CH625525A5 - - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen (II), die in 3-Stellung eine Gruppe der Formel:

enthalten, worin X Sauerstoff oder Schwefel und B Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Ami-

625 525

nogruppe, Mercaptogruppe oder Kohlenwasserstoffgruppe ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ce-phemverbindung (III), die in ihrer 3-Stellung eine Hydrazongruppe der Formel:

X

-CH=N'NH-C B

enthält, worin X und B die obengenannten Bedeutungen haben, einer oxidativen Ringschlussreaktion unterwirft.

Gewünschtenfalls kann man eine erhaltene 7-Aminoce-phemverbindung, d.h. eine Cephalosporinverbindung, die in 7-Steliung eine Aminogruppe und in 3-Stellung eine Gruppe der Formel:

N-—N

in der X und B die obengenannten Bedeutungen haben, enthält, acylieren.

Das verfahrensgemäss verwendete Ausgangsprodukt kann dadurch hergestellt werden, dass man eine 3-FormylcephemVerbindung mit einer Hydrazinverbindung der Formel:

X

NH-.NH • C B

(I)

in der X und B die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt.

Unter 3-Formylcephemverbindungen sind Cephalosporinverbindungen zu verstehen, die eine Formylgruppe in 3-Stellung enthalten und beispielsweise durch Oxydation der entsprechenden 3-Hydroxymethylcephemverbindungen hergestellt werden können (siehe japanische Auslegungsschrift Sho 46-20707 und japanische Offenlegungsschriften Sho 47-933 und 49-80097). Die 3-Formylcephemverbindungen haben die Formel

(IV)

CHO

C00R-

worin R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und -COOR3 eine Carboxylgruppe, die verestert sein kann, ist. Unter der gegebenenfalls geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe mit einem Proton oder einem Acylrest der nachstehend genannten Art oder einer die Aminogruppe schützenden Gruppe der nachstehend genannten Art zu verstehen. Als Acylreste eignen sich allgemein Acylreste von Carbonsäuren, die geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein und ungesättigte Bindungen oder Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel in den Gruppen enthalten können. Insbesondere eignen sich beispielsweise Acylreste, die in den entsprechenden Komponenten in der 6-Stellung von Penicillinen oder in 7-Stellung von Cephalosporinen zu finden sind, z.B. Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren wie Formyl, Acetyl, Propionoyl, Hexanoyl, Butanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Cyclopentanoyl, einfach substituierte Acylreste und aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Cyclopropylacetyl, Cyclobutylace-tyl, Phenylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Isoxa-zolylacetyl, 2-Thienylacetyl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolyl-5 acetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, Cyclohexadienylacetyl, Cyanace-tyl, Phenoxyacetyl, Acetoacetyl, oo-Halogenacetoacetyl, 4-Me-thylthio-3-oxobutyryl, 4-Carbamoylmethylthio-3-oxobutyryl, a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxybutyroyl, p-Nitrophenylace-tyl, a-(2-Pyridyloxy)-acetyl, a-(3-Pyridyloxy)-acetyl, a-(4-io Pyridyloxy)-acetyl, 2-(2-Hydroxythiazol-4-yl)-acetyl, 2-(2-Imi-nothiazolin-4-yl)-acetyl, 4-PyridylthioacetyI, 2-(3-Sydnon)-acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl und 6-(2'-Oxo-3'-me-thylpyradizinyl)-thioacety], disubstituierte Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. a-Carboxyphenylacetyl, 15 a-Aminophenylacetyl, Mandelyl, cx-Sulfophenylacetyl, a-Sulfo-(p-aminophenyl)-acetyl, Phenylglycyl, 1-Cyclohexe-nylglycyl, 1,4-Cyclohexadienylglycyl, Thienylglycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, a-(ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl)-phenylacetyl und 5-Amino-5-carboxybutyryl, aromatische 2o Acylreste, z.B. Benzoyl und p-Nitrobenzoyl, heterocyclische Acylreste, z.B. 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl oder 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyI-4-isoxazolylcarbonyl.

Wenn diese Acylreste eine oder mehrere funktionelle Gruppen wie Amino oder Carboxy enthalten, können diese Gruppen 25 durch die üblichen Schutzgruppen hierfür geschützt sein. Als Beispiele von Schutzgruppen für eine Aminogruppe seien genannt: Aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, p-Ni-tro-benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert.-Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxy-30 acetyl, Toluolsulfonyl und Chlorbenzoyl, aliphatische Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Capryryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Camphersulfonyl, Methansulfonyl und Chloracetyl, veresterte Carboxylreste, z.B. Äthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxy-35 carbonyl, Carbamoylgruppen, z.B. Methylcarbamoyl, Phenyl-carbamoyl und Naphthylcarbamoyl, und die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen. Als Beispiele von Schutzgruppen der Carboxylgruppe seien genannt: Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, tert.-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 40 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxy-methyl, ß-Methylsulfonyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl oder Silyl (z.B. Trimethylsilyl und Di-methylsilyl).

45 Als Acylreste kommen somit Gruppen der Formel R-C H-CO-

50

worin R ein Alkylrest, Aralkylrest, Arylrest, Halogenacetylrest oder eine Heteroringgruppe ist, oder Gruppen, die als Substi-tuenten beliebige der vorstehend genannten Gruppen über Sauerstoff oder Schwefel enthalten, infrage, und diese Gruppen 55 können weiter beispielsweise mit einem Halogenatom, einer Ni-trogruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxamidogrup-pe, einem Alkylrest, Alkoxyrest, einer Alkylthiogruppe, Guani-dinogruppe, einem Guanidinomethylrest oder Carboxymethyl-rest substituiert sein, und Y steht für Wasserstoff, eine Hydro-60 xylgruppe oder Aminogruppe, Sulfogruppe oder Carboxylgruppe, die verestert oder amidiert sein kann. Bevorzugt werden Acylreste der Formel

Rfi

65 |

R7_C -CO-

R8

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worin RÄ für 2-Thienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder eine 2-Iminothiazolin-4-yl-Gruppe, R7 für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe, R8 für Wasserstoff steht oder worin R7 und R8 gemeinsam eine Methoxyiminogruppe bilden.

Der niedere Alkoxyrest, für den R2 steht, kann beispielsweise ein Methoxyrest oder Äthoxyrest sein. Die Carboxylgruppe, die verestert sein kann (-COOR3), ist eine Carboxylgruppe oder ihr anorganisches oder organisches Salz beispielsweise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall (z.B. Natrium und Kalium) oderTriäthylamin, oder eine Carboxylgruppe, die beispielsweise mit einem a-Acyloxy-a-substituierten Methylrest, z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, Di- oderTrialkylsilyl, Alkoxysilyl, Ben-zydryl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Trichloräthyl, Methylsulfonyl-äthyl, Benzoylmethyl, tert.-Butyl, Methoxybenzyl, Trityl, Me-thylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl oder a-Acetoxybutyl, verestert ist. Es ist erwünscht, dass die veresterten Carboxylgrup-pen unter milden Bedingungen, die den ß-Lactam-Ring nicht beeinträchtigen, in freie Carboxylgruppen umwandelbar sind. Bevorzugte veresterte Gruppen enthalten eine Gruppe R3, die durch milde saure oder alkalische Bedingungen in Wasserstoff umgewandelt werden kann, z.B. Diphenylmethyl, p-Nitrobenz-yl, einen substituierten Phenylrest, einen niederen Alkylsulfo-nyläthylrest oder einen Pivaloyloxymethylrest. Bevorzugt werden ferner veresterte Carboxylgruppen, die eine Gruppe R3, die durch Oxidation oder Reduktion entfernt werden kann, z.B. Trichloräthyl oder Benzyl, enthalten. Eine Gruppe der Formel -COOR3, wie

-cos—ö

N02

usw., die durch Hydrierung leicht in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann, gehört ebenfalls zu den bevorzugten Gruppen der Formel -COOR3.

In den Hydrazinverbindungen (I), die ein weiteres Ausgangsmaterial darstellen, ist der Substituent X der «gegebenenfalls substituierten Iminogruppe» beispielsweise ein niederer Alkylrest, z.B. Methyl und Äthyl, oder ein niederer Alkylrest, der mit einer Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe, Morpholinogruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe, Carbamoyl-gruppe, Alkoxycarbonylgruppe, einen Alkoxyrest, eine Alkyl-thiogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, einen Acyloxyrest oder eine Morpholinocarbonylgruppe substituiert ist.

Der Substituent der Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe, Carbamoylgruppe oder des Kohlenwasserstoffrestes (z.B. eines Alkylrestes wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, eines Aralkylrestes wie Benzyl oder eines Arylrestes wie Phenyl und Naphthyl) kann beispielsweise ein niederer Alkylrest der obengenannten Art, ein Acylrest, z.B. Acetyl oder Propionyl, ein Aralkylrest, z.B. Benzyl, oder ein Arylrest, z.B. Phenyl, sein. Bevorzugt als Gruppen, für die B steht, werden Acetylamino, Dimethylamino und N-Acetyl-N-methylamino.

Bei der Herstellung des Ausgangsproduktes (III) werden eine 3-Formylverbindung und eine Hydrazinverbindung (I) zuerst miteinander umgesetzt. Die Reaktion ist eine äquimolare Reaktion, jedoch ist es im allgemeinen zweckmässig, die Hydrazinverbindung (I) im leichten Überschuss zu verwenden. Die Reaktion wird im allgemeinen und zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyl-äther, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Butanol und Isopro-panol, Ester, z.B. Äthylacetat und Äthylformiat, andere organische Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Benzol, Toluol und Chloroform, und Gemische dieser Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion unter milden Bedingungen, z.B. unterhalb von 80 °C, durchgeführt. Im allgemeinen ist sie innerhalb von 5 Stunden vollendet. Die Cephemverbindun-gen (III) sind gut kristallisierbar und können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Ionenaustausch und Chromatographie ge-5 reinigt werden. Die Cephemverbindungen (III) können im Reaktionsgemisch so, wie es anfällt, in die erfindungsgemässe Reaktion eingesetzt werden.

Die in dieser Weise hergestellten Cephemverbindungen (III) werden einer oxydativen Ringschlussreaktion unterworfen, io Für diese Reaktion können allgemein Oxydationsmittel, die unter milden Bedingungen wirksam sind, verwendet werden, z.B. Dichlordicyanbenzochinon, Chloranil, Mangandioxyd, Eisen-

(Ill)-chlorid, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, N-Chlor- oder

N-Bromsulfonamid, Wasserstoffperoxyd, Acetylhydroperoxyd, 15 Bleitetraacetat und Diäthylazodicarboxylat. Bevorzugt werden Oxydationsmittel (z.B. Dichlordicyanbenzochinon und Chloranil), die unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen insbesondere auf die Verbindungen (III) durch Entfernung des Wasserstoffs von diesen Verbindungen wirksam sind. Die Reak-2o tion verläuft im allgemeinen glatt in einem Lösungsmittel. Bevorzugt als Lösungsmittel werden Äther, z.B. Dioxan und Di-äthyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Acetonitril und Nitromethan. Die Reaktion wird zweckmässig bei einer Temperatur unter 100 °C durchgeführt und ist gewöhnlich in-25 nerhalb von 5 Stunden beendet. Die oxidative Ringschlussreaktion verläuft auch bei Anwendung eines elektrolytischen Oxida-tionsverfahrens. Wenn der Schwefel im Cephemring durch die oxidative Ringschlussreaktion zu S-Oxyd oxydiert wird, kann das Oxid in an sich bekannter Weise unter Verwendung von 30 dreiwertigen Phosphorverbindungen, z.B. Phosphortrichlorid und Phosphortribromid, oder zweiwertigen Zinn- oder Eisenverbindungen zur Nichtoxidform reduziert werden. Zur Steigerung der Löslichkeit der Cephemverbindungen II und zur Beschleunigung der oxidativen Ringschlussreaktion können die 35 Cephemverbindungen III vor der Reaktion in ihre Ester, z.B. Trimethylsilyl-, Dimethylisobutylsilyl-, Dimethylsilenyl-, Di-methoxymethylsilyl- und Dibutylzinnester, oder in ihre acylier-ten Derivate umgewandelt werden. Durch die vorherige Modifizierung der Cephemverbindungen III wird die Ausbeute an Ce-40 phalosporinverbindungen II in den meisten Fällen gesteigert. Wenn beispielsweise ein Cephem-thiosemicarbazon der Formel

(III)

C0CH5 CH=N*N-C=§COCH,

SCOCH.

COOR"

3

der oxidativen Ringschlussreaktion unterworfen wird, werden die entsprechenden Cephalosporinverbindungen (III, X=S, B=NHCOCHj) in quantitativer Weise erhalten. Wenn somit 55 die vorherige Modifizierung vor der Ringschlussreaktion vorgenommen wird, sind die Substituenten (B, X, R1 bis R3 usw.) der Cephemverbindungen III nicht darauf beschränkt, dass sie die gleichen Substituenten wie diejenigen der Cephalosporinverbindungen II sind.

60 Die Acylierung einer 7-Aminocephemverbindung kann in der DT-OS 2 461 478 beschriebenen Weise durchgeführt werden.

Die erhaltenen Cephalosporinverbindungen II haben starke antimikrobielle Aktivität und werden als solche oder gegebe-65 nenfalls nach Entfernung der Schutzgruppen, z.B. des Acylre-stes usw., nach Entfernung der Acylreste usw., die an die Gruppe B gebunden ist, oder nach Umwandlung in ihre freie Form oder in die entsprechenden organischen oder anorganischen

5 625 525

Salze als Arzneimittel gegen viele Krankheiten einschliesslich do)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium-3-( 1,3,4-thiadiazoI-2-

Tuberkulose verwendet. Die Cephalosporinverbindungen II yI)-7-(2-iminothiazolin-4-ylacetamido)-3-cephem-4-können in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen mit carbonsäure, 3-(l ,3,4-Thiadiazol-2-yI)-7-(phenylglycylamino)-

einem ungiftigen Kation wie Natrium und Kalium, einer basi- 3-cephem-4-carbonsäure, 3-(l ,3,4-Thiadiazol-2-yl)-7-(4-hy-

schen Aminosäure wie Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder 5 droxyphenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(l ,3,4-dergleichen, oder einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methyl- Thiadiazol-2-yl)-7-(tetrazol-l -ylacetamido)-3-cephem-4-car-

glucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Trishydroxyme- bonsäure, 3-(5-Acetamido-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-7-(4-hydr-

thylaminomethan, verwendet werden. Die Verbindungen (II) oxyphenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 3-(5-

können auch verwendet werden, nachdem sie in ein biologisch Acetylamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-(2-aminothiazol-4-aktives Esterderivat durch Veresterung ihrer 4-Carboxylgruppe io yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

umgewandelt worden sind. Diese Esterderivate führen bei- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert,

spielsweise zu einer erhöhten Konzentration im Blut und/oder wobei jene, die sich auf die Herstellung von Zwischen- oder haben eine längere Wirkungsdauer und/oder eine verstärkte Ausgangsprodukten beziehen, mit ZP gekennzeichnet werden. Resorption aus dem Darm usw. Als Esterreste eignen sich für diesen Zweck beispielsweise Alkoxymethyl und a-Alkoxyäthyl 15 Beispiel 1 (ZP)

und andere a-AIkoxy-a-substituierte Methylreste, z.B. Meth- Zu einer Lösung von 0,915 g Methyl-3-formyl-7-thienyl-

oxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyme- acetamido-3-cephem-4-carboxylat in 11 ml Dimethylsulfoxyd thyl und a-Äthoxyäthyl, Alkylthiomethylreste, z.B. Methyl- werden 0,25 g Thiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird 3

thiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, und . Stunden gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat

Acyloxymethylreste und a-Acyloxy-a-substituierte Methylre- 20 geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässri-

ste, z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acetoxybutyl. ger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat

Die Cephalosporinverbindungen II haben ein breites anti- getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 0,97 g des mikrobielles Wirkungsspektrum bei hoher Aktivität. Sie sind entsprechenden Thiosemicarbazons in Form von farblosen Na-

wirksam gegen gramnegative und grampositive Bakterien, ins- dein vom Schmelzpunkt 202 bis 204 °C erhalten werden,

besondere gegen gramnegative Bakterien wie Escherichia coli, 25

Klebsiella Pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis und IR: v ^ol cm"1:1780 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1660

Proteus rettegerii. Diese Verbindungen (II) sind wirksamer als (Amid).

die bisherbekannten Cephalosporine, während sie gleichzeitig UV; X^"nm (e) : 238 (13,200), 348 (27,500)

eine geringere Toxizität beispielsweise fur die Nieren als andere max v v v '

Cephalosporine (z.B. Cefazolin) haben. Diese Verbindungen 30 _

haben daher ausgezeichnete therapeutische Wirkungen bei der NMR (DMSO-d6,ppm), 3.76 (2H,s, ^ j| );3.82

Behandlung von Infektionen durch diese Bakterien bei Mensch CH2CO

und Tier. (3H, s,-COOCH3).

