DE1795838B2 - Cephalosporinderivate - Google Patents

Cephalosporinderivate

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DE1795838B2
DE1795838B2 DE1795838A DE1795838A DE1795838B2 DE 1795838 B2 DE1795838 B2 DE 1795838B2 DE 1795838 A DE1795838 A DE 1795838A DE 1795838 A DE1795838 A DE 1795838A DE 1795838 B2 DE1795838 B2 DE 1795838B2
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Nobukiyo Kyoto Osaka Konishi
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Masashi Amagasaki Mera
Ritsuko Akashi Nakagawa
Hiroo Ikeda Nikaido
Tadayoshi Hirakata Takano
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47L—DOMESTIC WASHING OR CLEANING; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47L13/00—Implements for cleaning floors, carpets, furniture, walls, or wall coverings
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

CO-N C-CH,-S-R2
C (D
COOH
10
15
worin R1 eine durch eine Aminogruppe substituierte Thiazolyl-, eine durch eine Methyl- oder eine Aminogruppe substituierte Tetrazolyl- oder eine durch ein Chloratom substituierte ThienyJgruppe darstellt und R2 eine Triazolyl-, Thiadiazolyl- oder Tetrazolyl-Gruppe, die jeweils durch eine Methylgruppe substituiert sein können, oder eine durch eine Nitrogruppe oder ein Chloratom substituierte Benzoxazolylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R1 eine durch eine Methylgruppe substituierte Tetrazolyl- oder eine durch ein Chloratom substituierte Thienylgruppe darstellt, R2 eine durch eine Nitrogruppe oder ein Chloratom substituierte Benzoxazolylgruppe bedeutet, und pharma- zeutisch verwendbare Salze derselben.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
40
45
R4 —NH-CH-CH CH2
CO-N C-CH2-R3
C COOH
worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
Ri-CH2CO-
und R3 die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R2—S— bedeutet, wobei R4 kein Wasserstoffatom ist, wenn R3 die Acetoxygruppe darstellt, und R4 ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel R2—S— bedeutet, oder ein Salz derselben mit einem Thiol der allgemeinen Formel
R2—SH (III)
oder einem Metallsalz derselben oder mit einer t>o Säure der allgemeinen Formel
R1—CH2COOH
(IV)
oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt, und, falls gewünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
Gegenstand der Erfindung sind die durch Anspruch 1 gekennzeichneten Cephalosporinderivate.
Die neuen 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivate weisen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum auf und sind brauchbar als therapeutische bzw. pharmazeutische Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch gramnegative und grampositive Bakterien hervorgerufen werden. Für diese Zwecke können sie entweder parenteral oder oral verabreicht werden.
Die nachfolgenden im einzelnen definierten Cephalosporinderivate gemäß der Erfindung unterscheiden sich von den bekannten Cephalosporin-Derivaten in fundamentaler Weise dadurch, daß sie in der 7-Position einen heterocyclischen Substituenten und in der 3-Position ebenfalls einen heterocyclischen Substituenten, der über ein Schwefelatom an den »Cephalosporin-Nukleus« gebunden ist, enthalten (vgl. Cefaloridin, BE-PS 641 338; Cefaloglycin, BE-PS 6 35 13/). Durchgeführte Versuche haben ergeben, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer minimalen Hemmkonzentrationen bei extrem niedriger Toxizität den bekannten Verbindungen überlegen sind.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das durch Anspruch 2 gekennzeichnet ist
Außerdem sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen von Anspruch 1 und übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
Die Reaktion gemäß der Erfindung zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I kann unter Auswahl der entsprechenden Thiole bzw. Säuren je nach Beschaffenheit der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ausgeführt werden.
Alle für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendbaren Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Behandlung des von Stämmen von Cephalosporium erzeugten Antibiotikums Cephalosporin C mit entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt werden. Es gibt die verschiedensten Verfahren zur Herstellung der erwähnten Ausgangsverbindungen.
Eine Gruppe der Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung, nämlich die 7-AcyIamidocephalosporansäuren, können durch Hydrolyse von Cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid und anschließende Behandlung der resultierenden 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACA) mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben im wesentlichen gemäß den Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 1 beschrieben werden, erhalten werden.
Eine andere Gruppe von Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung, nämlich die 3-(substituiert-Thiomethyl)-cephalosporinderivate, können durch Behandlung von Cephalosporin C mit den entsprechenden Thiolen und durch Hydrolyse des 3-(substituiert-Thiomethyl)-cephalosporin C mit Amei-
sensäure und Nitrosylchlorid gemäß im wesentlichen der gleichen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 2 und 3 beschrieben werden, hergestellt werden.
Die 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-ACA kann auch durch Umsetzung von 7-ACA mit den entsprechenden Thiolen gemäß im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 4 beschrieben werden, erhalten werden.
Wie gesagt, können alle Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung mittels im wesentlich der gleichen Verfahrensweisen hergestellt werden, wie sie beispielsweise getrennt als »Herstellungen« beschrieben sind. Diese Ausgangsmaterialien weisen auch antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien auf.
Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in Form von Salzen verwendet; diese Salze können in bekannter Weise unter Verwendung von Aikalimetalfbicarbonaten, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formell H, in welcher R4 ein Wasserstoffatom darstellt, werden mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umgesetzt, um die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin. oder eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wäßrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder vcn Wasser oder von beliebigen anderen geeigneten Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Wenn die freien Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II verwendet werden, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Triethanolamin ausgeführt Wenn die freien Säuren verwendet werden, wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Dipropylcarbodiimid, N.N'-Diisobutylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(4-äthylmorpholino)-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthyl-carbodiimid, N,N'-Carbonyldi-(2-methylindazol), Pentamethylenketon-N-cyclohexylimin, 1-Äthoxy-1-chloräthylen, Tetraäthylphosphit, Äthylpolyphosphat oder N-Äthyl-5-phenylisooxazolium-3'-sulfonat ausgeführt. Das Vorhandensein derartiger Kondensationsmittel ist jedoch für die Umsetzung nicht erforderlich, wenn die Säuren nicht in freier Form vorliegen. In diesem Falle werden die Säuren in einer reaktionsfähigen Form verwendet, die beispielsweise durch Behandlung mit Phosgen, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid, Valeroylchlorid, Isovaleroylchlorid, Peroxomonoschwefelsäurechlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Äthylchlorcarbonat, Isopropylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat oder N,N'-Carbodi-(imidazol) erhältlich ist. Ferner wird die Reaktion vorteilhafterweise bei Raumtemperatur unter schwach alkalischen Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, ausgeführt. Wenn die Reaktionsteilnehmer während der Umsetzung in unzulässiger Weise zur Zersetzung neigen, können vorteilhafterweise eine niedrige Temperatur und/oder wasserfreie Bedingungen angewandt werden. Die anderen Reaktionsbedingungen sind nicht von entscheidender Bedeutung und können je nach der Beschaffenheit der Reaktionsteilnehmer gewählt werden.
Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist, können die gewünschten Verbindungen der allgemei-
s nen Formel I in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von Wasser oder durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren
ίο Lösungsmittel Die rohen Produkte können weiter in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Gegenstromverteilung, Chromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Verreiben mit Lösungsmitteln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden für pharmazeutische Zwecke vorzugsweise in die entsprechenden Salze übergeführt, die beispielsweise durch Behandlung mit Alkalimetallverbindungen, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Aminen, z.B.
Diphenylendiamin, Dicyclohexylamin, Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin, hergestellt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form pharmazeutischer Präparate, die die 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivate oder deren Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für die orale oder für die parenteral Verabreichung geeignet ist, enthalten, als Arzneimittel verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate kön- nen in fester Form vorliegen, wie beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form, wie beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Gewünschtenfalls können in die obenerwähnten Präparate Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Sta bilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes und Puffer, einverleibt werden.
Die folgenden Herstellungen von Ausgangsstoffen und Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung 1
7-(5-Methyl-lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocephalosporansäure
Zu einer Lösung von 284 mg 5-Methyl-lH-tetrazol-1-essigsäure und 242 mg Triäthylamin in 20 cm3 Tetrahydrofuran, die auf -20° C abgekühlt worden war, wurden 240 mg Pivaloylchlorid gegeben. Nach dem Rühren des Gemisches während 30 Minuten wurden in die auf — 10°C gekühlte Lösung innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten 20 cm3 einer Lösung von 544 mg 7-Aminocephalosporansäure und 242 mg Triäthylamin in Chloroform gegossen. Die restultierende gemischte Lösung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur 1 Stunde in einem Eiswassergemisch und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch blieb ein öliger Rückstand zurück, der in 15 cm3 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst wurde. Die resultierende wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,0 bis 2,0 gebracht, mit Äther gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Der
b5 Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äthylacetat verrieben wurde, wobei 54 rng 7-(5-Methyl-1H-
tetrazol-1 -ylj-acetamidocephalosporansäure vom
Schmelzpunkt 119 bis 121°C (Zers.) in Form eines Pulvers erhalten wurden.
Herstellung 2
7-(D-5-Aminoadipinamido)-3-{ 1 -methyl-1 H-tetrazol-S-ylthioJ-methyl-ceph-S-em^-carbonsäure
Eine Lösung von 14,2 g Natrium-7-(D-5-aminoadipinamido)-cephalosporanat und 5,22 g 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol in 100 cm3 Wasser wurde mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbor.atlösung auf pH 5,5 gebracht und 6,5 Stunden bei 6O0C gerührt Nach Zusatz von 1000 cm3 Aceton ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, wobei sich ein öliger Niederschlag bildete, der mit 500 cm3 Aceton verrieben, durch Filtration isoliert und mit 300 cm3 Aceton gewaschen wurde; dabei wurden 14,1 g Natrium-
7-(D-5-aminoadepinamido)-3-(l-m".thyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 155 bis 170° C in Form eines Pulvers erhalten.
Herstellung 3
7-Amino-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
3,0 g Natrium-7-(D-5-aminoadipinamido)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carboxjlat wurden in 20 cm3 Ameisensäure, die in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt wurde, gelöst. Nach Zugabe von 20 cm3 Acetonitril wurde die Lösung auf —12° C abgekühlt und danach mit einer Lösung von 0,78 g Nitrosylchlorid in 6 cm3 Acetonitril behandelt, die unter kräftigem Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 7 Minuten zugesetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden bei — 80C gerührt und in 400 cm3 Methanol gegossen. Die Lösung wurde 10 Minuten • gerüh'rt und mit 0,8 cm3 konzentriertem Ammoniak auf pH 4,0 gebracht, wobei sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit Methanol und darauf mit Äther gewaschen wurden, wobei 459 mg 7-Amino-
S-O-methyl-lH-tetrazol-S-ylthioJ-methyl-ceph-S-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 175° C (Zers.) erhalten wurden.
Herstellung 4
7-Amino-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
Zu einem Gemisch aus 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 515 mg 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol in 20 cm3 Wasser und 20 cm3 Aceton wurde Natriumbicarbonat zugesetzt, bis die Reaktionsteilnehmer vollständig gelöst waren. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 60° C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 30 cm3 Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Die resultierende Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit 99%igem Äthanol gewaschen wurde und 240 mg
7-Amino-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio)-methyleeph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 175°C (Zers.) lieferte.
Verbindungen gemäß der Erfindung, die Aminothiazolylgruppen enthalten, kommen bekanntlich in zwei tautomeren Formen vor, nämlich in der Amino-
25 form und der Iminoform. Die Verbindungen können ineinander umgewandelt werden, z. B. durch Einstellung geeigneter pH-Werte. Dies ist dem Fachmann bekannt. Beide Tautomeren werden als unter die Definition Aminoihiazolyl fallend verstanden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 840 mg Natrium-7-(5-methyl-1 H-tetrazol-l-yl)-acetaminocephalosporanat, 430 mg
5-Nitrobenzoxazol-2-thiol und 200 mg Natriumbicarbonat in 20 cm3 Wasser wurde 4,5 Stunden bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der mit 200 cm3 Aceton verrieben wurde und 900 mg Natrium-7-{5-methyi-lH-tetrazo!-l-yl)-acetamino-3-(5-nitrobenzoxazol-2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxy!at vom Schmelzpunkt 196 bis 202° C (Zersetzung) in Form eines Pulvers ergab.
UV-Spektrum: λ &? 266 ηιμ; Ε j'ä, 329.
Mindestkonzenlration (Mikrogramm/cm3): E. coli 20,0,
S. aur. 0,25.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden, ausgehend von der entsprechenden 7-Acylaminocephalosporansäure und dem entsprechenden Thiol. die folgenden Verbindungen erhalten:
a) Natrium-7-(5-chlor-2-thienyl)-acetamido-3-(5-nitro-2-benzoxazolylthin)-methylceph-3-em-4-carb- oxylat, F. 167 bis 170° C.
UV-Spektrum: λ £a? 260 ΐημ; Ε !'^1 453,7.
b) Natrium-7-(5-chlor-2-thienyl)-acetamido-3-(5-ch'T-2-benzoxazolylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat, F. 120°C (Zers.).
UV-Spektrum: λ Jfc° 299 πιμ; Ε j*, 225.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7-(2-aminothiazoM-ylJ-acetamido-S-cephem^-carbonsäure (2 g) und Kalium-lH-1,2,3-triazol-5-thiolat (0,7g) in pH 6,4 Phosphat-Puffer (50 ml) wurde 4 Stunden unter kontinuierlicher Einleitung von Stickstoffgas gerührt, wobei das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonat auf pH 6,4 bis 7 gehalten wurde. Nach der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt, und der Niederschlag wurde durch Absaugen gesammelt und 10 Stunden über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein schwachbraunes Pulver von 3-(1H-1,2,3-Triazol-5-yl)-
thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (1,05 g) erhalten wurde. IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl) 3200-3500, 1765, 1650 cm-1. NMR-Spektrum (D2O-N3HCO3, <5) 7,91 (IH, s)
6,45 (IH, s)
5,50 (IH, d, ] = 5 Hz)
5,05 (IH, d, J = 5 Hz)
4.27(2H1ABq. J = HHz)
3.1-4.0 (4H. ml
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wobei ähnliche Verfahren wie in Beispiel 1 und 2 angewandt wurden.
1. 3-(4H-1,2,4-Triazol-3-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-'t-ylJ-acetamido-S-cephem-'l-carbonsäure (schwachgelbes Pulver).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3100—3500, 1765, 1670 cm-'.
2. 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yi)-acetamido-3-cephem-4-carbon- säure (schwachgelbes Pulver).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3200-3500, 1770, 1705, 1675 cm-1.
3. 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbon- säure (schwachgelbes Pulver).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3200-3500, 1758, 1710, 1665 cm-1.
4. 3-(l H-Tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (schwachgelbes Pulver).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöi): 3200-3500, 1770, 1670 cm-1.
5. 3-(4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thic>methyl-7-(2-amino-thiazol-4-yI)-acetamido-3-cephem- 4-carbonsäure (schwachgelbes Pulver). IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3200-3500, 1768, 1665 cm-'.
6. 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminotiazoM-ylJ-acetamido-S-cephem^-carbonsäure (schwachgelbes Pulver).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3100—3500, 1775, 1680 cm-1.
7. 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-y!)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (schwachgelbes Pulver).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3100—3500, 1775, 1680 cm-1.
8. 3-(l-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäu- re.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3200 (breit), 1770, 1660 cm-1.
9. 3-(1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
IR-Spektrum (gereingtes Paraffinöl): 3350 (Schulter), 3250, 1750. 1655, 1620 (Schulter) cm-1.
10. 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido-3-ce- phem-4-carbonsäure.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 3250, 1762, 1680, 1655 cm-1.
11. 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)-thiomethyl-7-(5-amino^H-tetrazoI^-ylJ-acetamido-S-cephem-4-carbonsäure, F. 98 bis 1000C (Zers.).
Be i spi el 4
Eine Suspension von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (1,8 g) in trockenem Methylenchlorid (32 ml) wurde unter Eiskühlung gerührt, und in diese Suspension wurde Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet Zum Gemisch wurde unter Eiskühlung allmählich Phosphorpentachlorid (5,93 g) gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtempteratur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abdestilliert. Die erhaltene ölige Substanz wurde in trockenem Aceton (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenr> weise zu einer Lösung von 3-(4H-1,2,4-Triazol-3-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (3,13 g) und Triäthylamin (3,02 g) in einem Gemisch aus Aceton und Wasser (1 : 1; 31 ml) während 20 Minuten unter Eiskühlung und Rühren gegeben, wobei der pH-Wert mit κι Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit 10%iger Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und zu einem Gemisch von is Aceton (100 ml) und Wasser (100ml) gegeben. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Nach Filtration des Gemisches wurde das Filtrat bis auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und 2(i getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(4H-l,2,4-Triazol-3-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (0,8 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl):
2-5 3100-3500, 1765, 1670 cm-1.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, <5)
8,36 (IH, s)
6,60 (1H, s)
5,68 (IH, d, J = 5 Hz)
JO 5,12 (IH, d, J = 5 Hz)
3,95-4,69 (2H,m)
3,3-4,1 (4H, m)
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (2,4 g) in trockenem Methylenchlorid (150 ml)
4fi wurde unter Eiskühlung und Rühren trockenes Chlorwasserstoffgas eingeführt, um 2-Aminothiazol-4-ylessigsäure-hydrochlorid herzustellen. Zu diesem Gemisch wurde allmählich Phosphorpentachlorid (8,0 g) unter Eiskühlung und Rühren gegeben, und das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Methylenchlorids aus dem Gemisch wurde trockenes Benzol zum Rückstand gegeben, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in trockenem Aceton (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (5,2 g) und Natriumbicarbonat (5,5 g) in einem Gemisch aus Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben, wobei das Gemisch mit Triäthylamin auf pH 7,5 bis 8,5 gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann weiterhin 10 Minuten lang gerührt Aceton wurde bei niedriger Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen der Mischung etwa auf die Hälfte ein-
bo geengt war. Nach Zugabe von Äthylacetat (150 ml) zum Gemisch wurde dieses mit 10%iger Salzsäure auf pH 3,2 eingestellt und dann filtriert Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nachdem der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Äthylacetat abdestilliert, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(5-Methyl-13,4-thiadiazoI-2-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yI)-acetamido-
3-cephem-4-carbonsäure (50 mg) erhalten wurde. Andererseils wurde aus der wäßrigen Schicht durch Aussalzen mit Natriumchlorid ein Feststoff ausgefällt, und das Gemisch wurde mit 10°/oiger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtration > gesammelt und getrocknet, wobei ein gelbes Pulver von 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-ami-
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yI)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (2,95 g) erhalten wurde. in
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl)
3200-3500, 1770, 1705, 1675 cm"1.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, <5)
6,60 (1H, s)
5,66 (IH1 d, J =4 Hz) i>
5,12 (IH, d, J =4 Hz)
4,0-4,60 (2 H, m)
3,68 (2H, s)
3,17-3,8 (2H, m)
2,73 (3H, s) auf pH 3 eingestellt, und der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein gelbes Pulver von 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-thiome-
thyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (0,22 g) erhalten wurde. Andererseits wurde das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Dann wurden die im Filtrat enthaltenen organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur entfernt. Der aus dem wäßrigen Filtrat durch Aussalzen mit Natriumchlorid unter Kühlung ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(l H-Tetrazol-5-yl)Tthiomethyl- 7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (0,3 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöi)
3200-3500, 1770, 1670 cm-'.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, <5)
6,56 (1H, s)
5,59 (IH, d, J =4 Mz)
5,04 (IH, d, J =4 Hz)
3,20-4,65 (6H, m)
Beispiel 6
Ein Reaktionsgemisch, das durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (1,2 g) und 3-(3-Methyl-
l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (2,06 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 5 beschrieben erhalten wurde, wurde weitere 10 Minuten gerührt. Das Aceton wurde bei niedriger Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen auf die Hälfte vermindert war, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 3,2 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Dann wurden die im Filtrat enthaltenen organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur entfernt. Aus dem wäßrigen Filtrat wurden durch Aussalzen mit Natriumchlorid unter Rühren Feststoffe ausgefällt. Diese Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein gelbes Pulver von 3-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazoI-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol^-ylJ-acetamido-S-cephem^-carbonsäure (0,75 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl)
3200-3500, 1758, 1710, 1665 cm-'.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, ό)
6,58 (IH, s)
5,66 (IH, d, J =4 Hz)
5,12 (IH, d, J =4 Hz)
4,0-4,70 (2H, m)
3,65 (2H, s)
3,27-3,9 (2H, m)
Z57 (3H, s)
Beispiel 7
Ein Reaktionsgemisch, das erhalten wurde durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (1,2 g) und 3-(l H-Tetrazol-S-ylJthiomethyl-T-amino-S-ceptaem-4-carbonsäure (13 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 5 beschrieben, wurde weitere 10 Minuteri lang gerührt Aceton wurde bei niedriger Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen des Gemisches auf die Hälfte vermindert war, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure
Beispiele
Ein Reaktionsgemisch, das erhalten worden war durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (2,4 g) und 3-(4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiome-"jo thyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (3,3 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 5 beschrieben, wurde weitere 10 Minuten lang gerührt. Das Aceton wurde bei niedriger Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen des Gemisches auf etwa die Hälfte vermindert worden war, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt, und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-
4-carbonsäure (0,35 g) erhalten wurde. Andererseits wurde das Filtrat mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt, und dann wurden die im Filtrat enthaltenen organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur entfernt.
Das Filtrat wurde unter Kühlung gerührt, und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(4-MethyI-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyI-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (0,4 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl)
3200-3500, 1768, 1665 cm-'.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, ό)
8,42 (IH, s)
6,47 (IH, s)
5,54(lH,d,J=4Hz) 5,01 (IH, d, J=4 Hz) 3,97—4,62 (2H, m)
3,68 (2H, s)
3,2-3,9 (2H, m) 3,56(3H,s)
Beispiele
Durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (237 g) und 3-(l,?,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-
7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (3,3 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 7 beschrieben, wobei der pH-Wert auf 2 eingestellt wurde, wurde ein schwachgelbes Pulver von 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazoM-ylJ-acetamido-S-cephem^-carbonsäure (1,18 g) erhalten.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl)
3100-3500, 1775, 1680 cm1.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, ό) 9,62 (lH,s)
6,6 (IH, s)
5,65 (IH, d, I =5 Hz)
5,10 (IH, d, J =5 Hz)
4,3(2H1ABq, J = 14 Hz)
■3,25-3,9 (2H, m)
3,68 (2H, s)
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 2-Aminothiazol-5-yl-essigsäure (2,36 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde etwa 5 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, und zum Gemisch wurde unter Eiskühlung und Rühren allmählich Phosphorpentachlorid (3,74 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis es eine homogene Lösung ergab. Dann wurde das Meihylenchlorid unter verminderten Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Benzol (10 ml) zum Rückstand wurde das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wurde in trocknen) Aceton (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(l-Methyl-1H -tetrazol-S-ylJ-thiomethyl^-amino-S-cephem^-carbonsäure (3,28 g) und Natriumbicarbonat (4,2 g) in einem Gemisch aus Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben, wobei das Gemisch mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 bis 8,0 gehalten wurde. Das Gemisch wurde weiterhin etwa 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf pH 3 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in einem Gemisch aus Aceton (25 ml) und Wasser (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrock-. net, wobei ein hellbraunes Pulver von 3-(l-MethyI-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)-acetamido-3-cephem-4-essigsäure (1,2 g) erhalten wurde. IR-Spekturm (gereinigtes Paraffinöl)
3200 (breit), 17V0, 1660 cm-'. NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, δ) 7,12 (IH, s)
5,65 (IH, d, J=SHz)
5,10 (IH1CL] =5 Hz)
4,5-5,0 (2H, m)
4,0 (3H, s)
3,5—4,2 (4H, m)
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure, die auch als 2-Imino-2,3-dihydrothiazol-4-ylessigsäure bezeichnet werden kann (8,7 g) in getrocknetem Methylenchlorid (250 ml) wurde 20 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, und zu diesem Gemisch wurde allmählich Phosphorpentachlorid (28 g) unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung enthaltend das entsprechende Säurechlorid erhalten wurde. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck von dieser Lösung abdestilliert. Nach Zugabe von Benzol zum Rückstand wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ίο Rückstand wurde in Aceton (60 ml) gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die dadurch erhalten worden war, daß Aceton (350 ml) zu einer Suspension von 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (16,4 g) in einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (4,2 g) in Wasser (200 ml) unter Eiskühlen und Rühren gegeben wurde, wobei das Gemisch mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 bis 8,5 gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann filtriert. Vom Filtrat wurde das Aceton durch Waschen mit Benzol entfernt, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf pH 2,5 eingestellt und dann weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(l -Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (8,0 g) erhalten wurde.
JO IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl)
3200-3400, 1770, 1660 (Schulter), 1625 cm-'.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO), <5)
6,50 (1H, s)
5,67 (IH, d, J = 5 Hz)
JS 5,10 (IH, d, J =5 Hz)
4,21 (2H1ABq, J = 13 Hz)
4,06 (3H1 s)
3,80(2H1 ABq, J = 16 Hz)
3,63 (2H, s)
Das verbleibende Filtrat wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wobei ein farbloses Pulver von 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acet-
amido-3-cephem-4-carbonsäure (7,8 g) erhalten wurde. Diese ist das Tautomer der oben erhaltenen 3-(l-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine weitere Menge 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde (1,2 g).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl)
3350 (Schulter), 3250, 1760, 1655, 1620 (Schulter) cm~'.
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3, <5)
6,49 (IH, s)
5,62 (IH, d, J =5 Hz)
5,08 (IH, d, J=5 Hz)
4,18 (2H, ABq, J= 14 Hz)
4,03 (3H, s)
3,60 (2H1ABq, J = 17 Hz)
3,58 (2H, s)
Die folgenden Verbindungen wurden bei Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten:
1. 3-(lH-l,2,4-Triazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol^-ylJ-acetamido-S-cephem^-carbonsäure (schwachbraunes Pulver).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöi) 3200-3500, 1765, 1650 cm-!.
2. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-imino^.S-dihydrothiazol^-ylJ-acetamido-S-cephem-4-carbonsäure
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöi) 3250, 1762, 1680, 1655.
3. 3-(1-Methyl-1H-letrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(5-arni-
MIC in mcg/ml
no-2H-tetrazol-2-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 98 bis 1000C (Zers.).
In Vergleichsversuchen wurden die Aktivitäten einiger Verbindungen sowie von CET und CEG, ausgedrückt als minimale hemmkonzentration (MlC) nach der üblichen Serien-Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Diese Versuche wurden mit Bakterien durchgeführt, wobei eine Trypticase-Soja-Bouillon (108 lebende Zellen pro ml) verwendet wurde. Das Versuchsmedium wurde 20 Stunden bei 37°C inkubiert.
Testorganisrnus Beispiel
CET		 Beispie!
CET		 CEG 3(2) 1 2(a) 2(b)
Staph. aureus 209-p
MIC in mcg/ml		 0,25 5 0,2 0,05 0.1
Testorganisrnus CEG 3 3(6) 3(7) 3(9) 3(11)
SaI. enteritidis 12,5 12,5 1,56 0,39 0,2 1,56 0,2 3.13
E. coli
324 50 12,5 3,13 1,56 0,39 3,13 0.2 3.13
351 25 12,5 3,13 3,13 0,78 6.25 0,39 1.56
Kleb, pneumoniae
417 25 25 1,56 3,13 0,39 0,78 0,2 1.56
428 50 25 6.25 0,78 3,13 1,56 1,56 1,56
CET = Cefalotin.
CEG = Cefaloglycin.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel
S
R1-CHXONH-CH-CH CH,
3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen von Anspruch 1 und übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
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