DE2025415C3 - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-PenicillinenInfo
- Publication number
- DE2025415C3 DE2025415C3 DE2025415A DE2025415A DE2025415C3 DE 2025415 C3 DE2025415 C3 DE 2025415C3 DE 2025415 A DE2025415 A DE 2025415A DE 2025415 A DE2025415 A DE 2025415A DE 2025415 C3 DE2025415 C3 DE 2025415C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- penicillins
- general formula
- acid
- acylureido
- cyclic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/58—Y being a hetero atom
- C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R,
H-R3
.t
bezeichnet, in der
R11R2-R3 Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy,
Niedrigalkylthio. Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkylsulfonyl, Diniedrigalkylamino,
Niedrigalkanoylamino, Hydroxy und Niedrigalkanoyloxy bedeutet, wobei
Niedrigalkyl die oben angegebene Bedeutung hat, und
R2undRi auch die Bedeutung Wasserstoff haben
können,
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C eines der beiden möglichen Diastereomeren mit der R-
oder S- Konfiguration sein können oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen
können sowie deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurchgekennzeichn
e t ,daß man Verbindungen der Formeln
H2N
HA
CH1
COOH
CH,
CH1 Fli
CO I) Si R,
HD
K5-Si-NH
Uli)
CO-O-Si-R5
\
R„
\
R„
(IV)
worin
R4, R5,1
R4, R5,1
einen Alkylrest mit bis zu h C-Atomen bezeichnen, mit einer an der Carboxylgruppe
aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Formel
CO-N CO-NH-CH C
* i \
* i \
Z B C)-N-C
(V)
in der Z, C und B die oben angegebene Bedeutung haben und Q den Rest —CN und/oder -COO-Niedrigalkyl
darstellt, wobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bezeichnet, im Falle
der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem oder wasserhaltigem Lösungsmittel in
gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen (IiI) oder (IV) in wasserfreiem
und hydroxylgruppenfreiern Lösungsmittel mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im
Bereich von -20° C bis +500C zur Umsetzung
bringt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung solcher cyclischer 6-(a-3-Acylureidoacetamido)-penicillansäuren
der allgemeinen Formel I.
4-, bei denen das Wasserstoffatom des in der 3-Stellung
befindlichen Stickstoffatoms durch andere Reste substituiert ist. die als antibakterielle Mittel und als
therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Gram-
■io positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere
von durch Klebsiella-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind. Antibakterielle
Mittel, wie Ampicillin (US-PS 29 85 648) haben sich bei
der Therapie von Infektionen durch Oram-positive und
v> Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen.
Sie vermögen jedoch nicht Klebsiella-Infeklionen wirk
sam /u bekämpfen Carbenicillin (I)SPS 31 42 673 und
32 82 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch
Klebsiella-Bakterien nut wirksam, wenn es in ,inhaltend
bo hoher Dosierung, ν ic man sie nur durch Infusion
erreicht, gegeben wird.
O^Ä^'AcyiüreidöphenyläcetamidöJ-'peniciHänsäuren
sind ίπ den NL-PS 69,01646 Und 69,08909 und den US-PS
34 79 339 und 34 81 922 beschrieben, jedoch haben
bi alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten
S'Acylureidaphenylacetamidöpenicilfansäurert
in der Acylureidogruppe ah dein in der 3-Stel· lung befindlichen Stickstoffatom ein Wassersloffatom,
Das Vorhandensein dieses Wasserstoffatoms und das Fehlen eines anderen Substituenten an dieser Stelle der
Aeylureidogruppe ergibt sich zwangsläufig aus dem
andersartigen Syntheseweg dieser Penicilline,
Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (|)
CO —Ν—CO—NH-CH-CO—NH-CH-CH
I ι
I Il
V-7 η r·.