Ebenso wie die bekannten Cephalosporine können die Verbindungen II oral oder parenteral in verschiedenen festen und 35 5.19 (lH,d,C6-H), 5.75 (lH,q,C7—H,

flüssigen Formen, z.B. als Pulver, Lösungen und Suspensionen, jjj allein oder in Mischung mit einem physiologisch unbedenkli- g 94 «h m \ / ^

chen Träger oder Hilfsstoff nach eingeführten pharmazeuti- ' ' 1^ 5 y sehen Methoden verabreicht werden.

Beispielsweise können für die Behandlung verschiedener 40 y m Fl 11 ) 9 17(1H d NH)

Krankheiten beim Menschen, die durch die vorstehend genann- " ' ' H /—

ten Bakterien verursacht werden, die folgenden Verbindungen gemäss der Erfindung zweckmässig parenteral (nicht oral) in Beispiel 2 (ZP)

einer Tagesdosis von etwa 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 Zu einer Lösung von 0,5 g des gemäss Beispiel 1 hergestell-bis 4 geteilten Dosen pro Tag verabreicht werden: Natrium-3- 45 ten Thiosemicarbazons in 10 ml Dimethylacetamid werden (5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem- 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 18 Stun-4-carbonsäure, Natrium-3-(5-acetylamido-l,3,4-thiadiazoI-2- den bei 55 °C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat yl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium- geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässri-3-(5-acetamido-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-thiazolylacetami- ger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat do)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium-3-(5-acetamido-l ,3,4- so getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rück-thiadiazol-2-yl)-7-(4-pyridylthioacetamido)-3-cephem-4- stand an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Äthylcarbonsäure, 3-(5-Acetamido-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2- acetat-Benzol (3:2) entwickelt, wobei 0,48 g Diacetat des ent-iminothiazolin-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5- sprechenden Thiosemicarbazons in Form von blassgelben Kri-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(phenylglycylamino)-3-ce- stallen erhalten werden.

phem-4-carbonsäure, 3-(5-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yI)- 55 IR; v kbt cm-i. 17g0 (ß_Lactam)517]8 (COOCH3), 1660

7-(4-hydroxyphenylglycylammo)-3-cephem-4-carbonsäure, (CONH), 1605 (Doppelbindung). 3-(5-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(cycIopropylglycyl-

amino)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Acetamido-l ,3,4-thia- NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.04 (3H, s, SCOCH3), 2.19 (3H, s, diazol-2-yl)-7-(cycIobutylglycyIamino)-3-cephem-4-carbonsäu-

re, 3-(5~Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(cyclohexen-l-yl- eo NCOCH3), 3.38 (2H, dd, C2-H), 3.73 (2H, s, ~l_CH2CO),

gIycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Amino-l ,3,4- S thiadiazol-2-yl)-7-(2-iminothiazolin-4-ylacetamido)-3-ce-

phem-4-carbonsäure, Natrium-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2- 3 78 (3H> s> cOOCH3), 5.12 (IH, d, C-H), 5.58 (1H, q, C7-H),

yl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium- ' '

3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -7-(2-iminothiazolin-4-yl- 65

acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Methyl-l,3,4-thia- H H II n_

diazol-2-yI)-7-(4-hydroxyphenylglycyIamino)-3-cephem-4- 6.91 (2H,m, jj l| ), 7.20 (1H, •> / ),

carbonsäure, 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-7-4-pyridyIthioacetami- ^S / H

625 525

6

7.22 (IH, m, || )• Beispiel5

\ S / Zu einer Lösung von 0,1 g Diacetylthiosemicarbazon in

5 ml trockenem Dioxan werden 0,07 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-Beispiel 3 (ZP) benzochinon gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 45 °C Eine Suspension von 0,3 g des gemäss Beispiel 1 hergesteil- 5 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4 beten Thiosemicarbazons in 3 ml Pyridin und 8 ml Essigsäurean- schriebene Weise aufgearbeitet, wobei 0,08 g MethvI-3-(5-acet-hydrid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine amido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-klare Lösung erhalten wird, die in kaltes Wasser gegossen und carboxylat erhalten werden.

mit Äthylacetat geschüttelt wird. Der Extrakt wird nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und I0 Beispiel 6 (ZP)

Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- Zu einer Lösung von 3,5 g 3-FormyI-7-thienylacetamido-3-trocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rück- cephem-4-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran werden un-stand an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Äthyl- ter Rühren 2,3 g Diphenyldiazomethan gegeben, worauf weite-acetat-Benzol (1:1) entwickelt, wobei 0,28 g des entsprechen- re 30 Minuten gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter Verden Triacetylthiosemicarbazonderivats erhalten werden. ]5 mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petrol-

äther gewaschen, wobei 4,9 g des entsprechenden 3-Formyl-3-

IR; v maxr cm-1 ; 1782 (ß-Lactam), 1730 (COOCH3), 1675 cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesters erhalten werden. (CONH)

NMR (DMSO-d6 ,ppm); 2.18 (3H, s, SCOCH3), IR: v ™r cnr]; 1785 (ß-Lactam), 1733 (-COOCH ),

2.37 (6H, s, NCOCH3), 20 1704 (~CH°)> 1650 (CONH).

UV: X *°H 11m (e): 285 (19,400)

3.73 (3H, s, COOCHj), 3.73 (2H, s 1LCH2C0), NMR (DMSO-d6, ppm); 3.41 und 3.91 (1HX2 dd, O-H),

S 25 3.74 (2H, s,

3.79 (2H, s,C2-H), 5.11 (IH, d, C6-H), 5.78 (IH, q, C7-H), ^ 1 ), 5.25 (1H, d, C6-H), 5.90 (IH, q, Cj-H),

s CH,-

H H 2

6.89 (2H, m, ^ [f ), 7.15 (IH, s,.X~^T=: N-), 7.03 (1H, s, -CH (C6H5)2), 7.2-7.5 (IOH, m, Phenyl), 9.22

H 30 (IH, d, NH), 9.44 (IH, s, -CHO).

W ,'7'1

7.28 (1H, m, JT ! ). Beispiel 7{ZP)

H^ S Eine Lösung von 2,4 g des 3-FormyI-cephembenzhydryI-

35 esters und 0,47 g Thiosemicarbazid in 6 ml Dimethylsulfoxyd wird 1 Stunde bei 45 °C gerührt, mit Eiswasser verdünnt und Beispiel 4 mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit

Zu einer Lösung von 0,1 g Triacetylthiosemicarbazon in Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock-

5 ml wasserfreiem Dioxan werden 0,07 g 2,3-Dichlor-5,6-Di- "et und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,6 g cyanbenzochinon (DDQ) gegeben. Das Gemisch wird 7 Stun- 40 des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden, den bei 100 °C gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro- v maxcm 151780 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1663 (Amid) matographiert und mit Äthylacetat-Benzol (3:1) eluiert, wobei yy. eioh nm 35g (27,800) 0,078 gMethyl-3-(5-acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thie- max nyI-acetamido-3-cephem-4-carboxylat in Form von farblosen 45 NMR (DMSO-d6, ppm); 3.53,4.52 (2H, dd, C2-H), 3.75 Nadeln erhalten werden. (2H,s,

Schmelzpunkt 237 bis 240 °C.

Elementaranalyse: Berechnet für c18h17n505s3: n „ ), 5.19 (ih, d, q-h), 5.79 (1h, q, cr-h),

C 45.08; H 3.57 ; N14.60; S20.06

ux

Gefunden: C45.06; H3.56; N 14.45; S 19.87 50 ^ ""^CH2CO

IR: v KBr cm-i ; 1782 (ß-Lactam), 1736 (COOCH3), 1690 Hv

(NHCÒCH3), 1650 (NHCO) 6.9 (2H, m, || [f ), 7.2-7.5 (11H, m, aromatisches

H), ^ SJ*

NMR (DMSO-d6 ,ppm); 2.18 (3H, s, NHCOCH3), 3.66 (3H, s, 55

COOCH>)- g23(1H> N- ),9.n(lH,d,NH).

3.74 (2H, s, il n ), 3.99 (2H, dd, C2-H), 5.25 H

(ih, \sAch2co

60 Beispiel 8 (ZP)

pj pj Eine Lösung von 1,5 g des gemäss Beispiel 7 hergestellten

Ar- m n r m * on com m >1 rf i Thiosemicarbazons in 30 ml Essigsäureanhydrid und 15 ml Es-

d, Q-H), 5.80 (1H, q, Q-H), 6.90 (2H, m, JJJ ), ^ ^ ^ 5Q £ gerührt >überschüssiges Es_

sigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure werden unter 65 vermindertem Druck abdestilliert. Als Produkt wird ein Gemisch der Diacetylderivate (A) und (B) im Verhältnis von 1:1 7.30 (1H, m, H- jj |J ), 9.2 (1H, d, NH). erhalten. Das Gemisch wird an einer Kieselgelsäule chromato-

\ S / graphiert und mit Dichlormethan-Äthylacetat (2:1) entwickelt.

7 625 525

Als erste Fraktion werden 0,8 g der Verbindung (A) und als 7.5 (11 H, m, C6I I3, fi I] ),

zweite Fraktion 0,6 g der Verbindung (B) erhalten. H/\S

9.22 (1H, d, NH J=8Hz).

Verbindung (A)

IR v ^cm R1:1782 (ß-Lactam), 1765 (CH3CO), 1705 s Elementaranalyse für C3uH25N5S305

(ester), 1680 (CONH). C57.04; H3.99; N 11.09; S 15.23

Gefunden: C56.80; H 3.70; N 10,83; S 15.10

NMR (DMSO-d,,, ppm): 2.05 (3H, s, SCOCH3), 2.15 (3H, s, „ , Beispiel 10

wwr^nn-î - " rr 7 x •" io 30 mg 3-Thiadiazol-4-carbonsaurebenzhydrylester, herge-

UV X nm (e): 274 (19,700)

NMR (DMSC NHCOCHj),

stellt gemäss Beispiel 9, werden in 1 ml Anisol suspendiert.

3.42 (2H, s, %<. ). 3-74 (2H>s- "

Zum Gemisch werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben, wäh-

^ CH - rend gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 20 Minuten wird

^ 2 das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und fi™ .. ^ ttt ,tï - Ol/ITT T i T h m, \ r z 15 der Rückstand mit Äthylacetat verrieben, wobei 3-(5-Acetyl-(1H, d, Q-H J=4Hz), 3.82 (1H, q, C7-H J=4,9Hz), 6.56 . ■,<,***.■ .• n , , ' .. , uLa v h N amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienyIacetamido-3-cephem-4-

ti \ ç. Q/1 (\ tr q _rH_rr Ri ■; 7 ->~i s carbonsäure ausgefällt wird. Das Produkt wird abfiltriert und

' 's' ' ' 6 5 2 ' mit Äther gewaschen, wobei 18 mg blassgelbe Kristalle erhalten werden.

20

(lOH, m, C6H5-), 9.23 (1H, d, NH J=9Hz). IR v cm"1 ; 1783 (ß-Lactam), 1700 (COOH), 1695

Verbindung (B) (NHCOCH3), 1660 (CONH), 1610 (Doppelbindung).

IR v S cm-1; 1780 (ß-Lactam). UVX*°H nm (e): 254 (14,100), 317 (13,700).

UV X nm (e): 276 (15,900). 25 NMR ppm-). j 98 (3Hj Sj NHCOCH3),

NMR (DMSO-d6, ppm); 2.02 (3H, s, SCOCH3), 2.18 (3H, s, 3/76 (2H's' II ^

NHCOCH3), ""s" H

3.40(2H,q, ^"h ),3.75(2H,^ 5.16). 3-82,4.12 (2H, dd, J-lSHz),

(1H, d, C6-H J=5Hz), 5.66 (1H, q, Q-H J=5,9 Hz), 6.88 5.22 (1H, d, Q-H J=4 Hz), 5.71 (1 H, q, O-H J=4,8 Hz), (1H, s, -CH(QH5)2), 7.2-7.6 (lOH, m, C6H5-), 9.16 (1H, d,

NH J=9Hz), 11.79 (1H, s, NH). s H H

3 6.9 (2H, m, >'

Beispiel 9

2 g des gemäss Beispiel 8 hergestellten 3-Diacetylthiosemi- 7.3 (1H, m, IT j] ), 9.2 (1H, d, NH J=8 Hz), carbazonderivats (1:1-Gemisch der Verbindungen (A)und(B))

werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung wird Natriumsalz:

1 g DDQ gegeben, worauf 12 Stunden bei 45 °C gerührt wird. IR; v ™xr cm-1 ; 1770 (ß-Lactam), 1665 (CONH), 1610

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert (COO~).

und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewa- Mlun ^ \

sehen. Das vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck 45 3 0« 420 f2I?dd' S'

zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kiesel- -/u aa>

gelsäuleChromatographien (ElutionmitDichlormethan-Äthyl- t-ishuhsotj f! -, a1

acetat, 3:1), wobei 1,0 g 3-(5-Acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2- H ~~ S' S"^^CH-

yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl- A 2

ester erhalten werden. 5Q

(1H, d, Q-H J=5 Hz), 5.89 (1H, d, Q-H J=5 Hz), 7.21

IR v £!£ cm-1 ; 1790 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1695 H „ n n ).

(NHCOCH3), 1650 (CONH). (2 H, m, ^^ ),7.54(lH,m, H^X.S Jj

UVI*°H nm(e): 315 (13,200) Ks J

55

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.16 (3H, s, NHCOCH3), 3.76 (2H,

Mikroorganismus Produkt dieses Cephalothin s, n S H Beispiels

S JK CH2-), 3.82,4.06 (2H, dd, NcT HJ=18Hz), S. aureus 209p S 0.2 0.78

^ 60 E. coli NIHJ 12.5 25

5.25 (lH,d, Q-H J=4Hz), P. vulgaris IFO 3988 0.78 3.13

P. mirabilis 1.56 3.13

P. rettgeri 6.25 >100

5.71 (IH, q, Cr-H J=4, 8 Hz), 6.76 (1H, s, COOCH), 6.9

65 Beispiel 11 (ZP)

H H Zu einer Lösung von 1,2 g 3-Formyl-7-phenylacetamido-2-

(2H, m, ■vii ff ), 7.2- cephem-4-carbonsäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd

1^ S II werden 0,4 g Thiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird

625 525

8

über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge- Natriumbicarbonatlösung und dann gesättigter wässriger Na-misch wird in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat ausge- triumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumschüttelt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten sulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthylacetats wird ein wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser- 1:2-Gemisch von 3-(S, 1,3-TriacetyIsemicarbazonomethyI)-7-freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abge- 5 phenylacetamido-2-cephem-4-carbonsäuremethyIester und dampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromato- 3-(S,l-Diacetylsemicarbazonomethyl)-2-cephem-4-carbon-graphiert (Entwicklung mit Benzol-Aceton, 3:1), wobei 1,2 g säuremethylester erhalten. Das Gemisch wird an einer Kieseides Hydrazonderivats erhalten werden, das aus Äthylalkohol- gelsäule Chromatographien und mit Äthylacetat-Benzol (3:1) Wasser umkristallisiert wird, wobei farblose Nadeln des ent- entwickelt. Hierbei werden 0,12 g des erstgenannten Triacetyl-sprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden. 10 derivats und 0,21 g des letztgenannten Diacetylderivats erhalten.

Schmelzpunkt 167-171 °C.

IRv cm-1 ; 1740 (ß-Lactam), 1725 (COOH), 1662,1655 3-(S,l,3-Triacetylsemicarbazonomethyl)-7-phenylacetamido-2-

(CONH, Doppelbindung). cephem-4-carbonsäuremethylester

NMR (DMSCM,, ppm); 3.58 (2H, s, C^-CH,-), 5.21 (1H, » punk,

G, L-5—H

J=4Hz), 5.44 (1 H, s, Q-H), 5.50 (1H, q, C7-HJ=4 8 Hz), UV/.™)H nm (e): 260 (14,300)

NMR (DMSO-d6, ppm): 2.17 (3 H, s, SCOCH3), 2.38 (3 HX2,

7.19(1 H, s, >^N ), 7.30 (5 H, s, C6H;), 7.72 (IH, s, "

.H

. ,, w, 6 lsh -, 3.50 (3 H, s, C6H5-CH2-), 3.67 (3 H, s, COOCH3),

H — S-

"V" ), 7.4-8.2 (3 H, breit, NH), 9.13(1 H, d, CONH S 683'(t H's ^ 4Hz)'5,37 (1 H'd' l! J 2 S J=8 Hz). 25

Beispiel 12 {ZP) s S H

1 ) Eine Lösung von Diazomethan in Äther wird zu einer N- ), 6.90 (1 H, d, J=2 Hz),

Lösung von 1 g des gemäss Beispiel 11 hergestellten Thiosemicarbazons in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. ^

Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem ' pj

Druck abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule 7 24 (5 H s C H ) 9 20 (1 H d NH J=8 Hz)

Chromatographien (Entwicklung mit Benzol-Aceton, 3:1), wo- 5 41 HHa C H J=4 9 Hz)

bei 0,8 g des entsprechenden 4-Carbonsäuremethylesters in ' ?"

Form von farblosen Stäbchen erhalten werden. 35 3.(S, l-Diacetylsemicarbazonmethyl)-2-cephem-4-carbonmure-

methylester

Schmelzpunkt 215-216 °C. IRv *jj*r cm"1 ; 1780 (ß-Lactam), 1742 (Ester).

IR v cm 1 ; 1775 (ß-Lactam), 1740 (Ester), 1670

(CONH) UV/.™H nm(E): 258 (17,200)

UVX SgHrnn (s): 323 (42,900) 40 NMR (DMSO-d6, ppm): 2.06 (3 H, s, SCOCH3), 2.14 (3 H, s, NMR (DMSO-d6, ppm): 3.50 (2H, s, QH5CH2-), 3.61 (2 H, s, NCOCH3),

COOCH3), — 3.63 (2 H, s, QH5CH2-), 3.72 (3 H, s, COOCH3), 5.12 (1 H, d,

5.12(1 H,d, Q-H J=4 Hz), 5.40(1 H,q, Q-H J=4, 8 Hz), — S^

S C6-HJ=4 Hz), 5.15(1 H,d, ] J=2 Hz), 5.50 (1 H,q,

5.55 (1 H, s, Q-H), 7.11 (1 H, s, \ ^ N), 7.2-7,3 45

tixj U •» kttj ^ -7 T3 /C U r- u \ o m fi ti u Q-H J=4,9 Hz), 6.28 (1 H, s, Jl ), 6.46 (1 H, d,

(2 H, breit, NH2), 7.23 (5 H, s, QH5), 8.07 (1 H, breit, NH), [I n_

9.13 (lH,d, CONH J= 8 Hz). 5o

Elementaranalyse: Ber. für Ci8HigN5S204 H

C 49.88; H4.39; N 16.17 Gefunden: C 49.99; H 4.41; N 16.02

H

J=2 Hz), 7.24 (5 H, s, QH5), 9.20 (1 H, d, NH J=9 Hz),

2) Ein Gemisch von 4,04 g 3-Formyl-7-phenylacetamido-2- 55

cephem-4-carbonsäuremethylester und 1,01 g Thiosemicarb- 10.44 (1 H, breit, NH).

azid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 45 °C umgesetzt. Hierbei werden 4,44 g (93%) des entsprechenden 4-Carbonsäure-

methylesters erhalten, der mit dem gemäss dem vorstehenden Beispiel 14

Abschnitt ( 1 ) erhaltenen Produkt gut übereinstimmt. 60 1 ) Eine Lösung von 0,1 g des gemäss Beispiel 13 hergestellten Triacetylderivats und 70 mg DDQ in 5 ml wasserfreiem Beispiel 13 (ZP) Dioxan wird 5 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel Ein Gemisch von 0,3 g des gemäss Beispiel 12 hergestellten wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 3-Thiosemicarbazon-2-cephem-4-carbonsäuremethylesters, an einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit Benzol-1 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml wasserfreiem Pyridin wird 65 Äthylacetat (1:3) entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünscheine Stunde bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter te Produkt enthalten, werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml abgedampft, wobei 0,075 g (87%) 3-(5-Acetylamino-l,3,4-Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wird mit 5 %iger thiadiazol-2-yl)-7-phenyIacetamido-2-cephem-4-carbonsäure-

9

625 525

methylester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 226 bis 230 °C (Zers.) erhalten werden.

2) Eine Lösung von 0,2 g des Diacetylderivats und 0,16 g DDQ in 10 ml wasserfreiem Dioxan wird 18 Stunden bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromato-graphiert (Entwicklung mit Äthylacetat-Benzol, 1:1). Hierbei werden 0,162 g (89%) des in Abschnitt (1) beschriebenen entsprechenden 3-Thiadiazolderivats vom Schmelzpunkt 225 bis 229 °C (Zers.) erhalten.

IRv™r cm"1; 1782 (ß-Lactam), 1740 (Ester), 1696,1665 (CONH).

UV/,£™ nm (s); 250 (5,100), 313 (17,700)

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.22 (3 H, s, NHCOCH3), 3.60 (2 H, s,C6H5-CH2-),

3.68 (3 H,"sTCOOCH3), 5.23 (1H, d, C6-H J=4 Hz), 5.50

s

(1 H, q, Cy—H J=4,9 Hz), 5.60 (1 H, d,

10 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Essigsäure wird über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), 5 wobei 1,1g des Diacetats erhalten werden.

IR v cm"1 ; 1783 (ß-Lactam), 1740,1240,700 (COOCH (QH5)2) 1660,1610 (Acetyl), 1660 (CONH)

10

UV/^'OH

nm (e); 240 (20,900)

J=2Hz),

H

J=2Hz),

VH

7.28 (5 H, s, CgHj), 7.63 (1 H, d, Jj

9.22 (1 H,d,NHJ=9Hz).

Beispiel 15 (ZP)

Zu einer Lösung von 60 mg 3-Formyl-7-thienyIacetamido-

2-cephem-4-carbonsäure in 0,5 ml wasserfreiem Tetrahydro-furan wird Diphenyldiazomethan gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther und Äthylacetat verrieben, wobei 81 mg

3-Formyl-7-thienylacetamido-2-cephem-4-carbonsäurebenz-hydrylester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 114 bis 145 °C (Zers.) erhalten werden.

NMR (DMSO-d„, ppm) ; 2.01 (6 H, s, Acetyl), 3.72 (2 H,

),

s' ^ch2-

15 4.94 (1 H, d, J=4 Hz, Q-H), 5.32 (1 H, d, J=2 Hz, Q-H), 5.43 (1 H, q, J= 9,4 Hz, Q-H), 6.33 (1 H, s, Q-Vinyl H), 6.71 (1H, d, J=2 Hz, Q-H), 6.73 (1 H, s, COOCH-), 7.2-7.5 (lOH, m, COOCH(QH5)2), 6.9-7.4 (3 H, m, Thienyl), 9.25 (lH,d,J=9 Hz, CONH)

20

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 1 g 3-Diacetylthiosemicarbazon-4-benzhydrylester (hergestellt gemäss Beispiel 17) in 30 ml wasserfreiem Dioxan werden 1,1g DDQ gegeben. Die Lösung wird 25 bei 45 bis 48 °C gerührt. Nach 10 Stunden werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 0,7 g3-(5-Acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-30 7-thienylacetamido-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

35

40

Beispiel 16 (zp)

Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Formyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (hergestellt gemäss Beispiel 15) in 6 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd werden 0,33 gThiosemi-carbazid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen und die wässrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organi- 45 -CONH). sehe Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann entfernt, wobei 1,82 g 3-Thiosemicarbazon erhalten werden.

IRvmaxr cm"1 ; 1780 (ß-Lactam), 1740,1700 [C02CH(QH5)2], 1690 (-NHCOCH3), 1670 (-CONH).

UVXjäg« nm (8); 315 (17,100).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.19 (3 H, s, NHCOCH3), 3.75 (2 H,

, X

ch2-)

5.10 (1H, d, J=4 Hz, Q-H), 5.48 (1 H, q, J=8 Hz, 4 Hz, Q-H), 5.78 (1 H, J=2 Hz, Q-H), 6.74 (1 H, s, C02CH-), 7.1-7.4 (10 H, m, C02CH(QH5)2), 6.8-7.4 (3 H, m, Thienyl-H), 7.60 (1 H, d, J=2 Hz, Q-H), 9.23 (1 H, d, J=8 Hz,

IR v cm"1 ; 1775 (ß-Lactam), 1740,1265,700 (COOCH-(QH5)2) 1670 (CONH)

UV l *°H nm (e). 323 (39,700)

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.77 (2 H, s, H, d,J=4Hz,

CHr-), 5.10(1

Q-H), 5.42 (1 H, q, J=9,4Hz,Q-H), 6.11 (1 H, s, Q-H), 6.75 (1 H, s, COOCH—), 7.09 (1 H, s, Q-vinyl H), 6.9-7.4 (3 H, m, Thienyl), 7.2-7.4 (1 OH, m, COOCH (QH5)2), 7.71 (1 H, s, Q-H), 7.85,8.11 (je br. s, NH,), 9.20 (1 H, d, J=9 Hz, CONH), 11.33 (br. s. NH)

Beispiel 17 (TV)

Ein Gemisch von 1 g 3-Thiosemicarbazon-2-cephem-4~ carbonsäurebenzhydrylester (hergestellt gemäss Beispiel 16),

Beispiel 19

Ein Gemisch von 0,12 g des 3-AcetyIaminothiadiazol-4-benzhydrylesters (hergestellt gemäss Beispiel 18), 0,5 ml Anisol 50 und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von Äthylacetat verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, wobei 0,08 g 3-(5-Acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-55 yl)-7-thienylacetamido-2-cephem-4-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.

IR v cm"1 ; 2200-3000 (C02H), 1770 (ß-Lactam), 1682 (NHCOCH3), 1645 (CONH).

60 NMR (DMSO-d6, ppm); 2.18 (3 H, s, NHCOCH2), 3.77 (2 H,

~x

)> 5.23 (1 H, d, J=4 Hz, Q-H), 5.51

S CH2-

5 (1 H, d, J=2 Hz, Q-H), 5.50 (1 H, q, J=8 Hz, 4 Hz, Q-H), 6.9-7.3 (3 H, m, Thienyl H), 7.50 (1 H, d, J=2 Hz,Q-H), 9.21 (1H, d, J=8 Hz,CONH), 12.5 (1 H, breit s, NHCOCH3).

625 525

10

15

1 ; 1785 (ß-Lactam), 1727 (Ester), 1663 (Amid).

Physikalische Konstanten des Natriumsalzes: Beispiel23

IT> KBr „-1 1/nn um/ ncn m r » 1 zon In 30 ml wasserfreiem Dioxan werden 4 g des gemäss Bei-

IRv£"r cm , 3400,1610 (-COO ), 1760 (ß-Lactam), 1680 & _

(NHCOCH ) 1660 (CONH) spiel 22 hergestellten Monoacetylthiosemicarbazons gelost. Zur

3' Lösung werden 1,56 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon

UVX»£ nm (e); 235 (11,500), 315 (16,700) 5 (DDQ) gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert

Beispiel 20 und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewa-

Zu einer Lösung von 63,2 mg A2-3-N-Acetylthiadiazolyl-4- schen- Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem benzhydrylester (hergestellt gemäss Beispiel 18) in 3 ml Di- Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer chlormethan werden 21 mg m-Chlorperbenzoesäure unter Rüh- 10 Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Athylacetat-n-

ren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden ist das Aus- Hexan>5:1 )•wobei 2>8 S 3-(5-Dimethylam.no-l ,3,4-thiadiazol-

gangsmaterial bei der Dünnschichtchromatographie vollständig 2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-

verschwunden. Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials beträgt ester in 0Form von blassgelben Plättchen vom Schmelzpunkt 190

0,84 und des Produkts 0,23 (entwickelt mit Äthylacetat-Methy- b's ^ erhalten werden.

lenchlorid, 5:1, auf einer Kieselgelplatte).

Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zuerst mit Zinkchlorid und Ace- UV X ' nm (e) ; 343 (13,100).

tylchlorid behandelt und dann auf die in Beispiel 19 beschriebe- NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.89 (6 H, s), 3.78,4.05 (2 H, dd,

ne Weise aufgearbeitet, wobei 33 mg 3-(5-Acetylamino-l,3,4- 2u j= jg Hz)

thiadiazol-2-yI)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure 3 75 (2 H 's)j 5 23 (i H, d, J=5 Hz), 5.81 (1 H, q, J=9,5 Hz),

erhalten werden. Dieses Produkt ist mit einer gemäss Beispiel 6 92 (1 H, s), 6.8-6.9 (2 H, m), 7.0-7.5 (11 H, m), 9.21 (1 H, d,

10 hergestellten authentischen Probe völlig identisch. j _ g

Beispiel 21 (ZP) 25

Zu einer Lösung von 5 g 3-Formyl~7-thienylacetamido-3- Beispiel24

cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Dimethylsulf- ,/>Zu finer Lösung von 6,8 g des gemäss Beispiel 21 herge-oxyd werden 1,5 g 4,4-DimethyIthiosemicarbazid gegeben. Das stellten 4,4-Dimethylthi^emicarbazons in 30 ml wasserfreiem Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in kal- D'oxan w*rd&n 2'75 g DDQ geSebf- ^ Gemisch w.rd 10 tes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die ,n Mm,ufn bel Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchlo- 30 Wlrd das Reakt.onsgem.sch filtnert und der F.lterkuchen mit ridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das e,ner 8?rin8en Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten F.ltra-Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird an einer te werden unter vermindertem Druck zur Trockene e.nge-Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthyl- damPft"^ Ruckstand wird an einer Kieselgelsaule chromato-acetat, 2:1), wobei 4,15 g des entsprechenden 4,4-Dimethyl- c graphiert (Elution mit Benzol-Athylacetat, 3:1), wobei 3,5 g thiosemicarbazons in Form von blassgelben Nadeln vom 35 3-(5-Dimethy]ammo-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetami-

Schmelzpunkt 175 bis 176 °C erhalten werden. do-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

2) Zu einer Lösung von 1 g des gemäss Beispiel 21 herge-

IR v cm-1 ; 1782 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1672 (Amid). stellten 4,4-DimethyIthiosemicarbazons in 5 ml wasserfreiem

Dioxan wird 1 g Chloranil gegeben. Das Gemisch wird über UV X nm (e) ; 343 (23,700). 40 Nacht stehengelassen. Die Aufarbeitung auf die in Abschnitt (1 )

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.21 (6H,s), 3.65, 4.17 (2H,dd,J= 18 beschriebene Weise ergibt 0 73 g Kristalle von 3-(5-Dimethyl-Hz), 3.76 (2 H, s), 5.23 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.70 ammo-L^-th.ad.azol-^-yO^-th.enylacetoam.do-S-cephem-

' 4-carbonsaurebenzhydrylester.

