DE2620094A1 - Cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln

. . Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln

" · Drpj.-Chem. Carola Keller, Köln

Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 KÖLN 1 , d. 3-5-1976

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

AvK/Ax Takeda Chemical Industries, Ltd.

27jDoshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka / Japan

Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Antibiotika und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der Anmelderin gelang die Synthetisierung eines neuen Typs eines Cephalosporinderivats, nämlich eines CephemderivatSj dessen Cephemring direkt an einen heterocyclischen Ring in seiner 3-Stellung gebunden ist. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen dieses Typs eine starke antibiotische Aktivität; aufweisen. Der Erfindung liegen diese Peststellungen zugrunde.

Die Erfindung umfaßt somit

1. ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen (II), die eine Gruppe der Formel

N N

-B

enthalten, worin X Sauerstoff, Schwefel oder eine 609849/0981

Telefon: (02 21) 23 45 41-4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompalenl Köln

gegebenenfalls substituierte Irninogruppe und B Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Kohlenwasserstoffgruppe ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Formylcephemverbindung mit einer Hydrazinverbindung der Formel

X '

NH₂NH-C-B Cl)

in der X und B die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer oxydativen Ringschlußreaktion unterwirft.

2. ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen (II), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Cephemverbindung (III), die in ihrer 3-Stellung eine Hydrazongruppe der Formel

X
Ji

-CH=N-NH-CB

enthält, worin X und B die obengenannten Bedeutungen haben, einer oxydativen Ringschlußreaktion unterwirft oder (b) eine 7-Aminocephemverbindung, d.h. eine Cephalosporinverbindung, die in T-Stellung eine Aminogruppe und in 3-Stellung eine Gruppe der Formel

N N

in der X und B die obengenannten Bedeutungen haben, azyliert.

3. Cephemverbindungen der Formel (III) und

4. Cephalosporinverbindungen der Formel (II).

609849/0981

Unter 3-Formylcephemverbindungen, den Ausgangsverbindungen der Erfindung, sind Cephalosporinverbindungen zu verstehen, die eine Formylgruppe in 3-Stellung enthalten und beispielsweise durch Oxydation der entsprechenden 3-Hydroxymethylcephemverbindungen hergestellt werden können (siehe japanische Auslegungsschrift Sho 46-20707 und japanische Offenlegungsschriften Sho 47-933 und 49-80097)· Die 3-Pormylcephemverbindungen haben die Formel

(0)

CHO (IV)

worin R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe,

2 3

R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und -COOR eine Carboxylgruppe., die verestert sein kann, ist. Unter der gegebenenfalls geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe mit einem Proton oder einem Acylrest der nachstehend genannten Art oder einer die Aminogruppe schützenden Gruppe der nachstehend genannten Art zu verstehen. Als Acylreste eignen sich allgemein Acylreste von Carbonsäuren, die geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein und ungesättigte Bindungen oder Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel in den Gruppen enthalten können. Insbesondere eignen sich beispielsweise Acylreste, die in den entsprechenden Komponenten in der 6-Stellung von Penicillinen oder in 7-Stellung von Cephalosporinen zu finden : sind, z.B. Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren wie Formyl, Acetyl, Propionoyl, Hexanoyl, Butanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Cyclopentanoyl, einfach substituierte i Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Cyclo-

propylacetyl, Cyclobutylacetyl, Phenylacetyl, Thiazolyl- ;

60 984 9/098 1

acetyl, Thiadiazolylacetyl, Isoxazolylacetyl, 2-Thienylacetyl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, Cyclohexadienylacetyl, Cyanacetyl, Phenoxyacetyl, Acetoacetyl, id -Halogenacetoacetyl, 4-Methylthio-j5-oxobutyryl, 4-Carbamoylmethylthio-3-oxobutyryl,a-Phenoxypropionyl, α-Phenoxybutyroyl, p-Nitrophenylacetyl, α-(2 -Pyridyloxy)-acetyl, a-(3-Pyridyloxy)-acetyl, σ-(4-Pyridyloxy)-acetyl, 2-(2-Hydroxythiazol-4-yl)-acetyl, 2-(2-Iminothiazolin-4-yl)-acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-(3-Sydnon)-acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl und 6-(2'-Oxo-^¹-raethylpyradlzinyl)-thioacetyl, disubstituierte Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. α-Carboxyphenylacetyl, α-Aminophenylacetyl, Mandelyl, α-Sulfophenylacetyl, α-Sulfo-(p-aminophenyl)-acetyl, Phenylglycyl, 1-Cyclohexenylglycyl, 1,4-Cyclohexadienylglycyl, Thienylglycyl, Purylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, «-(ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl)-phenylacetyl und 5-Amino-5-carboxybutyryl, aromatische Acylreste, z.B. Benzoyl und p-Nitrobenzoyl, heterocyclische Acylreste, z.B. 5-Methyl-3-phenyl-4-isooxazolylcarbonyl oder 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isooxazolylcarbonyl.

Wenn diese Acylreste eine oder mehrere funktionelle Gruppen wie Amino oder Carboxy enthalten, können diese Gruppen durch die üblichen Schutzgruppen hierfür geschützt sein. Als Beispiele von Schutzgruppen für eine Aminogruppe seien genannt: Aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitro-benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert.Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl,. \ Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl und Chlorbenzoyl, aliphatische Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Capryryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Camphersulfonyl, Methansulfonyl und Chloracetyl, veresterte Carboxylreste, z.B. Äthoxycarbonyl,

609849/0981

Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, Carbamoylgruppen, z.B. Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl, und die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen. Als Beispiele von Schutzgruppen der Carboxylgruppe seien genannt: Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, tert.-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ä'thoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Q-Methylsulfonyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl oder Silyl (z.B. Trimethylsilyl und Dimethylsilyl).

Als Acylreste kommen somit Gruppen der Formel

R-CH-CO-I
Y

worin R ein Alkylrest , Aralkylrest, Arylrest, Halogenacetylrest oder eine Heteroringgruppe ist, oder Gruppen, die als Substituenten beliebige der vorstehend genannten Gruppen über Sauerstoff oder Schwefel enthalten, infrage, und diese Gruppen können weiter beispielsweise mit einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxamidogruppe, einem Alkylrest, Alkoxyrest, einer Alkylthiogruppe, Guanidinogruppe, einem Guanidinomethylrest oder Carboxymethylrest substituiert sein, und Y steht für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe, Sulfogruppe oder Carboxylgruppe, die verestert oder amidiert sein kann. Bevorzugt werden Acylreste der Formel

,6

R
8

R^-C-CO-

worin R für 2-Thienyl, Phenyl, ρ-Hydroxyphenyl oder eine 2-1ππ.ηοΉ^ζο1ΐη-4^1-Gruppe, R' für Wasserstoff

609849/0981

oder eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe, R für Wasserstoff steht oder worin R und R geraeinsam eine Methoxyiminogruppe bilden.

Der niedere Alkoxyrest, für den R steht, kann beispielsweise ein Methoxyrest oder Äthoxyrest sein. Die C-arboxylgruppe, die verestert sein kann (-COOR^), ist eine Carboxylgruppe oder ihr anorganisches oder organisches Salz beispielsweise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall (z.B. Natrium und Kalium) oder Triäthylamin, oder eineCarboxylgruppe, die beispielsweise mit einem er-Acyl oxy-α-substituierten Methylrest, z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, Di- oder Trialkylsilyl, Alkoxysilyl, Benzydryl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Trichloräthyl, Methylsulf onyläthyl, Benzoylmethyl, tert.-Butyl, Methoxybenzyl, Trityl, Methylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl oder α-Acetoxybutyl, verestert ist. Es ist erwünscht, daß die veresterten Carboxylgruppen unter milden Bedingungen, die den ß-Lactam-Ring nicht beeinträchtigen, in freie Carboxylgruppen umwandelbar sind. Bevorzugte veresterte Gruppen enthalten eine Gruppe R , die durch milde saure oder alkalische Bedingungen in Wasserstoff umgewandelt werden kann, z.B. Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, einen substituierten Phenylrest, einen niederen Alkylsulfonyläthylrest oder einen Pivaloyloxymethylrest. Bevorzugt werden ferner veresterte Carboxylgruppen, die eine Gruppe R , die durch Oxydation oder Reduktion entfernt werden kann, z.B. Trichloräthyl oder Benzyl, enthalten. Eine Gruppe der Formel -COOR ,

^wie -COS

usw., die durch Hydrierung leicht in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann, gehört ebenfalls zu den bevorzugten Gruppen der Formel -COOR .

In den Hydrazinverbindungen (I), die ein weiteres 609849/0981

Ausgangsmaterial darstellen, ist der Substituent X der "gegebenenfalls substituierten Iminogruppe" beispielsweise ein niederer Alkylrest, z.B. Methyl und Äthyl, oder ein niederer Alkylrest, der mit einer Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe, Morpholinogruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe, Carbamoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, einen Alkoxyrest, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, einen Aoyloxyrest oder eine Morpholinocarbonylgruppe substituiert ist.

Der Substituent der Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe, Carbamoylgruppe oder des Kohlenwasserstoff restes (z.B. eines Alkylrestes wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, eines Aralkylrestes wie Benzyl oder eines Arylrestes wie Phenyl und Naphthyl) kann beispielsweise ein niederer Alkylrest der obengenannten Art, ein Acylrest, 2.B. Acetyl oder Propionyl, ein Aralkylrest, z.B. Benzyl, oder ein Aryl- · rest, z.B. Phenyl, sein. Bevorzugt als Gruppen, für die B steht, werden Acetylamino, Dirnethylamino und N-Acetyl-N-methylamino.

Bei der Reaktion gemäß der Erfindung werden eine J5-Formylverbindung und eine Hydrazinverbindung (I) zuerst miteinander umgesetzt. Die Reaktion ist eine äquimolare Reaktion, jedoch ist es im allgemeinen zweckmäßig, die Hydrazinverbindung (i) im leichten Überschuß zu verwenden. Die Reaktion wird im allgemeinen und zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel ; eignen sich beispielsweise Äther, z.B. Dirnethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Butanol und ί Isopropanol, Ester, z.B. Äthylacetat und Äthylformiat, andere organische Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol ■ und Chloroform, und Gemische dieserLosungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion unter milden Bedingungen, !

609849/0981

z.B. unterhalb von 8O⁰C, durchgeführt. Im allgemeinen ist sie innerhalb von 5 Stunden vollendet. Die Cephemverbindungen (ill) sind gut kristallisierbar und können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Ionenaustausch und Chromatographie gereinigt werden. Die Cephemverbindungen (III) können im Reaktionsgemisch so, wie es anfällt, in die nächste Reaktion eingesetzt werden.

Die in dieser Weise hergestellten Cephemverbindungen (III) werden einer oxydativen Ringschlußreaktion unterworfen. Für diese Reaktion können allgemein Oxydationsmittel, die unter milden Bedingungen wirksam sind, verwendet werden, z.B. Dichlordicyanbenzochinon, Chloranil, Mangandioxyd, Eisen(lll)-ehlorid, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, N-Chlor- oder N-Bromsulfonamid, Wasserstoffperoxyd, Acetylhydroperoxyd, Bleitetraacetat und Diäthylazodicarboxylat. Bevorzugt werden Oxydationsmittel (z.B. Dichlordicyanbenzochinon und Chloranil), die unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen insbesondere auf die Verbindungen (III) durch Entfernung des Wasserstoffs von diesen Verbindungen wirksam sind. Die Reaktion verläuft im allgemeinen glatt in einem Lösungsmittel. Bevorzugt als Lösungsmittel werden Ä'ther, z.B. Dioxan und Diäthyläther, Dirne thy lsulfoxyd, Dimethylformamid, Acetonitril und Nitromethan. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur unter 100⁰C durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb von 5 Stunden beendet. Die oxydative Ringschlußreaktion verläuft auch bei Anwendung eines elektrolytischen Oxydationsverfahrens. Wenn der Schwefel im Cephemring durch die oxydative Ringschlußreaktion zu S-Oxyd'oxydiert wird, kann das Oxyd in an sich bekannter Weise unter Verwendung von dreiwertigen Phosphorverbindungen, z.B. Phosphortriehlorid und Phosphortribromid, oder zweiwertigen Zinn- oder Eisenverbindungen zur Nichtoxyd-

609849/0 981

form reduziert werden. Zur Steigerung der Löslichkeit der Cephemverbindungen (II) und zur Beschleunigung der oxydativen Ringschlußreaktiori können die Cephemverbindungen (III) Vor der Reaktion in ihre Ester, z.B. Trimethylsilyl-, Dimethylisobutylsilyl-, Dimethylsilenyl-, DimethoxymethylsiIyI- und Dibutylzinnester, oder in ihre acylierten Derivate umgewandelt werden. Durch die vorherige Modifizierung der Cephemverbindungen (III) wird die Ausbeute an Cephalosporinverbindungen (II) in den meisten Fällen gesteigert. Wenn beispielsweise ein Cephem-thiosemicarbazon der Formel

COCH₃
-CH=N-N-C=NCOCH₇; (III)

SCOCH,
COOR^ __?„

der oxydativen Ringschlußreaktion unterworfen wird, werden die entsprechenden Cephalosporinverbindungen (III, X-S, B=NHCOCH^) in quantitativer Weise erhalten. Wenn somit die vorherige Modifizierung vor der Ringschlußreaktion vorgenommen wird, sind die Substituenten (B, X, R bis R^ usw.) der Cephemverbindungen (III) nicht darauf beschränkt, daß sie die gleichen Substituenten wie diejenigen der Cephalosporinverbindungen (II) sind.

Die Acylierung einer 7-Aminocephemverbindung kann in der DT-OS 2 461 478 beschriebenen Weise durchgeführt werden.

Die erhaltenen Cephalosporinverbindungen (II) haben starke antimikrobielle Aktivität und werden als solche oder gegebenenfalls nach Entfernung der Schutzgruppen, z.B. des Acylrestes usw., nach Entfernung der Acylreste

609849/0981

usw., die an die Gruppe B gebunden ist, oder nach Umwandlung in ihre freie Form oder in die entsprechenden organischen oder anorganischen Salze als Arzneimittel gegen viele Krankheiten einschließlich Tuberkulose verwendet. Die Cephalosporine rbindungen,(II) können in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen mit einem ungiftigen Kation wie Natrium und Kalium, einer basischen Aminosäure wie Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder dergleichen, oder einem PoIyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylgiucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Trishydroxymethylaminomet;han, verwendet werden. Die Verbindungen ClI) können auch verwendet werden, nachdem sie in ein biologisch aktives Esterderivat durch Veresterung ihrer ^-Carboxylgruppe umgewandelt worden sind. Diese Esterderivate führen beispielsweise zu einer erhöhten Konzentration im Blut und/oder haben eine längere Wirkungsdauer und/oder eine verstärkte Resorption aus dem Darm usw. Als Esterreste eignen sich für diesen Zweck beispielsweise Alkoxymethyl und α-Alkoxyäthyl und andere σ-Alkoxy-α-substituierte Methylreste, z.B. Methoxymethyl, Ä'thoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxymethyl und a-Ä'thoxyäthyl, Alkylthiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, und Acyloxymethylreste und α-Acyloxy-α-substituierte Methylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acetoxybutyl.

Die Cephalosporinverbindungen (II) haben ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum bei hoher Aktivität. Sie sind wirksam gegen gramnegative und grampositive Bakterien, insbesondere gegen gramnegative Bakterien wie Escherichia coli, Klebsiella Pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis und Proteus rettegerii. Diese Verbindungen (II) sind wirksamer als die bisher bekannten Cephalosporine, während sie gleichzeitig eine

609849/098 1

geringere Toxizität beispielsweise für die Nieren als andere Cephalosporine (z.B. Cefazolin) haben. Diese Verbindungen haben daher ausgezeichnete therapeutische Wirkungen bei der Behandlung von Infektionen durch diese Bakterien bei Mensch und Tier.

Ebenso wie die bekannten Cephalosporine können die Verbindungen (II) gemäß der Erfindung oral oder parenteral in verschiedenen festen und flüssigen Formen, z.B. als Pulver, Lösungen und Suspensionen, allein oder in Mischung mit einem physiologisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff nach eingeführten pharmazeutischen Methoden verabreicht werden.