Z eine divalente Gruppe
— oder
Niedrigalkyl
wobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6 C- ία
Atomen bezeichnet,
m eine ganze Zahl von drei bis fünf,
B eine Gruppe der Formel
S CH3
N-CH CH3
COOH
COOH
R1 S CH3
R5-Si-NH-CH-CH C
R, C N-CH CH3
15
<■
Ri, R2 und R) Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-N.edrigalkylthio,
Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkyisulfony1, Diniedrigalkylamino,
Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy bedeuten, wobei
Niedrigalkyl die oben angegebene Bedeutunghat und
R2 und Ri auch die Bedeutung Wasserstoff haben
können
und die bezüglich des Chiraütätszentrums C eines der beiden möglichen Diasteromeren mit der R- oder
S-Konfiguration sein können, oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen können sowie deren
nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure
der Formel II oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
S CH,
H2N CH (Ή C
: ' im
C N CH CH,
O COOH
O COOH
CO O Si R5
R,
UV)
worin R1, R5 und R1, einen Alkyl-rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mit an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V
JO
CONCO
Z
Z
CHC
I \
H, N (Il
c-
S CfI,
(H C
-N-CH CH3
CO-O-Si-R5
worin Z, B und C die oben angegebene Bedeutung haben und Q den Rest -CN und/oder -COO-C1-C6-alkyl
darstellt, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem oder wasserhaltigem
4> Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, im Falle der
Verwendung der Verbindungen III oder IV in wasserfreiem und hydroxylgruppenfreiem Lösungsmittel mit
oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von -20° C bis +50° C zur Umsetzung bringt.
in Zu den oben erwähnten nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren
HI I Carboxylgruppe, wie die Natrium-, Kalium-,
Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze
V) mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen,
Procain, Dibenzylamin, N.N'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-/f-phenylethylamin. N-Methyl- und N-Ethylmorpholin,
I-F.phenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietylethylendiamin,
N-Niedrigalkyl·
ho piperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen
Von Penicillinen verwendet Worden sind.
(ill) Als Lösungsmittel für die an der Carboxylgruppe
veränderten Carbonsäuren eignen sich beispielsweise
für ein wasserhaltiges Reaktiortsmedium Aceton, Tetra*
hydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dirrielhylsulfoxid
und Hexamethylphosphorsäuretriamid, für ein wasserfreies Reakiionsmediiim vorzugsweise Methy*
lenchlorid und Chloroform.
on oc α λ
Z.KJ Z.*J Tl
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorzugsweise als Lösung ihres Salzes mit einer Base in Wasser oder in
einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel in die erfindungsgemäße Reaktion eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel, außer
Wasser, sind für ein wasserhaltiges Reaktionsmilieu vorzugsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexarnethylphosphorsäuretriamid
und Isopropanol, für ein wasserfreies Reaktionsmilieu über die genannten Lösungsmittel hinaus vorzugsweise Methylenchlorid
und Chloroform. Um die 6-Aminopenicillansäure in das in einem Lösungsmittel gelöste Salz einer Base zu
überführen, kann man als dafür geeignete Basen im Falle eines wäßrigen oder wasserhaltigen Reaktionsgemisches beispielsweise anorganische Basen wie
Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, die entsprechenden Kalium- und Calciumverbindungen,
Magnesiumoxid oder Magnesiumcarbonat oder Puffergemische, im Falle eines wasserfreien Reaktion«.·
mediums vorzugsweise Triethylamin, ^yridiii, Diethylamin.
N-Ethylpiperidin oder N-Ethylmorpholin verwenden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung mit an der
Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, mit den silylierten 6-Aminopenicillansäuren
der allgemeinen Formeln III und IV wird in hydroxylgruppenfreien, indifferenten organischen
Lösungsmitteln, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff. Methylenchlorid, Chloroform. Tetrahydrofuran.
Benzol, Diethylether oder Benzol ausgeführ..
Die erfindungsgemäße Umsetzung der aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure
in wäßrigem oder wasserhaltigem Milieu kann bei einem pH-Wert von vorzugsweise 6,5 bis 8,0 oder auch bei einem pH-Wert von etwa
3 durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung bei -20° C bis +30° C durchgeführt.
Be1 der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der
Carbonylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder
den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV können die Reaktionspartner in äquimolekularen
Mengen zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch iweckmäßig sein, einen der briden Reaktionspartner im
Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleich
tern und die Ausbeute zu erhöhen. So kann man beispielsweise die 6-Aminopenicillansäure oder die
Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV mit einem Überschuß von 0,1 bis etwa 0,4 Moläquivalenten
einsetzen und dadurch eine bessere Ausnutzung der aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V er
reichen. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Isolierung des Penicillins läßt sich evtl. vorhandene
6-Aminopenicillansäure wegen ihrer guten Löslichkeit In wäßrigen Mineralsäuren leicht entfernen.
Die Menge der bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten
Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6= Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen
Formel III und IV zugesetzten Basen ist bei'
spielsweise durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung
und Einstellung nicht erfolgt oder Wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wassers im
Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist,
werden im Fall der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder JV ttwa 0.5 bis 20 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung von
6-Aminopenicillansäure und eines wasserfreien Reaktionsmediums etwa 1,5 bis 2,5 Moläquivalente Base
zugesetzt
Die Aufarbeitung der Reaktionsansälze zur Herstellung der Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in
der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V werden dadurch erhalten, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel
HO-N= C
(VI)
worin
Q die obengenannte Bedeutung *a!
in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens und vorzugsweise einem Moläquivalent einv_r tertiären organischen Base, vorzugsweise Triethylamin bei Temperaturen von -25'C bis +25=C. vorzugsweise -10'C mit einem Moläquivalent Thionylchlorid unter Bildung von einem Moläquivalent Basehydrochlorid in eine nicht bekannte Zwischenverbindung überfühn. diese Zwischenverbindung nicht isoliert, sondern diese anschließend in Gegenwart eines weiteren Moläquivalentes einer organischen Base, vorzugsweise Triethylamin, mit einem Moläquivalent der Carbonsäure der allgemeinen Formel VII
in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens und vorzugsweise einem Moläquivalent einv_r tertiären organischen Base, vorzugsweise Triethylamin bei Temperaturen von -25'C bis +25=C. vorzugsweise -10'C mit einem Moläquivalent Thionylchlorid unter Bildung von einem Moläquivalent Basehydrochlorid in eine nicht bekannte Zwischenverbindung überfühn. diese Zwischenverbindung nicht isoliert, sondern diese anschließend in Gegenwart eines weiteren Moläquivalentes einer organischen Base, vorzugsweise Triethylamin, mit einem Moläquivalent der Carbonsäure der allgemeinen Formel VII
CO \ CONH CH CC)OH
(Viii
worin
C, B und Z die obengenannte Bedeutung besitzen,
bei einer Temperatur von -250C bis +25"C. vorzugsweise - 10° C bis + 100C. zur Umsetzung bringt. Nach Entfernen des Basehydrochlorids durch Abfiltrieren kann man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel V durch Abdampfen des Lösungsmittels isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus indifferenten Lösungsmitteln, oder, falls die Substanz nicht kristallin ist. durch kurzes Waschen einer
bei einer Temperatur von -250C bis +25"C. vorzugsweise - 10° C bis + 100C. zur Umsetzung bringt. Nach Entfernen des Basehydrochlorids durch Abfiltrieren kann man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel V durch Abdampfen des Lösungsmittels isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus indifferenten Lösungsmitteln, oder, falls die Substanz nicht kristallin ist. durch kurzes Waschen einer
so beispielsweise etherischen oder benzolischen Lösung mit einer wiißrigen Bicarbonatlösung bei möglichst
tiefer Temperatur reinigen.
Die Carbonsäuie der allgemeinen Formel VII wurde aus den Aminosäuren der allgemeinen Formel VIII
H2N-CH COOH
B
B
(VIII)
und Säurehalogeniden der allgemeinen Formel IX,
CO- N — CO- Haiomen
(IX)
wobei t
Z, B und C die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Die Säurehalögenide IX wurden nach Verfahren
gewonnen, die in der DE-ÖS 17 93 287.5, in der
DE-PS 12 59 871, in US-PS 32 75 618 Und 33 37 621 und
in JP-AS 12 921/64 beschrieben sind. Außerdem wurden einige der Säurehalogenide IX aus den entsprechenden
Amiden durch Metallierung mit Methyl-Lithium am Amidstickstoff und nachfolgende Umsetzung mit
Phosgen dargestellt.