(1 H, q, J=5,9 Hz), 6.8-6.9 (3 H, m), 7.2-7.6 (11 H, m),

8.40 (1 H, s), 9.17 (lH,d,J=9 Hz), 11.22 (lH,br.s). « Beispiel25

Zu einer Suspension von 150 mg 3-Thiadiazol-4-carbonsäu-Beispiel 22 (ZP) rebenzhydrylester, hergestellt gemäss Beispiel 23 oder 24, in

Eine Lösung von 0,9 g des gemäss Beispiel 21 hergestellten 2 ml Anisol werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben, während 3-(4,4-Dimethylthiosemicarbazonomethyl)-7-thienylacetami- 50 gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 20 Minuten wird das do-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesters in 10 ml Essig- Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der säureanhydrid und 3 ml Essigsäure wird 10 Minuten bei 50 °C Rückstand in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gegerührt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige löst. Die wässrige Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustau-Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der scherharzes « Amberlite XAD-II» aufgegeben und mit Wasser Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische J5 und dann mit 10%igem Äthylalkohol entwickelt. Die das geSchicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ge- wünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel und gefriergetrocknet, wobei 107 mg Natrium-3-(5-dimethyl-wird abgedampft, wobei 0,95 g des Monoacetylthiosemicarb- amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-azons erhalten werden. carboxylat erhalten werden.

IR v ^xr cm"1 ; 1782 (ß-Lactam), 1715 (Ester), 1690 (Acetyl),

1650 (Amid). IR v ^ cm-1 ; 1770 (ß-Lactam), 1660 (Amid), 1603

UV X ™X)H nm (e) ; 265 (17,400).

(Carboxylat)

UV X nm (e) ; 335 (15,300).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.06 (3 H, s), 2.85 (6 H, s), 3.44 (2 H, «

br. s), 3.73 ( 2 H, s), 5.12 (1 H, d, J=5 Hz), 5.80 (1 H, q, J=5,9 NMR (DMSO-d6, ppm); 3.17 (6 H, s), 3.75,4.05 (2 H, dd, Hz), 6.81 (1 H, s), 6.85-6.90 (3 H, m), 7.2-7.5 (11 H, m), 9.12 J= 18 Hz), 3.95 (2 H, s), 5.24 (1 H, d, J=5 Hz), 5.76 (1 H, d, (1 H, d, 3=9 Hz). J=5 Hz), 7.05-7.10 (2 H, m), 7.45 (1 H, m).

11

625 525

Beispiel 26

Zu einer Suspension von 4,16 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan werden 3,16 g Pyridin unter Rühren bei — 15 °C gegeben. Zum erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 3,04 g3-(5-Dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thie-nylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 50 ml Dichlormethan unter Rühren bei 0 bis 5 °C gegeben, worauf eine weitere Stunde bei 10 °C gerührt wird. Nach Zugabe von 7,5 ml Methylalkohol bei — 20 °C wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylace-tat-n-Hexan, 5:1), wobei 2,162 g (91 %) 3-(5-Dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-amino-3-cephem-4-carbonsäurebenz-hydrylester erhalten werden.

IR v J^xr cm-1 ; 3400 (Amino), 1770 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1608 (Doppelbindung)

4.03 (2 H, dd, J= 18 Hz), 5.23 (1 H, d, J=5 Hz), 5.83 (1 H, q, J=5,9 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.1-7.6 (11 H, m), 6.8-6.9 (2 H, m), 9.23 (1 H, d, J=9 Hz).

5 Elementaranalyse: Ber. für C31H29N5O5S3;

C 58.25; H 4.43; N 10.61; S 14.58 Gefunden: C 58.05; H4.23; N 10.39; S 14.56

Beispiel 29 ( ZP)

10 Zu einer Lösung von 11g 3-FormyI-7-thienyIacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 30 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,1 g Thioacetohydrazid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit ge-

15 sättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 7,7 g des entsprechenden Thioacetohydrazons in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 199 bis 201 °C (Zers.) erhalten werden.

20

IR v ^ cm" ', 1780 (ß-Lactam), 1718 (Ester), 1755 (Amid), 1600 (Doppelbindung).

UV l ££H nm (e) ; 340 (9900).

UVX^oh nm(e); 363 (32,800).

NMR (CDC13, ppm); 2.23 (2 H, br. s), 2.90 (6 H, s), 3.67,4.15 (2 H, dd, J=18 Hz), 4.77 (1 H, d, J=5 Hz), 4.97 (1 H, d, J=5 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.1-7.4 (10 H, m).

Beispiel 27 (ZP)

Zu einer Lösung von 1,04 g 3-Formyl-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 4 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,354 g Morpholinothiocarbonylhydrazid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit 700 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-n-Hexan, 5:3), wobei 0,75 g 3-Morpholinothiocar-bonylhydrazonmethyl-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

IRv S cm"1 ; 1783 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1680 (Amid) UV/^'OH nm(E); 347 (25,200).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.4-4.0 (10 H, m), 3.80 (2 H, s), 5.20 (1 H, d, J=5 Hz), 5.78 (1H, q, J=5,8 Hz), 6.92 (1 H, s), 6.85 (2 H, m), 7.2-7.6 (11 H, m), 8.33 (1 H, s), 9.19 (1 H, d, J=8 Hz), 11.40 (1 H, s).

50

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 430 mg des gemäss Beispiel 27 hergestellten Hydrazons in 5 ml wasserfreiem Dioxan werden 162 mg DDQ gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 55 filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-n-Hexan, 5:3), wobei 340 mg3-(5-Morpholino-l,3,4-thiadiazol- so 2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-ester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 209 bis 211 °C erhalten werden.

25 NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.54 (3 H, s), 3.75 (2 H, s), 3.60,4.15 (2 H, dd, J= 18 Hz), 5.2 (1 H, d, J=5 Hz), 5.82 (1H, q, J=5,9 Hz), 6.92 (1 H, s), 6.9 (2 H, m), 7.0-7.6 (11 H, m), 8.40 (1 H, s), 9.2 (1 H, d,J=9Hz).

Das Thioacetohydrazid wird wie folgt hergestellt: Zu einer 30 Lösung von 2,5 g 100%igem Hydrazinhydrat in 45 ml 99%igem Äthanol werden 5,3 g Methyldithioacetat (hergestellt nach dem Verfahren von R. Mayer, S. Scheithauer, Ber. 99, (1966) 1393) unter Rühren für 45 Minuten bei — 70 °C gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, in 200 ml wasserfreien Äther 35 gegossen und auf — 70 °C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit einer geringen Menge wasserfreiem Äther gewaschen, wobei 2,1 g Thioacetohydrazid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73 bis 75 °C (Zers.) erhalten werden.

IRv™r cm-1; 1640,1538,1418,1180,1130,1000, 800 Beispiel 30

Zu einer Lösung von 7,89 g des gemäss Beispiel 29 hergestellten Thioacetohydrazons in 70 ml wasserfreiem Dioxan werden 3,2 g DDQ gegeben, worauf 5 Stunden bei 45 °C gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Äthylacetat-Benzol (1:1) entwickelt, wobei 6,4 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-ester in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 194 °C (Zers.) erhalten werden.

40

IR v cm-1 ; 1778 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1641 (Amid). 65 UV /. E'°H nm (e) ; 338 (13,700).

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.2-3.9 (8 H, m), 3.75 (2H, s), 3.79,

IR v cm 1 ; 1785 (ß-Lactam), 1730 (Ester).

UV X EtOH nm (e) ; 307 (11,900).

NMR (DMSO-d6, ppm); 2.5 (3 H, s), 3.76 (2 H, s), 3.8,4.04 (2H, dd, J=18 Hz), 5.26 (1 H, d, J=5 Hz), 5.84 (1 H, q, J=5,9 Hz), 6.85 (2 H, m), 6.91 (1 H, s), 7.0-7.4 (11 H, m), 9.22 (1 H, d, J=9 Hz).

Elementaranalyse: Ber. für C29H24N4O4S3 ;

C, 59.16; H, 4.11 ; N,9.52; S, 16.34 Gefunden: C, 58.94; H,3.94; N,9.64; S, 16.34

•-«tAAv • •< .4lHie*,vrfaa

625 525

12

Beispiel 31

Ein Gemisch von 0,2 g des 3-ThiadiazoI-4-carbonsäure-benzhydrylesters, 3 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von Petroläther verrieben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 0,14 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-thienylacetami-do-3-cephem-4-carbonsäure in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 194 bis 196 °C (Zers.) erhalten werden. Die Kristalle werden in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlö-sung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgegeben. Nach der Elution mit Wasser und dann mit 10%igem Äthylalkohol werden die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, vereinigt und gefriergetrocknet, wobei Natrium-3-(5-methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IR v cm-1 ; 1770 (ß-Lactam), 1660 (Amid), 1610 (Carboxylat)

h,o

Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gehalten wird. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und durch 50 ml Äthylacetat ersetzt. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ge-5 waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Aceton, 3:1), wobei 262 mg farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 197 bis 198 °C erhal-lo ten werden.

IR v £Br cm"1 ; 1779 (ß-Lactam), 1721 (Ester), 1660 (Amid).

NMR (CDC13, ppm); 3.42 (2H,s,

15

),

CH,-

UVX. J2£ nm (e); 305 (12,800).

NMR (D20, ppm); 2.75 (3H, s), 3.78,4.02 (2 H, dd, J= 18 Hz),

3.91 (2H, s), 5.24 (1 H, d, J=5 Hz), 5.73 (1 H, d, J=5 Hz), 25 7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.4 (1 H, m).

Beispiel 32

Zu einer Suspension von 3,75 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Dichlormethan werden 2,844 g Pyridin unter Rühren bei 30

— 15 °C gegeben. Dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 3,528 g des gemäss Beispiel 30 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäurebenzhydrylesters in 60 ml Dichlormethan bei

— 5 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0 °C gerührt und dann mit 6,6 g Methanol unter Rühren bei 35

— 30 °C versetzt. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromato- 40 graphiert (Elution mit Äthylacetat-Benzol, 1:1), wobei 2,3 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yI)-7-amino-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 162 bis 164 °C (Zers.) erhalten werden.

45

IR v JjJJ cm-1 ; 1790 (ß-Lactam), 1735 (Ester), 1620 (Doppelbindung).

UV X E'«" nm (8) • 307 (10,500).

NMR (CDCI3, ppm); 2.1-2.4 (2 H, br), 2.46 (3 H, s), 3.68,4.06 so 6.23 (1 H, s, N (2 H, dd), 4. 80 (1 H, d, J=5 Hz), 4.97 (1 H, d, J=5 Hz), 6.92 (1 H,s), 7.0-7.5 (10H, m).

3.92 (6 H, s, N (CH3)2),

^SvH ), 5.10 (lH,d,

3.69 and 4.10 (2 H, dd, J=18 Hz,

H

20 J=5 Hz, C6-H), 5.87 (1 H, q, J=9,5 Hz.Cr-H), 6.18 (1H, s, C02CH-), 7.1-7.4 (10 H, m, (C6H5) -), 8.81 (lH,d,J=9 Hz, CONH).

Beispiel 34

Ein Gemisch von 0,2 g des gemäss Beispiel 33 hergestellten 7-Aminothiazolacetamido-3-dimethylthiazol-4-carbonsäure-benzhydrylesters, 3 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 50 ml Wasser suspendiert und mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-45» (bei pH 4 gepuffert) gehalten. Die wässrige Lösung wird filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei 0,04 g 3-(5-Dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäurein Form eines gelblichen Pulvers erhalten werden.

IR v cm~1 ; 1765 (ß-Lactam), 1655 (Amid), 1605 (Carboxylat)

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.07 (6 H, s, -N :

3.40 (2 H, s,

N

ÙL

CH,

•CH,

CH,-

)

3.77 und 4.05 (2 H, dd, J=18 Hz,

S-^H

5.18 (1 H, d, J=5 Hz, C6-H), 5.74 (1 H, q, J=9,5 Hz,Ct-H), S H

f v

),6.S

8.93(lH,d,J=9Hz,CONH).

>.92(2H,br.s.NH2),

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 0,103 g (13 mMol) Diketen in 2 ml 55 trockenem Dichlormethan werden 0,224 g (14 mMol) Brom in 7,25 ml trockenem Dichlormethan tropfenweise unter Rühren bei — 40 °C gegeben. Dann wird noch 15 Minuten gerührt und gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,439 g (1 mMol) 7-Amino-3-(5-dimethylamino- 60 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryIester und 0,101 g (1 mMol) Triäthylamin in 7 ml trockenem Dichlormethan unter Rühren bei — 30 °C gegeben.

Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,540 g eines gelblichen Pulvers erhalten werden. Dieses 65 Pulver wird in 20 ml Aceton gelöst. Zur Lösung werden 83,6 mg Thioharnstoff und 92,4 mg Natriumbicarbonat unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten werden 5 ml Wasser dem

Antibakterielles Spektrum Qig/ml, Agarverdünnungsmethode)

Stamm des Mikroorganismus

S. aureus 209P S. aureus 1840 E. coli NIHJJC-2 E. coli O-lll E. coli T-7 K. pneumoniae DT P vulgaris Eb5 3

Produkt dieses Beispiels 0.39 1.56 1.56 ^0.2 3.13 0.39 ^0.2

Cephalo-ridin

^0.2 0.39 3.13 1.56 >100 1.56 >100

Cefazolin

^0.2

0.78

1.56

0.78

50

1.56

100

Beispiel 35

Ein Gemisch von 439 mg (1 mMol) 7-Amino-3-(5-dime-

13

625 525

thylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester und 200 mg (1,12 mMol) 2,4-Dioxo-5-phenyl-1,3-dioxolan in 5 ml trockenem Dichlormethan wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 5 einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylace-tat-Benzol, 1:1), wobei 400 mg 7-D(—)-a-Hydroxyphenylacet-amido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in Form von farblosen Würfeln vom Schmelzpunkt 189 bis 190 °C erhalten werden. io

IR v cm"1 ; 3300 (OH), 1799 (ß-Lactam), 1721 (Ester), 1679 (Amid).

^CH3

NMR(DMSO-d6, ppm) ; 2.90(6H,s,-N<f ),

\CH3

3.30 (1H, br. s,-OH),

/H

3.75 and 4.01 (2 H, dd, J=18 Hz;

/

5.09 (1 H, s,

>H

),

15

20

-CH-), I

OH

5.20 (1 H, d, J=5 Hz, C6-H), 5.82 (1H, q, 3=9,5 Hz, C7-H), 6.84 (1 H, s, C02CH-), 7-7.5 (15 H, M, Phenyl), 8.87 (1 H, d, 25 J=9 Hz, CONH).

Beispiel 36

Ein Gemisch von 0,1 g des gemäss Beispiel 35 hergestellten Benzhydrylesters, 2 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird 30 10 Minuten bei 0 °C und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben, wobei 0,065 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7-D(—)-a-HydroxyphenyIacetamido-3-(5-dimethylamino- 35 l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form von blassgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 152 bis 162 °C (Zers.) gebildet werden.

40

IRvmaxr cm"1 ; 1773 (ß-Lactam), 1660 (Amide), 1620 (Carboxylat).

CH3

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.07 (6 H, s-N<^ ),

CH3

3.77 und 4.01

/S^/H

(2 H, dd, J = 18 Hz, Jï^H ). 5.08 (1 H, s, -C H-),

OH so

5.18 (1 H, d, J=5 Hz, Q-H), 5.75 (1 H, q, J=5,9 Hz,C7-H), 7.1-7.5 (5H, m, Phenyl), 8.79 (1 H, d, J=9 Hz, CONH).

