleichen Typs sein, also beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl und dergleichen. Die Doppelbindung oder die Doppelbindungen können unterschiedlich angeordnet sein.

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Als besonders bevorzugter Vertreter hat, wie später noch genauer erläutert werden wird, die 1,4-Cyclohexadienylgruppe zu gelten. Diese Verbindungen können einfach substituiert sein, und zwar mit einer oder drei Gruppen wie Halogen, Niedrigalkyl oder Iedrigalkoxy. ■

Bei den Arylgruppen handelt es sich um monoeyeIisehe carbocyclische Arylgruppen einschließlich der einfach substituierten Vertreter. Zur Erläuterung sei angegeben, daß folgende Bedeutungen in Frage kommen: Phenylring und einfach substituierte Phenylringe mit einem bis zu drei Substituenten (vorzugsweise nur einem Substituenten), z.B. Halogene (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkylgruppen (wie sie vorstehend definiert sind), Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen des oben definierten Typs in Verbindung mit einem Sauerstoffatom), Hydroxy, Hiedrigalkanoyl oder ITiedrigalkanoyloxy. Als Beispiele seien angegeben: Phenyl; ο-, m-'und p-Chlorphenyl; o-, m- und p-Bromphenyl; 3,4—Dichlorphenyl} 5j5-Dibromphenyl;. o-, m- und p-Tolyl; p-Methoxyphenyl; 3j4,5-Trimethoxyphenyl und p-Hydroxyphenyl.,

Als. geeignete Vertreter der Aralkylgruppen seien angeführt: monocyclische carbocyclische Arylgruppe in Verbindung mit einer Niedrigalkylgruppe (beide Teile wie zuvor definiert)_o Als Beispiele seien angeführt: Benzyl; ο-, m- oder p-Chlorbenzyl; o-, m- oder p-Brombenzyl; o-, m- oder p-Methylbenzyl; Phenethyl; p-Ohlorphenethyl; 3,5-Diäthylbenzyl} 3₎ ^z*-»5-Triehlorbenzyl und dergleichen.

Bei den durch X repräsentierten Eadikalgruppen, nämlich Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy und Aralkanoyloxy, handelt es sich u.a. um die Acylgruppe von Säureester« Die Niedrigalkanoylradikale sind Acylradikale der niederen Fettsäuren mit Alkylradikalen des zuvor beschriebenen Typs» Die iTiedrigalkanoyloxy-Gruppen, sind ZoB. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen«

Die Aroyloxygruppen leiten sich ab von monoeyclischen carbocyclischen Arylgruppen der beschriebenen Art. Ahnlich bestehen auch die Aralkanoyloxy-Gruppen aus monoeyclischem carbocyclischen! Aryl und Alkanoyloxyradikalen der beschrie-

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benen Art. X kann auch eine Amingruppe sein, d.h.. also ein Alkylamin wie Methylamin, Ithylamin, Dimethylamin, Triathylamin, Aral—, kylamin, 25.B. also Dibenzylaminj Ν,ΙΤ'-Dibenzylpyridinium; Pyri-' dinium; 1-Chinolinium; 1-Picolinium und dergleichen. X und E ,£ können auch .zusammen, wie bereits erwähnt, eine Brücke bilden,, _%, und zwar als Kohlenstoffatom mit gebundenem Sauerstoff in einem

Lactonring» -'V

■ -■-'■·<■

Bei den durch R^ repräsentierten heterocyclischen Gruppen handelt es sich u.a. um 5- "bis 6-gliedrige monocyclisch^ heterocyclisch^ Radikale (ohne Wasserstoff im Ringsystem), welche Stickstoff, ;·; Schofel oder Sauerstoff im Ringsystem enthalten (jedoch nicht . ,· mehr als zwei Heteroatome), und es gehören dazu auch die einfach' substituierten Vertreter, wie es bereits bei den Arylgruppen er?--. läutert worden ist. Die heterocyclischen Radikale sind also bei_T.· spielsweise Pyridyl,; Pyrrolid^L; Morpholinyl;,Thienyl; Puryl; . _„ Oxazolyl; Isoxazolylj Thiazolyl und dergleichen ebensowohl als ,. · die einfach substituierten Glieder, insbesondere Anlagerungs- „·. produkte mit Halogen, Niedrigalkyl (insbesondere Methyl und _v_*_ Äthyl), Niedrigalkoxy (insbesondere Methoxy und Äthoiqy), Phenyl,- und Hydroxyniedrigalkyl (insbesondere Hydroxymethyl und Hydroxyäthyl).

Als salzbildende Ionen können die Metallionen herangezogen sein_? d.h. also beispielsweise Aluminium, Alkalimetallionen wie Kalium oder Natrium, Brdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium, jedoch kann es sich bei diesen Ionen auch um Aminsalzionen handeln, von denen eine Reihe für diesen Zweck wohlbekannt ist, beispielsweise die folgenden Vertreter: Dibenzylamin; N,N-Dibenzylätzylendiamin; Methylamin, Triethylamin, Procain, N-A'thylpiperidin und dergleichen.

Bevorzugte Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die drei nachstehenden allgemeinen Formeln II, III und IV wiedergegeben:

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Ii-W!,:*'»ι !!ι*: 'Λ Β¹,.'

^₂* η

CH-

NH

C=S

NH CH-

C -

CH

CH,

C-CH₂X

(H)

COOR

NH I C=S

CH CH

CH,

C-CH₂X

(in)

00R

U-

I— CH- ⁿ I
NH I
C=S

CH CH

CH,

(IV)

C-CH₂X

COOR

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In diesen Formeln besitzen die Reste R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen, wobei solche Verbindungen bevorzugt sind, bei denen X Wasserstoff oder Acetoxy und R Wasserstoff oder Natrium ist. " .

R. bedeutet in diesen Formeln Wasserstoff oder Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedriegalkanoyl oder Niedrigalkanoyloxy entsprechend den vorstehend gegebenen Erläuterungen. R_r bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy und m . ist eine der Zahlen 1, 2 oder 3 sowie η eine der Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4. Am meisten Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R. und R_r jeweils Wasserstoff, insbesondere bei η ist ⁱ gleich 0 sind. Rp und R-, sind vorzugsweise Wasserstoff oder niedrigalkyl.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich zweckmäßig herstellen, indem man zunächst eine Verbindung der Formel V

R-CH C -NH-CH CH CH₂

¹I I I ■ , Ι (ν)

NH₀ '· c N C-CH₀X

COOR

herstellt und dann diese Verbindung V mit einem unsubstituierten oder einem substituierten Isothiocyanat einer der folgenden Formeln umsetzt:

(VI) (VII) (VIII)

^N N-C-CIi „ N-C-S-CH₀-COOH

^ 2 3 "3

^R3 N=C-S, _R_ _R

Wenn man ein unsubstituiertes oder ein monosubstituiertes Pro- \ . 209850/1210

dtikt wünscht, d.h. wenn die Reste R_p und R^ beide Wasserstoff sein sb'lleh oder davon der Rest R₀ Wasserstoff und R-, etwas anderes als Wasserstoff sein sollen, dann benutzt man das oben angegebene Isothiocyanate der !Formel VI. Die Verbindung der Formel , V wird bei verminderter Temperatur, beispielsweise etwa O⁰C, in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und das Isothiocyanat wird langsam hinzugegeben. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Wenn R^ und R^ beide Wasserstoff,darstellen, kann Ammoniumthiocyanat in einem wässrigen Medium verwendet werden.

Wenn maö ein Ν,Ν-disubstituiertes Produkt der Formel I wünscht, d.h., wenn die Reste R^ v^-ä- ^3 beide nicht Wasserstoff sind, behandelt man die Verbindung der Formel V, eine der Möglichkeiten mit einer Verbindung der Formel VII (hergestellt nach der Beschreibung in Houben-Weyl % Seite 851) oder als andere Alternative mit einer Verbindung der Formel VIII (hergestellt nach der Beschreibung in Chemical Abstracts ^fl·, Seiten 18368-9 (i960)) in einem Lösungsmittel, wie es zuvor bereits beschrieben ist, insbesondere in Methylenchlorid, und zwar in Gegenwart einer basischen Substanz wie Trieäthylamin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 20⁰C*

Als weitere Alternative für das Herstellungsverfahren kann eine Verbindung der Formel X

-CH-COOH (X)

mit einem der Thiocyanate gemäß der Formeln VI, VII oder VIII unter den Bedingungen umgesetzt werden, wie sie oben beschrieben sind, worauf man das so erhaltene'Reaktionsprodukt oder ein gemischtes Anhydrid davon mit einer Verbindung der nachstehend angegebenen Formel IX umsetzt.

Die Substanzen gemäß der Formel V, unter denen sich die 7-Aminocephalosporansäure (7-ACD), die 7-Amino-3-desacetoxycephalospo-

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ransäure (7-ADCA) und andere Derivate befinden, werden aus einem y-Aiainocephalosporancäurederivat der Formel IX

H₂N-CH CH

H C-CH X

C ^X

COOR

hergestellt. Die Verbindung der Formel IX kann auch in der Form von solchen Derivaten wie an der Aminogruppe gebildeten Aldiminen oder Schiff'sehen Basen benutzt werden. Derartige Derivate werden häufig wegen ihrer Stabilität bevorzugt und in vielen Fällen ergeben sich erhöhte Ausbeuten und gleichförmigere Reaktionsabläufe.

Die Verbindung der vorstehend angegebenen Formel wird also mit einer ^-Aminosäure der Formel X

umgesetzt, worin R^ die vorstehend bereits angegebene Bedeutung besitzt. Für eine Verbesserung des Reaktionsablaufes ist es zweckmäßig, die Aminogruppe vor dem Umsetzen mit der Verbindung nach Formel IZ zu schützen. Brauchbare Schutzgruppen für das Schützen der Aminogruppe während der Reaktion der Säureverbindung mit dem Reaktionspartner der Formel VI sind z.B. Triphenylmethyl, t-Butoxycarbonyl, ß, ^,(s-Trichlorathoxycarbonyl, 4-0xo-2-pentenyl-2, 1~Carbomethoxy-1-propenyl-2, Carbobenzoxy oder dergleichen. Diese Schutzgruppen werden angebracht 'durch die Umsetzung der Säure nach Formel IX mit einer Verbindung wie Triphenylmethylchlorid, t-Butylazidoformat,

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Chlorformat, Acetylaceton, Methylacetoacetat oder dergleichen. ifech der lüipplungsreaktion wird die Schutzgruppe, falls sie noch vorhanden .ist, entfernt, und zwar durch Behandlung mit wässriger Essigsäure, Trifluoressigsäure,·Zinkessigsäure oder wässriger Mineralsäure, worauf man die Verbindung mit jeweils, der freien oder monosubstituierten Aminogruppe erhält.

Abweichend hiervon kann die Aminogruppe auch durch Protonation geschützt werden in ihrer Salzform vor und während der nachfolgenden Reaktion. ■

Man führt vorzugsweise die Umsetzung der Umwandlung der Säure in eine aktivierte Form durch, also beispielsweise als Chlorid, Bromid, Azid, p-Nltrophenylester, Anhydrid oder gemischtes , Anhydrid, Leuch'sehes Anhydrid der Säure oder durch Kondensieren in Gegenwart eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid durch.

Im Falle der bevorzugten Verbindung der Formel II, worin R₂, ^U und Rj₁ jeweils Wasserstoff und η die Zahl 0 ist, eine besonders geeignete Verfahrensweise durch, welche darin besteht, daß Ausgangsmaterial der Formel V, worin R^ Phenyl ist, in Gegenwart von Triethylamin mit Thiophosgen umsetzt und dann Molekularäquivalent an Ammoniak in Chloroformlösung zusetzt. Ähnlich kann man vorgehen, wenn Rp oder R^ auch nicht Wasserstoff ist, man setzt dann ein Äquivalent oder mehr eines Amins hinzu, z.B. Äthylamin, Allylamin oder Alkyl- oder Arylamine anstelle von Ammoniak.

Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der bevorzugten Verbindungen gemäß Formel III herangezogene -Aminoverbindung wird durch Reduktion einer Verbindung der Formel XI

COOH . (XI)

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oder eines Metallsalzes derselben hergestellt; bei den Metallsalzen handelt es sich um Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder dergleichen, wie Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak, gefolgt durch eine Behandlung mit einem Alkohol wie Äthanol oder t-Butanol, worauf eine Behandlung mit Ammoniumchlorid oder anderen AminhydroChloriden folgt. In analoger Weise können auch Derivate der Verbindungen der Formel X, bei denen die Aminogruppe geschützt ist, umgesetzt werden.

Il

Wenn E die Acyloxymethylgruppe -GH₂-O-C-R. ist, kann diese Gruppe in die 7-^Äiainocephalosporansäurehälfte derart eingeführt werden, daß entweder vor oder auch nach der Umsetzung mit der o(. -Aminosäure oder deren Derivaten, eine Umsetzung mit einem oder zwei Mol eines Halogenmethylesters der !Formel XEI

HaI-CH₂OCOE₄ (HI)

durchführt, worin Hai Wasserstoff, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, und zwar in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen bei etwa Zimmertemperatur oder darunter.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Salze, welche auch zur Erfindung gehören. Basische Salze bilden sich mit der Säurehälfte, wie bereits erwähnt, wenn der Rest E Wasserstoff ist.

Es soll bemerkt werden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Zuständen einer Solvation und auch in verschiedenen Isomeren oder optisch aktiven Formen vorkommen. Die verschiedenen Formen und auch die Gemische der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung.

Im allgemeinen sind diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche sich von den D-<X-Ainii*sauren der Formel X oder deren Derivaten ableiten stärker aktiv als die entsprechenden Verbindungen, welche sich von der L-Form oder der DL-Form ableiten. Die Konfiguration des oC-Kohlenstoffatoms der oC-Aminosäure, welche in der Synthese benutzt worden ist, bleibt bei dem Verfahrensprodukt erhalten.

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weitere Einzelheiten des Herstellungsverfahrens werden in den erläuternden Beispielen etwas später angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Aktivität'gegen sowohl grammpositive als auch grampfhegative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Sie können als Bekämpfungsmittel für Bakterien in prophylaktischer Weise benutzt werden, vor allem in Reinigungs- und Desinfektionspräparaten, oder auch in anderer Weise zur Bekämpfung von Infektionen infolge der genannten Mikroorganismen herangezogen werden. Man kann allgemein angeben, daß sie in ähnlicher Weise zu benutzen sind, wie das bekannte Cephalothin und andere Cephalosporine. Beispielsweise läßt sich eine Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in verschiedenen höher organisierten Lebewesen in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg pro Tag oral oder parenteral anwenden, und zwar als Einzeldosis oder als zwei bis vier unterteilte Tagesdosierungen, um Infektionen bakteriellen Ursprungs zu bekämpfen, beispielsweise mit 5»0 mg/kg pro Tag bei Mäusen.

Orale Darreichungsformen geben einen schnellen hohen Blutspiegel, welcher sich für verhältnismäßig lange Zeitdauer aufrecht erhält.

So können bis zu etwa 600 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder eines physiologisch geeigneten Salzes davon, in einer oralen jDosierungsformulierung untergebracht werden, beispielsweise in Tabletten, Kapseln oder Elexieren oder auch in der Insektionsform in einem sterilen wässrigen Verbindungsmittel, wie es in der üblichen pharmazeutischen Praxis geläufig ist.

Die Verbindungen können auch in Reinigungs- oder Desinfektionspräparaten benutzt werden, z.B. für die Reinigung von Molkereien und Milchverarbeitungsausrüstungen, und zwar in Konzentrationen von etwa 0,1 bis 1 Gewichtsprozent der Verbindungen, beigemischt, suspendiert oder gelöst in üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen für Anwendungsformen als Waschmittel oder als Sprühmittel. 209850/1210

Die Verbindungen sind auch als Kahrungsmittelzusätze bei Tierfutter geeignet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. »Veitere Abwandlungen·können in gleicher Weise durch Einsetzen von geeigneten anderen entsprechenden Ausgangsmaterialien durchgeführt werden.

Beispiel 1 7~(D-oC~Thiourei,dophenylacetamido)cephalosporansäure

a) 600 mg N-Carbobenzoxy-D-phenylglycin (hergestellt durch die Umsetzung von D-Phenylglycin mit Carbobenzoxychlorid) werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird in einem Eis-Salz-Bad gekühlt« Man fügt hierzu 0,29 ml Triäthylamin unter Rühren während einer Zeitdauer von 10 Minuten, gefolgt von einer Zugabe von 0,29 ml Isobutylchlorformat. Das Rühren wird während 10 Minuten bei -5°C fortgesetzt. Man löst ferner 570 mg 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 0,29 ml Triethanolamin in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser, und zentrifugiert diese Lösung. Die auf diese Weise geklärte Lösung wird in Eis gekühlt und langsam dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, wobei fortwährend während einer halben Stunde innerhalb des Eisbades gerührt wird; darauf folgt eine Stunde Rühren bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsproduktgemisch wird unter Vakuum bis zu einem halbfesten Rückstand eingedampft· 35 ml Wasser und einige Tropfen Triäthylamin werden zu diesem Rückstand hinzugegeben, um den pH-Wert auf 8 zu erhöhen. Die wässrige Lösung wird dann nach und nach mit Portionen von 50 ml und 35 ml Äthylacetat extrahiert, der pH-Wert wird mit Salzsäure bei jeder Extraktion auf 2 eingestellt. Die Extrakte werden kombiniert, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und unter Vakuum getrocknet, worauf man das 7-(N-Carbobenzoxy-D-<rfaminophenylacetamido)cephalosporansäureprodukt als gelb-weiße amorphe feste Substanz erhält.

Von diesem Produkt löst man 1,0 g in 150 ml warmem 95%igem Äthylalkohol. Dieser Lösung fügt man 1,0 g 5°/olgen Palladiumkatalysator aus Kohle hinzu und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und

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atmosphärischem Druck hydriert. Das Hydrierungsprodukt wird ab- ■ filtriert und die feste Phase in Äthylacetat und Wasser suspendiert, wobei der pH-Wert auf 2 mit Chlorwasserstoff eingestellt wird. Die Suspension wird filtriert und die wässrige Phase vom Filtrat abgetrennt und unter Vakuum eingedampft, wobei man die 7-(D-o(-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure erhält.

b) Zu einer Suspension von 75 mg dieses Produktes gibt man 7,5 ml V/asser und fügt dieser Suspension unter Rühren 120 mg Ammoniumthiocyanat hinzu. Das Reaktionsgemisch, welches sich schnell klärt, wird bei 22 bis 24⁰C und dem zwischen 5,0 und 6,9 aufrecht erhaltenen pH-Wert durch häufige tropfenweise Zufügungen von 1,0 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren behandelt. Hach 5 Stunden wird die Lösung auf ein Volumen von 10,0 ml gebracht, mit 1,0 H Salzsäure auf ein pH 1,8 angesäuert und nacheinander mit vier Portionen von je 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden viermalig mit 10 ml-Portionen lasser, welches mit Salzsäure auf ein pH von 2,0 eingestellt ist, gewaschen, dann abfiltriert und im Vakuum bei 10 bis 20⁰C eingedampft; auf diese Weise erhält man 7~(D-<*-Tnioureidophenylacetamido)cephalosporansäure.

Das Kaliumsalz dieses Produktes wird durch Suspendieren des Pulvers in 80 ml Wasser und Behandeln mit einem Äquivalent an 0,1 N wässriger Kaliumhydroxydlösung hergestellt, welches unter heftigem Rühren hinzugesetzt wird. Die Lösung wird bis zur Trockne eingedampft im Vakuum bei 25 bis 30⁰C, worauf man 7-(D-oC-Thioureidophenylacetamido)cephalosporansäure in Form des Kaliumsalzes erhält.

c) Nach einer anderen Ausführungsform erhält man das gleiche Endprodukt durch folgende Verfahrensweise: 2,8 g Triäthylamin werden in 70 ml Methylenchlorid aufgelöst. Diese Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise mit 1,15 g Thiophosgen versetzt. Danach fügt man 3,5 S 7-(D-**- Aminophenylacetamido)cephalosporansäure zu diesem Reaktionsgemisch hinzu und rührt es während einer Stunde bei dieser Temperatur und während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur.

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Das Reaktionsgemisch wird dann wiederum in einem Eiswasserbad gekühlt und mit 1 Moläquivalent an Ammoniak (als Lösung in kaltem Chloroform) tropfenweise unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde gerührt, worauf man die feste Ausscheidung unter Saugen abfiltriert, wäscht und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd trocknet.

Beispiel 2

7-(D-^<*-Thioureido-2-(i ,4- cyclohexadien-i-yl)acetamido)cephalosporansäure in !Form des Kaliumsalzes

a) D-2-Aniino-2-(1,4-cyclohexadienyl) essigsäure

Man verdünnt langsam eine Lösung von 11,0 g (72,7 Millimol) an D-Phenylglycin in 900 ml destilliertem Ammonia! (welches zur Entfernung der letzten Spuren von Feuchtigkeit mit 45 mg Lithium nach Destillation behandelt worden ist) mit 570 ml trockenem t-Butylalkohol.

Nach etwa 2 Stunden fügt man in kleinen Portionen 1,65 g Lithium (3,27 Äquivalent) dazu, bis eine gleichbleibend blaue Farbe erzielt ist. Das blaue Reaktionsgemisch wird dann mit 38 g Triäthylaminhydrochlorid behandelt. Das Ammonik wird bei Zimmertemperatur über Nacht verflüchtigt und die zurückbleibende Lösung bei vermindertem Druck eingedampft. Der weiße Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol-Wasser aufgenommen und einer Menge von 4 Liter kaltem Chloroform-Aceton-G-emisch 1:1 hinzugefügt, um das Rohprodukt dabei auszufällen. Nach 20 Minuten Rühren wird die Suspension abfiltriert und der weiße Filterkuchen im Vakuum getrocknet; der Filterkuchen wird dann pulverisiert und nochmals einem Ausfällungsprozeß unterworfen aus dem Ghloroform-Aceton-Gemisch 1:1. Das D-2-Amino-2-(i,4-cyclohexadien-i-yl)-essigsäureprodukt wurd auf diese Weise als ein weißes kristallinisches Produkt mit dem Schmelzpunkt 237°0 gewonnen«,

b) Methylacetoessigesterenamin des Natriumsalzes der IT— 2—

Amino-2-(i ,4-cyclohe:x:adienyl) essigsäure ,„ ^_n

*—j u u—ί u—. (^jOO v

306 mg D-2-iunino-2-(1,4-cyclohexadienyl)essigsäure/werden durch Erwärmen in einer Lösung von 108 mg NaOGH₇ (2,00 Millimol) in 4,3 ml rea.gentiemre.inem ItIeOH aufgelöst. Zu dieser Lösung

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werden 255 mg (0,25 ml = 2,20 Millimol) Methylacetoessigester hinzugefügt und das Gemisch wird während 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Das MeOH wird dann fast völlig im Vakuum abgetrieben. Ivlan setzt 5 ml Benzol hinzu und destilliert bis auf ein geringes Restvolumen ein. Die Hinzufügung und Abdestillierung des Benzols wird wiederholt, um eine völlige Entfernung des Methanols (MeOH) und des Wassers zu erreichen. Das Endprodukt kristallisiert über Nacht aus einem geringen Restvolumen von Benzol aus. ils wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

c) 7-(D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadi en-1-yl)ac etami do)-c ephalosporansäure

Alan rührt 452 mg 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) in 2,5 ml Wasser gut durch, während man nach und nach unter Einhaltung eines pH-Wertes von unterhalb 8,0 eine Menge von 0,23 ml Triäthylamin hinzufügt. Der pH-Wert ist am Schluß auf 7|4- eingestellt $ dann werden 0,85 ml Aceton hinzugefügt und diese Lösung bei -10°C aufgehoben.

Man rührt bei -20⁰G und 4,25 ml Aceton eine Menge von 469 mg Methylessigesterenamin des D-2-Ämino-2-(i,4-cyclohexadienyl)-essigsaurem Natriumsalzes ein. Darauf folgt die Hinzufügung eines Mikrotropfens von N-Methylmorpholin und anschließend eine langsame Hinzufügung von 198 mg eisgekühltem Äthylchloroformat. Zu diesem Zeitpunkt wird dann 0,43 ml Wasser hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei -20⁰C gerührt.

Die Lösung des gemischten Anhydrids wird dann der Lösung von 7-ACA hinzugefügt. Die Lösung wird wahrend 30 Minuten bei -10⁰C gerührt, dann auf Zimmertemperatur gebracht und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert, worauf die Lösung unter scharfem Eühren bei diesem pH-Wert während 10 Minuten gehalten wird.

Die Lösung wirddann mit 5 ml XyIA. extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 5 ml Methylisobutylketon beschichtet und der pH-Wert mit 1 Ή NaOh auf 5»Q eingestellt und über Nacht ge-

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schüttelt. Die dabei entstellenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet»

d) 7-(D-2-1ifhioureido-2-(1 * 4-cyclohexadi en- 3. -yl) acetamido ) -cephalοspοransaures Kaliumsalz

Durch Ersatz der für die Verfahrenestufe Beispiel 1b verwendeten 7-(D-o<-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure durch das Verfahrensprodukt aus Verfahrensstufe c des Beispieles 2 erhält man 7-(D-2-Thioureido-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido)-cephalosporansäure und sein Kaliumsalz.

Beispiel 3

Kaliumsalz der 7-(D-*-Thioureidophenylacetamido)-;5-desacetoxy-cephalosporansäure

Die Herstellung der benutzten 7--^niino-5-<iesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) ist in US-PS 3 391 141 beschrieben. Die 7-(D-«e-Aminophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure wird durch Ersatz der 7-ADCA in der Verfahrensweise Beispiel 1a durch 7--^CA hergestellt. Darauf stellt man durch Einsetzen dieses Produktes anstelle des 7-(D-*.-Aniinophenylacetamido)cephalüsproansäure Ausgangsmaterials in der Verfahrensstufe Beispiel 1b das in der Überschrift angegebene Kaliumsalz her.

Beispiel 4-

Kaliumsalz der 7-(D-^<*--^^lhioureido-(i ,4—cyclohexadien-1-ylAcetamido )-3-desacetoxycephalosporansäure

Man gewinnt 7-(D-°^-Amino-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure mit Hilfe der Verfahrensweise von Beispiel 2 durch Ersatz des in Teil c verwendeten 7-ACA durch 7-ADCA. Dnach erhält man unter Verwendung dieses Produktes in Teil d das in der Überschrift angegebene Endprodukt.

Beispiel 3

Kaliumsalz der 7-(Dl'-2-Thioureido-3-phenylpropionamido)cephalosporansäure

Durch Einsetzen von DL-Ihenylalanin anstelle des in Teil a des Beispiel 1 eingesetzten D-Phenylglyciiis und nachfolgender Weiterbehandlung entsprechend der gesamten Verfahrensweise des

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Beispiels 1 erhält man die oben genannte Verbindung.

Beispiel 6

7-(D-2-^fIhioureido-3-(i ,4—cyclohexadien-1-yl)propionamido)-cephalosporansäure

a) D-2-Amino-3-(i ,4—cyclohexadien-1-yl)propionsäure Anstelle des in der "Verfahrensweise des Beispiels 2 angewendeten D-Pehylglycins wird 12,0 g D-Phenylalanin eingesetzt und man erhält die in der Überschrift angegebene Säure als weißes Pulver,

b) Methylessigsäureesterenamin des Natriumsalzes D-2-Amino-3-(1,4— cyclohexadienylpropionsäure

Dieses Produkt erhält man durch Verwendung von 330 mg des Endproduktes aus obiger Yerfahrensstufe a in der Verfahrensstufe Beispiel 2b.

c) 7-(D-2-Amino-3-(i«4-cyclohexadien--1-yl)propionamido)-cephalosporansäure

Man verwendet 4-93 mg Methyl es sigesterenamin des D-2-Amino-3-(1,4—cyclohexadienyl)propionsäurennat?i.umsalzes (1,715 Millimol) anstelle des in der Verfahrensweise des Beispieles 2c verwendeten Methylessigsäureesterenamins.

Das gemischte Anhydrid wird dem 7-ACA hinzugefügt, wird 30 Minuten bei -1O⁰O gerührt, dann auf Zimmertemperatur gebracht und, wie es in Beispiel 2c beschrieben ist, auf pH 2,0 angesäuert. Die Lösung wird dann mit 5 ml Xylol extrahiert. Die wässrige Schicht wird beschichtet mit 5 ml Methylisobutylketon und der pH-Wert mit 1 N UaOH auf 5jO eingestellt. Die wässrige Schicht wird dann lyphilliert und ergibt die 7-(D-2-Amino-3-(1,4-cyclohexadien-1-yl)cephalosporansäure.

d) Durch Verwendung des in vorangegangenem Verfahrensteil c gewonnenen Produktes in der Verfahrensweise des Beispiels 2d erhält man die gewünschte 7-(D-2-Thioureido-3-(1,4— cyclohexydien-1-yl)propionamido)cephalosporansäure.

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222Λ651

Beispiel 7 y_ ( ou (Allylthioureido )phenylac etamido)c ephalosporansäure

1,45 ml (0,015 Mol) Allylthiocyanat werden in eine Menge von 70 ml Methylenchlorid eingegeben. Die klare Lösung wird auf 0 C abgekühlt und unter Rühren mit 4,35 g <^-Aminophenylacetamidocephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird während 5 Stunden bei 0 C gerührt. Danach werden 70 ml Methanol hinzugefügt und das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 0⁰G gerührt. Der größere Teil des Lösungsmittels wird entfernt. Der Rückstand wird in 70 ml Äther aufgenommen und in einem Eiswasserbad gekühlt. Nach dem Abfiltrieren unter Saugen wird der Niederschlag mit Äther gewaschen, dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man als Produkt die in der Überschrift angegebene Säure erhält.

Beispiel 8

Triäthylaminsalz der 7-(^-(Methylthioureido)phenylacetamido)-cephalosporansäure

In einem 500 ml fassenden Gefäß stellt man eine Lösung her aus 200 ml Methyl enehlorid, 3» 5 ml Triäthylamin und 3,5 g 7-Qt-^i-*¹⁰-phenylacetamido)cephalosporansäure. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1,019 ml Methylthioisocyanat in 10 ml liethylenchlorid unter Rühren in einer einzigen Portion hinzugefügt.. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Studen weitergerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der dabei erhaltene trockene Rückstand sofort pulverisiert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man das oben angegebene Triäthylaminsalz erhält.

Beispiele 9 bis 31

Die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel G werden erhalten, wenn man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 arbeitet und anstelle des in Teil a verwendeten D-Phenylglycins eine <K-Aminosäure verwendet, welche die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen für den Rest R. aufweist und. ferner anstelle von 7-ACA die jeweils zweckentsprechende Gephalosporansäure verwendet, dabei anstelle des in Teil c eingesetzten Ammoniaks ein Amin der Formel B mit den in der Tabelle angegebenen Bedeutungen für die Substituenten Rp und R^ verwendet. 209850/1210

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209850/1210

Beispiel 32

Kaliumsalz der 7-(D-2-Ivlethylthioureido-2-(4-metho:xy-1,4-cyclohexadien-i-yl^oropionamidocephalosporansäure

Durch. Verwendung von 14,2 g (72,7 Millimol) D-ö-Kethyltyrosin. anstelle des in der Verfahrensweise des Beispiels 2a verwendeten Hienylglycins erhält man die D-2-Ämino-3-(4-inethoxy-1,4-cyclohexadienyl)propionsäure als ein weißes kristallinisches Produkt mit dem Schmelzpunkt 227°C

Durch Einsetzen dieser Verbindung in die Verfahrensweise des Beispiels 2, Stufen t>, c und Verwendung von iuethylthioisocyanat wie in Beispiel 8, erhält man die in der Überschrift angegebene Substanz»

Beispiel 33

7-(D-2-Thioureido-3-(1,4-cyclohexadien-1-yl)propionamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

Durch Verwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 6, jedoch Einsetzung von 356 mg 3-Desacetoxy-7-aminocephalosporansäure anstelle der 7-ACA, erhält man die oben angegebene Verbindung.

Beispiel 34

7-(D-2-Thioureido-3-(4-methoxy-1,4-cyclohexadien--1-yl)propionamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

Durch Verwendung von 544 mg Methylessigesterenamin des D-2-Amino-3~(4-methoxy-1,4-cyclohexadienyl)propionsäurenatriumsalzes aus Beispiel 28 und der 3-Desacetoxy-7-^aminocephalosporansäure v;ie in Beispiel 2, erhält man das oben angegebene Produkt.

Beispiel 3ß

7-C2~(I'hioureido-2--('1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido)-3-(i-Pyridiniummethyl)--3^<"Cephem-4-carbo>^7lat

Man behandelt eine 0,1-molare Lösung von 7-(2~Thioureido-2-(i,4-cyclohexadienyl)acetainido)cephalosporansäure (hergestellt wie in Beispiel 2d) mit 0,5 Mol Pyridiniuiuacetat bei pH 7 (der pH-Wert wird durch Zugabe von einigen Tropfen wässrigem Pyridin

209850/1710

■■■■■■■" - 23 -

auf 7 eingestellt^"während einiger Stunden bei Zimmertemperatur, Es erfolgt eine schnelle Solvolyse, welche durch Papierchromotographie verfolgt werden kann; wenn das vollkommene Verschwinden des Ausgangsmaterials erreicht ist, ergibt eine Lyophilieruiig gute Ausbeuten des Produktes in der Form des Acetats als feines weißes Pulver.

Beispiel 36

?-(2-Thioureido-5-(i ,4-cyclohexadien-1--yl)propionamido)-3-(^/lpyridiniumiaethyl)-3-cephem-4—carboxylat

Diese Verbindung wird als Acetat erhalten durch Verwendung von 7-(2-Thioureido-3-(i,4-cyclohexadien-1-yl)propionamido)cephalosporansäure in der Verfahrensweise des Beispieles 35·

Beispiel 37 7-(2-Thioureido-n-valeramido)cephalosporansäure

Auch dieses Produkt erhält man durch Verwendung von Valin anstelle des in der Verfahrensweise des Beispiels 1 eingesetzten Phenylglycins.

Beispiel 38 7-(2-AlIyIthioureidocaproaMdo)cephalosporansäure

Durch Verwendung von Norleucin anstelle des in Beispiel 1a verwendeten Phenylglycins und Verwendung Von Allylispthiocyanat wie in Beispiel 7> erhält man das oben angegebene Produkt.

Beispiel 39 7-(2-Thioureido-2-cyclohexalacetamido)cephalosporansäure

Durch Verwendung von -Cyclohexylglycin anstelle von Phenyl-: glycin in der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man obiges Produkt»

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Beispiel 4-0

7-(D-2-(Methylthioureido)-2-(1,4- cyclohexadien-1-yl)acetamido)-3~desacetoxyc.eph.alosporaiisa.ure und zugehöriges Kaliumsalz

Ss werden 3,7 g (C,01 Mol) von 7-(D-2-Amino-2-(1,4--cyclohexadien-1-yl)ac etami do)-3-desac etoxyc ephalo sporansäuremonohydrat in 200 ml Methylenciilorid suspendiert. Zu der Suspension werden 2,76 ml Triäthylamin hinzugefügt, dann 1,05 g Methylisothiocyanat eingerührt und die Mischung unter Rührung über ^acht stehen gelassen. Man erhält eine fast klare Lösung. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 75 nil Methanol aufgelöst und 8 ml einer 2N Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol zu dieser Lösung hinzugefügt. ITacli der Eintragung von ausreichend Äther scheidet sich das Kaliumsalz der 7-(D-2-(Methylth.ioureido)-2-(1,4·- eyelohexadien-1-yl)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure aus. Ausbeute = 3»8 g, schmelzpunkt 200⁰O. -cäne Bande bei

—1

1763 cm im IR-Spektrum ist charakteristisch für das -Lactam.

Das Kaliumsalz ist wasserlöslich. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man die freie in der Überschrift angegebene Säure mit einem Schmelzpunkt von 155 C. Die <χ -Lactam-Bande im IR-Spektrum liegt bei 1760 cm

Beispiel 41

Kaliumsalz der 7-(D-2-(allylthioureido)-2-(i,4— eyclohexadien-1-yl)-acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

Unter Einhaltung der Verfahrensweise von Beispiel 40 bei Verwendung von 1,37 S Allylisothiocyanat anstelle des Llethylisothiocyanats erhält man das oben angegebene Kaliumsalz in einer Ausbeute von 4,5 S ^it einer -Lactam-Bande iia IR-Spektrum von 1765 cm '.

Beispiel 42

7-(D-2-(C_f7cloh:;.yltxiioureido)-2-(i,4-c;yclohe:v:adien-1-yl)acetamido)-3-cosacetoxycephaloGporans.'iure und zu^ehöri^es Kaliumsalz

Durch Hinhalten der 7erfalirensweise von ,jeisriel 40 unter Vor-

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— st —

wenduixv; von 1,95 S Cyclohexylisothiocyanat anstelle des Methyliso thiocyanate erhält man das Kaliumsalz der oben angegebenen Säure mit einer Ausbeute von 4,6 g und einen Schmelzpunkt von

ο — 1

200 C; die <X. -Lactam-Bande des IS-Spektrums lie,;t bei 1763 cm .

Durch Auflösen des Salzes in Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man die freie Säure mit einem Schmelzpunkt von 120 C.

Beispiel 43

Durch entsprechende Abänderungen erhält man gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 40 die folgenden zusätzlichen Verbindungen:

7-(D-2-(jrhenylthioureido)-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure mit einer Ausbeute von 4,6 g, Schmelzpunkt 180⁰G;

7-(D-2-(Methoxymechylthioureido)-2-(1,4-cyclohexadien-i-yl)-acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure als Kaliumsalz mit einer Ausbeute von 4,4 g und einem Schmelzpunkt von 215 bis 220°C; ■

7-(D-2-(Äthoxycarbonylmethylthioureido)-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido-3-desacetoxycephalosporansäurekaliumsalz mit einer Ausbeute von 4,9 S, Schmelzpunkt 250°0.

Beispiel 44

Ein steriles Pulver zur Eekonstitution für intramuskuläre Verwendung wird aus den nachfolgend angegebenen Bestandteilen hergestellt und in 1000 I'läschchen eingefüllt, von denen jedes 250 mg des Wirkstoffes enthält:

7-(D-oL-Thioureidophönylacetamido)-cephalosporansäure, steril 250 g

Lecithinpulver, steril 50 g

llatriumcarboxymethylcellulose, steril 20 g Die sterilen Pulver v/erden aseptisch vermischt und in sterile i''läsclichen eirrjefüllt, die versiegelt werden. Auf Zugabe von

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~ 2 2 2 A 6 5

1 ml Wasser für die Vorbereitung der Injektion in die i'läsc'iiche: erhält man eine für die intramuskuläre Injektion geeignete Suspension.

Beispiel 4-5

Eine vorformuliarte Suspension erhält man aus den nachfolgend angegebenen Bestandteilen; diese Suspension reicht zur füllung von 1000 Pläschchen aus, von denen jedes 300 mg Wirksubstanz ^Wasser in 1 ml/für die intramuskuläre Injektion enthält.

? - (D-2-Thi ο ur e i do - 2-(1,4-c yc 1 ohexa-

di en-1-yl)ac etami do)c ephalosporan-

säure, steril ■ 300 g

Lecithin, steril 60 g

Natriumcarboxymethylcellulose,

steril 10 g

Acetatpuffer, steril zur Einstellung von pH 4,5

Methylparaben, steril 1,2 g

Propylparaben, steril 0,2 g

Wasser für die Injektion auf 1 Liter

Die beiden Parabene werden in dem Acetatpuffer aufgelöst und mit dem Wasser für die Injektion vex'mischt. Danach werden Lecithin und Natriumcarboxymethylcellulose hinzugefügt und aufgelöst. Schließlich wird die V/irksubstanz unter Rühren hinzugefügt, bis eine homogene Suspension erreicht ist. Die Suspension wird in sterile I'läschchen eingefüllt, uobei jedes 1 ml der Suspension erhält; die Fläschchen werden versiegelt und kühl gelagert.

209850/1210 SAD original

Claims

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen : Sq-25/H-62-P

Datum : 19. Mai 1972

Pat ent an Sprüche

Neue «Ä-Thioureidocephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel I,

_R __CH C NH CH CH

X ι

Γ ^ ^N\ ^^C-^CH2^X (D

C=S

/^R2 " I

' COOR

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, das Radikal

-CH₀-O-C-R mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, monoeyeIisehes *— «y

carbocyclisches Aryl oder Aralkyl für den Rest R oder ein salzbildendes Ion,

R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl, ungesättigtes Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkylniedrigalkyl, ungesättigtes Cycloniedrigalkyl-Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl, Aralkyl oder ein monocyclischer heterocyclischer Ring mit 5. oder 6 Ringgliedern, welche aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, Jedoch mit nicht mehr als 2 Kichtkohlenstoffatomen bestehen,
R₀ Wasserstoff oder Kiedrigalkyl,

R-, Viasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Benzoyl, Hiedrigalkoxyniedrigalkyl oder (Carboniedrigalkoxy)niedrigalkyl und

X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, das Radikal einer stickstoffhaltigen Base, das quaternäre Aaimoniumradikal oder

X und R zusammen ein brückenbildendes Kohlenstoffatom mit einem Sauerstoff in einem Lactonring bedeuten.

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2β Verbindung der Formel II

C=S

.R,

"R,

NH CH

e ο

CH

CH,

C-CH₂X

(II)

COOR

worin X, E, Ep und E-, jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R₁. Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl oder Niedrigalkanoyloxy, m gleich 1, 2 oder 5 und η gleich O, 1, 2, 3 oder 4 ist.

5. Verbindung der Formel III

(CH-)-2 η

CH
I

NH
I
C=S

NH-

R,

CH

-N

(III)

C-CH₂X

R₃ I

COOR

worin X, R, R₂ und E^ jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, E^ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy, m eine der Zahlen 1, 2 oder J und η eine der Zahlen O, 1,2,$ oder 4 ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin E, R Wasserstoff, X Acetoxy und η die Zahl O ist

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R weils Wasserstoff und η die Zahl O ist.

E-, und E. jeweils

R^, R₁, und X je

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R, R₂, E, und E₁- jeweils Wasserstoff, X Acetoxy und η die Zahl O ist.

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7. Verbindung nach Anspruch 3> worin R, Bp, R₅,, "R₁- und X jeweils Wasserstoff und η die Zahl O'ist.

80 Bakterienbekämpfungsmittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem physiologisch geeigneten Trägerstoff dafür.

9. Bakterienbekämpfungsmittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 4, mit einem physiologisch vertretbaren Trägerstoff dafür.

10. Bakterienbekämpfungsmittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 5 mit einem physiologisch geeigneten Trägerstoff dafür.

11. Verbindung der allgemeinen Formel IV

⁰ .s

(CH ) CH— C NH CH CH CH,

2. η ,

NH

C=S

^υ ι

/^R2 - COOR

N'

worin X, R, R^ und R, jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und η eine der Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit einer der nachstehenden drei allgemeinen Formeln

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umsetzt mit einer Verbindung der Formel

R,

CH

0 Il C

worin A entweder Hydroxy ist oder ein Radikal der allgemeinen Formel

NH

CH-

CH

CH,

C-CH₂X

COOR

und, daß man für den Fall, daß A Hydroxy ist, das Unisetzungsprodukt weiter reagieren läßt mit einer Verbindung der Formel

-H₂N

CH CH

CH,

C-CH₂X

COOR

wobei die Reste R, R^
Bedeutungen besitzen.

und X die in Anspruch 1 angegebenen

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