Beispielsweise können für die Behandlung verschiedener Krankheiten beim Menschen, die durch die vorstehend genannten Bakterien verursacht werden, die folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung zweckmäßig parenteral (nicht oral) in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 bis 4 geteilten Dosen pro Tag verabreicht werden: Natrium-3-(5-amino-l,3i4-thiadiazol-2-yl) -T-thienylacetamido-jS-cephem-^-carbonsäure, Natrium-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium-3-(5-acetaminol,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2~thiazolylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium-3-(5-acetamino-l,3j4-thiadiazol-2-yl)-7-(4-pyridylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Acetamido-l,3i4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-iminothiazolin-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Acetamino-l,3j4-thiadiazol-2-yl)-7-(phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Acetaminol>3i4-thiadiazol-2-yl)-7-(4-hydroxyphenylglycylamino)-3-' cephem-4-carbonsäure, j5-(5-Acetamino-l,3i4-thiadiazol-2-yl)-7-(cyclopropylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, 3_(5-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(cyclobutylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Acetamido-

609849/0981

l,3.>5-thiadiazol-2-yl)-7-(cyclohexen-l-ylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure., 3-(5-Amino-l,5i5-thiadiazol-2-yl)-7-(2-irninothiazolin-4-ylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium-3-(5-methyl~l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium-3-(5-methyl-l_i3,^-thiadiazol-2-yl)-7-(2-imino- thiazolin-4-ylacetamido)-^-cephem-^-carbonsäure, 3- (5-Methyl-l,3i^-thiadiazol-2-yl) -7-(4-hydroxyphenylglycylarnino) -J-cephem-^-carbonsäure, J-(1 >~5>^-Thiadiazol-2-yl)-7-(4-pyridylthioacetamido)-^-cephem-^-carbonsäure, Natrium-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-iminothiazolin-4-ylacetamido) -^-cephem-^-carbonsäure, ~j>- (I,3j4-Thiadiazol-2-yl)-7-(phenylglycylamino)-J-cephem-^-carbonsäure, Ί>- (1 ,J, 4- Thiadiazol-2-yl) -7- (4-hydroxyphenylglycylamino) O-cephem—^-carbonsäure, 3-(li3>4-Thiadiazoi-2-yl)-7-(tetrazol-l-ylaceüamido)-3-cephem-4-carbonsäure_J 3-f5-Acetamido-l,3j4-triazol-2-yl)-7-(4-hydroxyphenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure_i 3-(5-Acetamidol_i3i^-triazol-2-yl)-7-(2-iminothiazolin-4-ylacetamido)-ji-cephem-^-carbonsäure-Natriumsalz, 3-(5-Acetamidolj3j^-oxadiazol-2-yl)-7-(4-hydroxyphenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 3-(5-Acetylamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,915 g Methyl-3-formyl-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat in 11 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,25 g Thiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung

609849/0981

gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 0,97 g des entsprechenden Thiosemicarbazons in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 202 bis 204°C erhalten werden.

IE: /nujoI _cm-l . !780(3-LaCtBm), 1720(Ester), 1660(Amid). UV: X^Et0H nm(£): 238(13,200), 3^8(27,500)

,ppm); 3.76(2H,s, J__{CH CQ}) , 3 .

S 2

5.l9(lH,d,C₆-H), 5.75(lH,q,C₇-H , 6.94(2H,m, 7.3O(lH,m, _EJT~1._ ), 9.17(lH,d,HH)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 0,5 S des gemäß Beispiel 1 hergestellten Thiosemicarbazons in 10 ml Dimethylacetamid werden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 55°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Sthylacetat geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Äthylacetat-Benzol (3:2) entwickelt, wobei 0,48 g Diacetat des entsprechenden Thiosemicarbazons in Form von blaßgelben Kristallen erhalten werden.

IE: V ^Kßr em"¹; 1780(ß-Lactam), 1718(COOCH.), 1660(COIJH), max y

I6O5(Doppelbindung).

NME(DMS0-d₆ , ppm); 2.C4(3H, 3,SCOCH₃) , 2.19(3H, 3,NCOCH₃) ,

3.38(2H,dd,C₂-H), 3.73(2H,s, J-CH₂CO), 3.78(3H,s,

609849/0981

COUCH ), 5.12(lH,d,C_fi-H), 5.58(lH,q,C₇-H), 6.91 TT TT 1!

(2H,m, VY ), 7.20(lH,s, J f^^B~ ), 7.22

Ί3^ ' H

Beispiel 3

Eine Suspension von 0,3 g des gemäß Beispiel l hergestellten Thiosemicarbazons in 3 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird, die in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat geschüttelt wird. Der Extrakt wird nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule Chromatographiert und mit Äthylacetat-Benzol (1:1) entwickelt, wobei 0,28 g des entsprechenden Triacetylthiosemicarbazonderivats erhalten werden.

_TT, V ^¹" cm"¹; 1782(ß-Lactam), 1730(COOCH,,), IEι max

NME(DMS0-d₆,ppm); 2.

3.73(3H,s,COOCH₅), 3.7?(2H,s, _x JL-CH₂CO ), 3.79 (2H₅S₅C₂-H ), 5.1l(lH,d,C₆-H), 5.78(IH,q,C₇-H)₅ 6.89(2H,m, ^HV-/^{H }}' 7.15(1H,s, .>S—N-), 7.28

(lH₅m₅ FJ

H S -

■Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,1 g Triacetylthiosemicarbazon in 5 ml wasserfreiem Dioxan werden 0,07 g 2,3-Dichlor-5,6-Dicyanbenzochinon (DDQ) gegeben. Das Gemisch wird

609849/0981

7 Stunden bei 10O⁰C gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat-Benzol (3:1) eluiert, wobei 0,078 g Methyl-^-iS-acetamido-l^,²!- thiadiazol-2-yl) -^-thienyl-acetamido-^-cephem-^-carboxylat in Form von farblosen Nadeln erhalten werden. Schmelzpunkt 237 bis 24o°C.

Elementaranalyse: Berechnet für Cj _gH^7N₅O₅S₃:

C 45.08; H 3.57; N 14.60; S 20.06

Gefunden: C 45.06; H 3.56; N 14.46, S 19.87

IE: V max cm"¹; 1782(ß-Lactam), 1736(COOCH_x), 1690(NHCOCH₃,), 1650(NHCO)

); 2.18(3H,s,NHCOCH,) , 3 .

3.74(2H,s,l^ k ), 3.99(2H,dd,C_p-H), 5.24(1H,

S CH₉CO \ τ. d,C₅-H), 5.80(lH,qfc_?-H), 6.90(2H,m, ^Ά\ (^Ά ), 7.30

(IH,m,H-O ), 9.2(lH,d,NH).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,1 g Diacetylthiosemicarbazon in 5 ml trockenem Dioxan werden 0,07 g 2,3-Dichlor-5j6-dicyanbenzochinon gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 0,08 g Methyl-3-(5-acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-^-cephem-^-carboxylat erhalten werden.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 3j5 g 3-formyl-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 2,3 g Diphenyldiazomethan gegeben, worauf 6 0 9849/098 1

weitere 30 Minuten gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther gewaschen, wobei 4,9 g des entsprechenden ^-Forrnyl-^-cephem-^-carbonsäurebenzhydrylesters
erhalten werden.

IR: y ^KBr cm"¹; 1785(β-Lactam), 1733(-COOCH Q), 1704(-CHO) 1650(CONH).

NMK(DMS0-d_6i ppm); 3.41 und 3.9l(lHx2 dd,C₃-H), 3.74(2H,s,

), 5.25(lH,d,C -H), 5.90(lH,q,C₇-H),
H ° '

S ₂
7.03(lH,s,-CH(C₆H₅)₂), 7.2-7.5(1OH, m,_Phenyl), 9.22 (IH,d,NH), 9.44(IH,s,-CHO).

Beispiel 7

Eine Lösung von 2,4 g des ^-Fo-rmyl-cephembenzhydrylesters und 0,47 g Thiosemicarbazid in 6 ml Dimethylsulf oxyd wird 1 Stunde bei 45 C gerührt, mit Eiswasser
verdünnt und mit Äthylaceuat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei 2,6 g des entsprechenden
Thiosemicarbazons erhalten werden.

IE: V^KBr cm"¹; 1780(ß-Lactam), 1720(Ester), 1663(Amid)

UV: λ II™ nm( S ) : 350(27,800)

NMR(DMS0~d₆ ppm); 3.53, 4.52(2H, dd,C₃-H), 3.75(2H,s,

nr)> 5.19(IH,d,C₆-H), 5.79(lH,q,C₇-H),

609849/0981

H-

.χ

6.9(2H,m, ILJI' ), 7.2-7.5(llH,m, aromatisches H) S '

8.23C1H, _ΒΛ^^^ )_f 9.17(lH,d,NH). H

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,5 g des gemäß Beispiel ¹J hergestellten Thiosemicarbazone in J>0 ml Essigsäureanhydrid und 15 ml Essigsäure wird 20 Stunden bei 50°C gerührt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Produkt wird ein Gemisch der Diacetylderivate (A) und (B) im Verhältnis von 1:1 erhalten. Das Gemisch wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Dichlormethan-Kthylacetat (2:1) entwickelt. Als erste Fraktion werden 0,8 g der Verbindung (A) und als zweite Fraktion 0,6 g der Verbindung (B) erhalten.

Verbindung (Λ)
^ßr cm : 1782(ß-Lactam), 1765(ClLCO), 17O5(ester), max ' y ' '

1680(CONH).
UV λ ^°^H nm( 6 ) : 27^(19,700)

NME(DMS0-d₆,ppm): 2.05(3H,s,8C0CH^), 2.15(3H₁S₅NHCOCH₃), 3.42(2H,S, Ύ^ε ), 3.74(2H,s, 11 5.15

IH,d,C₆-H J=4Hz), 5.82(lH,q,C₇-H <J=4, 9Hz), 6.56

(IH,s, *\ ), 6.9^(lH,s,-CH-(C_fiH.)p), 7.2-7.5 H ⁵ ^

(1OH, m,C₆H₅-), 9.23(lH,d,NH J=9Hz). Verbindung (B)

^¹* 1780(ß-Lactam) .

^11(^)^276(15,900) .
609849/0981

NMR(DMSO-Ci₆, ppm); 2.02(5H₁S₁SCOCH₃), 2.18(3H₁S₁NHCOCH₅), 3>O(2H,q, ^Sy^l ), 3.75(2H,s,—J! ) , ₅.16

5.66(1H, q Cr₇-H J =5, 9Hz), 6 , 7.2-7.6(1OH₁In₁C₆H-), 9.16(lH,d, NHJ=9Hz), 11.79(1H₁S,NH).

Beispiel 9

2 g des gemäß Beispiel 8 hergestellten 3-Diacetylthiosemicarbazonderivats (l:l-Gemisch der Verbindungen (A) und (B)) werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung wird 1 g DDQ, gegeben, worauf 12 Stunden bei ^5°C gerührt wird.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der !Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Das vereinigte Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Dichlormethan-Äthylacetat, 3:1)j wobei 1,0 g 3-(5-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-1-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

^""¹S 17900LaCtSm)₁ 173O(Ester), 1695(NHCOCH ),

1650(CONH).

e): 315(13,200)

NMR(DMS0-d,-, ppm); 2.16(3H₁S₁NHCOCH₇), 3.76(2H,s, 3.82,4.06(2H,dd, ^H J=18Hz), 5.25 (IH, d, Cg-H J=4Hz) , 5.7KlH,q,C₇-H J=4, 8 Hz), 6.76(IH₁S₁COOCH), 6.9

* ' ILi" '* * ⁱ⁵6 5?^

9.22(lH,d,NH J=8Hz).

609849/0981

Elementaranalyse für C₅₀H₃ N S

C 57.04; H 3.99; N li.09; S 15.23 Gefunden: _C 56.80; H 3.70; N 10.83; S I₅.10

Beispiel 10

30 mg 3-Thiadiazol-4-carbonsäurebenzhydrylester, hergestellt gemäß Beispiel 9, werden in 1 ml Anisol suspendiert. Zum Gemisch werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat verrieben, wobei 3-(5-Acetylamino-l,3i4~thiadiazol-2-yl)-Y-thienylacetamido^-cephem-^-carbonsäure ausgefällt wird. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei l8 mg blaßgelbe Kristalle erhalten werden.

IE -J ^KBr cm"¹; 1783(ß-Lactam), 1700(COOH), 1695(NHCOCH ), i max y

1660(CONH), 1610 (Doppelbindung). UV ;i J^°^H nm( 6 ) : 254(14,100), 317(13,700). NME(DMS0-d₆, ppm); 1.98(3H,s,NHCOCH₅), 3.76(2H,s, _sJk_CH _), 3.82, 4.12(2H,dd, J^E J=18 Hz), 5.22(lH,d,C₆-H J=4 Hz), 5.71 (IH,O₀C₇-H J=4, 8Hz), 6.9(2H,m,

7.3(lH,m, _HJL_SJ ), 9.2(lH,d,NH J=8 Hz). ^S

Natriumsalz:

cm"¹; 1770(β-Lactam), 1665(CONH), 1610(C00").

NME(DpO, ppm); 2.47(3H,s,NHCOCH^), 3.96, 4.20(2H,dd, J=18 Hz), 4.08(2H,s, ~~J^ ), 5.41

09849/0981

(IH,d,C₆-H J=5 Hz), 5.89(lH,d,C₇-H J=5 Hz), 7.21

MIC

Mikroorganismus Produkt dieses Cephalothin

Beispiels S.aureus 209p <0 2 0 78

E. coll NIHJ 12 _m 5 25

P.vulgaris IFO 3988 0.78 .3.13

P.mirabilis 1 55 , -^

P,rett£eri ₆_ 25 > _1Q^

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 1,2 g 5~P°^;i:'ⁱⁿyl~7-pheny"lacetainido-2-cephem-4-carbonsäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd werden 0,4 g Thiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule ehromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Aceton, 3>:1), wobei 1,2 g des Hydrazonderivats erhalten werden, das aus Äthylalkohol-Wasser umkristallisiert wird, wobei farblose Nadeln des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden.

! 167-171°C. '

max ^cm~^1; 17^0(β-Lactam), 1725(COOH), 1662, I655 : (COMH, Doppelbindung).

609849/0381

, Ppm); 3.58(2H,s,C₆H₅-CH2-)₅ 5.21(IH,d,Cg-H , 5.4-4(111,S₅C₄-H), 5.5O(lH,q,C₇-H J=4 8Hz),

' •^j-<_ryⁱ"^ä>^s) -^r ), 7.30(5H₁S₁C^-Hr--) 7 72ΓΙΗ ς

S_x /H η ' ' 6 5 ' ' '^^VJ"ⁿ>^to?

), 7.4-8".2(3H, breit, NH), 9.13(IH,d,CONH'J=8Hz) .

Beispiel 12

1) Eine Lösung von Diazomethan in Äther wird zu einer Lösung von 1 g des gemäß Beispiel Il hergestellten Thiosemicarbazone in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Aceton, 3:1) _t wobei 0,8 g des entsprechenden 4-Carbonsäuremethylesters in Form von farblosen Stäbchen erhalten werden.

Schmelzpunkt 215-216°C.

1740(Ester), 1670(CONH) UVI ξ™¹¹ nm(6): 323(^-2,900)

NME(DMS0-d₆, ppm): 3.50(2H₅S₅C₆H₅CH₂-), 3.61(2H,s,COOCH ), 5.12(IH,d,C₆-H J=4 Hz), 5.40(IH₅Q₅C₇-H J=4, 8Hz), 5.55 (IH, s,C₄-H ), 7.1KlH₁S, ^L^_N ), 7.2-7.3

H ^:

(2H,breit, HH₂), 7.23(5H,S₅C₅H₅),8.07(IH,breit,NH),

9.13(IH,d,CONH J=8Hz).
Elementaranalyse: Ber. für . C-^gH-j QN₅SpO₄

C 49.88; H 4.39; N 16.17 Gefunden: C_ 49.99; H 4.41; N 16.02

609849/0981

2) Ein Gemisch von 4,04 g ^-
cephem-4- carbonsäuremethylester und 1,01 g Thiosemicarbazid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 45°C umgesetzt. Hierbei werden 4,44 g (93 %) des entsprechenden 4-Carbonsäuremethylesters erhalten, der mit dem gemäß dem- vorstehenden Abschnitt (1) erhaltenen Produkt gut übereinstimmt.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 0,3 g des gemäß Beispiel 12 hergestellten 3-Thiosemicarbazon-2-cephem—4-carbonsäuremethylesters, 1 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml wasserfreiem Pyridin wird eine Stunde bei 4θ C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Äthylacetac versetzt. Die Äthylacetatschicht wird mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung und dann gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthylacetats wird ein 1:2-Gemisch von 3-(S,l,3-Triacetylsemicarbazonomethyl)~7-phenylacetamido-2-cephem—4-carbonsäuremethyIester und 3-(S,l-Diacetylsemicarbazonomethyl)-2-cephem-²l—carbons äuremethylester erhalten. Das Gemisch wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Äthylacetat-Benzol (3:1) entwickelt. Hierbei werden 0,12 g des erstgenannten Triacetylderivats und 0,21 g des letztgenannten Diacetylderivats erhalten.

3-(S,l,3-Triacetylsemicarbazonornethyl)-7-phenylacetamido-2-cephem-4-carbonsäuremethylester.

Schmelzpunkt 118-119°C(Zers.)
IE i) ™J cm"¹; 1778 (β -Lactam) ,

609849/0981

UV λ ^°^H nm( 6 ) : 260(14,300)

NME(DMS0-d₆, ppm): 2.17(3H₅S₅JgCOCH₅), 2.38(3Hx2, S₅NCOCH₅), 3.50(3H₅S₅C₆H₅-CH₂-), 3^67(3H₅S₅COOCH₅), 5.2l(lH,d,

^) J=2Hz), 6.83(lH,s,

J=2Hz), 7.24(5H,s,

Ή
C₆H^)₅ 9.20(lH,d,NH J=9 Hz)₅ 5.41(IH₅Q₅C₇-H J=4,9Hz)

3- (S, 1 -Diacetylseniicarbazonmethyl) -2-carbonsäurernethy!ester

IE V ??J cm"¹; 1780(ß-Lactam), 1742(Ester).

Λ IucLJC ⁷

nm(6): 258(17,200)
NME(DMS0-d₆,ppm): 2.

₆₅₂-), 3.72(3H₅S₅COOCH₅), 5.12(lH,d, C₆-H J=4 Hz), 5.15(lH,d, ^S>j J=2 Hz), 5.5O(lH,q,

C₇-H J=4, 9Hz)₅ 6.28(1H₅S₅ ⁶^₁, ), 6.46(lH,d,

Jf J=2 Hz), 7.24(5H,s,C₆H^)f 9.20(lH,d,NH J=9Hz), 10.44(IH,breit, NH).

Beispiel 14

1) Eine Lösung von 0,1 g des gemäß Beispiel 13 hergestellten Triacetylderivats und 70 mg DDQ in 5 ml wasser-; freiem Dioxan wird 5 Stunden bei 100⁰C gerührt. Das _; Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Benzol-Äthylacetat (1:5) entwickelt. ; Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, j werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird abgedampft,

6 09849/0981

_ Oil _

wobei 0j075 S (87 %) 3-(5-Aeetylamino-l,3,iJ--thiadiazol-2-yl) -7-phenylacetamido-2-cephem-4-carbonsäuremethy"lester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 226 bis 230⁰C (Zers.) erhalten werden.

2) Eine Lösung von 0,2 g des Diacetylderivats und 0,16 g DDQ in 10 ml wasserfreiem Dioxan wird l8 Stunden bei 4O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylacetat-Benzol, 1:1). Hierbei werden 0,162 g (89 fo) des in Abschnitt (1) beschriebenen entsprechenden 3-Thiadiazolderivats vom Schmelzpunkt 225 bis 229⁰C (Zers.) erhalten.

IR i) ^Κ?ί cm"¹; 1782(ß-Lactam) , 174-0(Ester) , 1696, I665

IH 3.x

(CONH).

UV λ £2f Dm( 6 ) ; 250(5,100), .,13(17,70O)

NME(BMS0-d₆,ppm); 2.22(3H,s,NHCOCH^), 3.' 3.68(3H,s,COOCH-,), 5,23(IH,d,C₆-H J=4 Hz), 5.50 (IH,q,C₇-H J=4-, 9Hz), 5.6^(lH,d, "j) J=2 Hz),

O TT ^"¹MT

7.28(5H,s,C₆H₅), 7.63(lH,d, Y 0=2 Hz), 9.22(lH,d,NH_J=9 Hz). _

Beispiel 15

Zu einer Lösung von βθ mg 3-Pormyl-7-thienylacetamido- _: 2-oephem-4-carbonsäure in 0,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird Diphenyldiazomethan gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der

609849/0981

Rückstand wird mit Petroläther und Äthylacetat verrieben, wobei 8l mg 3~I^pormyl-7-thienylacetamido-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 144 bis l45°C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel Ib

Zu einer Lösung von 1,5 S 3-Formyl-2-cephem—4-carbonsäurebenzhydrylester (hergestellt gemäß Beispiel 15) in 6 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd werden 0,J5j5 g Thiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen und die wässrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann entfernt, wobei 1,82 g 3-Thiosemicarbazon erhalten werden.

cm"¹; 1775(ß-Lactam), 174-0, 1265, 700(COOCH-H₅)₂) 1670(COEH)

UV X ™ nm(6): 323(39,700) ;

NME(DMS0-d₆, ppm); 3.77(2H,s, gX_CH _ ), 5.10(lH,d,J=4 Hz, C₆-H), 5.42(lH,q,J=9, 4 Hz,C₁-^H), 6.11 (IH,s,C₄-H) , 6.75(lH,s,COOCH-), 7.09(lH,s,C₅-vinyl H), 6.9-7.4 (3H,m,l'hienyl), 7.2-7.4(1OH,m,COOCH (C₆H₅)₂), '

7.7KlH,s,C₂-H), 7.85,8.11(. je br.s,NH₂), 9.20(lH,d, j J=9 Hz₅CONH), 11.33(br.s.NH) :

609849/0981

2820034

Beispiel 17

Ein Gemisch von 1 g 3-Thiosemicarbazon-2-cephera-ⁱl·- carbonsäurebenzhydrylester (hergestellt gemäß Beispiel 16), 10 ml Essigsäureanhydrid und J ml Essigsäure wird über Nacht bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule Chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 1,1 g des Diacetats erhalten werden.

IE V^ cm"¹; 1783(β-Lactam), 1740, 1240, 700(COOCH (C₅H₅)₂) 1660, 1610(acetyl), 1660(CONH)

UV X ^°^Η nm(£); 240(20,900)

NME(DMS0-d₆, ppm); 2.01(6H,s, Acetyl) , 3 .72(2H,s,\_s>\_CH _) , 4.94(lH,d,J=4 Hz₅C₆-H)₅ 5.32(lH,d,J=2Hz,C₄-H), 5.43 (lH,ci_}J=9₅4Hz,C₇-H), 6.33(lH,s,C₃-Vinyl H), 6.71 (lH,d,J=2Hz,C₂-H), 6.73(IH₅S₅COOCH-), 7.2-7.5(1OH₅ m,COOCH(C₆H₅)₂), 6.9-7.4(3H,m,Thienyl),9.25(lH,d, J=9 Hz₅COKH)

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 1 g 3-Diacetylthiosemicarbazon-4-benzhydrylester (hergestellt gemäß Beispiel 17) in. j>0 ml wasserfreiem Dioxan werden 1,1 g DDQ, gegeben. Die Lösung wird bei 45 bis 48°C gerührt. Nach 10 Stunden werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 0,7 g 5-(5-Acetjlamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacet-

809349/0981

amido-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

IE V^ cm"¹; 1780(ß-Lactam), 174-0, 170OCCO₂CH 1690(-NHCOCH₃), 1670(-CONH).

nm( 6); 315(17,100).

NME(DMS0-d₆, ppm); 2.19(3H, 8,NHCOCH₅), 3.75(2H,s, _sAsq_H _)

5.1O(lH,d,J=4- Hz₅C₆-H), 5.4-8(lH,q, J=8 Hz^Hz₅C₇-H), 5.78(1H,J=2 Hz,C₄-H), 6.74-(1H₅S₅CO₂CH-), 7.1-7.4-(10H,m,CO₂CH(C₆H₅)₂), 6.8-7.4-(3H,m,Thienyl-H), 7.60 (lH,d,J=2 Hz₅C₂-H)₅ 9.23(lH,d₅J=8 Hz₅-CONH).

Beispiel 19

Ein Gemisch von 0,12 g des 3-Acetylaminothiadiazol-4-benzhydrylesters (hergestellt gemäß Beispiel l8), 0,5 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von Äthylacetat verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit A'thylacetat gewaschen, wobei 0,08 g 3-(5-Acetylamino-l,j5,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-2-cephem-4-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.

IE V??J cm"¹; 2200-3000(COpH), 1770(ß-Lactam), 1682 (NHCOCH₅), 164-5(CONH).

-cL, ppm); 2.18(3H,s,NHCOCHp), 3.77(2H,s, ~1

5.23(lH,d,J=4 Hz₅C₆-H), 5.51(lH,d,J=2 Hz₉C₄-H),

9849/0981

5.5O(lH,q,J=8 Hz,4 Hz,C₇-H), 6.9-7.3 (3H,m,Tliienyl H), 7.5O(lH,d,J=2 Hz₅C₂-H), 9.2l(lH,d,J=8 Hz,CONH), 12.5 (IH,breit S₅NHCOCH₇₅).

Physikalische Konstanten des Natriurnsalzes:

IE yf?J cm"¹; 3400, 1610(-COO") , Ϊ7 60 ( β-Lactam) , 1680

UV X 2°

(NHCOCH,,), 1660(CONH).
2° nm(6); 235(11,500), 315(16,700) Beispiel 20

Zu einer Lösung von 63*2 mg Δ -^-N-Acetylthiadiazolyl 4-benzhydrylester (hergestellt gemäß Beispiel l8) in 3> ml Dichlormethan werden 21 mg m-Chlorperbenzoesäure unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden ist das Ausgangsmaterial bei der Dünnschichtchromatographie vollständig verschwunden. Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials beträgt 0,84 und des Produkts 0,23 (entwickelt mit Ä'thylacetat-Methylenchlorid, 5:I^ auf einer Kieselgelplatte).

Das erhaltene G imisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zuerst mit Zinkchlorid und Acetylchlorid behandelt und dann auf die in Beispiel beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 33 mg 3-(5-Acetylamino-l,3iⁱt— thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Dieses Produkt ist mit einer gemäß Beispiel 10 hergestellten authentischen Probe völlig identisch.

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 5 g 3-Formyl-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Dimethy1-

609349/0981

sulfoxyd werden 1,5 g 4,4-Dimethylthiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthyiacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mir gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 2:1), wobei 4,15 g des entsprechenden 4,4-Dimethylthiosemicarbazons in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 175 bis 176°C erhalten werden.

^{IE V}Sx ⁰^¹' 1782 (β-Lactam), 172O(Ester), 1672(Amid ).

(23,700).

NMR(DMS0-d₆, ppm); 3.2l(6H_jS), 3.65, 4.17(2H,dd,J=18Hz), 3.76(2H,s), 5.23(lH,d,J=5Hz), 5.7O(lH,q,J=5,9Hz), 6.8-6.9(3H,m), 7.2-7.6(llH,m), 8.4O(lH,s), 9,17 (lH,d,J=9Hz), 11.22(lH,br.s).

Beispiel 22

Eine Lösung von 0,9 g des gemäß Beispiel 21 hergestellten 3-(4,4-Dimethylthiosemicarbazonomethyl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesters in 10 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Essigsäure wird 10 Minuten bei 50⁰C gerührt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger NatriurnGhloridlosung gewaschen und über Natriunsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 0,95 g des Monoacetylthiosemicarbazons erhalten werden,.

ß 098 4 9/0 981

2620034

Cm¹; 1782 (β-Lactam) , 1715 (Ester), 1690 (Acetyl) , 1650 (Amid ).

UV X ^0H m( ε ) ; 265(17,4°°) .

NME(DMS0-d₆, ppm); 2.06(3H,s), 2.85(6H,s), 3.73(2H,s), 5.12(lH,d,J=5Hz), 5.80(lH,q,J=5, 6.8l(lH,s), 6.85-6.90(3H,m), 7.2-7.5(UH,m) , 9.12 (lH,d,J=9Hz).

Beispiel 23

In 30 ml wasserfreiem Dioxan werden 4 g des gemäß Beispiel 22 hergestellten Monoacetylthiosemicarbazons gelöst. Zur Lösung werden 1,56 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ) gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-n-Hexan, 5:l)> wobei 2,8 g 3-(5-Dimethylamino-l,3_J4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-oephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in Form von blaßgelben Plättchen vom Schmelzpunkt 190 bis 19I C erhalten werden.

^; 1785(ß-^Lactam), 1727(Ester), 1663(AmId ). λ, 2£^H m( c ) ; 3^3(13,100) ,

NME(DMS0-d₆, ppm); 2.89(6H,s), 3.78, 4.05(2H,dd,J=ISHz), ,s)_t 5.23(lH,d,J=5Hz), 5,8l(lH,q,J=9, 5Hz), ₅S), 6,8-6.9(2H,m), 7.0-7.5(HH₁IIi), 9.2l(lH, et, J=^z).

609 84 9/0981

Beispiel 24

1) Zu einer Lösung von 6,8 g des gemäß Beispiel 21 hergestellten 4,4-Dimethylthiosemicarbazone in 30 ml wasserfreiem Dioxan werden 2,75 g DDQ gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-A'thylacetat,3:1), wobei 3>5 g 3-(5-Dimethylamino-l,5j^-'bhiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

2) Zu einer Lösung von 1 g des gemäß Beispiel 21 hergestellten 4,4-Dimethylthiosemicarbazons in 5 ^ml wasserfreiem Dioxan wird 1 g Chloranil gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Die Aufarbeitung auf die in Abschnitt (1) beschriebene Weise ergibt 0,73 g Kristalle von 3-(5-Dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetoamido-3-cephern-4-car bonsäure benzhydrylester.

Beispiel 25

Zu einer Suspension von 150 mg ^-Thiadiazol^-carbonsäu- ' rebenzhydrylester, hergestellt gemäß Beispiel 23 oder 24, in 2 ml Anisol werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem ' Druck abdestilliert und der Rückstand in gesättigter ; wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-Il" aufgegeben und mit Wasser und dann mit lO^igem Äthylalkohol entwickelt. Die das gewünschte · Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ^:

6 09849/0981

gefriergetrocknet, wobei 107 mg Natrium-5-(5-dimethylamino-l,^.,^- thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IE>^|KBr cm"¹; 1770 (β-Lactam) , 1660(Amid ), 1603 (Carboxylat) UV X,^E2° nm(6); 335(15,300).

max

HMR(BMSO-(I₆, ppm); 3.17(6H,s), 3.75, 4.05(2H,dd,J=ISHz),

3.95(2H,s), 5.24(lH,d,J=5Hz), 5.76(lH,d,J=5Hz), 7.05-7.10(2H,m),

Beispiel 26

Zu einer Suspension von 4,16 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan werden J5,l6 g Pyridin unter Rühren bei -15°C gegeben. Zum erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 3,04 g ^-(S-2-yl)-7-thienylacetarnido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 50 ml Dichlormethan unter Rühren bei 0 bis 5 C gegeben, worauf eine weitere Stunde bei 10⁰C gerührt wird. Nach Zugabe von 7*5 ml Methylalkohol bei -20⁰C wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Masser gegossen. Nach Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule Chromatographiert (Elution mit Äthylacetatn-Hexan, 5:1), wobei 2,162 g (91 %) j5-(5-Dimethylaminol,^,4-thiadiazol-2-yl)-7-amino-3-cephem—ⁱ<—carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

609849/09S1

IE y ^KBr cm"¹; 5400(Amino), 1770(β-Lactam), 1720(Ester),

IHo.-X.

1608(Doppelhindung)
UV X ^tOH nm( 6); 3^0(9900).

HMR(CDCe₅, ppm); 2.23(2H,br.s), 2.90(6H,s), 3.67, 4.15 (2H,dd,J=18Hz), 4.77(lH,d,J=5Hz), 4.97(lH,d,J= 6.95(lH,s), 7.1-7.

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 1,θ4 g ^-
^-cephem-^-carbonsäurebenzhydrylester in 4 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,^54 g Morpholinothiocarbonylhydrazid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit 700 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-n-Hexan, 5:5)» wobei 0,75 g 3~Morpholinothiocarbonylhydrazonmethyl-7-thienylacetaraido-5-^cePh^em—4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

; 1783(ß-lactam), 172O(Ester), 1680(Amid ) ^6); 3^7(25,200).

NME(BMS0-d₆, ppm); 3.4-4.0(10Η>), 3.80(2H,s), 5.20(lH, d,J=5Hz), 5.78(lH,q,J=5, 8Hz), 6.92(lH,s), 6.85(2H, m), 7.2-7.6(llH,m), 8.33(lH,s), 9.19(lH,d,J=8Hz),

60 9 849/0981

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 430 mg des gemäß Beispiel 27 hergestellten Hydrazons in 5 ml wasserfreiem Dioxan werden 162 mg DDQ gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Rea-ktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-n-Hexan, 5:3)» wobei 340 mg 3-(5-Morpholino-l_i3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamidQ-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 209 t>is 211°C erhalten werden.

cm"¹; 1778 (β -Lactam) , 172O(Ester), 1641 (Amid ). UV X ^tOH m( S) ; 338(13,700) .

NME(DMS0-d₆, ppm); 3.2-3.9(8H,m), 3.75(2H,s), 3.79, 4.03 (2H,dd,J=18Hz), 5.23(lH,d,J=5Hz), 5.83(lH,q,J=5, 9Hz), 6.92(lH,s), 7.1-7.6(llH,m), 6.8-6.9(2H,m), 9.23 (lH,d,J=9Hz).
. Elementaranalyse: Ber. für C^₀H₀QELCUS,;

C 58.25; H. 4.43; N 10.61; S 14.58 Gefunden: C 58.05; H 4.23; N 10.39; S 14.56

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 11 g 3-Formyl-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 30 ml Dirnethylsulfoxyd werden 2,1 g Thioacetohydrazid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht

609843/0981

wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs mittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 7,7 g des entsprechenden Thioacetohydrazons in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 199 bis 201 C (Zers.) erhalten werden.

IE V^ cm"¹; 178O(ß-Lactam), 1718(Bster), 1755 O^id ), 1600 (Doppelbindung).

^UV ^ ma? ^m^)' 563 (32,800).

Mk(BMS0-d₆, ppm); 2.54(3H,s) ,_ 3 .75(2H,s) , 3.60, 4.15 (2H,dd,J=18Hz), 5.22(lH,d,J=5Hz), 5.82(lH,q,J= 5, 9Hz), 6.92(lH,s), 6.9(2H,m), 7.0-7.6(llH,m), 8.40(lH,s), 9.2(lH,d,J=9 Hz)_.

Das Thioacetohydrazid wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 2,5 g lOO^igem Hydrazinhydrat in 45 ml 99^igem Äthanol werden 5*3 g Methyldithioacetat (hergestellt nach dem Verfahren von R. Mayer, S. Scheithauer, Ber. 99, (Iy66) 1395) unter Rühren für 45 Minuten bei -70⁰C gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, in 200 ml wasserfreien Äther gegossen und auf -7O⁰C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit einer geringen Menge wasserfreiem Äther gewaschen, wobei 2,1 g Thioacetohydrazid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73 bis 75°C (Zers.) erhalten werden.

IE V ^KBr cm"¹; 1640, I538, 1418, 1180, II30, 1000, 800

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 7,89 g ,des gemäß Beispiel 29 herge-, stellten Thioacetohydrazons in 70 ml wasserfreiem Dioxan

609849/0981

werden 3,2 g DDQ, gegeben., worauf 5 Stunden bei 45°C gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit fithylacetat-Benzol (1:1) entwickelt, wobei 6,4 g 3-(5-Me thyl-1,3*4-thiadiazol-2-yl )-7-thienylace tamido-j5-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt I92 bis 194⁰C (Zers.) erhalten werden.

m"¹; 1785 ( β -Lactam) , 173O(Ester) . nm(6); 307(11,900).

NMR(DMS0-d₆, ppm); 2.5(3H,s), 3.76(2H,s), 3.8, 4. dd,J=18Hz), 5.26(lH,d,J=5Hz), 5„84(lH,q,J=5, 6.85(2H,m), 6.9KlH,s), 7.0-7.4(HH,m), 9.22(lH,d, J=9Hz).
Elementaranalyse.· Ber. für C₂₉H₂₄N₄O^S₃;

C, 59.16; H, 4.11; N, 9.52; S, 16.34 Gefunden: _C, 58.94; H, 3.94; N, 9.64; S, 16.34

Beispiel 31

Ein Gemisch von 0,2g des ^-Thiadiazol-4-carbonsäurebenzhydrylesters, 3 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von Petroläther verrieben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 0,14 g 3-(5-Methyl-l,j5,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-^-cephem-4-carbonsäure in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 194 bis

609849/0981

196 C (Zers.) erhalten werden. Die Kristalle werden in gesättigter wässriger Natrlumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-Il" aufgegeben. Nach der Elution mit Wasser und dann mit 10$igem Äthylalkohol werden die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, vereinigt und gefriergetrocknet, wobei Natrium-3-(5-methyll,3j4-thiadiazol~2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IE V ^ cm"¹; 1770(ß-Lactam), 1660(Amid ), 161O(Carboxylat) UVX ^H2° nm( 6); 305 (12,800).

max

NMR (D₂O, ppm); 2.75(3H,s), 3.78, 4.02(2H,dd,J=18Hz), 3.91(2H,s), 5,24(lH,d,J=5Hz), 5.73(lH,d,J=5Hz), 7.0-7.1(2H,m), 7.3-7.4(lH,m).

Beispiel 32

Zu einer Suspension von 3>75 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Dichlormethan werden 2,844 g Pyridin unter Rühren bei -15°C gegeben. Dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 3*528 g des gemäß Beispiel 30 hergestellten 5-Thiadiazol-4-carbonsäurebenzhydrylesters in 60 ml Dichlormethan bei -5°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei O⁰C gerührt und dann mit β,β g Methanol unter Rühren bei -30⁰C versetzt. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Άthylacetat-Benzol, 1:1), wobei 2,3 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-amino-3-cephem-4-carbonsäureben2hydrylester in Form von blaß-

609849/0981

gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 162 bis l64°C (Zers.) erhalten werden.

^IR ^fS cm"¹; 179O(ß-Lactam), 1755(Ester), 1620(Doppel

bindung).

nm(£); 307(10,500).

max

NMR (CDC^ ppm); 2.1-2Λ(2H,br), 2.46(3H,s), 3.68, 4.06 (2H,dd), 4.80(lH,d,J=5Hz), 4.97(lH,d,J=^Hz), 6.92 (IH, s), 7.0-7.5 Ο-ΟΗ,πΟ.

Beispiel 35

Zu einer Lösung von 0,103 g (13 mMol) Diketen in 2 ml trockenem Dichlormethan werden 0,224 g (14 mMol) Brom in 7,25 ml trockenem Dichlormethan tropfenweise unter Rühren bei -40°C gegeben. Dann wird noch 15 Minuten gerührt und gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,439 g (1 mMol) 7-Amino-3-(5-dimethylaminol,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester und 0,101 g (1 mMol) Triäthylamin in J ml trockenem Dichlormethan unter Rühren bei -30 C gegeben.

Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,5^-0 g eines gelblichen Pulvers erhalten werden. Dieses Pulver wird in 20 ml Aceton gelöst. Zur Lösung werden 83,6 mg Thioharnstoff und 92,4 mg Natriumbicarbonat unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten werden 5 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gehalten wird. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und durch 50 ml Äthylacetat ersetzt. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

6 08849/0981

Der Rückstand wird an einer KieseIgelsäule ch^omatographiert (Elution mit A'thylacetat-Aceton, 3:1), wobei 262 mg farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 197 bis 198 C erhalten werden.

IR V ™ϊ cm ¹J 1779(ß-Lactam), 1721(Ester), 1660(Amid ).

NME(CDC^, ppm); 3.42(2H,s, _L_CH _ ), 3.92(6H,s,N(CH₅)₂), 3.69 and 4.10(2H,dd,J=18Hz, /S-^H ),5.1O(lH,d,

,C₆-H), 5.87(lH,q,J=9,
5Hz,C₇-H), 6.18(lH,s,C0₂CH -), 7.l-7.4(10H,m,(C₅H₅)₂-), 8.8l(lH,d,J=9Hz,CONH).

Beispiel 3^

Ein Gemisch von 0,2 g des gemäß Beispiel 33 hergestellten T-Aminothiazolacetamido-^-dimethylthiazol-^-carbonsäurebenzhydrylesters, 3 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 50 ml Wasser suspendiert und mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite IR-45" (bei pH 4 gepuffert) gehalten. Die wässrige Lösung wird filtriert und das Piltrat gefriergetrocknet, wobei 0,04 g 3-(5-Dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-(2~aminothiazol-4-yl)acetamido)-J-cephem-^-carbonsäure in Form eines gelblichen Pulvers erhalten werden.

IR V ^ cm"¹; 1765(β-Lactam), 1655(Amid ), 1605(Carboxylat )

roiR(DMS0-d₆, ppm); 3.07(6H,b, _

^XCH, 3

3.77 und4.05(2H,dd,J=18Hz, ^S><g ), 5.18(lH,d,

609849/0981

=5 Hz₅C₆-H),
H ^Ό

₅C₇-H), 6.25(lH,s, , 6.92(2H,br,s.NH₂), 8.93ÜH,d,J=9Hz,COHH)

Antibakterielles Spektrum fug/ml, Agarverdünnungsmethode)

Organismus

S. aureus 209P
S. aureus 1840
E.coli NIHJ JC-2
^E. ^coli 0-111
E. coli T-7
Ii. pneumoniae DT

P. vulgaris Eb53

Produkt dieses Beispiels	Cephalo ridin	Cefazolin
0.39	•^— 0 2	^0,2
1.56	0.39	0.78
1.56	3.13	1.56
^0.2	1.56	0.78
3.13	> 100	50
O„39	1,56	1.56
	> 100	100
Beispiel 35

Ein Gemisch von 4j59 mg (1 mMol) 7-Amino-^-(5-dimethylamino-lj^j^-thiadiazol-S-yl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester und 200 mg (I₅12 mMol) 2_s4-Dioxo-5-phenyl-l,,3-dioxolan in 5 ml trockenem Dichlormethan wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Kieselgelsaule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Benzol, 1:1)₃ wobei 400 mg 7-D(-) -σ -Hydroxyphenylacetamido-jj-cephem^-earbonsäurebenzhydrylester in Form von farblosen Würfeln vom Schmelzpunkt I89 bis 190⁰C erhalten werden.

609849/0981

cm"¹; 3300(OH), 1799(β-Lactam), 1721(Ester), 1679(Amid ). ■

d^, ppm); 2.90(6H₅S₃-N^ ? ), 3.3O(lH,br.s,-OH),

CH

3.75 and 4.01(2H,dd₃ J=ISHz-^SN<g )_f 5.09(1H₁S, Q

' OH 5.20(lH,d,J=5Hz,C₆-H), 5₀82(lH,q_sJ=9_? 5Hz,C₇-H), 6.84(1H₅S,CO₂CH-), 7-7.5(15H,m,Phenyl), 8.87(lH₉d_s J=9Hz₅COM).

Beispiel 36

Ein Gemisch von 0,1 g des gemäß Beispiel 35 hergestellten Benzhydrylesters, 2 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird 10 Minuten bei 0°C und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Mach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben, wobei 0,0ö5 g des Trifluoressigsauresalzes von 7-D(-)-ot-Hydroxyphenylacetamido-3-(5-dimethylamino-l_i3_i4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 152 bis l62°C (Zers.) gebildet werden.

IR V ^x cm"¹; 1773(ß-Lactam), 1660(Amide), 1620(C_arboxylat ).

CH NME(DMSO-(I₆, ppm): 3.07(6H,s,-n( ? ), 3.77 und 4 01

Oh

5.18(lH_fd,J-5Hz,C₆-H), 5.75(lH,q,J=5, 9Hz₅C 7.1-7.5(5H,m,Phenyl), 8.79(lH,d,J=9Hz,C0WH)

608849/098

Beispiel 37

Eine Lösung von 0,15 S ^es gemäß Beispiel 36 hergestellten Salzes in 3 ml Wasser wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-Il" aufgegeben und mit Wasser und dann mit lO^igem Äthanol entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 0,12 g 7-D(-)-a-

zol-2-yl)-3-cephem-ⁱi—carbonsäure erhalten werden.

IRV^KBr cm"¹; 1775(P-Lactam) , 1670(Amid· ), 1620(Carboxylat )

Biax

NMR (DMS0-d₆, ppm); 3.07(6H₅S₅CH₃-), 3.77_S 4.01(2H,ABq,C₂-H

J=ISHz), 5.08(1H₁S, -?^H" ), 5.18UH,d,C₆-H J=

OH

5.75(lH,q,C₇-H, J=5, 9Hz), 6.3(lH,br.s.,-0H), 7.1-7.5(5H,m,Phenyl), 8.79(lH,d,-NH J=9Hz).

Beispiel 38

Ein Gemisch von 0,2 g Benzhydry1-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -7-amino-3-cephem-4-carbo:xylat (hergestellt gemäß Beispiel 31) und 0,1 g 2,4-Dioxo-5-phenyl-1,3-dioxolan in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-ßthylacetat, 1:1), wobei 0,2 g Benzhydryl-7-D(-)-α-hydroxyphenylacetamido-3-(5-methyl-1,3 ₃ 4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-²{—carboxylat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt I88 bis 190⁰C (Zers.) erhalten werden.

IB V ^K^Z cm"¹; 1770 (β -Lactam) , 1718 (Ester), 1670(Amid )

609849/0981

, ppm); 2.48(3H₅S₅CH₃), 3.88(2H,dd,C₂-H J=19Hz),

5.05(IH,d,C₆-H J=5Hz), 5.]A(lH,s, "?^H" ), ₅.8₅(1H

OH q, C_?-HJ=5, 9Hz), 6.92(lH,s,C00CH^ ), 7.0-7.6 (I5H, m,Phenyl), 8.06(lH,d,NH J=9Hz).

Beispiel 39
Ein Gemisch von 0,10 g Benzhydryl-7-Df-)-α-hydroxyphenyl-

4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel ^>8), 1 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure x-fird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 60 mg 7-D(-)-α -Hydroxyphenylacetamido-J- (5-methyl-l,3>> ^" thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 146 bis 152°C (Zers.) erhalten werden.

IUcLX

NME(DMS0-d₆, ppm); 2.70(3H₅S₅CH₅), 3.9?(2H,dd,C₂-H J=19Hz), 5.08(lH,s, -?^H~ ), 5.2O(lH,d,C₆-H J=^Hz), 5.78(1H, 'OH

q,C_?-H J=5, 9Hz), 7.1-7.5(5H,m,phenyl), 8.85(lH,d, NH J=9Hz).

Beispiel 4θ ^:

Ein Gemisch von 0,13 g des gemäß Beispiel 28 hergestellten 3-Morpholinothiadiazoi-4-carbonsäurebenzhydrylesters, 3 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungs-

609849/09 8 1

-W-

mittels unter vermindertem Druck: wird der Rückstand unter Zugabe von wasserfreiem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst.

Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-Il" aufgebracht und mit Wasser und dann mit !Obigem Äthanol entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und dann gefriergetrocknet, wobei 66 mg Natrium-3-(5-morpholino-l,3j^-thiadiazol-2-yl) -Y-thienylacetamido-^-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IE V ^KBr cm"¹; 1770(ß-Lactam) , 1663(AmidO, 1600(Carboxylat) max

O, ppm); 3.5-3.9(8H,m,Morpholinoprotonen), 3.93(2H, s, ^S^CH₂-) 3.83, 4

5.27(IH,d,C₆-H J=5Hz), 5.7^(lH,d,C₇-H J=5Hz), 7.1-7.2(2H,m, ^Η>ζ]Γ^Η"), 7.4-7.6(lH,m, ^Jt^

Beispiel

Eine Lösung von 0,70 g ^-
cephem-4-carbonsäure und 0,24 g 4,4-Dimethylthiosemicarbazid in 4 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die als Rückstand erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 0,8 g des entsprechenden Thiosemicarbazons vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C (Zers.) erhalten werden.

609849/0 9 81

-^yNuJoI _cm-l. 1765(β-Lactarn), 1650(Amid ).

-d^-, ppm); 3.2?(6H, s,CEL), 3.73(2H,s, 11 ),

3.80(2H,ABq,C -H J=ISHz), 5.W(IH,d,Cg-H J=5Hz), 5.7O(lH,q,C_?-H J^, 9Hz), 6.8(2H,m,^H"^v|—jT^H ), 7.3

9. W(IH,br.d,NH J=9Hz) .

Beispiel K2.

0,11 g des gemäß Beispiel 4l hergestellten Thiosemicarbazons werden in 6 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung werden 50 mg DDQ. gegeben, worauf eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird filtriert und mit itther gewaschen. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 80 mg 3-(5-Dimethylamino-l,3i4--thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 172 bis C (Zers.) erhalten werden.

cm"¹; 1775(ß-Lactam), 1650(Amid ). '

NMR(DMS0-d₆, ppm); 3.08(6H₁S₁CH₃), 3.75(2H,s, ~~J^ ),^!

3.91(2H,ABq,C₂-H J=18Hz), 5.19(IH,d,C₅-H J=5Hz), !

q_fC₇-H J=5, 9Hz), 6.9(2H,m, ^E\~tf^E ),

0 9 8 4-9/0981

), 9.17(lH,br.d, NH J=9Hz).

Beispiel 43

Ein Gemisch von 0,464 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-raethyll,3,4-thiadiazol-2-yl) ^-cephem-^-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 32), 0,378 g N-tert.-Butoxycarbonyl-D(-)-phenylglycin und 0,634 g N-Cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)-äthyl)-carbodiimid-meso-P-toluolsulfonat in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die Sthylacetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 0,564 g Benzhydryl-7-N-tert.-butoxycarbonyl-D(-)-phenylglycinamido-3-(5-methyl-l,3,4~ thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 210⁰C (Zers.) erhalten werden.

, 173O(Ester), 1665(Amid ).

₃, ppm); 1.40(9H,_Si__c/_CH ⁵ ), 2.4-8(3H,s,CH_),

X 3

-CH₃

5.79(2H_tdd,C₂-H J=19Hz), 4.98(lH,d,C₆-H J= 5.25(lH,d,

NH NH

5.88(lH,q,C_?-H J=5, 9Hz), 6.92(IH^s₅COOCH/ ), 7.0-

609849/0981

Beispiel 44

Ein Gemisch von 0,30 g Benzhydryl-7-N-tert.-butoxycarbo nyl-D(-)-phenylglycinamido~3-(5-methyl-l,3i4-thiadiazol 2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 4\5) > 3 ml Anisol und 9 ml Trif luoressigsäure wird' 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zusatz von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei das Trifluoressigsäuresalz der entsprechenden Carbonsäure erhalten wird. Das Salz wird an einer Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-Il" chromatographiert (Entwicklung mit 1Obigem Äthanol), wobei 0,117 g 7-D(-)-Phenylglycinamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-c^ephem-4-carbonsäure erhalten werden.

cm"¹; 1770(ß-Lactam), 1690(Amide), 1600(Carboxylat).

NMR (D₂O, ppm); 2.72(3H₅S₅CH₃), 3.80(2H,dd,C₂-H J=19Hz), 5.20(lH,d,C₆-H J=5Hz), 5.26(lH,s, -?^HC0 ), 5.8O(1H,

d,C₇-H J=^Hz), 7.54-(5H,s,Phenyl).

Beispiel 43

Zu einer Suspension von 0,625 g pulverförmiger]! Phosphorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan werden 0,474 g Pyridin unter Rühren bei -4o°C gegeben. Dem erhaltenen Gemisch werden tropfenweise eine Lösung von 0,422 g 7-Thienylacetamido-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 42) in 10 ml Dichlormethan, 0,242 g Dimethylanilin und dann 0,3 ml Dirnethyldichlorsilan unter Rühren bei -40 C zugesetzt. Nachdem 30 Minuten bei 0⁰C gerührt worden ist, werden zum Reaktionsgemisch 5 ml Methanol unter

609849/0981

Rühren bei -4o°C gegeben. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wird mit wässriger NatriumbicarbonatlÖsung auf pH 5,5 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-II" aufgegeben und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen,* die das gewünschte Produkt enthalten, werden aufgefangen und gefriergetrocknet, wobei o,l4O g 7-Amino-j5-(5-dimethylamino-l,j5,4-thiadiazol-2-yl)-j5-eephem-4-earbonsäure erhalten werden.

IE V ??J cm"¹; 174-0 ( β-L a et am) , 1630(Carboxylat )

HIcLiX.

WME(DMS0-d₆, ppm); 3.00(6H,s,NMe₂), 3.60, 4.02C2H,ABq, C₂-H J=18Hz), 4.58(lH,d,C₆-H J=5Hz), 4-.95(lH,d, C₇-H J=5Hz).

Beispiel 46

Zu einer Lösung von 0,491 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 26) in 16· ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,l60 g Phenylacetylchlorid und 0,10 g Triäthylamin gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Anschließend wird noch JO Minuten gerührt und gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 1:3)* wobei 0,51 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(5-dime thylaminol,3i4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IE J ¹^¹" cm""¹; 1790 (ß-Lactam), 1730(Ester) , 1665(Amid· ).

j IUcOC

609849/0981

NMB(DMS0-d₆,. ppm); -288(6H^₅NMe₂), 3.5-0 (2H₅S^CH₂-) , 3.76, 4.02(2H,lBq,C₂-H J=18Hz>·, 5.20(lH,d,Cg-H J^Hz), 5.78(lH,q,C₇-H J=8, 5Hz), 6.84(1H,s,-CHjO-) , 7.0-■.7;.4(15H,·.m.,P.henyl),. 9.,18(1H,d,NH J=ISHz)

. . .. . . Beispiel 47 \

Ein'Gemisch von 0,3 S Benzhydryl-7-phenylacetamiäo-3-(5-dim3thylamino-1^3,4-tiiiääiäz6l-2-yl)-3-oephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 46)y'2'ml Anisol'-' und 3 ml Triflucressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter⁷vermihde-rtem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben.. Die Fällung,wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-Il" aufgegeben und mit Wasser und dann mit lO^igem Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden aufgefangen und'gefriergetrocknet, wobei 0,2_sg. Nätri■um-7-phenyl■acet;amidΘ-3·-(5-dlmethylamino-l,3J4— ■' ■ ; thia'diazol-2-yl)>-3^cephem-4-car'böxylat erhalten werden.

Il y ^ cm"¹; 1768(ß-b.acfam)_T. 1660(,Amid ); 1610(Carboxylat )/ " '■■' '^: ' ' ' ' ^:- ' " ' '■' "■■"■"■ ■= NME(D₂O₅ ..ppm) ·, 3.12(6H, s,.NMe₂), '3 .70(2H, S₅-CH₂^) , 3 Jl, ■ ■. - 4 j-02 ( 2H, dd, C₂-H J =18Hz) , 5.19 (IH, d, Cg-H J:=5_;Hz),,-

.·'.-.-'-. Beispiel 4,8 " ...'..

Ein Gemisch von 0,25 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-dimethyi aminö-1,,3,4-^rthiardiazo>l-'2-.yl) -3-cephem-4-carboxylat, -0,1 g syn-2-Methoxyiminophenylessigsäure und 0,24 g

6 0 9 8 4 9 / 0 9 8 1 ;■ :j ;■· _:-, . -.·: \ ■=■ ... ■ ■■

N-Cyclohexyl-N' -/2-(4—morpholinyl-y-äthy^-carbödiimidmeso-p-toluolsulfonat in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und. die JLösung-mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird übör wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, entfernt. Der Rückstand wird.an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit pictilormethan-Sthyiacetat, 2:1), wobei Ö,l4-g- ' Benzhydryl-7- ^-methqxyimino^-phenylacetamido) -3- (3-

carboxylat erhalten werden. " " '■ ^IE V max/⁰*¹·'¹) 179O(ß_:-Lactam),". 1?25(Ester), 1663(Amid )'.

C₂H J=18Hz) , 5 47(1H^d₅C₆₇-HJ=IHz) ,' 6.Ö4(lH,q,C_?-l ]\ J=4, 8Hz), 7.00(lH,d,NH J=8Hz), 7.02(IH,s,-CH^₂), 7.2

'. Beispiel 49' ' """■■ ' ' ^r '^Λ-

Ein Gemisch von Ö",ll- g Benzhyäryl-7-(2^methoxyimino-2-phenylace tamido) -3- (5-dime thylamino-1, J, 4-thiadi.aZ:Ol·-2 yl)-3-cephem-4-ca"rboxylat (hergestellt: gemäß-Beispiel 48)V 2 ml· Anisol und' 4 ml Trif luoressigsäuire wird-30 Minuten bel· Raumtempe'rätur gerührt..- Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem-Druck wird der Rückstand un'tei* " Zugabe- von absolutem''Äther- verrieben. Die Fällung" wird/abfütriert'und mit zither: gewaschen,., wobei 0,058 g 7-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-3-(5-'dime"thylamino-l,3,4-thiadiazoi-2-yi)^3-o4 carbonsäure erhalten werden.

6 0 9 8-19/0981

m"¹; lSOO(ß-Lactam).

NME(DMSO-CL₆, ppm) j Ξ.ΐΚθΉ,Β,ϊΚΟΗ^) , 3.84-,4.O8(2H,dd, C₂-H J=18Hz), 5.95(3H,s,OCH₃), 5.32(1H₁CL,Cg-H J=5Hz) , 5.94-(1H, q, C₇-H J=5, 9Hz), 7.3-7.7(5H,m,phenyl·), 9.79(lH,d,NH J=9Hz). '

Beispiel 50

Zu einer Lösung von 0,46 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-dimethylamino-l,5>4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 26) in 40 ml Dichlormethan werden 0,197 g α-Sulfophenylacetylchlorid und 0,102 g Ν,Ν-Dimethylanilin unter Rühren bei 5⁰C gegeben. Nach J>0 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit !Obiger Salzsäure und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird , über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand wird in J5 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst, worauf weitere 20 Minuten gerührt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-II" aufgegeben; und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, die das ge- _: wünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und !

gefriergetrocknet, wobei 0,153 g 7-D(-)-a-Sulfophenyl- j acetamido-3- (5-dimethylamino-l, J5,4-thiadiazol-2-yl) -3- j cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz erhalten werden. J

; 1762(ß-Lactam), 16?2(Amid ), 1608(Carboxylat )

609849/0981

NMR(D₂O, ppm); 3 .10(6H, S₉NMe₂) , 3.63,3.88(2H,dd,C₂-H J^LSHz),

5.10(lH,s, V- ), 5.17(lH,d,C_fi-H J=5Hz), 5.76(1H, SO-,Na ^ö

d,C₁₇-H J=5Hz), 7.3-7.8(5H,m,Phenyl).

Beispiel 51

Zu einer Lösung von 0,4-93 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-dimethylarnino-l,3i^-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 26) in 22 ml Dichlormethan werden 0,5 S tert.-Butylphenylmalonylchlorid und 0,121 g N,N-Dimethy!anilin gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 30 Minuten wird das Reactionsgemisoh mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule Chromatographiert (Elution mit n-Hexan-Äthylacetat, 1:3), wobei 0,5 g Benzhydryl-7-(2-tert.-butoxycarbonylphenylacetamido)-3-(5-dimethylamine-1*3*4— thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (1:1-Gemisch der Diastereoisomeren) erhalten werden.

IR V ^ cm"¹; 1790(β-Lactam), 173O(Ester), 1690(Amid ) D-(-): NMR(DMS0-d₆, ppm); 1.38(s,t-Bu), 2.88(s,NMe₂), 3.80, 4.05(ABq,C₂-H J=18Hz) , 4-.71(s,-CH/O , 5.27(d,C₆~H J=5Hz), 5.80(q,C₇-H J=5,8Hz), 6.83(s,-CH^), 7.0-7.4(m,Phenyl), 9.37(d,NH J=8Hz). L-(+): NMR(DMS0-d₆, ppm): 1.4l(s,t-Bu), 2.90(s 3.67, 3.91(ABq,C₂-H J=18Hz), 4.69(s,-CH^), C₆-HJ=5Hz), 5.72(q,C_?-H J=5,8Hz), 6.83(s,CH^₂), 9.26 (d,NH J=8Hz)

609849/0981

53 - ' ' 2620034

Beispiel 52

Zu einer Suspension von 0,4 g des gemäß Beispiel 51 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 2 ml Anisol werden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben, während· gerührt und mit Eis gekühlt wird, Das Gemisch wird eine Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird unter Zugabe von absolutem Äther verrieben, Die Fällung wird abfiltriert und in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des lonenaustauscherharzes "Amberlite XAD-Il" aufgegeben und mit Wasser eluiert, wobei 7" (α —Carboxypheny!acetamido) -J5- (5-dimethylamino-l ,3»²^- thiadiazQl-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure -Natriumsalz (lsl-Gemisch der Diastereoisömeren) erhalten wird.

IE V ^x cm"¹; 176^(ß-iiactam), 1660(Amid. ), I6O3 (Carboxylat)

D-(-): MR(D₂O, ppm); 3,U(s,NMe₂), 3.71, 4,03(ABq,C₃-H J=ISHz), 5.0OCs₁-CHJtJ), 5.22(d,C₆-H J=4Hz), 5,78Cd, C₇-H J=4Hz), 7,42(S,Phenyl),

l-(+): NHR(D₂O, ppm); 3.ll(s,MMe₂),.3.66, 3.95(ABq,Cg-H J=18Hz), 5,00Cs,-CHtJ), 5.18(d,C₆-H J=4Hz), 5..78(d, C₇-H J=4Hz), 7.42Cs,Phenyl). .

Beispiel 53 . .

Ein Gemisch von 1,1 g Benzhydryl-7-amino-5-(5-<äimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 26), 0,68 g N-tert.-Butoxycarbonyl~D(-)-p-hydroxypheny!glycin und 1,12 g N-Cyclohexyl-N'-/2-(4-morpholinyl)äthyl^-carbodiimid-meso-p-

609849/098 1 · -^;" " ' " ' ■

2620034

toluolsulfonat in 16 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der RUckstand in Kthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Dichlormethan-Äthylacetät, 2:1), wobei 0,705 g Benzhydryl-7-N-tert.-Butoxycarbonyl-D(-)-p-

2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden. ; 1785(β-Lactam) , 1720(«Ester) .

₆ ,40(9H,s,-C(CH₃),.) , 2.90(6H,s,₂

5.83 (2H, ABq, C₂-H J-ISHz), 5 ,16 (IH₁ d, Cg-H J=I-Hz), 5.20(lH,d,-CHC0 J=7Hz>, 5.84(lH,q,C_?-H J=4, 9Hz) 6,85(IH,s,-CHj^₂), 7.1-7.4(15H,m,NH und Phenyl) , J=9Hz). -.,.-.

Beispiel 5^

Ein Gemisch von 0,44 g des gemäß Beispiel 53 hergestell ten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 3jO ml Änis.ol und 5 ml Trifluoressigsäure wird 45 Minuten- bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei das Trifluoressigsäuresalz der:entsprechenden Carbonsäure erhalten wird. Das Salz wird an einer Säule des Ionenaustauschers "Amberlite XAD-Il" chromatographiert. (Elution mit HgO und dann mit 13$igem .Äthanol),, wobei 0,,l8.g 7-D(-)-p-

609 849/098 1

Hydroxyphenylglycinamido-3-(5-dimethylamino-l,j5,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

IE V ³^⁰¹Cm"¹; 1770(β-Lactam) , 1685 (Amid« ) , 1610(Carboxy-

max
lat« ) .

NME(DMS0-d₆, ppm); 5 ..02(6H, 8,MMe₃) , 3.60, 3.96(2H,dd,C₂-H J=18Hz), 4.9O(lH,d,C₆-H J=5Hz), 5.02(lH,d, J=7Hz), 5.62(lH,q,C_?-H J=5, 8Hz).

Beispiel 55

Ein Gemisch von Ο,54θ g Benzhydryl-7-amino-5-(5-dimethylamino-1,3*^— thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 26), 0,45.0 g N-tert.-Butoxycarbonyl-D(-)-phenylglycin und 0,556 g N-Cyclohexyl-N* -^-(4-morpholinyl)äthyl7^r-carbodiimid~meso-ptuluolsulfonat in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 4^ beschriebene Weise werden 0,495 g Benzhydryl-7-N-tert.-butoxycarbonyl-D-(-)-phenylglycinamido-3-(5-dimethylamino-l_i5i4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 175 bis 178⁰C (Zers.) erhalten.

^^cm~^1; 179O(ß-Lactam), 1725(Bster), 1695, f 665 (Amidv ).

₅, ppm); 1.40(8,-0(01^^), 2.90(s,MMe₂), 3.57, 4.06(ABq,C₂-H J=ISHz), 4.9A (d,C₆~H J=5Hz), 5.22

CTf

(d, "Vⁿ~ J=7Hz), 5.68(d,NHCOO- J=7Hz), 5.82(q,C₇-H J=5, 9Hz), 6.75(d,CONH J=9Hz), 6.95(s,-CH^₂), 7.0-7.5(^m,aromatisehes H).

609849/0 981

Beispiel 56

Ein Gemisch von 0,^95 S des gemäß Beispiel 55 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 5 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsaure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur ger^fihrt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,15 g 7-D(-)-Phenylglycinamido-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem—ⁱl—carbonsäure erhalten werden.

IRj^KBr cm"¹? 1760 (ß-Lactam) , 1610 (Carboxylat)

IMR (D₂O, ppm);- 3.3O(s,I>IMe ),3.70(breit s,C₂~H), 5.16(d,

C_r-H J=5Hz), 5.22(s, T ), 5.80(d,G₇-H J=5Hz), 7.5'(s, aromatisches H).

Beispiel 59

Ein Gemisch von 0,202 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-niethyll,3j^-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 32), 0,08 g syn-2-Methoxyiminophenylessigsäure und 0,190 g N-Cyclohexyl-N*-/2-{K-morpholinyl)-athylZ-carbodiimid-meso-p-toluolsulfonat in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 3»5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer

609849/0981

Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Dichlormethan-Äthylacetat, 3:1).» wobei 0,09 g Benzhydryl-7-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-^-(5-methyl-l_J3>¹l·- thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

cm"¹; 1795(ß--^Lactam), 173O(.E_ster) , 1667(Amid: ).

₅, ppm); 2.52(3H₅S₅CH₃), 3.73, 4-.17(2H,dd,C₂-H, J=19Hz), 4.06(3H,s,-0CH₃), 5.18(1H,d,C₅-H J=^Hz), 6.08(1H, q,C₇-H J=5, 9Hz), 6. 98(1H, S₅-CH^) , 7.2-7.7 (15H,m,Phenyl)

Beispiel 60

Ein Gemisch von 0,07 g Benzhydryl-7-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-l,3 >^-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 59)> 2 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure wird J>0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 0,046 g 7- (2-Methoxyimino-2-phenylace t amido) -3- (5-me thyl-1, J>, 4-thiadiazol-2-yl)-5-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

IE V S⁰¹ cm"¹; 1780 (β -Lactam) .

Mffi(DMS0-d₆, ppm); 2.73(3H,5,CH₅), 3.96(3H,3,OCH₃), 3.98 (2H,br.S₅C₂-H), 5.36(lH,d,C₆-H J=5Hz), 5.98(lH,q,

C₇-H J=5, 8Hz), 7.3-7.7(5H,m,Phenyl H), 9.82(1H, J=8Hz)

Beispiel 63
Zu einer Suspension von 1,5 g Phosphorpentachlorid in

609849/0981

15 ml Dichlormethan werden 1,2 g Pyridin in Ij5 ml Dichlormethan unter Rühren bei -4o C gegeben. Dem erhaltenen Gemisch werden 1,6 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-cephem-4-carboxylat in J>2 ml Dichlormethan bei -4-0 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0 C gerührt und dann mit 6 g n-Butanol unter Rühren bei -4o°C versetzt. Nach Aufarbeitung auf die in Beispiel 26 beschriebene Weise wird der erhaltene Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 0,522 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-acetylamino-l,5i4— thiadiazol-2-yl)-J5-cephem-4-carboxylat in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt I65 bis 170⁰C (Zers.) erhalten werden.

^IR ^ mSt ^cnrl"> ¹⁷⁸° (ß-Lactam), 1725(Ester),

, ppm); 1.80(breit, WH₂), 2.30(3,COCH₃), 3.72, 3.98(ABq,C₂-H J=18Hz), 4-.86(d,C₆-H J=^Hz), 5.04(d, C₇-H J=5Hz), 6.94-(s,-CH*y, 7.ΰ-7Λ(πι,-aromatisches H)

Beispiel 64

Ein Gemisch von 0,169 g des gemäß Beispiel 65 hergestellten 7-Aminobenshydrylesters, 0,125 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-(-)-phenylglycin und 0,125 g N-Cyclohexyl-W'-^-(4-morpholinyl)-äthyl7-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung auf die in Beispiel 4j5 beschriebene Weise wird der erhaltene Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Sthylacetat-Benzol, 1:1) wobei 0,2 g Benzhydryl-7-/D-(-) -α -(tert.-butyloxycarbonylamino)- ; phenylacetamido/-5-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-

609849/0981

yl)-3-cephem-4-carbo;fcylat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 213 "bis 215°G erhalten werden.

cm"¹: 1790(β-Lactam), 172O(Ester), l?OO(Amid ) . -DMS0-d₆( Spur), ppm):1 ^Cs ^-C(GE₃) ^), 2.2? (3,-COCH₃), 3.63, 3.95(ABq,C₂-H, J=ISHz), 5.05(d, C_fi-H, J=5Hz), 5.^zf-2(d, "?^H" ), 5.86(q,C_r7-H, J=5Hz,

Im '

9Hz), 6.10(d, (O)-C- ) 6.9Ks,-CHjdO, 7-7.6(m,arom-), 9.0(d,-C0NH,9Hz), ^WH
12.2(breites s, NHAC).

Beispiel 65

Zu einer Suspension von 0,20 g des gemäß Beispiel 64 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 3 ml ^: Anisol werden 5 ml Trifluoressigsäure unter Rühren bei O⁰C gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Zugabe von Petroläther verrieben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen, wobei 0,10 g des entsprechenden Trifluoressigsäuresalzes erhalten werden. Das Salz wird an einer Säule des Ionenaustausoherharzes "Amberlite XAD-II" chromatographiert (Elution mit lO^igem Äthanol), wobei 0,07 g 7-D-(-)-cr-Aminophenylacetamido-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)3-cephem-4- ; carbonsäure erhalten werden. j

_v KBr -1. ₁₇₇o(β-Lactam), 1680(Amid ), 1600(carboxy-j ^r max '

lat ).

6G9849/0981

., ppm); 2.38(s,C0CH ), 3.82, 4.02(ABq₁C₂-H J=18Hz),

-CH-

5.32(d,C_fi-H J=5Hz), 5.35(s, "V ), 5.90(d,C₉-H

^D N '

J=5Hz), 7.60(s,aromatisches H).

Beispiel 66

Zu einer Lösung von 0,163 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 63) in 5 ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,109 g CQ -Bromacetoacetylbromid und dann 0,025 g Pyridin unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei -40°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 2 ml DMA gelöst. Zur Lösung werden 0,025 g Thioharnstoff gegeben, worauf 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit A'thylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Kiese]gelsäule chromatographiert fElution mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran, 2:1), wobei 0,10 g Benzhydryl-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/-3-(5-acetylaminolj3j^-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IH ?Ξ cm"¹? 1785(ß-Lactam), 1725(Ester, l680(Amid). max

NMR(DMSO-d₆,ppm)j 2,20(s,C0CH,), 3.42(s,-CH₂-), 3.86, 4.10

(ABq,C_p-H J=18Hz), 5.29(d,C_p--H J= 9Hz), 6.29(s, J ), 6.81(s,-CHd₂), 7.0-7.4(m, aromatisches H).

609849/0981

- 6i -

Beispiel 67

Ein Gemisch von 0,100 g des gemäß Beispiel 66 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 2 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsaure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von A'ther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit A'ther gewaschen. Hierbei werden 0,080 g 7-/2-(2-Aminothiazol-^-yl) acetamido/-^-(5-acetyl amino-1 ,~5,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE V ^KBr cm"¹; 1770(β-Lactam), 1670(Amid ), 1620(Carboxylat) NMR(LMS0-d₆, ppm); 2.22(8,COCH₃), 3.56(s,-CH₂-), 3.86, 4.17 (ABq₅C₂-H J=18Hz), 5.29(d,C₆~H J=5Hz), 5.84(q,C_?-H

J=5Hz,9Hz), 6.56(s,

TJ

^ 9.l4(d,C0NH J=9Hz)

Antibakterielles Spektrum (yUg/ml, Agarverdünndungsme thode)

Mikroorganismus

Produkt dieses Cefazolin Beisniels

S.	aureus 209P	0.39	< 0.2
E,	cpli NIHJ	0.39	1.56
E.	coli 0-111	< 0.2	0.78
E.	co_li T-7	12.5	25
K.	pneumoniae DT	< 0.2	1.56
K.	pneumoniae GN3835	0.78	1.56
P.	vulsaris IF03988	< 0.2	3.13
P.	mirabilis GN4-359	^0.2	3.I3

609849/0981

P. morganii IFO *168	3	.13	25
P. rettgeri 8(TN0536)	< O	.2	< 0.2
P. rettgeri GN4-733	^O	.2	25
Cit.freundii GN99	3	.13	12.5
Cit. freundii GN1706		.13	> 100

Beispie? 68

Eine Lösung 5*0 g T-CS-amido)-3-formy3 -ceph^-em-^-carbonsäure und 1,3 g ²^,²^- Dimethylthiosemicarbazid in 28 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit Ättrylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, bis er erstarrt, filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 2,6 g des entsprechenden Thiosemicarbazone erhalten werden.

IE V ^ cm"¹; 1780(β-Lactam)

KBr
max

NME(DMS0-d₆, ppm); 3.22(s,NMe₂), 3.86, 4.06(ABq₁C₂-H J=ISHz), 5.14(d,C₆-H J=5Hz), 5.7O(q,C_?-H J=5, 9Hz), 5.00(S₅ 7.30(s,aromatisches H), 7,Wd,NHCO₂ J=9Hz), 8,36(3, -CH=N-), 8.86(d,NH J=9Hz).

Beispiel 69

2,5 g des gemäß Beispiel 68 hergestellten Thiosemicarbazone werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur

609849/0981

Lösung werden 1,0 g DDQ gegeben, worauf eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird filtriert und mit Äther gewaschen. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden abfiltriert und mit Kther gewaschen, wobei 2,1 g7-(5-Carbobenzooxyamino-5-oarboxyvaleramido)-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form von blaßgelben Kristallen erhalten werden.

cm"¹; 1783 (ß-Lactam).

NME(DMS0-d₆, ppm); 3.06(s,NMe₂), 3.80, 4.02(ABq₅C₂-H J=18Hz), 5.00(S₅-CH₂^), 5.17(d,C₆-H J=5Hz), 5.71 (q,Cn-H J=5, 8Hz), 7.30(s,aromatisches H).

Beispiel 70

Zu einer Suspension von 2,0 g der gemäß Beispiel 69 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 60 ml Dichlormethan werden tropfenweise unter Rühren bei einer

ο ^:

Temperatur unter 20 C 0,7 g Triäthylamin, 3,0 g N,N- ; Dirnethylanilin und dann 1,12 g Dimethyldichlorsilan · gegeben, worauf weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur j gerührt wird. Zur erhaltenen Lösung werden 1,5 g gut i pulverisiertes Phosphorpentachlorid bei -50°C gegeben. = Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei -5 C gerührt und dann mit 12 ml Methanol¹ unter Rühren bei -40°C ver- j setzt, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. ■

609849/0981

Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan gewaschen und mit !Obiger Natriumhydroxydlösung auf pH 6 eingestellt. Die Lösung wird mit Dichlormethan gewaschen und mit lOfoiger Phosphorsäure auf pH J>,0 eingestellt. Nach Einengung auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Aceton und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,52 g 7-Amino-3-(5-dimethylamino-l,j5j4-thiadiazol-2-yl)-ceph-j5-em—ⁱf-carbon-'säure in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.

Beispiel 71

Zu einer Lösung von 9*5 g 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamino-5-carboxyvaleramido) -j3-f ormyl-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,9 S Thioacetohydrazid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 8,8 g des entsprechenden Thiosemicarbazone erhalten werden.

cm"¹; 1780 (β -Lactam), 1720(-COOH), 1640, 1540 (Amid ).
'NMR(DMS0-d₆, ppm); 1.30(s,-CtCH^) , 2.54(3,-CSCH₃), _:

3.52, 4.04(ABq,C_p-H, J=18Hz), 5.16(d,O--H, J=5Hz),

^ ^b HHi

5.75(q,C_?-H, J=5Hz,9Hz), 7.40, 7.80( je d,

H 8.4O(d,-NHCO*5, J=9Hz), 8.42(s,-CH=N-), 8.90(d,C0NH,

J=9Hz).

609849/0981

Beispiel 72

Zu einer Lösung von 8 g des gemäß Beispiel 71 hergestellten Thiosemicarbazons in 50 ml Dioxan werden 3> 14 g DDQ. unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtra't unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 8 g 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamino-S-carboxyvaleramidol^-CS-msthyll,3j^-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

IE V ¹^¹" cm"¹: 1795 (β -L act am), 1720(COOH), 1650, 1540(Amid ) NMR(DMS0-d₆, ppm); 1.30(s, -CCCH^), 2.?8(s, -CH₃), 5.20 (d.C.-H, J=5Hz), 5.78(q,C₉-H, J=5Hz,9Hz), 7Λ2, 7.80

^b HH'

je d, J=SHz, __co>^_ ), 8.90(d,J=9Hz,-C0NH-).

Beispiel 73

Zu einer Suspension von 5j75 g der gemäß Beispiel 72 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 75 ml Dichlorniethan werden 2,5 g Triäthylamin, 9 g Ν,Μ-Dimethylanilin und dann 4,4 g Dirnethyldichlorsilan unter Rühren bei einer Temperatur unter 20⁰C gegeben. Das Gemisch wird weitere J>0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4,6 g pulverförmigem Phosphorpentachlorid unter Rühren bei -50⁰C versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei -5°C gerührt und dann mit 25 ml Methanol bei -40°C versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in kaltes Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wird mit lO^iger Natriumhydroxydiösung auf pH 6 eingestellt. Nach Entfernung von N,N-Dimethylanilin ; durch Extraktion mit Dichlormethan wird die wässrige ' Schicht mit lO^iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt.

609849/0981

Das erhaltene Gemisch wird eingeengt, wobei 1 g 7-Amino-3-(5-methyl-l_i5,4-thiadiazol-2-yl)-5-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

¹⁵ ^ mSc ^cm~^{1; 18}°⁵> ¹⁶⁰⁸'

NME(CF₅COOD, ppm); 3.18(s,CH₃), 4-.16(8,C₂-H), 5.58(s, C₆-H und C₇-H).

Beispiel Jk

Zu einer Lösung von 8 g der gemäß Beispiel 72 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 30 ml Tetrahydrofuran werden 3>5 g Diphenyldiazomethan. gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Hexan-A'thylacetat (3:2) verrieben, wobei der entsprechende Benzhydrylester erhalten wird. Der rohe Ester wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:3)> wobei Benzhydryl-7-(D-5-tert.-butylbenzoylamino-5-benzhydrylo:iycarbonylvaleramido) -3- (5-me thyl-1,3, ^~ thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.

IEV ^KBr cm"¹; 1790(ß-Lactam), 173O(Ester) , 1660, I65O max

(Amid )

., ppm): Ii28(s,-C(CH₃)₃), 2.50(S₅CH₃), 3.56, 3.96

L₁C₂-H₁ J=ISHz), 4.9l(m,^00C-?^H" ), 4.93(cL,C₆-H J=5Hz), 5.8Kq₅C₇-H, J=5Hz,9Hz), 6.91, 6.97C je s, ! -CHjO₀) 7 09(d,J=9Hz,GONH), 7.1-7.5U,arom,) , 7.35,

^d ' '■ HH

7.73( je d, __C0->^- , ^J

H H
609849/0981

Beispiel 75

Eine Lösung von 5*0 g 7-(5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-3-formyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 1,3 g 4,4-Dimethylthiosemicarbazid in 30 ml Dirnethylsulfoxyd wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ei'svasser verdünnt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 5,1 S des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden.

IE V ^KlZ ⁰^"¹; 1780(ß-Lactam).
max

NME(LMS0-d_6i ppm); 3.23(s,NMe₂), 3.84, 4.08(ABq, J=18Hz), 5.12(d, C₆-H J=5Hz), 5.73(q,C_?-H 8.33(s,-CH=N-), 8.87(d Wl J=9Hz).

609849/0381

Beispiel 76

In 25 ml wasserfreiem Dioxan werden 3 g des gemäß Beispiel 75 hergestellten Thiosemicarbazons gelöst. Zur Lösung werden 1,15 g DDQ gegeben, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen' Dioxan menge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird ab— filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden filtriert und mit Äther gev/aschen, wobei 2,1 g 7-(5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol—2 yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form von blaßgelben Kristallen erhalten werden.

IR V ^KBV cm"¹; 17821 (ß-Lactam).

NMK(EMS0-d₆, ppm); 3.20(s,me₂), 3.88, 4 J=18Hz), 5.12(d,C₆-H J=5Hz), 5.69 Cq₅C₇-H J=5 8.87(d,NH J=9Hz).

Beispiel 77

Zu einer Suspension von 2,0 g der gemäß Beispiel 76 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 50 ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,7 g Triäthylamin, 3,0 g N,N-Dimethylanilin und dann 1,12 g Dimethyldichlorsilan unter Rühren bei einer Temperatur unter 20°C ge- '

gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Zur erhaltenen Lösung werden 1,5 g pulverförmiges Phosphorpentachlorid bei -50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei -5°C gerührt und dann mit 10 ml Methanol unter Rühren bei -40⁰C versetzt, worauf

6098 4 9/0981

" ⁶⁹ ■ 2620034

30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan gewaschen und mit 10%iger Natriumhydroxydlösung auf pH 6 eingestellt. Die Lösung wird zur Entfernung von abgeschiedenem N,N-Dimethylanilin mit Dichlormethan gewaschen und auf pH 3,0 eingestellt. Nach Einstellung auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser, Aceton und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,55 g 7-Amino-3-(5-dimethy1amino-1,3,4-thiadiazol-2-y1)-ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten werden.

Beispiel 78

Zu einer Lösung von 25 g 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran werden 20 g Diphenyldiazomethan gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben ; und die Fällung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylacetat-n-Hexan, 1:1) chromatographiert, wobei 40 g Benzhydryl-7-(D-5-tert.—butylbenzoylamino-5-benzhydryloxycarbonylvaleramido)-3—formyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

cm"¹; 1800 (β -L ac tarn), 1735 (Ester), 1650-1670

(Amid).

Beispiel 79

Eine Lösung von 17,3 g des gemäß Beispiel 78 hergestellten Benzydrylesters und 2 g Thioacetohydrazin in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck

609849/0381

eingeengt, wobei 19,6 g des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden.

_IR ^)KBr _crn-l. ₁₈₀₀ (ß__Lactam), 1735 (Ester), 1670 (Amid)

max

Beispiel 80

Zu einer Lösung von 1,5 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten Thiosemicarbazons in 20 ml Tetrahydrofuran werden 0,6 σ Diphenyldiazomethan gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. DerRückstand wird mit Petroläther verrieben und die Fällung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-n-Hexan, 1:1), wobei 1,2 g des entsprechenden Thiosemicarbazonbenzhydrylesters erhalten werden.

Beispiel 81

Zu einer Lösung von 19,6 g des gemäß Beispiel 80 hergestellten Thiosemicarbazons in 50 ml Dioxan werden 4 g DDQ gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:3), wobei 12 g Benzhydryl-7—(D-5-tert.-butylbenzoylamino-5— benzhydryloxycarbonylvaleramidoJ-S-tS-methyl—1,3,4-thiadiazol—2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

Beispiel 82

Zu einer Suspension von 4,3 g pulverisiertem Phosphorpentachlorid in 35 ml Dichlormethan wird eine Lösung von \ 3,25 g Pyridin .in 35 ml Dichlormethan unter Rühren bei -40°C gegeben. Dem erhaltenen Gemisch werden 6,4 g Benzhydry1-7-(D-5-tert.-butylbenzoylamino-5-benzhydryloxycarbonylvaleramido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-

609849/0981

yl)-3-cephem-4-carboxylat in 70 ml Dichlormethan bei -4O°C zugesetzt. Nachdem 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt worden ist, werden dem Reaktionsgemisch 7,5 g Methanol unter Rühren bei -40°C zugesetzt, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5,5 eingestellt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit , Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 2 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 162- 164°C (Zers.) erhalten ^: werden.

Beispiel 83

Zu einer Suspension von 0,443 g des gemäß Beispiel 82 hergestellten 7-Amino-3-thiadiazolbenzhydrylesters in 2 ml Anisol werden 3 ml T_rifluoressigsäure gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 30 Minu- _; ten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 10%iger Salzsäure gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die gebildete Fällung | wird abfiltriert und mit Wasser, Aceton und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,21 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2—yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

Beispiel 84 !

Zu einer Lösung von 168 mg Diketen in 30 ml Dichlormethan werden tropfenweise 320 mg Brom unter Rühren bei j -40⁰C gegeben. Das R_eaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 534 mg der gemäß Beispiel 83 herge- > stellten. 7-Amino-3-thiadiazol-4-carbonsäure und 363 mg ί Triäthylamin in 6 ml Dichlormethan unter Rühren bei j

809843/0381

-40⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton-Wasser (1:1) gelöst. Zur Lösung werden 152 mg Thioharnstoff in 10 ml Aceton gegeben. Nach 2 Stunden wird die abgeschiedene Fällung abfiltriert und mit einer geringen Acetonmenge gewaschen. Die Fällung wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-II" aufgegeben und mit Wasser entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 300 mg Natrium-7-/T2-aminothiazol-4-yl)—acetamide)/-3-(5-me thy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden. IE V 55 cm"¹; 177O(ß-L_actam), 1620(Carboxylat)

ME(D₂O, ppm); 2.85(S₅CH₃-), 3.73 (s, -CH₂CO-) , 3.94-, 4.18 (ABq₅C₂-H, J=ISHz), 5.38(d,C_g-H₅ J=5Hz), 5.86(d, , 6.62(s, ^SE

Beispiel 85

Zu einer Lösung von 3 g Benzhydryl—7-thienylacetamido-3-formyi-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,88 g Thiobenzoylhydrazin gegeben. Das Reaktions— gemisch wird 4 Stunden gerührt, in kaltes Wasser' gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 3₅8 g des entsprechenden Thiobenzoylhydrazons erhalten werden» ' ;

IE V ²⁵¹¹Cm"¹; 179O(ß-Lactam) , 1720 (Ester), 1670 (Amid).,

, ppm); 3.56, 3.82(ABq₅J=ISHz₅C₂-H), 3.81(s, -CH₂CO-), 4-.92(d,J=5Hz_sC₆-H), 5.87(q, J=5Hz,9Hz,Cg-H),

609849/0981

6.6(s,-CH=N-), -6.94(s,-CHd₂), 6.94-6.98(m, ^H y^ ^H 7.1-7.5(m,arom.), 7.5-7.7(m, H ^W^ ).

Beispiel 86

Zu einer Lösung von 1 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-thiobenzoylhydrazonmethyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Dioxan werden 0,28 g DDQ gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,6 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 226-228°C erhalten werden.

IE V ??i cm"¹; 179O(ß-:Lactam) , 1730' (Ester) , 1670 (Amid)

ME(DMS0-d₆, ppm); 3.81(8,-CH₂-), 3.97, 4.20(ABq,J=18Hz,

, 6.96-7.0(m, ^H

arom, H^S⁷ ), 7.5-7.66(m, N-N

N-N H ^H

(m, s-^^^Yoi ^ 9.28(d,9Hz,NH).

609849/0981

Beispiel 87

Zu einer Suspension von 300 mg des gemäß Beispiel 86 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 1,5 ml Anisol werden 3 ml Trifluoressigsäure unter Rühren bei O⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus trockenem Äther um— kristallisiert, wobei 213 mg 7-Thienylacetamido-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 225-227°C erhalten werden.

IE V ^Κ?Ξ cm"¹; 1785(ß-Lactam), 1660(-COOH).

KMH (DMSO-Ci₆, ppm); 3.95, 4.18(ABq,J=18Hz,C₂-H₂), 4.5-5.0 (breit,s, COOH), 5.32(d,J=^Hz,C₅-H), 5 .86(q, J=5Hz, 9Hz₅C₇-H), 6.96-7.O(m, ^HW^H ), 7.3*-7.4O(m, H 7.5O-7.7O(m, (Ö5 ) ^S

TT

7.92-8.08(m, -to) ), 9.24(d,J=9Hz,-C0NH). H

Beispiel 88

Zu einer Suspension von I₉56 g pulverisiertem Phosphor-' pentachlorid in 12 ml trockenem Dichlormethan wird eine Lösung von 1,19 g Pyridin in 12 ml Dichlormethan unter Rühren bei -40°C gegeben. Zum Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 1,67 g des gemäß Beispiel 86 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 50 ml Dichlormethan bei -40⁰C gegeben. .Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt und dann mit 5 ml n-Butanol unter Rühren bei -40°C versetzt. Das erhaltene Gemisch itfird in Wasser gegossen und die Lösung mit Natriumbicarbonat auf pH 5,5 eingestellt. Die organische Schicht wird mit Wasser ge-

609849/098 1

waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 0,75 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem—4-carboxylat erhalten werden.

^IE\{ max ⁰^'¹ i 178O(ß-Lactam), l?30(Ester) NME(DMS0-d₆, ppm); 3.27(breit s, -NH₃), 3.88, 4 J=18Hz,C₂-H), 4-.99(d,J=5Hz,C₆-H), 5.22(d,J= C₇-H), 6.89(s,-CH-^₂), 7-7.9(m,arom.).

Beispiel 89

Zu einer Lösung von 0,263 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 88) in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan werden tropfenweise 0,171 g C^-Bromaceto- ; acetylbromid und dann 0,0396 g Pyridin unter Rühren für ^: 30 Minuten bei -40⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Die Dichlormethanschxcht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zu einer Lösung des Rückstandes in 2 ml DMA werden 0,038 g Thioharnstoff gegeben, worauf 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische ] Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungs- j mittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an ! einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylace.tat-Benzol, 1:1), wobei 1,58 g Benzhydryl-7-/_2- ; (amino thiazol-4-y Dace tamido_/-3-( 5-pheny 1-1,3,4-thi a-

609849/0981

diazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 160 bis 164⁰C erhalten werden.

IEV ^KBZ cm"¹'* 1785 (ß-L act am), 1725 (Ester),

ΙΙΙ0.Λ.

NMR(BMS0-d₆, ppm); 5.44(s,-GH₂-), 3.98,

J=18Hz), 5.3^(Ci₅C₆-H J=5Hz), 5_? 6.30(s, ^Sy^H ), 6.93 (s,-CHjO₂), 7.0-7.9(m,aromatisches H); 9.(W.(d,MH J=9Hz).

Beispiel 90

Ein Gemisch von 0,12 g des gemäß Beispiel 89 hergestell ten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck "wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Hierbei werden 0,09 g 7-/_2-Aminothiazol-4-yl)-acetamid£7-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

cm"¹; 1785(ß-I Lactan) ,l620(Carboxylat) .

MMR(DMSO-d₆, ppm)? 3.45(S₅-CH₂-), 3.94, 4.18(ABq,C₃-H J=18Hz), 5.30(d_?C₆-H J=5Hz)_? 5.86^C₇-H J=5, 9Hz),

6.53(s, ^SJ^), 7.4-8.1(m, aromatisches H).

Beispiel 93

Zu einer Lösung von 6,5 g Benzhydryl-7-thienylacetamido 3-formyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,4 g 4-Methylthiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird an

609849/0981

einer Kieselgelsäule chrornatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 3:1), wobei 5,5 g des entsprechenden 4-Methylthiosemicarbazons erhalten werden.

IR|^KBy cm"¹? 1785 (ß-Lactam), 1720 (Ester), l678(Amid), W

nm(e)5 350(31,100).

-Ci₆, ppm)« 2.98(d,IT-CEL J=5Hz), 3.75(s,-CH₂-) 3.57,4.53(ABq₅C₂-HJ=ISHz)₅ 5.21(d,C₆-H J=4Hz), 5.79(q,C₇-H J=A, BEz)₉ 6.87(s, 8.4-5 (d,-NH J=5Hz), 9.17(d_?NH J=8Hz), 7.1-7.7(m aromat. H) , 11,7 (s, NH)

Beispiel 94

Zu einer Lösung von 1 g Benzhydryl-V-thienylacetamido-S-formyl-3-cephem-4-carboxylat in 5 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,362 g 4-Benzylthiosemicarbazid gegeben. Das ; Gemisch wird 2,5 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 93 beschriebene Weise wird das erhaltene rohe ■ Produkt an einer Kieselgelsäule chrornatographiert > (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 7:1), wobei 0,6 g des entsprechenden 4-Benzylthiosemicarbazons erhalten werden.

IE V ^KEr cm"¹; 1792(ß-:Lactam) , 1723 (Ester), 1680 (Amid).;

Hl 9.x

MMK(CDC*,, ppm); 3.33, 3.84(ABq,C₃-H J=18Hz), 3.79(s, -CH₀-), 4 88(d,C_c-H J=5Hz), 4.96(d,-CHo/ö J=4Hz), 5.86(q,C₇-H J=5, 9Hz), 6.53(d,NH J=9Hz), 6.95(s, -CHJi₂), 7.3-7.5(m, aromat. H), 7.89(s,-CH=N-) , 9.12(br.s,NH).

609849/09

Beispiel 95

Eine Lösung von 4,5 g des gemäß Beispiel 93 hergestellten 4-Hethylthiosemicarbazons in 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Essigsäure wird 3 Stunden bei 8O°C unter strömendem Stickstoff gerührt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Produkt wird ein Gemisch der Monoacetyl- und Diacetylderivate erhalten. Das Gemisch wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 2,0 g Monoacetylderivat (3:1-Gemisch der beiden Isomeren) und 1,6 g Diacetylderivat erhalten werden.

Monoacetylderivat (A): UMR(CEC* ppm); 2.84Cd₁N-CH₃ J=5Hz), 3.81(S₉-CH₂-), 4„89(d,C₆-H J-5Hz), 5.85(q,C₇-H J=5, 8Hz), 6.64(d 8.26(s,-CN=N-).

Monoacetylderivat (B): ME(CEC*,, ppm); ₃ N=CH^ J=5Hz), 4.99(d,C₆-H J=5Hz), 3.79(s, -), 5.76(q,C_?-H J=5,8Hz).

Diacetylderivat: IR.fZzZ cm"^X; 1780(β-Lactam), 1?12

(Ester).

NMR(CEC*,, ppm); 2.25Cs₅CH₅), 3.33(C₂-H, NCH₅), 3.79(s, -CH₂-), 4.9Kd,C₆-H J=5Hz), 5.8l(q,C_?-H J=5, 8Hz), J=8Hz), 6

Beispiel 96 1) Ringschluß des Monoacetylderivats

In 10 ml wasserfreiem Dioxan wird 1 g des gemäß Beispiel 95 hergestellten 3-Monoacetylthiosemicarbazonderivats (3:1-Gemisch der beiden Isomeren) gelöst. Nach Zusatz von 0,53 g DDQ zur Lösung wird 12 Stunden bei

609849/0981

45°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:2), wobei 0,45 g Benzhydryl-V-thienylacetamido-S-iS-N-acetyl-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung A) und 0,15 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung B) erhalten werden.

Verbindung- A (farblose Würfel)
Schmelzpunkt: 13O-133°C

^IE ^ max ^cm~^1; 1783(ß-Lactam), 1725(Ester), 1663(Amid ).

NMR(DMS0-d₆, ppm); 2.79(3,CH₃), 3.79(8,-CH₂-), 3.83, 4.03 (ABq,C₂-H J=ISHz), 5.26(d,C₆~H J=^Hz), 5.84Cq₅C₇-H J =5, 8Hz), 6.85(S₅-CH^₂), 6.9-7.4(m, aromat. H), 9.2O(d,HH J=8Hz).

Verbindung B (farblose Plättchen)

Schmelzpunkt: 205-208⁰C.

IE V ^ cm"¹; 1782(ß-Lactam), 1738(Ester)

NME(DMS0-d₆, ppm); 2.39(3,COCH₃), 3.54(S₅CH₃), 3.79Cs₅-CH₂-) 3.86, 4.08(ABq₅C₂-H J=18Hz), 5.28(d,C₆~H J=5Hz), 5.88 (q,C_?-H J=5, 8Hz), 6.80(s,-CH)O₂), 6.9-7.4 (aromat. H).

9.23(d,mi J=8Hz). ' .._ — — " I

2) Ringschluß des Diacetylderivats I

Ein Gemisch von 0,8 g des gemäß Beispiel 95 hergestellten S-Diacetylthiosemicarbazonderivats und 0,4 g DDQ in 10 ml Dioxan wird eine Stunde bei 8O⁰C gerührt. Nach der Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise wird

609849/0

das rohe Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 0,56 g des 3-Thiadiazolderivats (Verbindung A) erhalten werden.

Beispiel 97

Eine Lösung von 0,6 g des gemäß Beispiel 94 hergestellten 4-Benzylsemicarbazons in 6 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml Essigsäure wird 8 Stunden bei 7O°C gerührt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure werden unter verminderten! Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 3:1), wobei ein Gemisch von zwei Monoacetylthiosemicarbazonisomeren (0,5 g) erhalten wird.

IBV ^KBr cm"¹; 179O(ß-Lactam), 1720(Ester), 1665 (Amid),

HLcOC

1610(Acetyl).

Beispiel 98

Ein Gemisch von 0,1 g des gemäß Beispiel 97 hergestellten Monoacetylthiosemicarbazonderivats und 0,05 g DDQ in 3 ml Dioxan wird 8 Stunden bei 70°C gerührt. Nach der in Beispiel 96 beschriebenen Aufarbeitung wird das rohe Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 3:1), wobei 0,035 g Benzhydry1-7-thienylacetamido-3-(5-N-acety1-N-benzy1-amino-1,3,5-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat und 0,021 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-benzylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

N-Acety1-N-benzy1aminothiadiazolderivat :

(erstgenannte Verbindung) , j

IRV ^KBr cm"¹; 1793(ß-Lactam) , 1730 (Ester, 1690 (Amid). : NMR(DMS0-d₆, ppm); 2.36(3,COCH₅), 3.80(s,-CH₂-), 4-.12, 3.88 (ABq₅C₂-H J=18Hz), 5.28(d,C₆-H J=5Hz) , 5.89Cq₅Cr₇-H J=5, 8Hz), 6.83 (s, -CHjO₂), 5 „37(s ,-CH^ ), 6.9-7.5

609849/098 1

(m, aromat. H), 9.24(d,NH J=8Hz). Benzylaminothiadiazolderivat (letztgenannte Verbindung)

IKV ^ax cm"¹; 1783(ß-Lactam), 1725(Ester), 1670(AmId ).

-d₆, ppm); 3.79(s,-CH₂-), 4.40(s,-CH₂*9, 4.03, 3.82(ABq₅C₂-H J=18Hz), 5.25Cd₅C₅-H J=5Hz), 5.83(q, C₇-H J=5, 9Hz), 6.84(s,-CH0₂), 6.9-7.5(m, aromat. H), 9.22(d,NH J=9Hz).

Beispiel 95

Ein Gemisch von 0,5 g des gemäß Beispiel 96 hergestellten Benzhydrylesters (Verbindung A), 2 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äthyläther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert, wobei 0,3 g des entsprechenden Carbonsäuretrifluoressigsäuresalzes erhalten werden. Das Salz wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-II" aufgegeben und mit V/asser und dann mit 5%igem Äthanol entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 0,075 g Natriurn-7-thienylacetamido-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IE V ^KBr cm'¹; 1778(ß~Lactam), 1663 (Amid), 1615 (Carboxylat)

NMR(DMS0-d₆, ppm); 2.86(S₅COCH₃), 3.66(S₅CH₅), 5.78(s, -CH₂-), 4,14(ABq₅C₂-H J=18Hz), 5.12(d,C₅-H J=5Hz), \ 5.58(q,C₇-H- J=5,9Hz), 6.8-7.4(m, aromat. H), 9.10 (d,NH J=9Hz).

609849/0981

Beispiel 100

0,4 g des gemäß Beispiel 96 hergestellten Benzhydrylesters (Verbindung B) werden mit 2 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure auf die in Beispiel 99 beschriebene Weise behandelt. Hierbei werden 0,2 g 7-Thienylacetamido-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (Trifluoressigsäuresalz) erhalten). IK V ^KBr cm"¹; 1780(ß-Lactam).

ΠΙ θ. X

Beispiel 101-

0,5 g des gemäß Beispiel 98 hergestellten N-Acetyl-N-benzylaminothiadiazolderivats werden mit 2 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure auf die in Beispiel 99 beschriebene Weise behandelt. Hierbei werden 0,22 g 7-Thienylacetamido-3-(5-N-acetyl-N-benzylamino--l, 3,4-thiadiazol~2~yl)-3-cephem-4-carbonsäure (Trifluoressigsäuresalz) erhalten.

^{IE V} max ⁰¹^¹S 179O(ß-Lactam), 1680(Amid ).

Beispiel 102

0,35 g des gemäß Beispiel 98 hergestellten Benzylaminothiadiazolderivats werden mit 1,5 ml Anisol und 2,5 ml Trifluoressigsäure auf die in Beispiel 99 beschriebene Weise behandelt. Hierbei werden 0,15 g 7-Thienylacetamido-3-(5-benzy1amino-1,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem-4-carbonsäure (Trifluoressigsäuresalz) erhalten. "¹

IE V ^ cm"¹; 1782(ß-Lactam), 1680(Amid ).

Beispiel 103

Zu einer Suspension von 0,824 g Phosphorpentachlorid in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 0,625 g wasserfreies Pyridin in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -55°C unter Rühren gegeben. Zum Gemisch werden 0,850 g des gemäß Beispiel 96 hergestellten N-Acetyl-N-methylaminoderivats (Verbindung A) unter Rühren bei

609849/0981

-5O°C gegeben, worauf eine weitere Stunde bei 0° bis 3°C gerührt wird. Nach Zusatz von 2 ml n-Butanol bei 5O°C wird das Gemisch 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ge'waschen' und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 0,298 g V-Amino-S-iS-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-· thiadiazol-2-y 1) -S-cephem-^r-carbonsäurebenzhydryles ter erhalten werden.

"¹

IR V ^KS cm"¹; 1785(ß-Lactam), 17?2(Ester).

₃, ppm); 1.8(br.s,NH₂), 2.36(S₅COCH₅), 3.70,4.05(ABq₅C₂-H J=18Hz), 4.85(d,C₅-H J=5Hz),

), 7.18(s,__aromat. H), 7.92(s,-

Beispiel 104

Zu einer Lösung von 62,7 mg Diketen in 1,5 ml Dichlormethan werden 120 mg Brom in 1 ml Dichlormethan tropfenweise unter Rühren bei -50⁰C gegeben. Anschließend wird weitere 15 Minuten gerührt und gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,260 g Benzhydryl-V-amino-S-CS-N-acetyl-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)~3-cephem-4-carboxylat, das gemäß Beispiel 103 hergestellt worden ist, und 0,04 g Pyridin in 3 ml Dichlormethan unter Rühren bei -30°C gegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird unter vermindertem Drupk eingedampft und der Rückstand in" 3 ml DMA gelöst. Zur Lösung werden 0,04 g Thioharnstoff gegeben, worauf die Lösung 1,5 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen wird. Das

609 8 49/098 1

Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat), wobei 0,135 g Benzhydryl-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamid£7-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IEV ^KBr cm"¹; 1785 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1675 (Amid).

KME(DMS0-d₆, ppm); 2.59(S₅COCH₃), 3.42(s,-CH₂-),3.

.3.86, 4.08(ABq₅C₂-H J=18Hz), 5.29(d,C₆-H J=5Hz), 5.84(q,C₇-H J=5, 9Hz)₅ 6.28(s, ^S y ^H ), 6.79(s, ), 7.29(s, aromat. H), 9.00(cL,NH J=9Hz)._

Beispiel 105

Ein Gemisch von 0,075 g des gemäß Beispiel 104 hergestellten Benzhydrylesters, 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung an einer Säule des Ionenaustauscherharzes "Arnberlite XAD-II" chromatographiert, wobei Wasser und dann 5%iges Äthanol als Elutionsmittel verwendet werden. Die Fraktionen, die das aktive Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 0,035 g Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamid£7-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten : werden.

??J cm"¹; 1765(ß-Lactam), 1685 (Amid),1610 (Carboxylat).

IUaX '

609849/0981

IMR(D₂O, ppm); 2.55(8,-COCH₅), 5.69(s,-CH₂-), 5.79 (s,CH^), 3.91, 4.17(ABq,C₂-H J=18Hz), 5.58(d,C₆-H J=5Hz), 5.86(d,C₇-H J=5Hz), 6.62(s, ^{

Antibakterielles Spektrum (ug/ml (Agar-Verdünnungsmethode)

Mikroorganismus- Stamm	aureus 209P	. freundii GN99	Produkt dieses Bei spiels	Cefazolin
S.	coli NIHJ	. freundii GN17Q6	0.39	< 0.2
E.	coil 0-111	0.39	1.5
E.	coli T-7	< 0.2	0.78
E.	pneumoniae DT	6.25	25
κ.	pneumoniae GN3835	< 0.2	1.56
κ.	vulgaris IF03988	0.78	1.56
P.	mirabilis GN4-359	Ο.23	5.I5
P.	morganii IFO3I68	< 0.2	5.I5
P.	rettgeri 8(TNO.336)	1.56	25
P.	P rettgeri GN4-733 Ent. cloacae Ii1O 12937	< 0.2	< 0.2
Cit	^0.2 1.56	25 > 100
Cit	1.56	12 5
1.56	> 100

60 9849/098

Beispiel 106

Eine Lösung von 3,1 g des gemäß Beispiel 21 hergestellten Thiosemicarbazonbenzhydrylesters und 1,3 g Chloranil in 30 ml Dioxan wird 11 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 23 beschriebene Weise werden 2,4 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 189-191°C (blaßgelbe Plättchen) erhalten.

Beispiel 107

Eine Lösung von 2,4 g der gemäß Beispiel 41 hergestellten Thiosemicarbazoncarbonsäure und 1,3 g Chloranil in 21 ml Dioxan wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 42 beschriebene Weise werden 1,6 g des entsprechenden Thiadiazolderivats vom Schmelzpunkt 171,5-173°c (Zers.) erhalten.

Beispiel 108

Eine Lösung von 3,4 g des gemäß Beispiel 17 hergestellten Diacetats und 1,3 g Chloranil in 21 ml Dioxan wird 18 Stunden bei 42°C gerührt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise werden 2,75 g des entsprechenden Thiadiazolderivats erhalten.

Beispiel 109

Eine Lösung von 2,1 g des gemäßBeispiel 75 hergestell-Thiosemicarbazons und 0,9 g Chloranil in 15 ml Dioxan wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung auf die in Beispiel 76 beschriebene Weise werden 1,4 g des entsprechenden Thiadiazolderivats erhalten.

609849/0981

Claims (20)

1. Patentansprüche

   lly Cephalosporinverbindungen, die in 3-Stellung eine Gruppe der Formel

   N — N

   enthalten, in der X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und B Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Kohlenwasserstoffgruppe ist.
2. 2. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel

   ρ (0)

   N — N

   COOR⁵
   worin R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und -CCXJR eine Carboxylgruppe, die verestert sein kann, ist und X und B die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
3. 3. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
4. 4. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 2 und 3, dadurch dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe oder Acylamiηοgruppe ist.
5. 5. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest die Formel

   E⁶ 7 ι
   E'-C-CO-

   έ⁸

   hat, in der R für 2-Thienyl, Phenyl, ρ-Hydroxyphenyl oder

   609849/0 981

   eine 2-Iminothiazolin-4-yl-gruppe, R^ für Wasserstoff oder

   eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe, R für Wasserstoff

   7 8
   steht oder worin R und R gemeinsam eine Methoxyiminogruppe bilden.
6. 6. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ß eine Acetylaminogruppe, Dimethylaminogruppe oder N-Acetyl-N-methylaminogruppe ist.
7. 7. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
8. 8. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 2-Iminothiazolin-4-yl-gruppe ist.
9. 9. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
10. 10. 3-(5-Acetylamino-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -7-/2"-(2-imino thiazolin-4-yl) acetamido_7-3-cephem-4 -carbonsäure.
11. 11. 3-(5-Dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-/2-(2-iminothiazolin-4-yl) acetamido_/-3-cephem-4-carbonsäure.
12. 12. Cephalosporinverbindungen, die in 3-Stellung eine Gruppe der Formel _v

    -CH=N«NH«C«ß

    enthalten, worin X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und B Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Kohlenwasserstoffgruppe ist, mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen X Sauerstoff ist, B eine substituierte Aminogruppe ist.
13. 13. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 12 mit der Formel

    609849/0981

    2620034

    E¹-

    X -CH=N-NH-C-B

    O T

    COOR⁵

    worin R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R Wasserstoff oder ein niederer Alkoxyrest und -COOR-' eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist und X und B die in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben, und ihre Salze.
14. 14. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
15. 15. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe ist.
16. 16. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest die Formel

    K⁶

    k'-g-co-

    έ⁸

    hat, in der R⁶ für 2-Thienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder eine 2-Iminothiazolin-4-yl~gruppe, R^ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe, R für Wasser-

    7 8

    stoff steht oder worin R' und R gemeinsam eine Methoxyiminogruppe bilden.
17. 17. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Acetylaminogruppe, Dimethylaminogruppe oder N-Acetyl-N-methylaminogruppe ist.
18. 18. 3-(4,4-Dimethylthiosemicarbazonomethyl)-T-amino-S-cephem-4-carbonsäure.
19. 19. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen, die eine Gruppe der Formel

    609849/098 1

    - Qf) -

    2620034

    - N — N

    V-

    enthalten, in der X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und B Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Kohlenwasserstoffgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Formylcephemverbindungen mit einer Hydrazinverbindung der Formel

    Il

    in der X und B die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen einer oxydativen Ringschlußreaktion unterwirft.
20. 20. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen, die in 3-Stellung eine Gruppe der Formel

    II — K

    -I^ JJ-B
    X

    enthalten, in der X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und B Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Kohlenwasserstoffgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephemverbindungen, die in 3-Stellung eine Hydrazongruppe der Formel

    X
    -CH=N-NH-C-B

    enthalten, in der X und B die oben genannten Bedeutungen haben, einer oxydativen Ringschlußreaktion unterwirft

    oder Cephalosporinverbindungen, die in 7-Stellung eine Aminogruppe und in 3-Stellung eine Gruppe der Formel

    N — N

    609849/0981

    enthalten, in der X und B die oben genannten Bedeutungen haben, acyliert.

    609849/0981