Bei dem Versuch, einige der Penicilline über die in üblicher Weise aus den Säuren (allgemeine Formel VII)
mit Thionylchlorid dargestellten Säufechloride und 6-Aminopenicillansäüre zu gewinnen, erhält man ein
Gemisch mehrerer Penicilline, unter denen das gesuchte und auf anderem, eindeutigem Wege (aus
Amicillin und dem dazugehörigen Säurechlorid) dargestellte Penicillin entweder überhaupt nicht oder nur
in sehr geringer Menge vorhanden war. Dieses ergab sich aus dem Vergleich der »in vitro«-Bakterienspektren
und des Dünnschichtchromatogramms. Bei einem Vprsnrh die Penicilline über die in üblicher Weise aiii
den Säuren mit Chlorameisensäureethylester dargestellten gemischten Anhydride und Aminopenicillansäure
zu gewinnen, ließ sich lediglich in einer Ausbeute von 20% Ethoxycarbonylpenicillin isolieren.
Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gramnegative als auch Gram-positive Bakterien. Der
besondere Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im
Tierversuch gegen Penicillin- und Carbenicillinresistente Klebsiella-Bakterien und gegen Ampicillinfesistente
Proteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden Penicillin-resistente Pseudomonasarten in
vitro und in vivo erfaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler
Gabe erreicht.
Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht.
Die Resorption der neuen Penicilline erfolgt nach subcutaner gäbe sehr schnell und die Spitzenwerte
werden innerhalb von 10 Minuten erreicht. Die Ausscheidung erfolgt meist ebenso schnell. Die erfindungsgemäß
hergestellten Penicilline sind säurestabil. Sie bleiben bei pH = 1 über eine Stunde mikrobiologisch
aKtiv. tinige der neuen Penicilline sind ausgezeicnnet
verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die in diesen Fällen bei intravenöser
Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird.
Die verfahrensgemäß hergestellten Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch
unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht
werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke,
Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten
können, oder In Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, afleine oder zusammen mit denselben oder
äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen,
die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner könne die verfahrensgemäß hergestellten Penicilline durch parenteral^ Applikation, t, B. intramuskulär,
subcutan oder intravenös, evtl. als Däüeftropfinfusion,
verabreicht werden. Im Falle der pafentefalen
Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestariclteile,
wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen, Ürh solche Lösungen
zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese
ίο Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden.
Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 000 000 E/kg Körpergewicht/Tag
zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf
lä mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemäß hergestellten Penicilline
als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
Der ß-Lactamgehalt der Penicilline wurde jodometriscli
bestimmt. Alle hier beschriebenen Substanzen zeigten ein ihrer Konsitution entsprechendes IR-Spektrum.
Die Aufnahme der NMR-Spektren der Penicilline erfolgte in CD)OD-Lösung; die im Beispiel
angegebenen Signale entsprechen der r-Skala; sie stimmen mit der Konstitution überein.
Ä-(Pyrrolid-2-on-1 -yl-carbonylaminoj-a-p-tolyl-methylpenicillin-Natrium
Es wurden 15 g 6-Aminopenicillansäure in der Mischung von 120 ml Methylenchlorid und 10 ml Triethylamin
gelöst, 12,4 g O-[D-«-(Pyrrolid-2-on-l-yl-carbonylamino)-a-p-tolylacetyl]-C-cyan-C-ethoxycarbonyl-
3ä formaldehydoxim zugegeben, die Lösung 24 Stunden im Eisschrank stehen gelassen, mit 150 ml Methylenchlorid
verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung erschöpfend ausgeschüttelt, die vereinigten
Bicarbonatextrakte mit einem 1 :1-Gemisch von
-to Diethylether und Essigsäureethylester überschichtet,
unter rühren mit 2 η Salzsäure der pH in der wäßrigen Phase auf 5,0 eingesieüi, uic uiganisiJic rlmsc abgetrennt,
die wäßrige Phase mit frischem Ether-Essigester-Gemisch überschichtet, unter Rühren und Kühlen
mit Eis die wäßrige Phase dann bis auf pH 1,5 mit 2 η Salzsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat im Eisschrank getrocknet und das Natriumsalz des
Penicillins mittels einer 1-m-Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat
in methanolhaltigem Ether gefä'H. Die überstehende Lösung wurde von der zunächst öligen
Fällung abgegossen und diese durch Verreiben mit Ether in ein farbloses Pulver überführt.
0-Läctamgehalt: 67%.
Ausbeute: 29%.
Ausbeute: 29%.
NMR-Signalebei-r:
2,5-3,05 (4H), 4,5 (3H), 5,8 (IH), 6,1-6,4 (2H),
7,4 (2H), 7,7 (3H), 8,0 (2H) und 83 - 8,6 (6H) ppm.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen der allgemeinen FormelCH3 CO-N—CO—NH-CH-CO—NH(Din derZ für eine divalente Gruppe< (CH2fe— oder <-N—(CH,ter-r
Niedrigalkylwobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6C-Atomen bezeichnet, steht und m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet,
B eine Gruppe der Formel
Priority Applications (42)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2025415A DE2025415C3 (de) | 1970-05-25 | 1970-05-25 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen |
DE19702066157 DE2066157C2 (de) | 1970-05-25 | 1970-05-25 | Acylureidopenicilline |
CH599171A CH571524A5 (de) | 1970-05-25 | 1971-04-23 | |
BG017581A BG23753A3 (en) | 1970-05-25 | 1971-05-18 | Method of obtaining penicillins |
CS7100003647A CS185564B2 (en) | 1970-05-25 | 1971-05-19 | Method of producing new alpha -3-acylureidomethylpenicilines |
EG212/71A EG10490A (en) | 1970-05-25 | 1971-05-19 | Process for preparation new pencillins compounds |
SU1660129A SU420181A3 (ru) | 1970-05-25 | 1971-05-20 | Способ получения пенициллинов |
IE644/71A IE35404B1 (en) | 1970-05-25 | 1971-05-21 | New penicillins their preparation and their use |
ZA713274A ZA713274B (en) | 1970-05-25 | 1971-05-21 | New penicillins,their preparation and their use |
FI1402/71A FI54485C (fi) | 1970-05-25 | 1971-05-21 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt anvaendbara i 3-staellningen substituerade 3-acylureido-(tienyl- cyklohexenyl- fenyl-)metylpenicilliner |
LU63204D LU63204A1 (de) | 1970-05-25 | 1971-05-21 | |
PL1971181320A PL92119B1 (de) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | |
DD71155308A DD91496B3 (de) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | Verfahren zur herstellung neuer penicilline |
PH12494A PH12110A (en) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | Substituted-6-(2-acylureido acetamido)penicillins |
SE7106668A SE395895B (sv) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | Sett att framstella acylerade 6-aminopenicillansyraforeningar |
IL7136904A IL36904A (en) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | New penicillins,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK251171A DK134438C (da) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | Analogifremgangsmade til fremstilling af pencilliner eller salte deraf |
PL1971148339A PL89668B1 (de) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | |
NO1946/71A NO141759C (no) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner |
YU1296/71A YU35889B (en) | 1970-05-25 | 1971-05-24 | Process for preparing novel penicillins |
FR7118933A FR2100682B1 (de) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | |
GB1688171A GB1301962A (de) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | |
ES391533A ES391533A1 (es) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | Procedimiento para la obtencion de penicilinas. |
RO67015A RO59290A (de) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | |
NLAANVRAGE7107176,A NL172659C (nl) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | Werkwijze voor het bereiden van een antibiotisch werkzaam farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van een 6-alfa-(3-acylureido)acetylamino penicillanzuurderivaat. |
AT450571A AT306924B (de) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline |
CA113785A CA932722A (en) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | Penicillins, their preparation and their use |
CY830A CY830A (en) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | New penicillins, their preparation and their use |
JP3524571A JPS55390B1 (de) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | |
BE767648A BE767648A (fr) | 1970-05-25 | 1971-05-25 | Nouvelles penicillines synthetiques |
ES411674A ES411674A1 (es) | 1970-05-25 | 1973-02-16 | Procedimiento para la obtencion de composiciones antibacte-riales. |
ES411675A ES411675A1 (es) | 1970-05-25 | 1973-02-16 | Procedimiento para la obtencion de composiciones antibacte-riales. |
ES411676A ES411676A1 (es) | 1970-05-25 | 1973-02-16 | Procedimiento para la obtencion de composiciones antibacte-riales. |
US05/426,188 US3939149A (en) | 1970-05-25 | 1973-12-19 | Ureidoacetamido-penicillins |
US05/426,187 US3933795A (en) | 1970-05-25 | 1973-12-19 | Ureidoacetamido-penicillins |
US05/425,966 US3959258A (en) | 1970-05-25 | 1973-12-19 | Ureidoacetamido-penicillins |
US05/426,308 US3936442A (en) | 1970-05-25 | 1973-12-19 | Unreidoacetamido-penicilins |
US05/568,477 US3980792A (en) | 1970-05-25 | 1975-04-16 | Ureidoacetamido-penicillins |
US05/568,384 US4016282A (en) | 1970-05-25 | 1975-04-16 | Ureidoacetamido-penicillins |
US05/568,419 US3978223A (en) | 1970-05-25 | 1975-04-16 | Ureidoacetamido-penicillins for treating bacterial infections |
US05/604,480 US3974140A (en) | 1970-05-25 | 1975-08-13 | Ureidoacetamido-penicillins |
KE2591*UA KE2591A (en) | 1970-05-25 | 1975-12-22 | New penicillins, their preparation and their use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2025415A DE2025415C3 (de) | 1970-05-25 | 1970-05-25 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2025415A1 DE2025415A1 (en) | 1971-12-02 |
DE2025415B2 DE2025415B2 (de) | 1980-05-22 |
DE2025415C3 true DE2025415C3 (de) | 1981-01-22 |
Family
ID=5772012
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2025415A Expired DE2025415C3 (de) | 1970-05-25 | 1970-05-25 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2025415C3 (de) |
PL (2) | PL92119B1 (de) |
ZA (1) | ZA713274B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2165462C2 (de) * | 1971-12-29 | 1984-12-13 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
DE2320039C3 (de) * | 1973-04-19 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel |
IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
DE2658905A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-10-19 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1159449B (de) | 1961-03-22 | 1963-12-19 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen |
DE1929997U (de) | 1964-06-05 | 1965-12-23 | Senco Products | Steuerungsvorrichtung fuer ein eintreibgeraet fuer klammern, naegel od. dgl. |
DE1545615A1 (de) | 1964-09-03 | 1969-08-07 | Beecham Group Ltd | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen |
DE1904851C3 (de) | 1968-02-03 | 1979-04-19 | Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien) | a-<Acylureido)-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1970
- 1970-05-25 DE DE2025415A patent/DE2025415C3/de not_active Expired
-
1971
- 1971-05-21 ZA ZA713274A patent/ZA713274B/xx unknown
- 1971-05-24 PL PL1971181320A patent/PL92119B1/pl unknown
- 1971-05-24 PL PL1971148339A patent/PL89668B1/pl unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1159449B (de) | 1961-03-22 | 1963-12-19 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen |
DE1929997U (de) | 1964-06-05 | 1965-12-23 | Senco Products | Steuerungsvorrichtung fuer ein eintreibgeraet fuer klammern, naegel od. dgl. |
DE1545615A1 (de) | 1964-09-03 | 1969-08-07 | Beecham Group Ltd | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen |
DE1904851C3 (de) | 1968-02-03 | 1979-04-19 | Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien) | a-<Acylureido)-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Adv. Drug. Res. 7, 1973, 54 bis 56 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL89668B1 (de) | 1976-12-31 |
DE2025415B2 (de) | 1980-05-22 |
ZA713274B (en) | 1972-01-26 |
DE2025415A1 (en) | 1971-12-02 |
PL92119B1 (de) | 1977-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2152967C3 (de) | Acylureidopenicilline | |
DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
CH638680A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer injizierbaren waessrigen loesung eines cephalosporinantibiotikums. | |
DE2224651A1 (de) | ||
DE2158855A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine | |
DE2104580C3 (de) | Acylureidopenicilline | |
DE2025415C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen | |
DE2558869C2 (de) | Cephalosporine | |
DE2732283A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen | |
EP0092722B1 (de) | Beta-Lactam-Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DD91497B3 (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
DD91496B3 (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
CH633802A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam-antibiotica. | |
DE2104579C3 (de) | Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2025414C3 (de) | Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren | |
DE2539214C2 (de) | 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel | |
DE2253801A1 (de) | 2-(thiocarbonylamino)acetamidocephalosporansaeureverbindungen | |
DE2066157C2 (de) | Acylureidopenicilline | |
DE2236422C2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2722666C2 (de) | 7-Acylamino-3-pyrazinylthiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Verwendung/Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
AT367061B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen antibiotischen verbindungen | |
DE2525541C2 (de) | &beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2362978A1 (de) | Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine | |
DE2050087A1 (en) | Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity | |
AT275745B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 2066157 Format of ref document f/p: P |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |