DE2236422C2 - Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

(1) eine Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel

R¹— CHCONH

SOjH

20

25

COOH

worin R¹ eine Thienyl- oder Phenylgruppe bedeutet, oder ein Derivat dieser Cephalosporinverbindung mit einer anderen funktioneilen Gruppe in 3-Stellung des Cephemrings oder ein Salz dieser Cephalosporinverbindung in an sich bekannter Weise mit einer 13,4-Thiadiazolinverbindung der allgemeinen Formel

N —N —R²

35 Amino- oder Phenylgruppe bedeutet, oder einem Salz dieser Thiadiazolinverbindung umsetzt oder daß man

(2) ein Aminocephalosporansäurederivat der allgemeinen Formel

worin R² Wasserstoff oder eine Methyl-, COOH

worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz oder einen Ester dieses Aminocephalosporansäurederivats mit einer leicht entfernbaren Estergruppe in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ —CHCOOH SO₃H

worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einen an der Carboxylgruppe funktioneilen Derivat dieser Verbindung acyliert.

Die Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinverbindüngen und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Bekannte Cephalosporinverbindung wie Cefalotin oder Cefaloridin sind gegen Pseudomonas aeruginosa unwirksam.

Aufgabe der Erfindung sind daher Cephalosporinver-

bi ndungen, die einen breiteren antimikrobiellen Wirkungsbereich haben als bekannte Cephalosporinverbindun^en und insbesondere auch gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind.

Diese Aufgabe wird durch Cephalosporinverbindungi:n der allgemeinen Formel

R¹ —CHCONH

SO₃H

oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R¹ eine Thienyl- oder Phenylgruppe und R² Wasserstoff oder eine Methyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet, gelöst.

COOH Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen haben ein breiteres antimikrobielles Wirkungsspektrum als die bekannten Cephalosporinverbindungen und sind besonders wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa

sowie auch gegen andere gramnegative und grampositl· ve Mikroorganismen,

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen CepbaJosporinverbindungen, das

R¹—CHCONH

SO₃H / O

dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(1) eine Cephalosporin verbindung der allgemeinen Formel

(L)

worin R¹ eine Thienyl- oder Phenylgnippe bedeutet, oder ein Derivat dieser Cephalosporinverbindung mit einer anderen funktioneilen Gruppe in 3-Stellung des Cephemrings oder ein Salz dieser Cephalosporinverbindung in an sich bekannter Weise mit einer 13.4-Thiadiazolinverbindung der allgemeinen Formel

N —N —R² (Π)

worin R² Wasserstoff oder eine Methyl-, Amino- man

oder Phenylgruppe bedeutet, oder einem Salz (2) dieser Thiadiazolinverbindung umsetzt oder daß ein Aminocepha.osporansäurederivat der allgemeinen Formel

H₂N

N —N —R²

(IV)

worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz oder einen Ester dieses Aminocephalosporansäurederivats mit einer leicht entfernbaren Estergruppe in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ —CHCOOH SO₃H

(V)

worin R¹ die vorstehend angegebne Bedeutung hat, oder einem an der Carboxylgruppe funktionellen Derivat dieser Verbindung acyliert

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) können demnach hergestellt werden, indem man die 5-Amino-5-carboxyvaIerylgruppe in 7-Stellung des Cephalosporins C in an sich bekannter Weise in die gewünschte <x-Sulfoacylgruppe umwandelt und die Aeetoxymethylgrupps in 3-Stellung in eine Thiadiazolinylthiomethylgruppe umwandelt Die Umwandlung kann entweder zuerst in 3-Stellung oder in 7-Stellung des Cephemrings erfolgen, worauf die Umwandlung an der anderen Stellung folgt.

Wenn die Gruppe R² Wasserstoff ist, kann der Thio-13,4-thiadiazolinring auch als Mercapto-1,3,4-thiadiazolring aufgefaßt werden.

Die Cephalosporinverbindungen (II), die als ein

■to Ausgangsmaterial für die Alternative (Ij des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden, können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man a-Sulfothienylessigsäure oder a-Sulfophenylessigsäure oder deren an der Carboxylgruppe funktioneile Derivate mit 7-AminocephaIosporansäuren oder deren leicht entfernbaren Esterderivaten kondensiert, und, wenn die leicht entfernbare Estergruppe in der vorhergehenden Stufe verwendet wird, anschließend die Estergruppe entfernt (belgische Patentschrift 7 62 725).

Als Derivat der Cephalosporinverbindung (II) mit einer anderen funktionellen Gruppe in der 3-Stellung des Cephemrings kann man irgendeine Verbindung verwenden, die in 3-Stellung eine funktionell Gruppe enthält, die der Acetoxygruppe der 3-Stellungs-Acet oxymethylgruppe ähnlich ist und in der Lage ist, unter Bewirkung von Substitution mit Thiolen zu reagieren. Beispielsweise ist eine solche funktionell Gruppe eine Hydroxylgruppe; eine Acyloxygruppe, die Halogenacetoxy·, Propionyloxy- oder andere Gruppen als Substitu- enten enthalten kann; eine Thiolgruppe; Halogen wie Brom, Jod, Fluor. In diesen Cephalosporinverbindungen (II) kann die Carboxylgruppe in 4-Stellung und/oder die Sulfogruppe an deren Seitenkette ein Salz bilden, beispielsweise mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calci um, Aluminium, Triäthylamin, sofern bei der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens keine nachteilige Auswirkung herbeigeführt wird. In einigen Fällen kann die Carboxylgruppe in 4-Stellung durch eine Gruppe

geschützt sein, die leicht entfernbar ist, beispielsweise durch eine Benzyl-, /Ϊ-Methylsulfonyläthyl-, Benzhydryl- oder eine Trimethylsilylgruppe,

Die Umsetzung der Cephalosporinverbindung (U) mit der Tbiadiazolinverbindung (Ul) wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt Beispielsweise kann man Aceton, Dioxan, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther, Äthylacetatester, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol oder Äthanol verwendea Andere organische Lösungsmittel, die allgemein die Reaktion nicht beeinträchtigen, sowie Wasser körnen verwendet werden. Von diesen Lösungsmitteln sind diejenigen starker Polarität besonders bevorzugt Die hydrophilen Lösungen können für den Gebrauch mit Wasser vermischt sein. Die Reaktion wird vorzugsweise bei neutralen oder schwach saurem pH durchgeführt Beispielsweise kann sie vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalyhydroxids, eines Alkalicarbonate, eines Alkalibicarbonate, eines Trialkylamins oder Pyridins durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur variiert je nach der Art der Verbindungen, die als Ausgangssubstanzen verwendet werden. Gewöhnlich bewirkt man jedoch die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100⁰C, vorzugsweise von 40 bis 60°C In den meisten Fallen läßt man die Reaktion etwa 1 bis 24 Stunden oder langer andauern.

Die Thiadiazolinverbindung (III) wird vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 1 bis 10 Mol pro MoI der Cephalosporin verbindung (II) angewandt

Das Aminocephalosporansäurederivat (IV) für die Alternative (2) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann erhalten werden, indem man die Acetoxygruppe in 3-Stellung des Cephalosporins C durch die gewünschte Thiadiazolinylthiogruppe ersetzt und dann die Acylgruppe in 7-Stellung entfernt. Sie kann aber auch bereitet werden, indem man Cephalosporin C deacyliert und dann die 3-Stellung der sich ergebenden 7-Aminocephalosporansäure substituiert

Die Umwandlung der Acetoxygruppe in 3-Stellung des Cephalosporins C kann gemäß dem Verfahren bewirkt werden, das beispielsweise in den USA-Patentschriften 32 25 038 oder 32 17 000, oder in der deutschen Patentschrift 18 17 121 beschrieben ist Das sich ergebende Cephalosporinderivat, das in 3-Stellung eine Thiadiazoltnylthiomethylgruppe aufweist kann leicht nach dsm Verfahren beispielsweise der niederländischen Patentschrift 64 01421, der britischen Patentschrift 10 41 985, oder der USA-Patentschrift 35 75 970, in ein entsprechendes Aminocephalosporansäurederivat (IV) umgewendet werden.

Das Aminocephalosporansäurederivat (IV) kann auch in irgendeiner solcher Formen wie Salzen und Estern vorliegen wie im Falle der erwähnten Cephalosporinverbindungen (II).

Die Acylierung des Aminocephalosporansäurederivats (IV) mit der Verbindung (V) oder einem ihrer funktionellen Derivate erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsgängen. In dem Fall, daß die Verbindung (V) als freie Säure verwendet wird, ist es vorzuziehen, die Acylierung in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels durchzuführen. Das Kondensierungsmittel ist beispielsweise ein Ν,Ν'-disubslituiertes Carbodiimid, z. B. N.N'-Dicylclohexylcarbodiitnid; eine Azolidverbindung, z, B. N.N'-Thionylimidazol; N-ÄthoxycarbonyI-2-äthoxy-1.2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid oder Alkoxyacelylen. Als funktionell Derivat der Verbindung (V) kann man Carbonsäurehalgenide, -anhydride, -azide und aktive Ester verwenden, Die Acylierungsreaktion schreitet vorteilhaft und glatt in einem Lösungsmittel voran, Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig ein herkömmliches Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethylen, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt Gewöhnlich jedoch bewirkt man die Acyljerung unter Abkühlen oder bei Raumtemperatur.

Das Reaktionsprodukt kann gereinigt und gewonnen werden unter Ausnutzung der Eigenschaften des Cephalosporin-Endproduktes (I)₁ beispielsweise durch Phasenübertragung, Konzentrierung, Chromatographie, Kristallisation, Umkristallisation,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Säure oder als Salz erhalten werden, das, falls erwünscht durch eine an sich bekannte Salzaustauschreaktion in eine andere Salzart umgewandelt werden kann. Das Salz kann irgendein pharmazeutisch verträgliches, ungiftiges Salz sein. Von brauchbaren Salzen sind ungiftige Metallsalze diejenigen sjs Natriums, Kaliums, Calciums und Aluminiums; ungiftige Aminsalze diejenigen des Ammoniaks, oder substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Triethylamin-, Procain-, Dibenzylamin-, N-Benzyl-ß-phenätylamin-, 1-Ephanamin-, N.N'-Bis(dehydroabietyl)äthylendiaminsalze und die Salze anderer Amine, die bisher zur Herstellung von Salzen des Benzylpenicillins verwendet worden sind.

jo Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten zwei Säuregruppen, nämlich eine Sulfcgruppe und eine Carboxylgruppe, und je nach der relativen Azidität dieser beiden Gruppen ist es möglich, entweder ein saures Salz oder ein neutrales Salz zu erhalten. In der Λ-Sulfoacylgruppe in 7-Stellung ist auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Dadurch, daß man optisch aktive Ausgangssubstanzen, d. h.«-SuIfocarbonsäuren, verwendet oder indem man das Reaktionsprodukt einem bekannten Verfahren unterzieht wie Umkristallisation oder Chromatographie, kann man optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Verbindung erhalten.

Die Cephalosporinverbindungen, die in der vorstehenden Weise erhalten werden können, haben eine starke antimikrobielle Aktivität und sind bei der Behandlung vieler Infektionskrankheiten wirksam, die durch grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich der Bakterien der Pseudomonas-Gruppe, verursacht werden. Man kann sie ähnlich den bekannten Cephalosporinzubereiten auf irgendeine Weise verabreichen wie oral, subkutan und intravenös.

Zwar hängt die richtige Dosierung von der im Einzelfall zu behandelnden Krankheit ab, jedoch beträgt die empfohlene Dosis für Pseudomonas-Infektionen

^r,5 beispielsweise etwa 5 bis etwa 500 mg pro kg und Tag und vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg pro kg und Tag mit zwei bis vier Verabreichungen pro Tag.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert

Beispiel 1

(1) Ein Gemisch aus 23 ml 1 η Natronlauge und 5 ml Wasser, kühlt man mit Eis ab und rührt gut bii 0 bis 5° C. Unter Rühren werden 680 mg 7-Aminocephalosporansäure hinzugesetzt und gut aufgelöst. Getrennt löst man 585 mg a-Sulfonhenylessigsäurechlorid in 7 ml Diethylether auf, und die Lösung setzt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu der vorher bereiteten

Lösung hinzu. Die wäßrige Schicht wird gewonnen und mit 1 η HCI auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt, wonach man mit zwei 15-ml-Portionen n-Butanol extrahiert. Die Extrakte wäscht man zweimal mit 5-mI-Portionen Wasser, und man extrahiert mit einer gesättigten wäßrigen NaHCOj-Lösung. Den Extrakt bringt man auf einen pH-Wert von 6,5 und wäscht mit Äther, worauf eine Lyophilisierung folgt. Man erhält 385 mg des Dinatriumsalzes von 7-(ct-Sulfophenylacetamido)-cephalosporansäure.

(2) 293 mg Dinatrium-T-ie-sulfophenylacetamtdoJ-cephalosporanat, 188 mg 2.5-Dimercapto-l.3.4-thiadiazol und 13 mg NaHCO₁ werden in 25 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung stellt man auf einen pH-Wert von 7.0 ein. und man erhitzt 45 Minuten bei 40^:C. Das Reaktionsgemisch bringt man auf einen pH-Wert von 2.5 und wäscht mit 25 ml Athylacetat. Dann extrahiert man die wäßrige Schicht mit n-Butanol. Zu dem Extrakt setzt man W2SS£r hinZü und 5ic!U ?.l*f ?>npn nH-Wprt von ft.5 mit NaHCO] ein. wodurch das erstrebte Produkt in die wäßrige Phase übertragen wird. Die wäßrige Phase wird lyophilisiert. und das so lyophilisierte Produkt wird anschließend chromatographisch gereinigt unter Verwendung einer Harzsäule (Amberlite *XAD-2. 16 χ 1000 nm. Eluierungsmittel: Wasser). Die Fraktionen, die das erwünschte Cephalosporin enthalten, werden abgekühlt und dann lyophilisiert. und man erhält 120 mg des Trinatriumsalzes der 7-( vSulfophenylacetamido)-3-(5-mereapto-1.3.4-thiadiazol-2vl)-ihiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

IR-Abüorptionsspektrum |»·^κ", (cm ')|

1750 (/»-Lactam. C = O). 1670(-CONII-). _r, 1600 (—COO ). 1530 (-NC=S). 1285 (CSNH). 1400. 1360. 1215 (SO-). 1045 (—SO,H).

NMR-Spektrum |(60 MHz. D_;O)]: *<

3-4 (2H. C_: —Η.-).

5.1 (1 H. s. Seitenkette -CH-).

5.06 (1 H. d. J = 5 Hz. C, — H). ^:'

5.62 (1 H. d. J = 5 }\?. C-Hi.

7.5 (5 H. b. s. Phenyl-H).

Mimmale Hemmkonzentration (ig/ml):

Staphylococcus aureus 209 P 2

Pseudomonas aeruginosa 10490 20

Beispiel 2

514 mg Dinatrium-A-fsulfophenyl-acetamidoJ-cepha-Iosporanat und 291 mg KSCN werden in 2.0 ml Wasser aufgelöst- Zu diesem Gemisch setzt man ferner 792 mg _tr, 2-Thio-3-pheπyI-5-mercapto-13.4-thiadiazolin hinzu und rührt die Mischung 8 h lang bei 60⁰C. Dann setzt man 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu. Den sich ergebenden Niederschlag filtriert man ab, und man erhält 300 mg Rohkristalle. Der gelöste Stoff im Filtrat _b5 ist zum größten Teii 2-Tnio-3-pnenyi-5-rriercäpto-i J.4-thiadiazolin. das als Ausgangssubstanz diente. Die Rohkristalle reinigt man nach der Säulenchromatographie unter Verwendung von Amberlite * XAD-2-Harz, und man erhält 200 mg des Dinatriumsalzes der

7-(<x-Sulfophenylacetamido)-3-(2-thio-3-phenyl-1,3,4-thiadiazolin-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

IR [ν^ίατΓ¹)]:

1758 08-Lactam), 1676 (—CONH—),
to 1600 (—COONa), 1493, 1042 (-SO₃Na).

NMR 1,5(DjO)I:

3.15

4.0

5.15

	S	Il	ν	H
	/ v	K	Cll· —
	J-
	-S-
2Fl.
H.

H S

2 11. φ— CH +

—N

7.27

— N

5 H.

7.5 j 5H.

Minimale Hemmkonzentration (ug/ml):

Staphylococcus	aureus	3	0,5
Bacillus subtilis		5
Sarcina lutea		2
	Beispie!

514 mg Dinatrium-äi-sulfophenyl-acetamido-cephalosporanat. 300 mg KSCN. und 500 mg 2-Thio-3-methyl-5-mercapto-13.4-thiadiazoIin löst man in 2 ml Wasser auf. Das Gemisch stellt man auf einen pH-Wert von 5 bis 6 ein. und die Reaktion führt man 6 h lang bei 60° C durch. Das Reaktionsgemisch reinigt man gemäß der Säulenchromatographie unter Verwendung von Amberlite * XAD-2-Harz, und man erhält 300 mg (50%) des Dniairiürnsaizes der 7-(Ä-Su!fophenyiacetarr.ido}-3-{2-thio-3-methyi-13.4-thiadiazolin-5-yI)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

IR [v I":, (cm¹)]:

1760 (/J-Lactam), 1677 (-CONH-), 1604 (CO₂), 1350, 1116, 1037 (—SO,Na).

NMR 1(5(D₂O)]:

S H \

3,4

2 H,

H I

3.70 3 11. s. — N — CH,

4.13

5.00

5.20

5.75

2 H. J-CYl₁-S

1 H, d, J - 4.6 H/.

H, r., ,i-CH

1 H. d, J = 4.6 Hz.

H S

■Ν

7.4-7,6 (5 H, Phenyl).

Beispiel 4

mg Dinatrium-7-(a-sulfophenylacetamido)-cephalosporanat, 609 mg S-Amino-S-mercapto-U/t-thiadiazolin-2-thion und 291 mg KSCN werden in 1 ml Wasser aufgelöst. Das Gemisch läßt man 23 h lang bei 50°C stehen. Das Reaktionsgemisch reinigt man nach 4> der Säulenchromatographie unter Verwendung von Amberlite®XAD-2-Harz. Die sich ergebenden Fraktionen werden lyophilisiert, und man erhält das Dinatriumsalz der 7-(«-Sulfophenylacetamido)-3-(2-thio-3-amino- ^-thiadiazolin-S-ylJ-thiomethyl-S-cephem^-carbon- >o säure.

IR [v%*[ (cm¹)]:

1758 (0-Lactam), 1675 (-C0NH—), 1600 (-CO₂), 1353, 1218, 1039 (-SO₃").

NMR [(5(D₂O)]:

3,5 (2 H, C₂- H),

4,0 und 4,35 | 2H, J-CH₂-

5,15

£ii, V/ii UHu \^6 υ

5,70 (IH, C₇-H),
7,5 (5 H, Phenyl).

Minimale Hemmkonzentration (ug/ml):
Escherichia coli 5

Beispiels

(1) 1,84 g (0,0069 Mol) 7-Amino-cephalosporansäure werden unter Rühren und Eiskühlung in 25 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspe sion setzt man tropfenwei·

;-, se 6,8 ml I η wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzu, so daß vollständige Auflösung eintritt. Dann werden 10 ml Äthylacetatlösung von A-Sulfo-3-thienylacetylchlorid tropfenweise in die Mischung gegeben, wobei diese Lösung nach der folgenden Methode hergestellt wurde:

:ii 1,t g (0.0068 Mol) iX-Siilfo-3-thienylessigsäure werden in 10 ml Äther ruspendiert, 5,5 ml Thionylchlorid werden biii Raumtemperatur tropfenweise hinzugesetzt zusammen mit 3 Tropfen Dimethylformamid, und die sich ergebende Lösung wird 5 h lang gerührt. Nach

y, 30minütigem Rühren der Mischung wird die wäßrige Schicht gewonnen, durch gesättigte wäßrige NaHCO)-Losung auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und lyophilisiert. Man erhält 3,6 g Rohkristalle. Diese Rahkristalle reinigt man nach der Amberlite ®

ι» XAD-2-Säulenchromatographie, und man erhält 1,6 g (42%)Kristalle von Dinatrium-7-(«-sulfo-3-thienylacetamido)-cephalosporanat.

IF: [vti: (cm ')]:

1750 (/»-Lactam, —OCOCHj)

1677 (—CONH —), 1605 (—COONa),

1225 (-SO₁Na.-OAc),
1043 (-SO₃Na).

NMR [<5(D,Oil:

2,13 (3 H, s,—OCOCHj),

65 3,54

5,10

5,24

2 H, b,

H S

1 H, d, J = 4,7 Hz,

-Y

IH, s,

-CH

H \

IH, d, J = 4,7Hz,

7,38-7,67

3H,

(2) 600 mg (4 χ IO-J MoI) Z.
diazol. 260 mg (0,5 χ 10 ' Mol) Dinatrium-7-(«-sulfo-3-thienylacetamido) ^ephalosporanat und 194 mg (2 χ 10-^J Mol) K.SCN werden in 15 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung läßt man 8 Stunden bei 60⁰C stehen. Das Reaktionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie mit Amberlile ® XAD-2-Harz, und man erhält das Trinatriumsalz der 7-(«-Sulfo-3-thie-

nylaeetatamido)-3-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylO-cephem^-carbonsäure.

IR Κ,¹!; (cm ')|:

1755 (Ä-Lactam). 1660 (-CONH-)
1605 (—COONa), 1040. (-SO₁Na)

NMR [ö (D₂O)]:

3,5

2H,

H I

5,2

5.2

H S

IH.

— N

IH, s, -CH

SO₃Na I

5,65

J-\

7,4-7,6 (3 H, Thiophen).

In den vorstehenden Analysen der Beispiele bedeu

ten:

s
d
m
b

= Singlett

= Dublett

= Multiplen

= breit

\; i„:„u

f 1IgILItI

der erfindutigsgemäßen Cephalosporinverbindungen

gegen Pseuaomonas aeruginosa NCTC 10490 und

gegen den Penicillin G-resistenten Stamm

Staphylococcus aureua Nr. 87

Die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen gegen Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 wurde mit der Aktivität des als Mittel der ersten Wahl geltenden Ticarcillins verglichen, während die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen gegen den Penicillin G-resistenten Stamm Staphylococcus aureaus Nr. 87 mit der Aktivität von «-Sulfobenzyl-penicillin verglichen wurde. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden durch die Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Aus den in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 gezeigten Ergebnissen geht deutlich hervor, daß die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen wirksamer sind p.'is die bekannten antibakteriellen Verbindungen, die als Mittel der ersten Wahl gelten

Tabelle 1

Antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490

Verbindung

(Herstellung in Beispiel Nr.) MHK-Wert

CHCONH

SO₃Na

Ν —Ν
S'

^-CH₂S-IU J— SNa

COONa Beispiel 1 20

C J— CHCONH-, (

Λ Y I I

SO₃Na

N-N-NH₂ Beispiel 4 20

-N_n^J-CH₂S-A₃ ^

COONa

14

Fortsetzung

Verbindung

(Herstellung in Beispiel Nr.) MMK-Werl (ug/ml)

CHCONH SO₅Na

Ν —Ν Beispiel 5

-SNa

COONa

COONa

(Ticarcillin)

Tabelle 2 Antibakterielle Aktivität gegen Staphylococcus aureus Nr. 87*) Verbindung

(Herstellung in Beispiel Nr.) MIIK-Wcrt ( ig/ml)

SO₃Na

SO₃Na J

" V-CHCONH

SO₃Na

COONa

S Beispiel 2

N-N-CH₃

/U ßeupie. 3

COONa

(σ-Sulfobenzyl-penicillin) 6.25

N 1—COONa

*) Penicillin G-resistenter Stamm.

Claims (2)

1. Patentansp röche: 1, Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel

   R^l—CHCONH

   J COOH

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R¹ eine Thienyl- oder Phenylgruppe und R² Wasserstoff oder eine Methyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man