55

Beispiel 37

Eine Lösung von 0,15 g des gemäss Beispiel 36 hergestellten Salzes in 3 ml Wasser wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgegeben und mit Wasser 60 und dann mit 10%i3em Äthanol entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 0,12 g 7-D-(-)-a-Hydroxyphenylacet-amido-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. 65

IRv cm-1 ; 1775 (ß-Lactam), 1670 (Amid), 1620 (Carboxylat)

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.07 (6 H, s, CH3-), 3.77,4.01 (2 H, ABq, C2-H J=18Hz),

5.08 (1 H, s, -C H-), 5.18 (1 H, d, Q-H J=5 Hz),

I

OH

5.75 (1 H, q, Qr-H, J=5,9 Hz), 6.3 (1 H, br. s., -OH), 7.1-7.5 (5 H, m, Phenyl), 8.79 (1 H, d, -NH J=9 Hz).

Beispiel 38

Ein Gemisch von 0,2 g Benzhydryl-3-(5-methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-7-amino-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 31) und 0,1 g 2,4-Dioxo-5-phenyl-l ,3-dioxoIan in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 0,2 g Benzhydryl-7-D(-)-a-hydroxyphenylacet-amido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 188 bis 190 °C (Zers.) erhalten werden.

IR v cm"1 ; 1770 (ß-Lactam), 1718 (Ester), 1670 (Amid)

NMR (CDC13, ppm); 2.48 (3 H, s, CH3), 3.88 (2 H, dd, C2-H J=19Hz),

5.05 (1 H, d, C6-H J=5 Hz), 5.14 (1 H, s, -C H-),

I

OH

5.85 (1H, q, Q-H J=5,9 Hz), 6.92 (1 H, s, COOCH ), 7.0-7.6 (15 H, m, phenyl), 8.06 (1 H, d, NH J=9 Hz).

Beispiel 39

Ein Gemisch von 0,10 g Benzhydryl-7-D(—)-a-hydroxy-phenylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ce-phern-4-carboxyIat (hergestellt gemäss Beispiel 38), 1 rhl Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 60 mg 7-D(-)-a-Hydroxyphenylacet-amido-3-(5-riiethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cepherh-4-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 146 bis 152 °C (Zers.) erhalten werden.

IR v ™xr cm-1 ; 1780 (ß-Lactam).

NMR (DMSO-d6, ppm); 2.70 (3 H, s, CH3), 3.92 (2 H, dd, Q-H J= 19 Hz),

5.08 (1 H, s, -C H-), 5.20 (1 H, d, Q-H J=5 Hz),

I

OH

5.78 (1H, q,Q-H J=5,9 Hz), 7.1-7.5 (5 H, m, Phenyl), 8.85 (1 H, d, NHJ=9 Hz).

Beispiel 40

Ein Gemisch von 0,13 g des gemäss Beispiel 28 hergestellten 3-Morpholinothiadiazol-4-carbonsäurebenzhydrylesters, 3 rhl Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von wasserfreiem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und in einer gesättigten wässrigen Natriurnbicarbonatlösung gelöst.

Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgebracht und mit Wasser und dann mit

625 525

14

1 Obigem Äthanol entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und dann gefriergetrocknet, wobei 66 mgNatrium-3-(5-morphoIino-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-7-thienylacetarnido-3-cephem-4-carboxyIat erhalten werden.

IR v rK„»r cm - 1 ; 1770 (ß-Lactarn), 1663 (Amid), 1600 (Carboxylat)

NMR (D20, ppm); 3.5-3.9 (8 H, rn, Morpholinoprotonen),

iL

3.93 (2 H. s, ^S^-CH,-) 3.83,4.18 (2 H, dd, J= 18Hz),

5.27 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 5.74 (1 H, d, C7-H J=5 Hz),

H-

von biassgelben Nadeln vorn Schmelzpunkt 172 bis 174 =C (Zers.) erhalten werden.

IRv j^i"1 cnr1 ; ! 775 (ß-Lactarn), 1650 (Amid).

5 NMR (DMSO-d(„ ppm); 3.08 (6 H, s, CH,), 3.75 (2 H,

>■

S CH-.-

3.91 (2 H, ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.19 ( 1 H, d, Q-H J = 5 Hz), io H ^^ H

5.74 (1 H, q, Q-H J = 5,9 Hz), 6,9 (2 H, m, (l |[ ),

7.3 (1 H, rn, JT [j ), 9.17 (1 H, br. d, NH J=9 Hz).

7.1-7.2(2 H, m,

VT >•

7.4-7.6(1 H,rn, J]^ ).

Beispiel 41 (ZP)

Eine Lösung von 0,70 g 3-Formyl-7-thienylacetamido-3-ce-phem-4-carbonsäure und 0,24 g 4,4-Dimethylthiosemicarbazid in 4 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die als Rückstand erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 0,8 g des entsprechenden Thiosemicarbazons vom Schmelzpunkt 165 bis 168 °C (Zers.) erhalten werden.

IR v g'cm-1 ; 1765 (ß-Lactam), 1650 (Amid). NMR (DMSO—d6, ppm); 3.22 (6 H, s, CH3), 3.73 (2 H,

s, X }'

s^ch2-

3.80 (2 H, ABq, Q-H J=18 Hz), 5.14 (1 H, d, Q~H J=5 Hz), 5.70 (1 H, q, Q-H J=4,9 Hz),

HY-[f H

6.8 (2 H, m, H Ii ),7.3 S

N~),

Beispiel 43

Ein Gemisch von 0,464 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-me-20 thyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 32), 0,378 g N-tert.-Butoxycarbonyl-D(-)-phenylglycin und 0,634 g N-Cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)-äthyl)-carbodiimid-meso-P-toluolsulfonat in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 25 Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer 30 Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 0,564 g Benzhydryl-7-N-tert.-butoxy-carbonyl-D(—)-phenylglycinamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadi-azol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 210 °C (Zers.) erhalten werden.

35

IR v KBr cm-1 ; 1790 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1665 (Amid).

CH,

(1 H, rn, 11 IL ),8.35(lH,s,

H^S H

9.14(1 H, br. d, NH J=9 Hz).

/

40 NMR (CDC13, ppm) ; 1.40 (9 H, s, -C-CH3 ),

\:h3

2.48 (3 H, s, CH3-), 3.79 (2 H, dd, Q-H J=19 Hz),

45

4.98 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 5.25 (1 H, d,-C HCO J = 7Hz),

I

5.65 (1 H, d, -C HCO-J=7 Hz), NH

I

50 NH

5.88 (1 H, q, Q-H J= 5,9 Hz), 6.92 (1 H, s, COOCH ), 7.0-7.5 (15 H, m, Phenyl).

Beispiel 42 55 Beispiel 44

0,11 g des gemäss Beispiel 41 hergestellten Thiosemicarba- Ein Gemisch von 0,30 g Benzhydryl-7-N-tert.-butoxycar-

zons werden in 6 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung bonyl-D(-)-phenylglycinamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-werden 50 mg DDQ gegeben, worauf eine Stunde bei Raum- 2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 43), temperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert 3 ml Anisol und 9 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewa- 60 Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels sehen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zusatz

Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird filtriert von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und und mit Äther gewaschen. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran mit Äther gewaschen, wobei das Trifluoressigsäuresalz der entgelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkoh- sprechenden Carbonsäure erhalten wird. Das Salz wird an einer le wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Die als Rück- 65 Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» chro-stand verbleibenden Kristalle werden filtriert und mit Äther matographiert (Entwicklung mit 10%igem Äthanol), wobei gewaschen, wobei 80 mg 3-(5-Dimethylamino-l,3,4-thiadiazol- 0,117 g7-D(-)-Phenylglycinamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadi-2-yl)-7-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure in Form azol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

15

625 52S

IRv £!,'xr cm 1 ; 1770 (ß-Lactam), 1690 (Amide), 1600 (Carboxylat)

NMR (D,0, ppm) ; 2.72 (3 H, s, CH3), 3.80 (2 H, dd, C.-H J= 19 Hz), 5.20 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 5.26 (1 H, s, -C HCO), 5.80 (1 H, d, Q-HJ=5 Hz),

i

N

7.54 (5 H, s, Phenyl).

Beispiel 45

Zu einer Suspension von 0,625 g pulverförmigem Phos-phorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan werden 0,474 g Pyri- Hz), 5.70 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 7.38 (5 H, ,s, Phenyl). din unter Rühren bei — 40 °C gegeben. Dem erhaltenen Gemisch werden tropfenweise eine Lösung von 0,422 g 7-Thienyl- Beispiel 48 acetamido-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ce- Ein Gemisch von 0,25 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-dime-phem-4-carbonsäure (hergestellt gemäss Beispiel 42) in 10 ml thylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat, 0,1 g Dichlormethan, 0,242 g Dimethylanilin und dann 0,3 ml Dime- syn-2-Methoxyiminophenylessigsäure und 0,24 g N-Cyclohex-thyldichlorsilan unter Rühren bei — 40 °C zugesetzt. Nachdem yl-N'-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-carbodiimidmeso-p-toluolsul-30 Minuten bei 0 °C gerührt worden ist, werden zum Reaktions- fonat in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 3 Stunden bei gemisch 5 ml Methanol unter Rühren bei — 40 °C gegeben. Das Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Die wässrige Schicht unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5,5 einge- gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische stellt und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die Lösung Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der XAD-II» aufgegeben und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert die das gewünschte Produkt enthalten, werden aufgefangen und (Elution mit Dichlormethan-Äthylacetat, 2:1), wobei 0,14 g gefriergetrocknet, wobei 0,140 g 7-Amino-3-(5-dimethyl- Benzhydryl-7-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-3-(5-di-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat er-werden. halten werden.

und in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgegeben und mit Wasser und dann mit 10%igem Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt 5 enthalten, werden aufgefangen und gefriergetrocknet, wobei 0,2 g Natrium-7-phenylacetamido-3-(5-dimethylamino-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

ÏR v ^xr cm-1 ; 1768 (ß-Lactam), 1660 (Amid), 1610 io (Carboxylat).

NMR (D20, ppm); 3.12 (6 H, s, NMe2), 3.70 (2 H, s, -CH20), 3.71,4.02 (2 H, dd, Q-H J= 18 Hz), 5.19 (1 H, d, Q-H J=5

IR v cm i. i74o (ß-Lactam), 1630 (Carboxylat) IR v cm"1 ; 1790 (ß-Lactam), 1725 (Ester), 1663 (Amid).

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.00 (6 H, s, NMe2), 3.60,4.02 (2 H, NMR (CDC13, ppm); 2.96 (6 H, s, N(CH3)2), 3.74,4.26 (2 H, ABq, Q-H J= 18 Hz), 4.58 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 4.95 (1 H, 35 dd, QH J= 18 Hz), 5.17 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 6.04 (1 H, q, d, Q-H J=5 Hz). Q-H J=4,8 Hz), 7.00 (1 H, d, NH J=8 Hz), 7.02 (1 H, s,

-CH02), 7.2-7.7 (15 H, m, phenyl).

Beispiel 46

Zu einer Lösung von 0,491 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-di- Beispiel49

methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carboxylat 40 Ein Gemisch von 0,11g Benzhydryl-7-(2-methoxyimino-2-(hergestellt gemäss Beispiel 26) in 16 ml Dichlormethan werden phenylacetamido)-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-tropfenweise 0,160 g Phenylacetylchlorid und 0,10 g Triäthyl- 3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 48), 2 ml amin gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. An- Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raum-schliessend wird noch 30 Minuten gerührt und gekühlt. Das temperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter

Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und über wasser- 45 vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von abfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter solutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Äther gewaschen, wobei 0,058 g 7-(2-Methoxyimino-2-phenyl-Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthyl- acetamido)-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ce-acetat, 1:3), wobei 0,51 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(5- phem-4-carbonsäure erhalten werden. dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat so erhalten werden.

IR v ™x cm-1; 1790 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1665 (Amid).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 288 (6 H, s, NMe2), 3.50 (2 H, s, 0 CH2-), 3.76,4.02 (2 H, ABq, Q-HJ= 18 Hz), 5.20 (1 H, d,

Q-H J=5 Hz), 5.78 (1H, q, Q-H J= 8,5 Hz), 6.84 (1 H, s,

-CH02), 7.0-7.4 (15 H, m, Phenyl), 9.18 (1 H, d, NH J=18 Hz).

Beispiel 47

Ein Gemisch von 0,3 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- 0,197 g a-Sulfophenylacetylchlorid und 0,102 g N,N-Dime-(5-dimethylamino-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxy- thylanilin unter Rühren bei 5 °C gegeben. Nach 30 Minuten lat (hergestellt gemäss Beispiel 46), 2 ml Anisol und 3 ml Tri- wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure und dann mit fluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 65 gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die or-Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem ganische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrock-

Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther net und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, verrieben. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen Der Rückstand wird in 3 ml Anisol und 4 ml Trifluoressig-

IR v N"Jxo1 cm-1 ; 1800 (ß-Lactam).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.11 (6 H, s, N (CH3)2), 3.84,4.08 (2 H, dd, Q-H J= 18 Hz), 3.95 (3 H, s, OCH3), 5.32 (1H, d, Q-H J=5 Hz), 5.94 (1 H, q, Q-H J=5,9 Hz), 7.3-7.7 (5 H, m, Phenyl), 9.79 (1H, d, NH J=9 Hz).

Beispiel 50

Zu einer Lösung von 0,46 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-di-60 methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 26) in 40 ml Dichlormethan werden

625 525

16

säure unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst, worauf weitere 20 Minuten gerührt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgegeben und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 0,133 g7-D(-)-a-SuIfophenyIacetamido-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäu-re-Natriumsalz erhalten werden.

IR v cm"1 ; 1762 (ß-Lactam), 1672 (Amid), 1608 (Carboxylat)

NMR (D20,ppm); 3.10 (6 H, s, NMe2), 3.63,3.88 (2H, dd, Q-H J = 18 Hz), 5.10 (1 H, s, -C H-), 5.17 (1 H, d,

I

S03Na

C6-H J=5 Hz), 5.76 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 7.3-7.8 (5 H, m, Phenyl).

Beispiel 51

Zu einer Lösung von 0,493 g BenzhydryI-7-amino-3-(5-di-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 26) in 22 ml Dichlormethan werden 0,5 gtert.-ButyIphenylmaIonylchloridund0,121 gN,N-Dime-thylanilin gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit n-Hexan-Äthylacetat, 1:3), wobei 0,5 g Benzhydryl-7-(2-tert.-butoxycarbonylphenyIacetamido)-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carboxylat (1:1-Gemisch der Diastereoisomeren) erhalten werden.

IRvSî cm"1 ; 1790 (ß-Lactam), 1730(Ester), 1690(Amid)

D-(-): NMR (DMSO-d6, ppm) ; 1.38 (s, t-Bu), 2.88 (s, NMe2), 3.80,4.05 (ABq, C2-H J=18 Hz), 4.71 (s,-CH0), 5.27 (d, Q-H J=5 Hz), 5.80 (q, Q-H J=5,8 Hz), 6.83 (s, -CH02), 7.0-7.4 (m, Phenyl), 9.37 (d, NH J=8 Hz).

L-(+): NMR (DMSO-d6,ppm); 1.41 (s, t-Bu), 2.90 (s, NMe2), 3.67,3.91 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 4.69 (s, -CH0), 5.14 (d, Q-H J=5 Hz), 5.72 (q, Q-H J=5,8 Hz), 6.83 (s, CH02), 9.26 (d, NH J=8Hz)

Beispiel 52

Zu einer Suspension von 0,4 g des gemäss Beispiel 51 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 2 ml Anisol werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgegeben und mit Wasser eluiert, wobei 7-(a-Carboxyphenylacetamido)-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadi-azol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (1:1-Gemisch der Diastereoisomeren) erhalten wird.

IR v max cm"1; 1764 (ß-Lactam), 1660 (Amid), 1603 (Carboxylat)

D-(— ): NMR (D20, ppm); 3.11 (s,NMe2), 3.71,4.03 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.00 (s, -CH0), 5.22 (d, Q-H J=4Hz), 5.78 (d, Q-H J=4 Hz), 7.42 (s, Phenyl).

l-(+): NMR(D20, ppm) ; 3.11 (s, NMe2), 3.66,3.95 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.00 (s, -CH0), 5.18 (d, Q-H J=4 Hz), 5.78 (d, Q-H J=4 Hz), 7.42 (s, Phenyl).

5 Beispiel 53

Ein Gemisch von 1,1 g BenzhydryI-7-amino-3-(5-dimethyl-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 26), 0,68 g N-tert.-Butoxycarbonyl-D(-)-p-hydroxyphenylglycin und 1,12 gN-Cyclohexyl-N'-[2-(4-mor-iopholinyl)äthyl]-carbodiimid-meso-p-toluolsulfonat in 16 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird 15 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Di-chlormethan-Äthylacetat, 2:1), wobei 0,705 gBenzhydryl-7-N-tert.-Butoxycarbonyl-D(-)-p-hydroxyphenylglycinamido-3-(5-20 dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

TR v Nuio1

v max cm"1; 1785 (ß-Lactam), 1720 (Ester).

25

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 1.40 (9 H, s, -C(CH3)3), 2.90 (6 H, s, NMe2),3.83 (2H, ABq,Q-HJ=18Hz),5.16 (1 H,d,C6-H J=4 Hz), 5.20 (1 H, d, -CHCO J=7 Hz), 5.84 (1 H, q, Q-H J=4,9 Hz), 6.85 (1 H, s, -CH02), 7.1-7.4 (15 H, m, NH und Phenyl), 9.14 (1 H, d, NH J=9 Hz).

Beispiel 54

Ein Gemisch von 0,44 g des gemäss Beispiel 53 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 3,0 ml Anisol und 5 ml Tri-35 fluoressigsäure wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei das Trifluoressigsäuresalz der entsprechenden „„ Carbonsäure erhalten wird. Das Salz wird an einer Säule des

4Ü

Ionenaustauschers «Amberlite XAD-II» chromatographiert (Elution mit H20 und dann mit 13%igem Äthanol), wobei 0,18 g 7-D(—)-p-Hydroxyphenylglycinamido-3-(5-dimethyl-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

45

IR v ^ì"1 cm"1 ; 1770 (ß-Lactam), 1685 (Amid), 1610 (Carboxylat).

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.02 (6 H, s, NMe-,), 3.60,3.96 (2 H, so dd, Q-H J= 18 Hz), 4.90 (1 H, d, Q-H J=5 Hz), 5.02 (1 H, d, -CHCO J=7 Hz), 5.62 (1 H, q, Q-H J=5,8 Hz).

Beispiel 55

55 Ein Gemisch von 0,540 g Benzhydryl-7-amino73-(5-dime-thylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 26), 0,450 g N-tert.-Butoxycarbonyl-D(-)-phenylglycin und 0,556 gN-Cyclohexyl-N'-[2-(4-mor-pholinyl)äthyI]-carbodiimid-meso-p-toIuoIsuIfonat in 10 ml ab-60 solutem Tetrahydrofuran wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 43 beschriebene Weise werden 0,495 g BenzhydryI-7-N-tert.-butoxycarbo-nyl-D-(-)-phenylglycinamido-3-(5-dimethyIamino-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 175 bis 65 178 °C (Zers.) erhalten.

IR v max cnr1 ; 1790 (ß-Lactam), 1725 (Ester), 1695,1665 (Amid).

17

625 525

NMR (CDCk ppm); 1.40 (s, -C(CH3)3), 2.90 (s, NMe2), 3.57,4.06 (ABq, C2-H J= 18 Hz), 4.94 (d, Q-H J=5 Hz), 5.22 (d, -C H-J=7 Hz), 5.68 (d, NHCOO-J=7 Hz), 5.82 I

N

(q, Q-H J=5,9 Hz), 6.75 (d, CONH J= 9 Hz), 6.95 (s, -CH02), 7.0-7.5 (m, aromatisches H).

Beispiel 56

Ein Gemisch von 0,495 g des gemäss Beispiel 55 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 5 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,15 g 7-D(—)-Phenylglycinamido-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

IRv cnr

; 1760 (ß-Lactam), 1610 (Carboxylat)

NMR (D20, ppm) ; 3.30 (s, NMe2), 3.70 (breit s, Q-H), 5.16 (d, Q-H J=5 Hz), 5.22 (s, -C H-), 5.80 (d, C7-HJ=5 Hz),

N

25

30

Beispiel 63

Zu einer Suspension von 1,5 g Phosphorpentachlorid in 13 ml Dichlormethan werden 1,2 g Pyridin in 13 ml Dichlormethan unter Rühren bei — 40 °C gegeben. Dem erhaltenen Ge-5 misch werden 1,6 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-ace-tylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in 32 ml Dichlormethan bei — 40 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0 °C gerührt und dann mit 6 g n-Bu-tanol unter Rühren bei — 40 °C versetzt. Nach Aufarbeitung auf io die in Beispiel 26 beschriebene Weise wird der erhaltene Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 0,522 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 15 165 bis 170 °C (Zers.) erhalten werden.

IR v cm"1 ; 1780 (ß-Lactam), 1725 (Ester), 1695 (Amid).

NMR (CDC13, ppm); 1.80 (breit, NH2), 2.30 (s, COCH3), 3.72, 3.98 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 4.86 (d, Q-H J=5 Hz), 5.04 (d, 20 Q—H J=5 Hz), 6.94 (s, -CH02), 7.0-7.4 (m, aromatisches H).

Beispiel 64

Ein Gemisch von 0,169 g des gemäss Beispiel 63 hergestellten 7-Aminobenzhydrylesters, 0,125 gN-tert.-Butyloxycarbo-nyl-D-(—)-phenylglycin und 0,125 g N-Cyclohexyl-N'-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonatin 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung auf die in Beispiel 43 beschriebene Weise wird der erhaltene Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Benzol, 1:1) wobei 0,2 gBenzhydryl-7-[D-(-)-a-(tert.-butyloxycarbo-nylamino)-phenylacetamido]-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadia-zol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 213 bis 215 °C erhalten werden.

35 IRv™' cm"1 ; 1790 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1700 (Amid).

NMR [CDCl3-DMSO-d6 (Spur), ppm] ; 1.45 [s, -C(CH3)3], 2.23 (s, -COCH3), 3.63,3.95 (ABq, Q-H, J= 18 Hz), 5.05 (d, Q-H, J=5 Hz), 5.42 (d, -C H-), 5.86 (q, Q-H, J=5 Hz,

40 I

/—v N

9 Hz), 6.10 (d, / 0 \ -C-), 6.91 (s,-CH02), 7-7.6 (m,arom.),

NH

45 9.0 (d, -CONH, 9 Hz), 12.2 (breites s, NHAC).

Beispiel 65

Zu einer Suspension von 0,20 g des gemäss Beispiel 64 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 3 ml Anisol werden 50 5 ml Trifluoressigsäure unter Rühren bei 0 °C gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Zugabe von Petroläther verrieben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen, wobei 0,10 g des 55 entsprechenden Trifluoressigsäuresalzes erhalten werden. Das Salz wird an einer Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» chromatographiert (Elution mit 10%igem Äthanol), wobei 0,07 g 7-D-(-)-a-Aminophenylacetamido-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure 60 erhalten werden.

IR v ^ cm"1 ; 1770 (ß-Lactam), 1680 (Amid), 1600 (Carboxylat).

7.5 (s, aromatisches H).

Beispiel 59

Ein Gemisch von 0,202 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 32), 0,08 g syn-2-Methoxyiminophenylessig-säure und 0,190 gN-Cyclohexyl-N'-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-carbodiimid-meso-p-toluolsulfonat in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Dichlormethan-Äthylacetat,

3:1), wobei 0,09 gBenzhydryl-7-(2-methoxyimino-2-phenyl-acetamido)-3-(5-methyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IRv £„xr cm-1 ; 1795 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1667 (Amid).

NMR (CDClj, ppm); 2.52 (3H, s, CH3), 3.73,4.17 (2H, dd,

Q-H, J= 19 Hz), 4.06 (3H, s, -OCH3), 5.18 (1H, d, Q-H J=5Hz), 6.08 (1H, q, Q-H J=5,9 Hz), 6.98 (1H, s,-CH02),

7.2-7.7 (15H,m,Phenyl).

Beispiel 60

Ein Gemisch von 0,07 g Benzhydryl-7-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ce-phem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 59), 2 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 0,046 g 7-(2-Methoxyimino-2-phenyl-acetamido)-3-(5-methy]-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

IR v Snlcm-' ; 1780 (ß-Lactam).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.73 (3H, s, CH3), 3.96 (3H, s, 65 NMR (D20, ppm) ; 2.38 (s, COCH3), 3.82,4.02 (ABq, Q-H

OCH3), 3.98 (2H, br. s, Q-H), 5.36 (1H, d, Q-H J= 5 Hz), J=18 Hz), 5.32 (d, Q-H J=5 Hz), 5.35 (s, -C H-), 5.90 (d, 5.98 (1H, q, Q-H J=5, 8 Hz), 7.3-7.7 (5H, m, Phenyl H), 9.82 I

(1H, d, NH J=8Hz) Q-H J=5 Hz), 7.60 (s, aromatisches H). N

625 525

18

Beispiel 66

Zu einer Lösung von 0,163 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-

acetylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carboxylat

(hergestellt gemäss Beispiel 63) in 5 ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,109 g co-Bromacetoacetylbromid und dann 0,025 g Pyridin unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei — 40 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 2 ml DMA gelöst. Zur Lösung werden 0,025 gThioharnstoff gegeben, worauf 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Tetrahy-drofuran, 2:1), wobei 0,10 gBenzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ce-phem-4-carboxylat erhalten werden.

IR v ^ cm-1 ; 1785 (ß-Lactam), 1725 (Ester), 1680 (Amid).

NMR (DMSO-d6, ppm); 2,20 (s, COCH3), 3.42 (s, -CH2-), 3.86,4.10 (ABq, C2-H J=18 Hz), 5.29 (d, Q-H J=5 Hz),

S VH

5.87 (q,Q-HJ=5,9Hz), 6.29 (s, Jj ), 6.81 (s, -CHo2), 7.0-7.4 (m, aromatisches H).

Beispiel 67

Ein Gemisch von 0,100 g des gemäss Beispiel 66 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 2 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Hierbei werden 0,080 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR v cm-1 ; 1770 (ß-Lactam), 1670 (Amid), 1620 (Carboxylat)

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.22 (s, COCH3), 3.56 (s, -CH2-), 3.86,4.17 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.29 (d, Q-H J= 5 Hz), 5.84 (q, Q-H

S VH

J=5 Hz, 9 Hz), 6.56 (s, J ),9.14 (d, CONH J = 9Hz).

Antibakterielles Spektrum (Hg/ml, Agarverdünnungsmethode)

Mikroorganismus

Produkt dieses

Cefa;

Beispiels

S. aureus 209P

0,39

«0.2

E. coli NIHJ

0.39

1.56

E. coli O-l 11

«0.2

0.78

E. coli T-7

12.5

25

K. pneumoniae DT

«0.2

1.56

K. pneumoniae GN3835 0.78

1.56

P. vulgaris IF03988

«0.2

3.13

P. mirabilis GN4359

«0.2

3.13

P. morganii IFO 3168

3.13

25

P. rettgeri 8 (TN0336) «0.2

«0.2

P. rettgeri GN4733

«0.2

25

Cit. freundii GN99

3.13

12.5

Cit. freundii GN1706

3.13

3=100

Beispiel 68 (TL?)

Eine Lösung 5,0 g 7-(5-Carbobenzoxyamino-5-carboxyva-leramido)-3-formyl-ceph-3-em-4-carbonsäureund 1,3 g 4,4-Dimethylthiosemicarbazid in 28 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, bis er erstarrt, io filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 2,6 g des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden.

IR v ^xr cm-1 ; 1780 (ß-Lactam)

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.22 (s, NMe2), 3.86,4.06 (ABq, Q-15 H J=18 Hz), 5.14 (d, Q-H J=5 Hz), 5.70 (q, Q-H J=5,9 Hz), 5.00 (s, -CH20), 7.30 (s, aromatisches H), 7.48 (d, NHC02 J=9 Hz), 8.36 (s, -CH=N-), 8.86 (d, NH J=9 Hz).

20

30

35

Beispiel 69

2,5 g des gemäss Beispiel 68 hergestellten Thiosemicarbazons werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung werden 1,0 g DDQ gegeben, worauf eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird filtriert und mit Äther gewaschen. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 2,1 g 7-(5-Carbobenzooxyamino-5-carboxy-valeramido)-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form von blassgelben Kristallen erhalten werden.

IR v max cm-1 ; 1783 (ß-Lactam).

NMR (DMSO-d6,ppm); 3.06 (s, NMe2), 3.80,4.02 (ABq, Q-40 H J= 18 Hz), 5.00 (s, -CH20), 5.17 (d, Q-H J=5 Hz), 5.71 (q, Q-H J=5,8 Hz), 7.30 (s, aromatisches H).

Beispiel 70

Zu einer Suspension von 2,0 g der gemäss Beispiel 69 her-45 gestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 60 ml Dichlormethan werden tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur unter 20 °C 0,7 gTriäthylamin, 3,0 gN,N-Dimethylanilin und dann 1,12 g Dimethyldichlorsilan gegeben, worauf weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Zur erhaltenen Lösung so werden 1,5 g gut pulverisiertes Phosphorpentachlorid bei

— 50 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei

— 5 °C gerührt und dann mit 12 ml Methanol unter Rühren bei

— 40 °C versetzt, vorauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen und die

55 wässrige Schicht mit Dichlormethan gewaschen und mit

10%iger Natriumhydroxydlösung auf pH 6 eingestellt. Die Lösung wird mit Dichlormethan gewaschen und mit 10%iger Phosphorsäure auf pH 3,0 eingestellt. Nach Einengung auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens werden die abgeschiede-60 nen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Aceton und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,52 g 7-Amino-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.

65 Beispiel 71 (ZP)

Zu einer Lösung von 9,5 g 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylami-no-5-carboxyvaleramido)-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,9 g Thioacetohydrazid ge

19

625 525

geben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfréiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 8,8 g des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden.

IRv™r cm"1; 1780 (ß-Lactam), 1720 (-COOH), 1640,1540 (Amid).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 1.30 (s, -C(CH3)3), 2.54 (s, -CSCH3), 3.52,4,04 (ABq, Q-H, J= 18 Hz), 5.16 (d, Q-H, J=5 Hz),

HKH

5.75 (q, Q-H, J=5 Hz,9 Hz), 7.40,7.80 (je d, -CO- ( 0 >- ),

H

8.40 (d, -NHCÖ0, J=9 Hz), 8.42 (s, -CH=N-), 8.90 (d, CONH, J=9 Hz),

Beispiel 72

Zu einer Lösung von 8 g des gemäss Beispiel 71 hergestellten Thiosemicarbazons in 50 ml Dioxan werden 3,14 g DDQ unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 8 g 7-(D-5-tert.-Butyl-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(5-methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

IRv S cm-1 ; 1795 (ß-Lactam), 1720 (COOH), 1650,1540 (Amid)

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 1.30 (s, -C(CH3)3), 2.78 (s, -CH3), 5.20 (d, Q-H, J=5 Hz), 5.78 (q, Q-H, J=5 Hz, 9 Hz), 7.42,

HMH

7.80 (je d, J=8 Hz, -CO- ( 0 ^ )> 8-90 (d, J=9 Hz,

!>-< H

eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Hexan-Äthylacetat (3:2) verrieben, wobei der entsprechende Benzhydrylester erhalten wird. Der rohe Ester wird an einer s Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylace-tat-Dichlormethan, 1:3), wobei Benzhydryl-7-(D-5-tert.-butyl-benzoylamino-5-benzhydryloxycarbonylvaleramido)-3-(5-me-thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.

10

IR v cm"1 ; 1790 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1660,1650 (Amid)

NMR (CDC13,ppm); 1.28 (s, -C(CH3)3), 2.50 (s, CH3), 3.56, 3.96 (ABq, Q-H, J= 18 Hz), 4.91 (m, OOC-C H-), 4.93

15

N-

H,

-CONH-).

Beispiel 73

Zu einer Suspension von 5,75 g der gemäss Beispiel 72 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 75 ml Dichlormethan werden 2,5 g Triäthylamin, 9 g N,N-Dimethylanilin und dann 4,4 g Dimethyldichlorsilan unter Rühren bei einer Raumtemperatur unter 20 °C gegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4,6 g pulverför-migem Phosphorpentachlorid unter Rühren bei — 50 °C versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei — 5 °C gerührt und dann mit 25 ml Methanol bei — 40 °C versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in kaltes Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Na- ■ triumhydroxydlösung auf pH 6 eingestellt. Nach Entfernung von N,N-Dimethylanilin durch Extraktion mit Dichlormethan wird die wässrige Schicht mit 10%iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt.

Das erhaltene Gemisch wird eingeengt, wobei 1 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

IRv™r cm"1 ; 1805,1608,1550.

NMR (CF3COOD, ppm) ; 3.18 (s, CH3), 4.16 (s, Q-H), 5.58 (s, Q-H und Q-H).

Beispiel 74

Zu einer Lösung von 8 g der gemäss Beispiel 72 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 30 ml Tetrahydrofuran werden 3,5 g Diphenyldiazomethan gegeben. Das Gemisch wird

(d, Q-H J=5 Hz), 5.81 (q, Q-H, J=5 Hz,9 Hz), 6.91,6.97 (je s, -CH02), 7.09 (d, J=9 Hz, CONH), 7.1-7.5 (m, arom.), 7.35

20 n y—(

7.73 Oed, -CO-(OV ,J=8Hz),

H>-< H

Beispiel 75 (ZP)

25 Eine Lösung von 5,0 g 7-(5-Phthaloylamino-5-carboxyva-leramido)-3-formyl-ceph-3-em-4-carbonsäureund 1,3 g4,4-Dimethylthiosemicarbazid in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird

3o mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 5,1g des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden.

35

IR v ™xr cm-1 ; 1780 (ß-Lactam).

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.23 (s, NMe2), 3.84,4.08 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.12 (d, Q-H J=5 Hz), 5.73 (q, Q-H J=5, 9 Hz), 8.33 (s, -CH=N—), 8.87 (d, NH J=9 Hz).

Beispiel 76

In 25 ml wasserfreiem Dioxan werden 3 g des gemäss Beispiel 75 hergestellten Thiosemicarbazons gelöst. Zur Lösung werden 1,15 g DDQ gegeben, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 2,1 g 7-(5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form von blassgelben Kristallen erhalten werden.

IR v ™xr cm-1 ; 1782 (ß-Lactam).

60

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.20 (s, NMe2), 3.88,4.05 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.12(d, Q-H J= 5 Hz), 5.69 (q, Q-H J=5,9 Hz), 8.87 (d, NH J=9 Hz).

65 Beispiel 77

Zu einer Suspension von 2,0 g der gemäss Beispiel 76 hergestellten 3-Thiadiazol-4-carbonsäure in 50 ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,7 g Triäthylamin, 3,0 g N,N-Dimethyl-

40

45

50

55

625 525

20

anilin und dann 1,12 gDimethyldichlorsilan unter Rühren bei einer Temperatur unter 20 °C gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Zur erhaltenen Lösung werden 1,5 gpulverförmigesPhosphorpentachloridbei —50 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei — 5 °C gerührt und dann mit 10 ml Methanol unter Rühren bei — 40 °C versetzt, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan gewaschen und mit 10%iger Natriumhydroxydlösung auf pH 6 eingestellt. Die Lösung wird zur Entfernung von abgeschiedenem N,N-Dimethylanilin mit Dichlormethan gewaschen und auf pH 3,0 eingestellt. Nach Einstellung auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser, Aceton und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,55 g 7-Amino-3-(5-dime-thylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten werden.

Beispiel 78 (ZP)

Zu einer Lösung von 25 g 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäurein 50 ml Tetrahydrofuran werden 20 g Diphenyldiazomethan gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und die Fällung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylacetat-n-Hexan, 1:1) chromatographiert, wobei 40 g Benzhydryl-7-(D-5-tert.-butylbenzoylamino-5-benzhy-dryloxycarbonylvaleramido)-3-formyl-3-cephem-4-carboxyIat erhalten werden.

35

40

IR v ™xr cm-1; 1800 (ß-Lactam), 1735 (Ester), 1650-1670 (Amid).

Beispiel 79 (ZP)

Eine Lösung von 17,3 g des gemäss Beispiel 78 hergestellten Benzydrylesters und 2 gThioacetohydrazin in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 19,6 g des entsprechenden Thiosemicarbazons erhalten werden.

IR v cm-1 ; 1800 (ß-Lactam), 1735 (Ester), 1670 (Amid). 45

Beispiel 80 (ZP)

Zu einer Lösung von 1,5 g des gemäss Beispiel 7 hergestellten Thiosemicarbazons in 20 ml Tetrahydrofuran werden 0,6 g Diphenyldiazomethan gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und die Fällung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylace-tat-n-Hexan, 1:1), wobei 1,2 g des entsprechenden Thiosemi-carbazonbenzhydrylesters erhalten werden.

Beispiel 82

Zu einer Suspension von 4,3 g pulverisiertem Phosphorpen-tachlorid in 35 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 3,25 g Pyridin in 35 ml Dichlormethan unter Rühren bei — 40 °C ge-s geben. Dem erhaltenen Gemisch werden 6,4 g Benzhydryl-7-(D-5-tert.-butylbenzoylamino-5-benzhydryloxycarbonylvaler-amido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in 70 ml Dichlormethan bei — 40 °C zugesetzt. Nachdem 1,5 Stunden bei 0 °C gerührt worden ist, werden dem io Reaktionsgemisch 7,5 g Methanol unter Rühren bei — 40 °C zugesetzt, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5,5 eingestellt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über 15 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 2 g Benzhydryl-7-ami-no-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat 20 vom Schmelzpunkt 162—164 °C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 83

Zu einer Suspension von 0,443 g des gemäss Beispiel 82 hergestellten 7-Amino-3-thiadiazolbenzhydrylesters in 2 ml Anisol werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 10%iger Salzsäure gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die 30 gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser, Aceton und dann mit Äther gewaschen, wobei 0,21 g 7-Amino-3-(5-me-thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

25

50

55

Beispiel 81

Zu einer Lösung von 19,6 g des gemäss Beispiel 80 hergestellten Thiosemicarbazons in 50 ml Dioxan werden 4 g DDQ gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:3), wobei 12 g Benzhydryl-7-(D-5-tert.-butylbenzoylamino-5-benzhydryloxycarbonylvaler-amido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

Beispiel 84

Zu einer Lösung von 168 mgDiketen in 30 ml Dichlormethan werden tropfenweise 320 mg Brom unter Rühren bei — 40 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 534 mg der gemäss Beispiel 83 hergestellten 7-Amino-3-thiadiazol-4-carbonsäure und 363 mg Triäthylamin in 6 ml Dichlormethan unter Rühren bei — 40 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton-Wasser (1:1) gelöst. Zur Lösung werden 152 mg Thioharnstoff in 10 ml Aceton gegeben. Nach 2 Stunden wird die abgeschiedene Fällung abfiltriert und mit einer geringen Acetonmenge gewaschen. Die Fällung wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgegeben und mit Wasser entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 300 mgNatrium-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

t

IR v cm-1 ; 1770 (ß-Lactam), 1620 (Carboxylat)

NMR (DzO, ppm) ; 2.85 (s, CH3-), 3.73 (s, -CH2CO-), 3.94, 4.18 (ABq, Q-H, J=18 Hz), 5.38 (d, C6-H, J=5 Hz), 5.86 (d,

60

S -^H

Q-H, J=5 Hz), 6.62 (s, \ ).

65 Beispiel 85 (ZP)

Zu einer Lösung von 3 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,88 gThiobenzoylhydrazin gegeben. Das Reaktionsge

21

625 525

misch wird 4 Stunden gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 3,8 g des entsprechenden Thiobenzoylhydrazons erhalten werden.

IR v ™xr cm-1 ; 1790 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1670 (Amid)

NMR (CDC13, ppm); 3.56,3.82 (ABq, J=18 Hz, C2-H), 3.81 (s, -CH2CO~), 4.92 (d, J=5 Hz, C6-H), 5.87 (q, J=5 Hz, 9 Hz, Q-H), 6.6 (s, —CH=N—), 6.94 (s, -CH02), 6.94-6.98

H ^^-H

(m, ), 7.1-7.5 (m,arom.), 7.5-7.7

H \

J=5 Hz, 9 Hz, C7-H), 6.96-7.0 (m, ),

5 7.34-7.40 (m, H 7.50-7.70 (m,),

H^

7.92-8

.08(m, —(Oj), 9-24 (d,J=9 Hz, -CONH).

(m.H-CK

Beispiel 86

Zu einer Lösung von 1 gBenzhydryl-7-thienylacetamido-3-thiobenzoylhydrazonmethyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Dioxan werden 0,28 g DDQ gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,6 g Benzhydryl-7-thienyl-acetamido-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form von blassgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 226-228 °C erhalten werden.

IRv cm-1 ; 1790 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1670 (Amid).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.81 (s, -CH2-), 3.97,4.20 (ABq, J= 18 Hz), Q-H2), 5.35 (d, J=5 Hz, Q-H), 5.92 (q, J=5 Hz, 9 Hz,Q-H),6.93 (s, -CH02), 6.96-7.0

(m, ), 7.0-7.45 (m, arom. H^ O),

Beispiel 88

Zu einer Suspension von 1,56 g pulverisiertem Phosphor-15 pentachlorid in 12 ml trockenem Dichlormethan wird eine Lösung von 1,19 g Pyridin in 12 ml Dichlormethan unter Rühren bei — 40 °C gegeben. Zum Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 1,67 g des gemäss Beispiel 86 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 50 ml Dichlormethan bei — 40 °C gegeben. 20 Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei 0 °C gerührt und dann mit 5 ml n-Butanol unter Rühren bei — 40 °C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser gegossen und die Lösung mit Natriumbicarbonat auf pH 5,5 eingestellt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na-25 triumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklung mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 0,75 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten so werden.

IRv™x cm"

7.5-7.66 (m, N-N

0

H

H

), 7.7-7.85

H

N-N H (m> „ ), 9.28 (d, 9 Hz, NH).

s- -jo

H

Beispiel 87

Zu einer Suspension von 300 mg des gemäss Beispiel 86 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters in 1,5 ml Anisol werden 3 ml Trifluoressigsäure unter Rühren bei 0 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus trockenem Äther umkristallisiert, wobei 213 mg 7-Thienylacetamido-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carbonsäure in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 225-227 °C erhalten werden.

IRv™r cm"1 ; 1785 (ß-Lactam), 1660 (-COOH).

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.95,4.18 (ABq, J=18 Hz,C2-H2), 4.5-5.0 (breit, s, COOH), 5.32 (d, J=5 Hz, Q-H), 5.86 (q,

"1 ; 1780 (ß-Lactam), 1730 (Ester)

NMR (DMSO-d6, ppm); 3.27 (breit, s,-NH2), 3.88,4.13 (ABq, J= 18 Hz, Q-H), 4.99 (d, J=5 Hz, Q-H), 5.22 (d, J=5 Hz, Q-H), 6.89 (s, -CH-02), 7-7.9 (m, arom.).

Beispiel 89

Zu einer Lösung von 0,263 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-40 phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss Beispiel 88) in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan werden tropfenweise 0,171 g co-Bromacetoacetylbromid und dann 0,0396 g Pyridin unter Rühren für 30 Minuten bei — 40 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser 45 gegossen. Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zu einer Lösung des Rückstandes in 2 ml DMA werden 0,038 g Thioharnstoff gegeben, worauf 40 Minuten bei Raum-50 temperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Kiesel-55 gelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Benzol, 1:1), wobei 1,58 gBenzhydryl-7-[2-(aminothiazol)-4-yl)acet-amido] -3- (5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3 -cephem-4-carb-oxylat in Form von blassgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 160 bis 164 °C erhalten werden.

60

IR v ™xr cm-1 ; 1785 (ß-Lactam), 1725 (Ester),

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.44 (s, -CH2-), 3.98,4.21 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.34 (d, Q-H J=5 Hz), 5.94 (q, Q-H J=5, S VH

65 9 Hz), 6.30 (s, JJ ), 6.93 (s, -CH02), 7.0-7.9 (m, aromatisches H), 9.04 (d, NH J=9 Hz).

625 525

22

Beispiel 90

Ein Gemisch von 0,12 g des gemäss Beispiel 89 hergestellten 3-Thiadiazolbenzhydrylesters, 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Hierbei werden 0,09 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IRv cm"' ; 1785 (ß-Lactam), 1620 (Carboxylat).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.45 (s, -CH2), 3.94,4.18 (ABq, Q-H J= 18Hz), 5.30 (d, Q-H J=5 Hz), 5.86 (q, Q-H J=5, S H

9 Hz), 6.33 (s, _ll ), 7.4-8.1 (m, aromatisches H).

Beispiel 93 (ZP)

Zu einer Lösung von 6,5 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-

3-formyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,4 g 4-Methylthiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 3:1), wobei 5,5 g des entsprechenden 4-Methylthiosemicarbazons erhalten werden.

IR v S cm-' ; 1785 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1678 (Amid) UVX E'OH nm (8); 350 (31,100).

NMR (DMSO-d6, ppm); 2.98 (d, N-CH3 J=5 Hz), 3.75 (s, -CH2-) 3.57,4.53 (ABq, Q-H 3= 18 Hz), 5.21 (d, Q-H J=4 Hz), 5.79 (q, Q-H 3=4, 8 Hz), 6.87 (s, -CH02), 8.24 (s, -CH=N-), 8.45 (d, -NH J=5 Hz), 9.17 (d, NH J=8 Hz), 7.1-7.7 (m, aromat. H), 11,7 (s, NH).

Beispiel 94 (ZP)

Zu einer Lösung von 1 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carboxylat in 5 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,362 g 4-Benzylthiosemicarbazid gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 93 beschriebene Weise wird das erhaltene rohe Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 71), wobei 0,6 g des entsprechenden 4-Benzylthiosemicarbazons erhalten werden.

IR v ^ cm-1 ; 1792 (ß-Lactam), 1723 (Ester), 1680 (Amid).

NMR (CDC13, ppm); 3.33,3.84 (ABq,Q-H J=18Hz), 3.79 (s, -CH2-), 4.88 (d, Q-H J=5 Hz), 4.96 (d,-CH20 3=4 Hz), 5.86 (q,Q—H J=5,9 Hz), 6.53 (d, NH J=9 Hz), 6.95 (s, -CH02), 7.3-7.5 (m, aromat. H), 7.89 (s,-CH=N-), 9.12 (br. s, NH).

Beispiel 95 (ZP)

Eine Lösung von 4,5 g des gemäss Beispiel 93 hergestellten

4-Methylthiosemicarbazons in 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Essigsäure wird 3 Stunden bei 80 °C unter strömendem Stickstoff gerührt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Produkt wird ein Gemisch der Monoacetyl-und Diacetylderivate erhalten. Das Gemisch wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 2,0 g Monoacetylderivat (3:1 -Gemisch der beiden Isomeren) und 1,6 g Diacetylderivat erhalten werden.

Monoacetylderivat (A): NMR(CDC13, ppm);2.20 (s, CH3), 2.84 (d, N-CH3 J=5 Hz), 3.81 (s, -CH,-), 4.89 (d, Q-H J=5Hz), 5.85 (q, Q-H J=5, 8 Hz), 6.64 (d, NH J= 8 Hz), 8.26 (s, -CN=N—).

5Monoacetylderivat (B): NMR (CDC13, ppm); 2.22 (s, CH3), 3.04 (d, N=CH3 J=5 Hz), 4.99 (d, Q-H J=5 Hz), 3.79 (s, -CH2-), 5.76 (q, Q-H J=5,8 Hz).

Diacetylderivat: IRv™x cm"1; 1780 (ß-Lactam), 1712 (Ester).

10

NMR (CDCI3, ppm) ; 2.25 (s, CH3), 3.33 (Q-H, NCH3), 3.79 (s, -CH2-), 4.91 (d, Q,-HJ=5Hz), 5.81 (q, Q-H J=5,8 Hz), 6.73 (d, NH J=8 Hz), 6.96 (s, -CH02).

15 Beispiel 96

1) Ringschluss des Monoacetylderivats In 10 ml wasserfreiem Dioxan wird 1 g des gemäss Beispiel 95 hergestellten 3-Monoacetylthiosemicarbazonderivats (3:1-Gemisch der beiden Isomeren) gelöst. Nach Zusatz von 0,53 g 20 DDQ zur Lösung wird 12 Stunden bei 45 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit einer geringen Dioxanmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chro-25 matographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:2), wobei 0,45 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung A) und 0,15 g Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat 30 (Verbindung B) erhalten werden.

Verbindung A (farblose Würfel)

Schmelzpunkt: 130—133 °C

IRv™' cm"1 ; 1783 (ß-Lactam), 1725 (Ester), 1663 (Amid).

35 NMR (DMSO-d6, ppm); 2.79 (s, CH3), 3.79 (s,-CH2-), 3.83, 4.03 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.26 (d, Q-H 3=5 Hz), 5.84 (q, Q—H J=5,8 Hz), 6.85 (s, -CH02), 6.9-7.4 (m, aromat. H), 9.20(d, NHJ=8Hz).

Verbindung B (farblose Plättchen)

40 Schmelzpunkt: 205-208 °C.

IR v cm-1 ; 1782 (ß-Lactam), 1738 (Ester)

NMR (DMSO-d6, ppm); 2.39 (s, COCH3), 3.54 (s, CH3), 3.79 (s, -CH2-), 3.86,4.08 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.28 (d, Q-H 45 J=5 Hz), 5.88 (q, Q-H J=5,8 Hz), 6.80 (s, -CH02), 6.9-7.4 (aromat. H). 9.23 (d, NH J=8 Hz).

2) Ringschluss des Diacetylderivats

Ein Gemisch von 0,8 g des gemäss Beispiel 95 hergestellten 50 3-Diacetylthiosemicarbazonderivats und 0,4 g DDQ in 10 ml Dioxan wird eine Stunde bei 80 °C gerührt. Nach der Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise wird das rohe Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 1:1), wobei 0,56 g des 3-Thiadiazolderivats (Ver-55 bindung A) erhalten werden.

Beispiel 97 (ZP)

Eine Lösung von 0,6 g des gemäss Beispiel 94 hergestellten 4-Benzylsemicarbazons in 6 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml 60 Essigsäure wird 8 Stunden bei 70 °C gerührt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthylacetat, 3:1), wobei ein Gemisch von zwei Monoacetylthiosemi-65 carbazonisomeren (0,5 g) erhalten wird.

IRv ™xr cm-1 ; 1790 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1665 (Amid), 1610 (Acetyl).

23

625 525

Beispiel 98

Ein Gemisch von 0,1 g des gemäss Beispiel 97 hergestellten Monoacetylthiosemicarbazonderivats und 0,05 g DDQ in 3 ml Dioxan wird 8 Stunden bei 70 °C gerührt. Nach der in Beispiel 96 beschriebenen Aufarbeitung wird das rohe Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Benzol-Äthyl-acetat, 3:1), wobei 0,035 gBenzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-N-acetyI-N-benzylamino-l,3,5-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carboxylat und 0,021 gBenzhydryl-7-thienylacetamido-3-(5-benzylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

N-Acetyl-N-benzylaminothiadiazolderivat (erstgenannte Verbindung) '

IR v cm-1 ; 1793 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1690 (Amid).

NMR (DMSO-d6, ppm); 2.36 (s, COCH3), 3.80 (s, -CH2-), 4.12,3.88

(ABq, C2-H J= 18 Hz), 5.28 (d, Q-H J=5 Hz), 5.89 (q, Q-H J=5,8 Hz), 6.83 (s, -CH02), 5.37 (s, -CH20), 6.9-7.5 (m, aromat. H), 9.24 (d, NH J=8 Hz). Benzylaminothiadiazolderivat (letztgenannte Verbindung)

IR v ™rcm_I ; 1783 (ß-Lactam), 1725 (Ester), 1670 (Amid).

NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.79 (s, -CH2-), 4.40 (s, -CH20), 4.03 3.82 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.25 (d, Q-H J=5 Hz), 5.83 (q, Q-H J=5,9 Hz), 6.84 (s, -CH02), 6.9-7.5 (m, aromat. H), 9.22 (d, NH J=9 Hz).

Beispiel 99

Ein Gemisch von 0,5 g des gemäss Beispiel 98 hergestellten Benzhydrylesters (Verbindung A), 2 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äthyläther verrieben. Die Fällung wird abfiltriert, wobei 0,3 g des entsprechenden Carbonsäuretrifluoressigsäuresalzes erhalten werden. Das Salz wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» aufgegeben und mit Wasser und dann mit 5 %igem Äthanol entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 0,075 gNatrium-7-thienylacetamido-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IR v max cm-1; 1778 (ß-Lactam), 1663 (Amid), 1615 (Carboxylat)

NMR (DMSO-d6, ppm); 2.86 (s, COCH3), 3.66 (s, CH3), 3.78 (s, -CH2-), 4.14 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.12 (d, Q-H J=5 Hz), 5.58 (q, Q-H J=5,9 Hz),

6.8-7.4 (m, aromat. H), 9.10 (d, NH J=9 Hz).

Beispiel 100

0,4 g des gemäss Beispiel 96 hergestellten Benzhydrylesters (Verbindung B) werden mit 2 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure auf die in Beispiel 99 beschriebene Weise behandelt. Hierbei werden 0,2 g 7-Thienylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (Trifluoressigsäure-salz) erhalten.

IR v ™xr cm~1 ; 1780 (ß-Lactam).

Beispiel 101

0,5 g des gemäss Beispiel 98 hergestellten N-Acetyl-N-benzylaminothiadiazolderivats werden mit 2 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure auf die in Beispiel 99 beschriebene Weise behandelt. Hierbei werden 0,22 g 7-Thienylacetamido-3-(5-N-acetyl-N-benzylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carbonsäure (Trifluoressigsäuresalz) erhalten.

5 IR v ™rcm-1 ; 1790 (ß-Lactam), 1680 (Amid).

Beispiel 102

0,35 g des gemäss Beispiel 98 hergestellten Benzylamino-thiadiazolderivats werden mit 1,5 ml Ànisol und 2,5 ml Tri-lofluoressigsäure auf die in Beispiel 99 beschriebene Weise behandelt. Hierbei werden 0,15 g 7-Thienylacetamido-3-(5-benzylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (Trifluoressigsäuresalz) erhalten.

15 IRv Scrrr1 ; 1782 (ß-Lactam), 1680 (Amid).

Beispiel 103

Zu einer Suspension von 0,824 g Phosphorpentachlorid in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 0,625 g wasserfreies 20 Pyridin in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan bei — 55 °C unter Rühren gegeben. Zum Gemisch werden 0,850 g des gemäss Beispiel 96 hergestellten N-Acetyl-N-methylaminoderivats (Verbindung A) unter Rühren bei — 50 °C gegeben, worauf eine weitere Stunde bei 0 °C bis 3 °C gerührt wird. Nach Zusatz 25 von 2 ml n-Butanol bei 50 °C wird das Gemisch 30 Minuten bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen 30 und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat-Dichlormethan, 1:1), wobei 0,298 g 7-Amino-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ce-35 phem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden.

IR v max cm-1 ; 1785 (ß-Lactam), 1732 (Ester).

NMR (CDC13, ppm); 1.8 (br. s, NH2), 2.36 (s, COCH3), 3.60 (s, CH3), 3.70,4.05 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 4.85 40 (d, Q-H J=5 Hz), 5.04 (d, Q-H J=5 Hz), 7.18 (s, aromat. H), 7.92 (s, -CH02).

Beispiel 104

Zu einer Lösung von 62,7 mg Diketen in 1,5 ml Dichlorme-45 than werden 120 mg Brom in 1 ml Dichlormethan tropfenweise unter Rühren bei — 50 °C gegeben. Anschliessend wird weitere 15 Minuten gerührt und gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,260 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ce-50 phem-4-carboxylat, das gemäss Beispiel 103 hergestellt worden ist, und 0,04 g Pyridin in 3 ml Dichlormethan unter Rühren bei — 30 °C gegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird unter vermindertem Druck eingedampft und der 55 Rückstand in 3 ml DMA gelöst. Zur Lösung werden 0,04 g Thioharnstoff gegeben, worauf die Lösung 1,5 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen wird. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-60 trocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Äthylacetat), wobei 0,135 gBenzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-Carboxylat erhalten werden.

65

IRvJScm-1 ; 1785 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1675 (Amid). NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.39 (s, COCH3), 3.42 (s, -CH2-),

625 525

24

3.54 (s, CH3), 3.86,4.08 (ABq, Q-H J=18 Hz),

5.29 (d, C5-H J=5Hz), 5.84 (q, Q-H J=5,9 Hz),

S VH

6.28 (s, ß ), 6.79 (s, -CH02), 7.29 (s, aromat. H), 9.00 (d, NH J=9 Hz).

Beispiel 105

Ein Gemisch von 0,075 g des gemäss Beispiel 104 hergestellten Benzhydrylesters, 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Zugabe von absolutem Äther verrieben. Die Fällung wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung an einer Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-II» chromatographiert, wobei Wasser und dann 5 %iges Äthanol als Elutionsmittel verwendet werden. Die Fraktionen, die das aktive Produkt enthalten, werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 0,035 gNatrium-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

IRv™fcm_I; 1765 (ß-Lactam), 1685 (Amid), 1610 (Carboxylat).

NMR(D20, ppm); 2.55 (s,-COCH3), 3.69 (s,-CH2-), 3.79 (s, CH3), 3.91,4.17 (ABq, Q-H J= 18 Hz), 5.38 (d,Q-H

S VH

J=5 Hz), 5.86 (d, Q—H J=5 Hz), 6.62 (s, J> ).

Antibakterielles Spektrum ((ig/ml Agar-Verdünnungsmethode)

Mikroorganismus- Produkt dieses Cefazolin Stamm Beispiels

S. aureus 209P 0.39 «0.2

E. coli NIHJ 0.39 1.5

E. coliO-111 «0.2 0.78

E. coliT-7 6.25 25

K. pneumoniae DT «0.2 1.56

K. pneumoniae GN3835 0.78 1.56

P. vulgaris IFQ3988 0.23 3.13

Mikroorganismus-

Produkt dieses

Cefazolin

Stamm

Beispiels

P. mirabilis GN4359

«0.2

3.13

P. morganii IF03168

1.56

25

P. rettgeri 8(TNO,336) «0.2

«0.2

P. rettgeri GN4733

«0.2

25

Ent. cloacae IFO12937

1.56

>100

Cit. freundii GN99

1.56

12.5

Cit. freundii GN1706

1.56

>100

10

Beispiel 106

Eine Lösung von 3,1g des gemäss Beispiel 21 hergestellten Thiosemicarbazonbenzhydrylesters und 1,3 g Chloranil in 30 ml Dioxan wird 11 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der i5 Aufarbeitung auf die in Beispiel 23 beschriebene Weise werden 2,4 g Benzhydiyl-7-thienylacetamido-3-(5-dimethylamino-

1.3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 189-191 °C (blassgelbe Plättchen) erhalten.

20 Beispiel 107

Eine Lösung von 2,4 g der gemäss Beispiel 41 hergestellten Thiosemicarbazoncarbonsäure und 1,3 g Chloranil in 21 ml Dioxan wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 42 beschriebene Weise werden 25 1,6 g des entsprechenden Thiadiazolderivats vom Schmelzpunkt

171.5-173 °C (Zers.) erhalten.

Beispiel 108

Eine Lösung von 3,4 g des gemäss Beispiel 17 hergestellten 30 Diacetats und 1,3 g Chloranil in 21 ml Dioxan wird 18 Stunden bei 42 °C gerührt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise werden 2,75 g des entsprechenden Thiadiazolderivats erhalten.

35 Beispiel 109

Eine Lösung von 2,1 g des gemäss Beispiel 75 hergestellten Thiosemicarbazons und 0,9 g Chloranil in 15 ml Dioxan wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung auf die in Beispiel 76 beschriebene Weise werden 1,4 g des entspre-40 chenden Thiadiazolderivats erhalten.

C

Claims (9)

1. 625 525

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbin-dungen, die in 3-Stellung eine Gruppe der Formel:

   N N

   JU-

   •B

   enthalten, in der X Sauerstoff oder Schwefel und B Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Ami-nogruppe, Mercaptogruppe oder Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephemverbindun-gen, die in 3-Stellung eine Hydrazongruppe der Formel:

   -CH=N-NH-C -B

   enthalten, in der X und B die oben genannten Bedeutungen haben, einer oxidativen Ringschlussreaktion unterwirft.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Cepha-losporinverbindungen der Formel:

   H

   R

   r

   (0)

   4

   <r

   "N

   S

   ff

   CH=N-NH-C-B

   COOH

   entspricht, in welcher Rft eine 2-Thienyl-, Phenyl-, p-Hydroxy-phenyl- oder 2-Iminothiazolin~4-ylgruppe, R7 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R8 Wasserstoff bedeuten oder R7 und R8 zusammen eine Methoxyiminogruppe 5 darstellen.
3. 5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Cephalosporinverbindungen, welche in 7-SteIlung eine unsubstituierte Aminogruppe enthalten, zur Herstellung entsprechender 7-N-AcyIderivate, dadurch gekennzeichnet,

   io dass man besagte Cephalosporinverbindungen acyliert.
4. 6. Verwendung nach Anspruch 5 zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der Formel:

   20

   ■ß—\3—3

   00H

   in welcher R1 eine Acylaminogruppe und B eine Hydroxyl-, 25 Amino-, Mercapto-, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen durch einen niederen Alkylrest, einen Acylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest substituiert sein kann, oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Cephalospo-3o rinverbindung der Formel:

   COOH

   in welcher R1 eine Amino- oder Acylaminogruppe und B eine Hydroxyl-, Amino-, Mercapto-, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen durch einen niederen Alkylrest, einen Acylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest substituiert sein kann, oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ce-phemverbindung der Formel:

   35
5. N. N

   « C00H

   in welcher R1 eine unsubstituierte Aminogruppe bedeutet, einer N-Acylierung unterwirft.
6. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel w-Bromacetylbromid verwendet

   45 wird.
7. 8. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Acetylamino-, Dimethylamino- oder N-Acetyl-N-methylaminogruppe bedeutet.

   in welcher R' und B die obigen Bedeutungen haben, oder ein anorganisches oder organisches Salz derselben oder einen Ester derselben einer oxidativen Ringschlussreaktion unterwirft und bei Verwendung eines Esters als Ausgangsprodukt den erhaltenen Ester aufspaltet.
8. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Acetylamino-, Dimethylamino- oder N-Acetyl-N-methylaminogruppe bedeutet.
9. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylgruppe der durch R1 wiedergegebenen Acylaminogruppe der Formel:

   R6

   I

   R7-C -CO-

   I

   R"

   60

   Der Anmelderin gelang die Synthese eines neuen Typs eines Cephalosporinderivats, nämlich eines Cephemderivats, dessen Cephemring direkt an einen heterocyclischen Ring in seiner 3-Stellung gebunden ist. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen dieses Typs eine starke antibiotische Aktivität aufweisen. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde.