CH638217A5 - Verfahren zur herstellung von 7-(substituiert)-amino-3-substituiert-thiomethyl-cephemcarbonsaeuren. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethyl-cephem-carbonsäure der allgemeinen Formel

(I)

dass R2 eine Aminograppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel

R3\

R4'

C=C-NH-

R5

10

cooh wobei R1 ein Waserstoffatom oder eine Ci-4-Alkoxy-Gruppe bedeutet; wobei R2 eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel ist, in der R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

ls 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel

R3\

R4'

C=C-NH-

R5

R6-R7'

:c=n-

20

in der R3, R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste sind, oder eine Gruppe der Formel

R6« R7-

"c=n-

in der R6 und R7, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste sind, bedeutet; wobei R8 den Rest einer Thiol-Verbindung bedeutet und wobei die gestrichelte Linie im Cephem-Ring bedeutet, dass eine Doppelbindung zwischen der zweiten Position und der dritten Position oder zwischen der dritten Position und der vierten Position vorhanden ist oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporansäure der folgenden allgemeinen Formel rj

J-

0

n ch2x (ii) cooh worin R1, R2 und die gestrichelte Linie im Cephem-Ring die oben angegebene Bedeutung haben und wobei X eine unsub-stituierte oder substituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxy-Gruppe bedeutet und wobei Y eine Gruppe der Formeln S oder S—O bedeutet oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

R8-SH

(III)

wobei R8 die oben angegebene Bedeutung hat oder einem Salz derselben in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

ist, in der R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 2s dass die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 2.

Position und der 3. Position steht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der

3. Position und der 4. Position steht.

30 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Ci-4-Alkyloxy-Gruppe bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 35 dass R3, R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome sind, eine substituierte oder unsubstituierteCi-s-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acyl-Gruppe bedeuten, oder eine substituierte oder unsubstituierte hetero-4o cyclische Gruppe mit O-, N- und S-Atomen entweder jeweils alleine oder in beliebiger Kombination und in beliebiger Position im Ring.

10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6 und R7, welche gleich oder verschieden sein können,

45 Wasserstoff-Atome sind, eine substituierte oder unsubstituierte Ci-5-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Cs-7-Cyclo-alkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituiete heterocyclische Gruppe mit O-, N-und S-Atomen entweder alleine oder in beliebiger Kombina-so tion in beliebiger Position im Ring bedeuten.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ein Nitrii, ein Nitroalkan, eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Äther oder ein Sufolan ist.

55 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit eines Dehydratisierungs-mittels durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit von Bortrifluorid

60 durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Bortrifluorid-Komplexverbindung durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekenn-

65 zeichnet, dass die Bortrifluorid-Komplexverbindungein Dialkyläther-Komplex, ein Amin-Komplex, ein Komplex mit einer aliphatischen Säure, ein Nitril-Komplex, ein Car-bonsäureester-Komplex oder ein Phenol-Komplex ist.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R8 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Cyclo-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiocarbamoyl-, Alkoxythio-carbonyl-, Aryloxythiocarbonyl-, Cycloalkyloxythiocar-bonyl-, Amidino- oder heterocyclische Gruppe ist.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R8 eine unsubstituierte oder substituierte Ci-s-Alkyl-, Aryl- oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, wobei die heterocyclische Gruppe mindestens ein Stickstoffatom zusammen mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel enthält.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R8 eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, welche mindestens ein Stickstoffatom enthält zusammen mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R8 substituiertes oder unsubstituiertes Tetra-zolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxa-zolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Triazinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin-l-oxid-2-yl, Pyridazin-1-oxid-6-yl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thia-zolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl oder Triazolopyri-midinyl ist.

20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom, R8 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist und dass die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position vorliegt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R8 eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, welche mindestens ein Stickstoffatom enthält, und zwar zusammen mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R8 substituiertes oder unsubstituiertes Tetra-zolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxa-zolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Triazinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin-l-oxid-2-yl, Pyridazin-1-oxid-6-yl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thia-zolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl oderTriazolopyri-midinyl bedeutet.

23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R8 für eine der folgenden Gruppen steht: n-Propyl, Carboxymethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Phenyl, 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Sulfomethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[2-(2-Carba-moyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-

1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[ 1 -(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-(l-Methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l -(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l -(2-Aminoäthyl)-l ,2,3,4-tetrazolyl], 5-(l-Phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadia-zolyl), 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-1,3,4-thia-diazolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(l,5-Dimethyl-1,3,4-triazolyl), 4-(5-Ätho-

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xycarbonyl-l,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), 2-(5-Äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-triazolyl), Benzoxazolyl, 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazoIyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekenzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt, wobei Y für S steht und wobei X für Acetoxy steht.

25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 eine 2-Hydro-xybenzylidenamino-Gruppe und R8 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass R8 für eine der folgenden Gruppen steht: n-Propyl, Carboxymethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Phenyl, 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Äthyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[2-(2-Carba-moyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-

1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l -(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-( 1 -Methoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l -(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrazplyl], 5-[ 1 -(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-(l-Phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadia-zolyl), 2-(5-Äthyi-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thia-diazolyl),2-(5-Phenyl-l,3,4-thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(l,5-Dimethyl-1,3,4-triazolyl), 4-(5-Ätho-xycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l ,2,3-triazolyl), 2-(5-Äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-triazolyl), Benzoxazolyl, 2-(BenzimidazolyI), 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazoIyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-oxyzolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 eine 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino-Gruppe bedeutet und R8 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. Position und der 4. Position steht.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R8 für eine der folgenden Gruppen steht: n-Propyl, Carboxymethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Phenyl, 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Mehyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Äthyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carboxymethyl-1,2,3,^4-tetrazolyl), 5-[2-(2-Carba-moyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[ 1 -(2-Sulfamoyläthyl)-

1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-( 1 -Methoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l -(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrazoIyl], 5-[l -(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetra-zolyl], 5-(l-Phenyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadia-zolyl), 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thia-diazolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-l,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(l,5-Dimethyl-1,3,4-triazolyl), 4-(5-Ätho-xycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-1,2,3-triazolyl),

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s

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2-(5-ÄthoxycarbonyImethyl-l,3,4-triazolyl), Benzoxazolyl, 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-oxazoIyl), 2-(l ,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dass R2 eine Amino-gruppe bedeutet und dass R8 eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet und dass die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 2. und 3. Position steht.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R8 für eine der folgenden Gruppen steht: 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Äthyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazoIyl), 5-[2-(2-Carba-moyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-SulfamoyläthyI)-

1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[ 1 -(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-(l-Methoxycarbonylmethyl-1,2,3,'4-tetrazolyl), 5-(l-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l-(2-Hydroxy-äthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetra-zolyl], 5-(l-Phenyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadia-zolyl), 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thia-diazolyl), 2-(5-PhenyI-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-l,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(l,5-Dimethyl-1,3,4-triazolyl), 4-(5-Ätho-xycabonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-1,2,3-triazolyl), 2-(5-Äthoxycarbonylmethyl-l,3,4-triazolyl), Benzoxazolyl, 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

31. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Ci-4-Alkyloxy-Gruppe bedeutet und dass R8 eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet und dass die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methoxy-Gruppe bedeutet und dass R8 für eine derfolgenden Gruppen steht: 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-( 1 -Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Äthyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Carboxymethyl-

1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[2-(2-Carbamoyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Diät-hylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-(l -Methoxycarbonylmethyl- 1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[ 1 -(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[ 1 -(2-Aminoäthy 1)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-( 1 -Phenyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Äthyl-1,3,4-thiadia-zolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxy-methyH ,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(l,5-Dimethyl-1,3,4-triazolyl), 4-(5-Äthoxycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), 2-(5-Äthoxycarbonyl-methyl-1,3,4-triazolyl), Benzoxazolyl, 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl), 2-(5-Methyl-1,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thia-triazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

33. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für ein Wasserstoffatom, Y für S—O und X für Acetoxy steht und dass die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht.

34. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für ein Wasserstoffatom, Y für S und X für Acetoxy steht und dass die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht.

35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von —20 bis 80°C durchführt.

36. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ein Nitrii, ein Äther, ein Nitroalkan, eine organische Carbonsäure oder ein Sulfolan ist.

37. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchführt.

38. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit von Bortrifluorid durchführt.

39. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von —20°C bis 80°C durchführt.

40. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel in Form eines Komplexes mit Bortrifluorid vorliegt.

41. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass R8 für 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) steht.

42. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bortrifluorid oder die Bortrifluorid-Komplexverbindung in einer Menge von 2 bis 7 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt.

43. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einer Menge von 1 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.

44.Verfahren nach Anspruch 19, dradurch gekennzeichnet, dass R8 für eine der folgenden Gruppen steht: 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Äthyl-

1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Carboxymethyl-1,2,3,'4-tetrazolyl), 5-[2-(2-Carbamoyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l -(2-Sulfamoyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-( 1 -Methoxycarbonylmethyl- 1,2,3,4-tetrazolyl), 5-( 1 -Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-( 1 -Phenyl-1,2,3,4-tetra-zolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Äthyl-1,3,4-thiadia-zolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxy-methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-triazolyl), 2-(l,5-Dimethyl-1,3,4-triazolyl), 4-(5-Âthoxycabonyl-1,2,3-tria-zolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), 2-(5-Äthoxycarbonyl-methyl-1,3,4-triazolyl), Benzoxazolyl, 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-( 1,2,3,4-Thia-triazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

Eine Vielzahl von Veröffentlichungen, z.B. die DT-OSen 1 795 484; 2 018 600 und 2 065 621, die US-PS 3 516 997 und die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 154 287/75 berichten über die Umsetzung einer Thiolverbin-dung oder eines Salzes derselben mit der Acetoxygruppe in der 3-Position einer 7-Aminocephalosporansäure oder eines

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Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben, wobei die Acetoxygruppe in 3-Position umgewandelt wird. Diese Veröffentlichungen berichten, dass es nicht erwünscht ist, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, welches frei von Wasser ist und dass es vielmehr bevorzugt ist, die Umsetzung in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bei pH 6 bis 7 durchzuführen.

Selbst unter diesen bevorzugten Reaktionsbedingungen ist jedoch das erhaltene Reaktionsprodukt äusserst unrein und die Ausbeute beträgt nur 30 bis 50%. Die Nacharbeitung der herkömmlichen Umsetzung bestätigte Ausbeuten von maximal 30 bis 50%. Das gebildete Produkt liegt im Gemisch mit der als Ausgangsmaterial verwendeten 7-Aminocephalo-sporansäure vor.

Andererseits berichten die US-PS 3 840 531 ; die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 295/74 und 10 077/73 sowie die DT-OS 2 332 045 und das japanische Patent 13 023/71 usw. über ein Verfahren zur glatten Durchführung der Umwandlung in 3-Position wobei man als Ausgangsmaterial Cephalosporin C oder ein Derivat desselben einsetzt oder eine 7-Aminocephalosporansäure oder deren Salz, wobei die Aminogruppe in 7-Position durch eine Acyl-gruppe, z.B. durch die Formyl-Gruppe oder eine niedere Alkanoyl-Gruppe oder dgl. geschützt ist. Es wird jedoch in diesen Veröffentlichungen herausgestellt, dass selbst bei diesem Verfahren die Umsetzung vorzugsweise in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel in der Nähe des Neutralpunktes durchgeführt werden soll.

Bezüglich der Verwendung eines Derivats von Cephalosporin C als Ausgangsmaterial berichtet z.B. das britische Patent 1 400 804 und die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 95 088/76, dass die Umwandlung in 3-Position in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bewirkt werden kann, und zwar in Anwesenheit eines Halogenids oder eines anorganischen Salzes eines Metalls der Gruppen I oder II des Periodensystems, z.B. in Gegenwart von KJ, NaJ-CaJ2, BaJ:, NaCl, NH4CI, BaCk, MgCb oder dgl. Diese Verfahren, bei denen eine acylierte Cephalo-sporansäure oder Cephalosporin C oder ein Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind jedoch hinsichtlich des Reaktionsweges kompliziert, da die Aminogruppe in 7-Position acyliert werden muss oder ein acyliertes Ausgangsmaterial eingesetzt werden muss und da die Acyl-gruppe nach der Umwandlung der 3-Position durch Imino-halogenierung, Iminoätherbildung, Hydrolyse oder dgl. entfernt werden muss. Bei dieser Reaktion erfolgt die eigentliche Umwandlung der 3-Position mit einem Thiol oder einem Salz desselben an sich in einem wässrigen Lösungsmittel unter den oben genannten bevorzugten Bedingungen, wobei die Ausbeute im allgemeinen 60 bis 80% beträgt.

Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein Verfahren zur Umwandlung der Gruppe in 3-Position mit einer Thiol-Verbindung oder einem Salz derselben zu schaffen, welches bei einfacher industrieller Verfahrensdurchführung zu hohen Ausbeuten führt. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass bei Durchführung der Reaktion in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplex-Verbin-dung desselben, befriedigende Ergebnisse erhalten werden.

Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, welches bei einfacher industrieller Durchführung in hoher Ausbeute und bei hoher Produktreinheit zu einer 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethyl-cephemcarbonsäure führt oder einem Derivat der Carbonsäuregruppe derselben oder einem Salz derselben, wobei das erhaltene Produkt eine wichtige Zwischenstufe für die Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen aus Cephalospo-

ransäure oder einem Carboxylgruppen-Derivat derselben ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch ein Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethyl-cephemcarbonsäure der allgemeinen Formel (I) s oder eines Salzes derselben oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben gelöst ch2sr'

8

(I)

cooh

15

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-4-Alkyloxygruppe bedeutet; wobei R2 eine Aminogruppe bedeutet oder eine Gruppe der folgenden Formel

20

R3

R4-

x=C-NH-

Rs worin R3, R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste sind, oder eine Gruppe der Formel

30 R6^

R7-

X=N-,

sind, worin R6 und R7, welche gleich oder verschieden sein 35 können, Wasserstoff oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste sind; und wobei R8 einen Rest einer Thiol-Verbindung bedeutet; wobei die gestrichelte Linie im Cephem-Ring bedeutet, dass sich eine Doppelbindung zwischen der 3-Position und der 4-Position oder zwischen der 40 2-Position und der 3-Position befindet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Cephalosporansäure der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben

45

50

RJ

R'

J— N CH2X (II) 0 T

cooh wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und wobei X eine unsubstituierte oder substituierte Acyloxy- oder 55 Carbamoyloxy-Gruppe bedeutet und wobei Y eine der Gruppen S oder v S—O bedeutet und wobei die gestrichelte Linie im Cephem-Ring die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III)

60

R8-SH (III)

wobei R8 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz derselben in einem organischen Lösungsmittel in Anwe-65 senheit von Bortrifluorid oder einer Komplex-Verbindung desselben umsetzt.

Bei diesem Verfahren werden gute Ergebnisse nicht nur im Falle von A3-Cephem-Verbindungen, sondern auch im Falle

638217

von A2-Cephem-Verbin düngen erzielt, und es ist ferner bemerkenswert, dass nicht nur Verbindungen eingesetzt werden können, bei denen Y S bedeutet, sondern auch chemisch stabile Verbindungen, bei denen Y eine Gruppe der Formel S—O ist. In letzterem Falle findet die Reduktionsreaktion der Gruppe S—O statt aufgrund der Anwesenheit des Bortrifluorids oder eines Komplexes desselben, so dass man als Reaktionsprodukt eine Verbindung erhält bei der Y für S steht.

Als Ci-4-Alkyloxy-Gruppe (Rest R1) in den oben genannten Formeln (I) und (II) kommt insbesondere Me-thoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy oder dgl. in Frage.

Als unsubstituierte oder substituierte Xcyloxy- oder Carbamoyloxy-Gruppe (Rest X) der allgemeinen Formel (II) kommen z.B. Ci-s-Alkanoyloxy-Gruppen in Frage, wie For-myloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dgl.; C3-8-Alkenoyloxy-Gruppen, wie Acryloyloxy und dgl.; C7-11-Aroyloxy-Gruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dgl.; Cs-9-AralkanoyIoxy-Gruppen wie Phenylacetoxy, Phe-nylpropionyloxy und dgl.; Carbamoyloxy-Gruppen; usw. Ci-8-Acyloxy-Gruppen und Carbamoyloxy-Gruppen sind bevorzugt. Als Substituent der substituierten Acyloxy-Gruppe oder Carbomoyloxy-Gruppe kommen z.B. bekannte Substituenten der Acyloxy-Gruppe oder Carbamoyloxy-Gruppe in Frage, insbesondere Halogen, Nitro, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Älkoxy, Ci-4-Alkylthio, Ci-s-Acyloxy, Ci-s-Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Cyano, Car-boxy-Ci-4-alkoxycarbamoyloxy, Benzoylcarbamoyl, Car-boxy-Ci-4-alkoxysulfamoyl und dgl.

In den allgemeinen Formeln (I) und (II) kann R2 eine Amino-Gruppe bedeuten oder eine Gruppe der Formeln

R3\ R6\

J]C—C-NH- oder D7^C=N-. R4^ [ R^

R5

Die Formel

RV

^C=C-NH-R4-^ I R5

kann auch in der folgenden tautomeren Schreibweise geschrieben werden und die letztere tautomere Form wird durch vorliegende Erfindung ebenfalls mit umfasst:

R-V

R5

Als organische Reste R3, R4, R5 und R6, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, kommen die auf diesem Gebiet bekannten Reste in Frage. Beispiele dieser Reste sind aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische Reste, Acylgruppen und dgl., welche jeweils unsubsti-tuiert oder substituiert sein können. Insbesondere seien die folgenden Gruppen genannt:

(1) Aliphatische Reste: Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl usw.; Alkenylgruppen, z.B. Vinyl, Propenyl, Butenyl usw.

(2) Alicyclische Reste: Cycloalkylgruppen, z.B. Cyclo-

pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.; und Cycloalkenyl-gruppen, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw.

(3) Aromatische Reste: Ärylgruppen, z.B. Phenyl, Naph-thyl usw.

(4) Araliphatische Reste: Aralkylgruppen, z.B. Benzyl, Phenäthyl usw.

(5) Heterocyclische Reste: heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in beliebiger Kombination in beliebiger Position im Molekül, z.B. Pyrrolidyl, Pierazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl usw.

(6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche sich von organischen Carbonsäuren ableiten. Als organische Carbonsäuren kommen z.B. aliphatische Carbonsäuren in Frage oder alicyclische Carbonsäuren; alicycloaliphatische Carbonsäuren; araliphatische Carbonsäuren, aromatisch-oxy-aliphatische Carbonsäuren, aromatisch-thio-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-ringsubstituiert-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-oxy-aliphatische Carbonsäuren und heterocy-clisch-thio-aliphatische Carbonsäuren, wobei ein aromatischer Rest oder eine heterocyclische Gruppe mit einer aliphatischen Carbonsäure entweder direkt verknüpft ist oder über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; organische Carbonsäuren, in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom mit der Car-bonylgruppe verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; und heterocyclische Carbonsäuren.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure usw. in Frage. Als alicyclische Carbonsäuren kommen z.B. Cyclohexansäure und dgl. in Frage. Als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen z.B. Cyclo-pentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpro-pionsäure, Cyclohexadienessigsäure und dgl. in Frage. Als aromatischer Rest in den oben genannten organischen Carbonsäuren kommen z.B. Phenyl, Naphthyl oder dgl. in Frage. Als heterocyclischer Rest in den oben genannten organischen Carbonsäuren kommen z.B. Reste heterocyclischer Verbindungen mit mindestens einem Heteroatom im Ring in Frage, z.B. Reste von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzofuran usw.

Jede der Gruppe, welche die oben genannte organische Carbonsäure bildet, kann weiterhin durch einen Substituenten substituiert sein, z.B. durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Ci-j-Alkylgruppe, eine Ci-s-Alkoxygruppe, eine Ci-4-Acylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine geschützte Mercapto-gruppe, eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder dgl.

Als Schutzgruppe in den oben erwähnten geschützten Hydroxylgruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten Mercaptogruppen und geschützten Carboxylgruppen kommen diejenigen in Frage, welche weiter unten in Verbindung mit den Substituenten der Gruppe R8 beschrieben werden.

Die Gruppen R3, R4 und R5 können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise handelt es sich dabei um Wasserstoffatome oder um C1-5-Alkylgruppen, C2-4-Alkenylgruppen, C5-7-Cycloalkylgruppen, C5-7-Cycloalkenyl-gruppen, Ärylgruppen, Aralakylgruppen, heterocyclische

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5

10

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20

25

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Gruppen mit O, N und S einzeln oder in beliebiger Kombination in beliebiger Position oder Acylgruppen. R6 und R7 können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise handelt es sich um Wasserstoffatome, C1-5-Alkylgruppen, C2-4-Alkenyl-gruppen, Cs-7-Cycloalkylgruppen, Cs-7-Cycloalkenyl-gruppen, Ärylgruppen, Aralkylgruppen, heterocyclische Gruppen mit O, N und S einzeln oder in beliebiger Kombination und in beliebiger Position oder um Acylgruppen.

Als Derivate der Carboxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) kommen alle Derivate in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt oder gebräuchlich sind, z.B. insbesondere Derivate des folgenden Typs:

a) Ester: Alle Ester, welche die Reaktion nicht beeinträchtigen, kommen in Frage, insbesondere substituierte oder unsubstituierte Alkylester, wie Methylester, Äthylester, Pro-pylester, Isopropylester, Butylester, tert-Butylester, Metho-xymethylester, Äthoxymethylester, Phenoxymethylester,

Methylthiomethy lester, Methylthioäthylester, Phenylthio-methylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthyl-ester, Morpholinoäthylester, Piperidinoäthylester, Acetylme-thylester, Phenacylester, Toluoylmethy lester, 4-Nitrophena-cylester, Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ben-zoyloxymethylester, 1,1-Diacetylmethylester, 1-Acetyl-l-methoxy-carbonylmethylester, Methansulfonyläthylester, Toluolsulfonyläthylester, Brommethylester, Jodäthylester, Trichloräthylester, Cyanomethylester, Thenoylmethylester, Phthalimidomethylester usw.; Cycloalkylester, wie Cylcohe-xylester, Cycloheptylester usw.; Alkenylester, wie Propenyl-ester, Allylester, 3-Butenylester usw.; Älkinylester, wie Propi-nylester usw.; substituierte oder unsubstituierte Arylester, wie Phenylester, Tolylester, Xylylester, Naphthylester, p-Nitro-phenylester, 2,4-Dinitrophenylester, p-Methoxyphenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methansulfo-nylphenylester usw.; substituierte oder unsubstituierte Aral-kylester, wie Benzylester, Phenäthylester, p-Chlorbenzyl-ester, p-Nitrobenzylester, p-Methoxybenzylester, 3,5-Dime-thoxybenzylester, Diphenylmethylester, Bis(4-methoxy-phenyl)-methylester, 3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxybenzyl-ester, Tritylester usw.; Indanylester; Phthalidylester; andere Ester, gebildet aus einer Carbonsäure und Thioalkohol, Tetrahydrofuranol, 1-Cyclopropyläthanol, l-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxypyridin-1-oxid oder dgl., welche ggfs. durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe oder dgl. substituiert sein können; sowie Ester, gebildet durch Umsetzung einer Carbonsäure mit Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert.-Buty-läthinyl-dimethylamin, Äthyläthinyldiäthylamin oder N-Äthyl-5-Phenylisoxazolium-3-sulfonsäuresalz.

b) Änhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxybern-steinsäureimid, N-Hydroxyphthalsäureimid, Dimethylhy-droxylamin, Diäthylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim oder dgl.

c) Amide: Alle Säureamide, N-substituierte Säureamide und N,N-di-substituierte Säureamide kommen in Frage, z.B. N-Alkylsäureamide, wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäu-reamid usw.; N-Arylsäureamide, wie N-Phenylsäureamid usw.; N,N-Dialkylsäureamide, wie N,N-Dimethylsäu-reamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäu-reamid usw.; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imi-dazol, Triazolopyridon usw.

Die Bezeichnung «Salz» in dem Ausdruck «eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben» umfasst im Sinne der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche sowohl ein Salz der sauren Gruppe (z.B. der Car638217

bonsäuregruppe) als auch ein Salz der basischen Gruppe (z.B. der Aminogruppe). Als Salz der sauren Gruppe kommen z.B. Salze mit Alkalimetallen in Frage, z.B. mit Natrium, Kalium oder dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium usw.; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triäthylamin, Diäthylamin, Pyridin, N-Methylpipçridin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethyl-anilin usw. Als Salze der basischen Gruppe kommen z.B. Salze mit Mineralsäuren in Frage, z.B. mit Salzsäure, Schwefelsäure oder dgl. sowie Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressig-säure usw.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure usw. Diese Salze können zuvor hergestellt werden und isoliert werden oder sie können im Reaktionssystem gebildet werden.

Hydrate der Ausgangsverbindungen und der angestrebten Verbindungen werden ebenfalls von der Erfindung mit umfasst.

R8 in den allgemeinen Formeln (I) und (III) bedeutet einen Rest von Thiol-Verbindungen, welche auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt sind. Insbesondere kann es sich dabei handeln um einen unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiacarbamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Aryloxythiocarbonyl-, Cycloalkylo-xythiocarbonyl-, Amidi no-Rest oder heterocyclischen Rest. Insbesondere kommen Ci-sAlkylgruppen in Frage, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl usw.; Cs-7-Cycloalkyl-gruppen, wie Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.; C7-9- Aralkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl usw.; Ärylgruppen, wie Phenyl, Naphthyl, usw.; Acylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Cycloheptancarbonyl, Cyclo-hexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl, Isothiazolcarbonyl, Isoxa-zolcarbonyl, Thiadiazolcarbonyl, Triazolcarbonyl usw.; Thiocarbamoylgruppen, wie Thiocarbamoyl, N-Methylthio-carbamoyl, N,N-Diäthylthiocarbamoyl, 1-Piperidinothio-carbonyl, 1 -Morpholinothiocarbonyl, 4-Methyl-l-piperazinylthiocarbonyl usw.; Ci-4-Alkoxythio-carbonylgruppen, wie Methoxythiocarbonyl, Äthoxythiocar-bonyl, Propoxythiocarbonyl, Butoxythiocarbonyl usw.; Ary-loxythiocarbonylgruppen, wie Phenoxythiocarbonyl usw.; Cs-7-Cycloalkyloxythiocarbonylgruppen, wie Cyclohexylo-xythiocarbonyl usw.; Amidinogruppen, wie Amidino, N-Methylamidino, N,N'-Dimethylamidino usw.; und heterocyclische Gruppen, wie Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin-1-oxid-2-yl, Pyridazin-l-oxid-6-yl, Tetrazolo-pyridazinyl, Tetrazolo-pyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl usw. Als heterocyclische Gruppe R8 sind solche stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen bevorzugt, welche mindestens ein Stickstoffatom aufweisen, und zwar mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.

Darüber hinaus kann die Gruppe R8 durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, z.B. durch Halogen, Ci-4-Alkyl, Phenyl, Hydroxyl, Mercapto, Ci-4-Alkoxy, Ci-4-Alkylthio, Nitro, Cyano, Cyano-C 1-4-Alkyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-Ci-4-aIkylamino, Ci-8-Acy lamino, Ci-s-Acyl, Ci-s-Acyloxy, Carboxyl, Carbamoyl, Amino-Ci-4-Alkyl, N-Ci-4-Alkylamino-Ci-4-alkyl, N,N-Di-Ci-4-alkylamino-Ci-4-alkyl, Hydroxy-Ci-4-alkyl, Ci-4-Alkoxy-Ci-4-alkyl, Carboxy-Ci-4-alkyl, Sulfo-Ci-4-alkyl, Sulfo, Sulfamoyl-C 1-4-Alkyl, Sul-famoyl, Carbamoyl-Ci-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Carbamoyl-C2-4-alkenyl, N-Ci-4-Älkylcarbamoyl, N,N-Di-Ci-4-alkylcarba-moyl, Ci-8-Acyl-Ci-4-alkyl, N-Ci-4-Alkylcarbamoyl-Ci-4-alkyl, N,N-Di-Ci-4-alkylcarbamoyl-Ci-4-alkyl usw. Unter

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diesen Substituenten kann die Hydroxylgruppe, die Mercap-togruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein, welche auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine gebräuchlich ist.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommt jede Gruppe in Frage, welche als Aminoschutzgruppe üblich ist, z.B. Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Ben-zyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycar-bonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycar-bonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphe-nylazo)-benzy loxycarbonyl, Pyridin-1 -oxid-2-yl-methoxy-carbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1 -Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycar-bonyl usw.; welche allesamt leicht entfernbare Acylgruppen sind; sowie andere leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl,

2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzy-liden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthyl-methylen, 3-Hydroxy-4-pyridyImethylen, 1-Methoxycar-bonyl-2-propyliden, 1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden,

3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1 - Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyIiden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carba-moyl]-2-propyliden, 1 -[N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycar-bonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxycyclohexyliden usw. sowie Dialkylsilyl oderTrialkylsilyl.

Zum Schutz der Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen kommen alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen in Frage, z.B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycar-bonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycar-bonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarobnyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycar-bonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridyl-methoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tri-bromäthoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Chinolyl-oxycarbonyl, Trifluoracetyl usw.; Benzyl; Trityl; Methoxy-methyl; 2-Nitrophenylthio; 2,4-Dinitrophenylthio usw.

Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe umfasst alle Gruppen, welche gewöhnlich zum Schutz von Carboxyl-gruppen verwendet werden, z.B. ester-bildende Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, p-Metho-xybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoyl-methyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoyl-methyl, Phthalimidomethyl, Trichloräthyl, l,l-Dimethyl-2-propinyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxy-methyl, 1,1-Dimethylpropyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyl-äthyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylsulfenylmethyl, Met-hylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-1 -oxid-2-yl-methyl, Pyridin-1 -oxid-2-yl-methyl, Di-(p-Methoxyphenyl)-methyl und dgl.; Silyl-Reste von SilyI-Verbindungen gemäss der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 7073/71 und der holländischen Patentanmeldung 7 105 259 (offengelegt), z.B. Dimethyldich-lorsilan; nicht-metallische Reste von Nichtmetall-Verbin-dungen gemäss DT-OS 2 062 925, z.B. Titantetrachlorid usw.

Salze der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) können in der basischen Salzform vorliegen oder in der sauren Salzform, je nach dem Typ des Restes R8. Es kommen sowohl basische als auch saure Salze in Frage. Die Ausführungen zu den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gelten auch hier. Als Ausgangsmaterial zur Bildung des Salzes der Thiol-Verbindung kann man die salzbildenden Materialien verwenden, welche in Verbindung mit den Verbindungen der Formeln (I) und (II) genannt wurden.

Als Komplex-Verbindung des Bortrifluorids kann man z.B. Komplex-Salze mit einem Dialkyläther, wie Diäthyl-äther, Di-n-propyläther, Di-n-butyläther usw. verwenden, sowie Komplex-Salze mit Aminen, wie Äthylamin, n-Propyl-amin, Isopropylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin usw.; Komplex-Salze mit aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw.; Komplex-Salze mit Nitrilen, wie Aceto-nitril, Propionitril usw.; Komplex-Salze mit Carbonsäureestern, wie Methylformiat, Äthylformiat, Äthylacetat usw.; Komplex-Salze mit Phenolen, wie Phenol usw.; oder dgl. Komplex-Salze von Dialkyläthern, Komplex-Salze aliphatischer Säuren und Nitrii-Komplex-Salze sind besonders bevorzugt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der R2 einen Rest einer der beiden Formeln

R-V R«

j2=C-NH-oder ^.C=N-

R4 | R7-^

R5

bedeutet, worin R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, können synthetisiert werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Aldehyd oder einem Keton in einem inerten Lösungsmittel (jap.

Patent 28 913/69). Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der R1 eine Ci-4-Alkyloxy-Gruppe ist, kann hergestellt werden durch Einführung der Ci-4-Alkyloxygruppe in die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 ein Wasserstoffatom ist, und zwar in einer an sich bekannten Weise [Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35,563-574 (1977) usw.].

Als organische Lösungsmittel kann man bei dem erfin-dungsgemässen Verfahren alle organischen Lösungsmittel verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind Nitrile, Nitroalkane, organische Carbonsäuren, Ketone, Äther und Sulfolane. Diese Lösungsmittel können als Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Die oben genannten Nitrile umfassen z.B. aliphatische Nitrile; aliphatische Dini-trile, aromatische Nitrile und heterocyclische Nitrile, z.B. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Vale-ronitril, Isovaleronitril, Capronitril, Enanthonitril, Caprylo-nitril, Pelargononitril, Caprinitril, Cortononitril, Lauronitril, Palmitonitril, Stearonitril, Acrylonitril, Malonitril, Succino-nitril, Glutaronitril, Adiponitril, Benzonitril, Tolunitril, cya-niertes Benzyl, Cinnamonitril, Naphtonitril, Cyanothiophen usw. Die Nitroalkane umfassen Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan, Nitrobutan, Nitropentan, Nitrohexan, Nitro-heptan, Nitrooctan usw. Als organische Carbonsäuren kommen aliphatische gesättigte Monocarbonsäuren und aliphatische gesättigte Dicarbonsäuren in Frage, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Isomilchsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressig-säure, usw. Als Ketone kommen aliphatische gesättigte Ketone in Frage, aliphatische ungesättigte Ketone, alicyclische Ketone, aromatische Ketone und heterocyclische Ketone, z.B. Aceton, Äthylmethylketon, Methylpropylketon, Isopropylmethylketon, Butylmethylketon, Isobutylmethyl-keton, Diäthylketon, Diisopropylketon, Mesityloxid, Methyl-heptenon, Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Valero-

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phenon, Dibenzylketon, Acetothienon, 2-Acetofuron usw. Als Äther kommen aliphatische gesättigte Äther in Frage, sowie aliphatische ungesättigte Äther, aromatische Äther und cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopro-pyläther, Dibutyläther, Diisobutyläther, Methyläthyläther, Methylpropyläther, Methylisopropyläther, Methylbutyl-äther, Methylisobutyläther, Äthylpropyläther, Äthyliso-propyläther, Äthylbutyläther, Äthylisobutyläther, Äthylen-glycoldimethyläther, Diallyläther, Methylallyläther, Äthyl-allyläther, Anisol, Phenetol, Dibenzyläther, Phenylbenzyl-äther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan usw. Als Sulfolane kommen Sulfolan oder dgl. in Frage. Das erfin-dungsgemäss verwendete organische Lösungsmittel kann mit dem Bortrifluorid einen Komplex bilden und dieser Komplex zwischen dem organischen Lösungsmittel und dem Bortrifluorid kann auch als organisches Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die Menge des Bortrifluorids oder seiner Komplex-Verbindung kann mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben betragen und vorzugsweise 2 bis 7 Mole pro 1 Mol dieser Verbindung. Wenn die Komplexverbindung verwendet wird, so kann diese auch als Lösungsmittel eingesetzt werden und man kann auch ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwenden. Es ist im allgemeinen erwünscht, die Menge des Bortrifluorids oderseiner Komplexverbindungzu variieren, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steuern, und zwar je nach dem Typ des Lösungsmittels, der Thiol-Verbindung oder des Salzes derselben. Die Menge der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ihres Salzes beträgt im allgemeinen mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben und vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 Mole pro Mol der letzteren Verbindung. Wenn eine Verbindung, bei der Y eine Gruppe der Formel

S—O bedeutet, als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, so wird die Thiol-Verbindung oder deren Salz vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 3 Molen pro Mol des Ausgangsmaterials eingesetzt.

Obgleich keine sonderlichen Einschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur bestehen, ist es im allgemeinen bevorzugt, eine Temperatur von —20 bis 80°C zu wählen und die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen mehrere Minuten bis mehrere Dutzend Stunden.

Es ist bei dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt, das Reaktionssystem wasserfrei zu halten, da die Anwesenheit von Wasser im Reaktionssystem zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann, z.B. zu einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung und der angestrebten Verbindung, zu einem Aufbrechen des ß-Lactam-Rings usw. Zu diesem Zweck können dem Reaktionssystem die folgenden Dehy-dratisierungsmittel zugesetzt werden: Phosphorverbindungen, wie Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid usw.; organische Silylverbindungen, wie N,0-Bis(trimethyl-silyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan usw.; organische Säurechloride, wie Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid usw.; Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw.; zum Trocknen verwendbare anorganische Verbindungen, wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Cal-ciumchlorid, wasserfreies Calciumsulfat, Molekularsieb, Calciumcarbid usw.

Die oben genannten Reaktionsbedingungen beschränken die Erfindung nicht und können in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach dem Typ der Reaktanten und der Lösungsmittel.

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R3- R6\^

Die Schutzgruppe ^4^jX=(j-NH-oder

R5

für R2 in der allgemeinen Formel (I) und die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe im Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I) können allgemein durch Hydrolyse oder durch eine andere herkömmliche Behandlung entfernt werden, wobei die geschützten Gruppen in Aminogruppen bzw. Carboxylgruppen umgewandelt werden. Im Falle einiger Gruppen der Formeln

RV R6

"ZC=C-NH-und C=N-

R4 | R R5

jedoch oder im Falle einer bestimmten Nachbehandlung kann die Schutzgruppe für die Aminogruppe leicht entfernt werden, während der Behandlung zur Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei R2 eine Aminogruppe ist. Im Falle, dass die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Schutzgruppe geschützt ist oder im Falle, dass eine bestimmte Nachbehandlung verwendet wird, kann die Schutzgruppe leicht während der Behandlung entfernt werden, um die geschützte Carboxylgruppe in die Carboxylgruppe umzuwandeln und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Wenn R3, R4, R5, R6 und R7 organische Reste sind, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, und eine geschützte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Carboxylgruppe als Substituenten aufweisen, so können diese Gruppen in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden, indem man die erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise der Schutzgruppenbeseitigungsreaktion unterwirft. Wenn die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 2. Position und der 3. Position der Verbindung liegt, so kann die Verbindung in eine solche isomerisiert werden, bei der die Doppelbindung zwischen der 3. und 4. Position liegt, und zwar gemäss herkömmlichen Verfahren. Die oben beschriebene Reaktion zur Schutzgruppenentfernung und die beschriebene Reaktion zur Isomerisierung können ohne vorherige Isolierung des erhaltenen Produkts ausgeführt werden. Die so erhaltene angestrebte Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in üblicher Weise isoliert werden.

Die angestrebte Verbindung der Formel (I) kann direkt als Ausgangsmaterial für die Acelierungsreaktion eingesetzt werden. Sie kann jedoch auch, falls erforderlich, in eine hoch-reine 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethyl-cephemcarbonsäure umgewandelt werden, und zwar in herkömmlicher Weise mit hoher Ausbeute.

Im folgenden wir<^ die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

(1) In 14 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h bei 50°C. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung abgekühlt und 14 ml Wasser werden hinzugegeben. Danach gibt man 28%iges Ammoniakwasser unter Eiskühlung zu der Lösung, um den pH auf 4,0 einzustellen.

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Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und danach mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und schliesslich getrocknet. Man erhält 3,00 g (Ausbeute 91,5%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C (Zersetzung).

IR(KBr)cm-': vc=o 1792,1610,1520

NMR (d2o + CF3CO2D) ppm

3,58 (2H, s, c2-ch2), 3,84 (3H, s, >N-CH3),

4,09 (2H, s, C3-ch2), 4,91 (IH, d J=5 cps, Cs-H),

5,05 ( 1 H, d J=5 cps, C7-H)

1

Elementaranalysen-Werte: (C ioH 12N6O3S2)

ber.: (%) C: 36,59; H:3,69; N: 25,61 gef.: (%) C: 36,54; H:3,65; N: 25,21

(2) Wenn man andere Bortrifluorid-Komplexe anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in der Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Nr. Bortrifluorid-Komplex Reaktions- Ausbeute

Art BF3-Gehalt Menge bedingungen (%)

(Gew.-%) (g)

1

Essigsäure-

Komplex ca. 40

6,8

50°C, 2 h

82,5

2

Phenol-

Komplex ca. 25

10,9

50°C, 2 h

77,5

3

Di-n-butyl-

äther-Komplex ca. 34

6,0

50°C, 2 h

88,7

4

Essigsäure-

Komplex ca. 40

12,4

0-5°C, 8 h

90,5

(3) Wenn Propionitril anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 87,8%.

(4) Wenn Sulfolan anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 90,5%, wenn man die Reaktion während 10 h bei 20°C durchführt.

(5) Gemäss Stufe (1) gibt man 1,25 ml 12n-Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren zu der Reaktionslösung, und das Gemisch wird noch während 2 h weiter gerührt. Danach werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Portionen von je 5 ml Aceton zweimal gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,20 g (Ausbeute 88,0%) 7-Amino-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von

184-186°C (Zersetzung).

IR(KBr)cm-': vc=o 1770,1710

NMR (d2o + CF3CO2D): stimmt mit dem NMR-Spektrum einer Standardprobe überein.

Elementaranalysen-Werte: (C10H13N6O3S2CI)

ber.: (%) C: 32,91; H:3,59; N: 23,03 gef.: (%) C: 32,41; H:3,57; N: 22,71

Beispiel 2

In 11 ml Acetonitril suspendiert man 1,1g 7-Aminocepha-losporansäure und 0,72 g 5-Mercapto-l-phenyl-lH-tetrazol und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50°C erhitzt und dann gemäss Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,3 g (Ausbeute 82,4%) 7-Amino-3-[5-( 1 -phenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure erhält.

IR(KBr)cm-': 1800(ß-Lactam), 1610, 1530(Carboxylat), 1500 (Phenyl) NMR (d2o + CF3CO2D) ppm 3,75 (2H, s, c2-ch2), 4,61,4,35 (2H,

ABq J= 14 cps, C3-CH2), 5,20 (2H, m, C7-H, Cs-H), 7,58 (5H, S, Phenyl)

Elementaranalysen-Werte: (CÌ5H14N6O3S2) ber.: (%) C: 46,16; H:3,62; N: 21,53 gef.: (%) C:46,74; H:3,62; N: 21,40

Beispiel 3

In 54 ml Acetonitril suspendiert man 5,44 g 7-Aminoce-phalosporansäure und 3,00 g 2-Mercaptobenzoxazol und 8,52 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden hinzugegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird während 1 h auf 60°C erhitzt, wobei die Reaktion stattfindet. Die erhaltene Reaktionslösung wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 6,80 g (Ausbeute 81,l%)7-Amino-3[2-(benzoxazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 210-212°C (Zersetzung).

IR(KBr)cm-':vc=o 1790,1600,1495

NMR (d2o + CF3CO2D) ppm

3,83 (2H, s, c2-ch2), 4,64 (2H, s, C3-ch2),

5,25 (2H, m, C7-H, C<s-H), 7,53 (4H, nOCeHU)

Beispiel 4

(1) In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalo-sporansäure und 1,16g 5-Mercapto-1 -methyl-1 H-tetrazol suspendiert und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h auf 50°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 16 ml Aceton und 16 ml Wasser versetzt, um diesen aufzulösen. Die gebildete Lösung wird mit Eis abgekühlt und der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser und danach mit 5 ml Aceton gewaschen. Dann wird das Produkt getrocknet. Man erhält 2,80 g (Ausbeute 85,5%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj-A3-cephem-4-carbonsäure.

(2) Wenn man Nitromethan anstelle von Essigsäure in Stufe (1) einsetzt, so beträgt die Ausbeute 82,5%.

(3) Wenn man einen anderen Bortrifluorid-Komplex anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Nr.

Bortrifluorid-Komplex Art

BF3-Gehalt (Gew.-%)

Ausbeute

Menge

(g)

(%)

1

Essigsäure-Komplex etwa 40

6,8

84,7

2

Phenol-Komplex etwa 25

10,9

79,8

3

Di-n-butyläther-

Komplex etwa 34

6,0

84,7

Beispiel 5

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporan-säureund 1,33 g2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol suspendiert und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in

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eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird auf 55°C während 30 min erhitzt und nach beendeter Umsetzung gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,96 g (Ausbeute 86,1%) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 199-200°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: vc-o 1790,1610, 1520 NMR(DiO + CF3CO2D) ppm 3,88 (3H, s. -CHs), 3,75 (2H, s, c2-ch2),

4,33,4,61 (2H, ABq J = 14 cps, C3-ch2),

5,20 (2H, m, Ce-H,C7-H)

Elementaranalysen-Werte: (Ci i H12N4O3S3)

ber.: (%) C: 38,38; H: 3,51; N: 16,28 gef.: (%) C: 37,80; H: 3,41; N: 15,71

Beispiel 6

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporan-säure und 1,00 g 5-Mercapto-l,2,3-triazol suspendiert und

9.64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 55°C erhitzt und umgesetzt und danach gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,56 g (Ausbeute 82,1%) 7-Amino-3-[5-(l,2,3-tria-zolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 209°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-': vc-o 1800,1610,1520 NMR (d2o + CF3CO2D) ppm 5,79-4,45 (4H, m, c2-ch2, C3-ch2),

5,15 (lH,dJ=5 cps, Ce-H),

5,28 (lH,dJ=5 cps, C7-H),

8,28 (1H, s, C-H in Triazolylgruppe)

Beispiel 7

In 5 ml Essigsäure werden 1,0 g 7-Aminocephalosporan-säure und 0,55 g 2-Mercaptobenzimidazol suspendiert und 2,0 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann auf 50°C während 2 h erhitzt und umgesetzt und danach gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 75,2%) 7-Amino-3-[2-(benzimidazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäuremit einem Schmelzpunkt von 230°C oder darüber.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1800,1620, 1530 NMR (d2o + CF3CO2D) ppm 3,93 (2H,s, c2-ch2), 4,76,

4,44 (2H, ABq J=12 cps, C3-CH2),

5,20-5,32 (2H, m, C7-H, Ce-H),

7.65 (4H, m, Phenyl)

Beispiel 8

In 10 ml Essigsäure werden 1,10 g7-Aminocephalosporan-säure und 0,305 g Propanthiol suspendiert und 2,0 ml Bortri-fluoridessigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50°C erhitzt und umgesetzt und dann gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 0,98 g (Ausbeute 84,3%) 7-Amino-3-propylthiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 215°C oder darüber.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1795,1610, 1520 NMR (d2o + CF3CO2D) ppm 0,95 (3H, t J=7 cps, -CH2CH2CH3),

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1,59 (2H, m, - CH2CH2CH3),

2,52 (2H, t J=7 cps., -CH2CH2CH3),

3,66 (2H, s, c2-ch2), 3,77 (2H, s, C3-ch2),

5,10 (lH,dJ=6 cps, Ce-H),

5,27 (lH,dJ=6 cps, C7-H)

Elementar-Analysen-Werte: (C11H16N2O3S2)

ber.: (%) C: 45,83; H:5,60; N:9,72 gef.: (%) C: 44,79; H:5,27; N:9,55

Beispiel 9

Das Verfahren des Beispiels 8 wird wiederholt, wobei man 0,44 g Thiophenol anstelle von Propanthiol einsetzt. Man erhält 1,08 g (Ausbeute 83,1%) 7-Amino-3-phenylthiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 235°C oder darüber.

IR (KBr) cm"1: vc-o 1785, 1610, 1520 NMR(D20 + CF3COOD) ppm 3,52 (2H, s, c2-ch2), 4,35,

3,79 (2H, ABq J=14 cps, C3-ch2),

5,01 (2H,m, c6-H,C7-H),

7,30 (5H, m, Phenyl)

Elementaranalysen-Werte: (C14H14N2O3S2)

ber.: (%) C: 52,17; H:4,38; N:8,69 gef.: (%) C: 52,20; H:4,36; N:8,60

Beispiel 10

In 50 ml Essigsäure werden 4,81 g des Dihydrats des p-Toluolsulfonsäuresalzes der 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 7,10 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 1 h auf 55°C erhitzt und umgesetzt und danach gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,49 g (Ausbeute 77,3%) 7-Amino-3 -[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produkts sind mit den Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 11

In 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 5,80 g (1 R)-7-Amino-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäure-1 -oxid und 4,66 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 15,4 g Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 12 h bei 20°C umgesetzt und die Reaktionslösung wird mit Eis abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 5,28 g rohe Kristalle. Die rohen Kristalle werden in einem Gemisch von 25 ml 2n-Salzsäure und 25 ml Methanol aufgelöst und einer Kohlebehandlung unterworfen. Danach wird der pH der Lösung mit 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,05 g (Ausbeute 76,4%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind mit den entsprechenden Ergebnissen einer Standard-Probe identisch.

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Beispiel 12

In 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 5,30 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-A2-cephem-4-carbonsäure und 2,26 g 5-Mercapto-1 -methyl-1 H-tetrazol suspendiert und 5,84 g Bortrifluoridessigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 12 h bei 20°C umgesetzt und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 45 ml Methanol versetzt, sowie mit 5 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen. Dann wird der pH der erhaltenen Lösung mit 28%igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml 90%igem Methanol und schliesslich mit 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 5,14 g (Ausbeute 80,5%) 7-Amino-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methyl]-A2-cephem-4-carbonsäurekristalle mit einem Schmelzpunkt von 105-108°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1770,1608

NMR (D2O + CF3CO2D) ppm

3,93 (3H, s,>N-CH3), 4,12 (2H, s, C3-CH2),

4,96 (lH,dJ=5 cps, Ce-H),

5,25 (IH, bs, C4-H),

5,38 (IH, d J=5 cps, Ct-H),

6,38 (1H, bs, C2-H)

Beispiel 13

In 5,5 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: l,351)werden 1,1 g 7-Amino-cephalosporansäure und 0,46 g 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazol aufgelöst und die Lösung wird während 1 h auf 50°C erhitzt und umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung werden 5 ml Wasser und 5 ml Aceton zu der erhaltenen Reaktionslösung gegeben und der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 1,02 g (Ausbeute 76,7%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind identisch mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe.

Beispiel 14

In 6,7 ml Acetonitril werden 0,67 g des Hydrochloridsalzes desÄthyI-7-amino-3-acetoxymethyI-A2-cephem-4-carboxy-lats und 0,23 g 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazol suspendiert und 0,9 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 30 min umgesetzt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 5 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen und der pH der gebildeten Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die Teilchen der organischen Flüssigkeit, welche in der wässrigen Schicht enthalten sind, werden durch Extraktion mit 5 ml Methylenchlorid abgetrennt und dann mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 5 ml Äthylacetat, um diesen aufzulösen. Die erhaltene Lösung wird mit einem Gemisch von

0,38 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 2 ml Äthylacetat und 1 ml Methanol versetzt. Die gebildete Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 0,88 g (Ausbeute 83,5%) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-amino-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A2-cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 147-149°C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr)cm-':vc=o 1790, 1730 NMR (CDCb) ppm

1.22 (3H, t J=7 cps, -CH2-CH3),

2,30 (3H,s, -@>-CH3),

3,78 (3H, s, N-CH3),

3,95-4,25 (5H, m, C4-H + C3-CH2 + -CH2-CH3),

4,97 (lH,dJ=5 cps, Ce-H),

5,20 (lH,dJ=5 cps, Ct-H),

6,25 (1H,s,C2-H), 7,63,

7,03 (4H, ABqJ=9 cps ,\Q)-)

Elementaranalysen-Werte: (C19H24N6O6S3)

ber.: (%) C: 43,15; H:4,54; N: 15,90 gef.: (%) C: 43,13; H:4,57; N: 15,84

Beispiel 15

In 4,7 ml Acetonitril werden 0,47 g des p-Toluolsulfonsäu-resalzes des Äthyl-7-aminocephaIosporanats und 0,12 g 5-Mercapto-1 -methyl-1 H-tetrazol aufgelöst und 0,4 ml Bor-trifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Lösung gegeben und diese wird sodann während 7 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Der pH der erhaltenen Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wid abgetrennt und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet. Zu der organischen Schicht gibt man danach eine Lösung von 0,19 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 1 ml Methanol und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Zu dem dabei gebildeten Rückstand gibt man Diäthyläther und die nicht aufgelösten Teile werden abfiltriert. Man erhält 0,44 g (Ausbeute 83,3%) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-amino-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazoIy l)thiomethyl]-A3-cephem-4-car-boxylats mit einem Schmelzpunkt von 115-122°C (Zersetzung).

IR(KBr)cnr':vc=o 1790,1715 NMR (CDCb) ppm

1.23 (3H, t J=6 cps, -CH2-CH3),

2,30 (3 H,s, -C6H4-CH3),

3,45 (2H, s, C2-CH2),

3,81 (3H,s, N-CH3),

4,30,4,04 (2H, ABq J= 10 cps, C3-CH2),

4,95 (2H, m, C?-H, Cs-H),

7,01,7,59 (4H, ABq J=8 cps, C6H4),

8,37 (2H, br, -NH2)

Beispiel 16

In 3,0 ml Acetonitril werden 0,30 g des p-Toluolsulfonsäu-resalzes von Diphenylmethyl-7-aminocephalosporanat und 0,06 g 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazol suspendiert. Danach gibt man 0,2 ml Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex (spezifisches Gewicht: 1,125) hinzu und die erhaltene Suspension wird in eine Lösung umgewandelt. Diese Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur über Nacht umgesetzt. Das s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

638 217

Lösungsmittel der gebildeten Reaktionslösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Danach gibt man 2 ml Wasser und 2 ml Aceton zu dem erhaltenen Rückstand, worauf die gebildete Lösung während 30 min unter Eiskühlung gerührt wird. Der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 3 ml Wasser und dann mit 3 ml Aceton gewaschen und schliesslich getrocknet. Man erhält 0,13 g (Ausbeute 80,6%) 7-Amino-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produkts sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 17

In 11 ml Essigsäure werden 1,1g 7-Aminocephalosporan-säure und 0,61 g des Natriumsalzes des l-Äthyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazols suspendiert und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyl-äther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h bei 50°C umgesetzt und nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 1,20 g (Ausbeute 86,8%) 7-Amino-3-[5-( 1 -äthyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure mit einem Schmelzpunkt von 201-203°C (Zersetzung).

IR(KBr)cm-':vc=o 1785, 1610,1530

NMR (D2O + CF3CO2D) ppm

1,55 (3H,t J=7 cps, -CH2-CH3),

3,81 (2H,s, C2-CH2),

4,35 (2H, s, C3-CH2),

4,42 (2H, q J=7 cps, -CH2-CH3),

5,15 (lH,dJ=5 cps, Ce-H),

5,28 (IH, d J=5 cps, C?-H)

Beispiel 18

In 14 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Amino-cephalosporansäure und 1,16g 5-Mercapto-1 -methyl-1H-tetrazol suspendiert, und 2,0 g Bortrifluorid werden bei einer Temperatur von —5°C bis 5°C zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 1 h auf 30°C erhitzt und umgesetzt. Danach wird gemäss Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (Ausbeute 93,9%) 7-Amino-3-[5-(l-methyI-l,2,3,4-tetra-zolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produktes sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 19

In 14 ml Nitromethan werden 2,72 g 7-Aminocephalospo-ransäureund 1,33 g2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol suspendiert und 3,5 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 8°C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann einer Umsetzung bei Zimmertemperatur während 2 h unterworfen und die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt und danach unter Zusatz von 28%igem Ammoniakwasser auf pH 4,0 eingestellt, wobei mit Eis gekühlt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,97 g (Ausbeute 86,3%) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 20

In 30 ml wasserfreiem Acetonitril werden 10,0 g 7-Amino-cephalosporansäure und 4,34 g 5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol suspendiert und 8,0 g Bortrifluorid und 50 ml wasserfreies Acetonitril werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25°C umgesetzt und dann gemäss Beispiel 1(1) aufgearbeitet. Man erhält 10,7 g (Ausbeute 88,4%) 7-Amino-3-[5-(l,3,4-thia-diazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 202-204°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: vc-o 1790,1610,1530 NMR(D20 + CF3COOD) ppm 3,75 (2H, s, C2-CH2),

4,37,4,55 (2H, ABq J=14 cps, C3-CH2),

5,05-5,24 (2H, m, Ce-H, C7-H)

n—n

9.40 (iE, s, AsAh)

Beispiel 21

Nach dem Verfahren des Beispiels 18 werden 2,72 g 7-Ami-nocephalosporansäure mit 1,60 g 5-Mercapto-l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol umgesetzt und die Reaktionslösung wird gemäss Beispiel 18 aufgearbeitet. Man erhält 3,1 g (Ausbeute 83,3%) 7-Amino-3-[5-(l-carboxymethyI-l,2,3,4-tetra-zolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 183°C (Zersetzung).

IR(KBr)cm-':vc=o 1800,1735,1615, 1520 NMR (D2O + CF3COOD) ppm values:

3,76 (2H, s, C2-CH2),

4,41 (2H, s, C3-CH2),

5,22(1H, dJ=6cps, Ce-H),

5,24 (lH,dJ=6 cps, C?-H)

5-35 (2H, S, N - N

a y ir 1

ch2cooh

Beispiel 22

Gemäss Beispiel 1 setzt man 7-Aminocephalosporansäure, eine geeignete Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III), Bortrifluorid oder den Bortrifluorid-diäthyläther-Kom-plex unter Verwendung von Acetonitril oder Essigsäure als Lösungsmittel um. Dabei werden die folgenden Verbindungen in einer Ausbeute von 75 bis 90% oder darüber erhalten:

*

7-Amino-3-[5-(l-sulfomethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyI)thiomethyI]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3-thiazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3-oxazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(l-methyl-l,3,4-triazoIyl)thiomethyl]-A3-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638217

cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-( 1,3-thiazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure

7-Amino-3-[2-(5-amino-l,3,4-thiadiazoIylthiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-( 1,2;3,4-thiatriazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-methy 1-1,3,4-triazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure ^

7-Amino-3-[2-( 1,5-dimethyl-1,3,4-triazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(2-imidazolylthiomethyl)-A3-cephem-4-carbon-säure

7-Amino-3-[4-(5-ethoxycarbonyl-l,2,3-triazolyl)thiomethyI]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[4-(5-carboxy-1,2,3-triazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-ethoxycarbonylmethyl-l,3,4-triazolyl)thio-

methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(5-[2-(2-carbamoylethyl)-l,2,3,4-tetrazolyl]thio-

methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazolyl)thio-

methy]]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-tl -(2-sulfamoylethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-

methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-[l -(2-N,N-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetra-

zolyl]thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-{5-[l-(2-N,N-diethylaminoethyl)-l,2,3,4-tetra-

zolyl]thiomethyl)-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-7-a-methoxy-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadia-

zolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-7-a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-

methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-( 1 -vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)]thiomethyl-A3-

cephem-4-carbonsäure und

7-Amino-3-{5-[2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-l,2,3,4-tetra-zolyl]thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 23

In 3 ml wasserfreiem Acetonitril werden 1,0 g 7-Amino-cephalosporansäure und 0,58 g 5-Mercapto-l-carbamoyl-methyl-1 H-tetrazol suspendiert und 5 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 0,80 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25°C umgesetzt und dann gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 1,25 g (Ausbeute 91,9%) 7-Amino-3-[5-(l-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 189-190,5°C (Zersetzung).

IR (KBr) cnr1: vc-o 1790,1680,1610,1530

NMR(DaO + CFsCOOD) ppm

3,73 (2H, s, C2-CH2), 4,28,

4,37 (2H, ABq J= 14 cps, C3-CH2),

5,03-5,23 (4H, m, N-CH2CONH2, Ce-H, Ct-H)

In der oben beschriebenen Weise werden 0,48 g 7-Amino-cephalosporansäure mit 0,26 g 5-Mercapto-1-hydroxyäthyl-1 H-tetrazol umgesetzt, wobei man 0,56 g (Ausbeute 88,9%) 7-Amino-3-|5-[l-(2-hydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl]thio-methyl)-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 190-192°C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm-1: vc-o 1795,1610,1540 NMR (D2O + CF3COOD) ppm 3,89 (2H, s, C2-CH2),

4,12 (2H, t J=5 cps, -CH2OH),

5 4,48 (2H, s, C3-CH2)

N=N\

4.67 (2H, t J=5 cps, | N-CHz),

N=<

10

5,30(1 H,dJ=5 cps, Ce-H),

5,37 (lH,dJ=5 cps, C7-H)

Wenn 0,5 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,15 g 5-Mer-15 capto-l,2,3,4-lH-tetrazol umgesetzt werden, so erhält man 0,35 g (Ausbeute77,4%) 7-Amino-3-[5-(l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

IR (KBr) cm-': vc-o 1800, 1610, 1525 20 NMR (D2O + CF3COOD) ppm 3,80 (2H, s, C2-H),

4,35 (2H, ABq J= 10 cps, C3-CH2),

5,19-5,24 (2H, m, Ce-H, C?-H)

25 Beispiel 24

In gleicher Weise wie in Beispiel 18 werden 5,4 g 7-Amino-cephalosporansäure mit 2,4 g Äthylthioglycolat umgesetzt und die gebildete Reaktionslösung wird in gleicher Weise aufgearbeitet wie in Beispiel 18, wobei man 5,4 g (Ausbeute 30 82,2%) 7-Amino-3-(äthoxycarbonylmethylthiomethyl)-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 208-210°C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm-1: vc-o 1800,1715,1610,1520 35 NMR (D2O + CFsCOOD) ppm 1,29 (3H, t J=7 cps, -CH2CH3),

3,41 (2H, s, -CmCOOEt),

3,74 (2H, s,C2-CH2),

3,85,3,95 (2H, ABq J=7 cps, C3-CH2),

40 4,20 (2H, q J=7 cps, -CH2CH3),

5,16 (lH,dJ=5 cps, Ce-H),

5,33 (IH, d J=5 cps, Ct-H)

Nach obigem Verfahren werden 2,72 g 7-Aminocephalospo-45 ransäure mit 1,0 g Thioglycolsäure umgesetzt, wobei man 2,5 g (Ausbeute 80,1%) 7-Amino-3-(carboxymethylthio-methyl)-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 193-196°C (Zersetzung) erhält.

so IR (KBr) cm-1: vc-o 1775,1695,1610,1510 NMR(D20 + CFsCOOD) ppm 3,41 (2H, s, -CH2COOH),

3,71 (2H, s, C2-CH2),

3,59,4,04 (2H, ABq J= 14 cps, C3-CH2),

55 5,10(IH, dJ=5cps, C6-H),

5,25 (IH, d J=5 cps, C7-H)

Beispiel 25

In 2 ml wasserfreiem Acetonitril werden 0,54 g 7-Amino-60 cephalosporansäure und 0,36 g 5-Mercapto-l-(ß-amino-äthyl)-1 H-tetrazolhydrochlorid suspendiert und 3,6 ml Ace -otonitril mit 0,57 g Bortrifluorid werden zu der gebildeten Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann 65 während 2,5 h bei 25°C umgesetzt und danach gemäss Beispiel 1 wieder weiterbehandelt. Man erhält 0,56 g (Ausbeute 78,8%) 7-Amino-3-[5-[l-(2-aminoäthyl)-l,2,3,4-tetra-zolyl]thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem

15

638217

Schmelzpunkt von 204-207°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-': vc-o 1790, 1610,1525 NMR (DiO + CFsCOOD) ppm 3,67 (2H, t J=6 cps, -CH2NH2),

3,80 (2H,s, C2-CH2),

4,29,4,31 (2H, ABq J= 14 cps, C3-CH2),

I ÌN-L.Ì12J,

N. <

5,13 (lH,dJ=5 cps, Ce-H),

5.26 (lH,dJ=5 cps, C?-H)

Beispiel 26

(1) In 3 ml Essigsäure werden 0,40 g Natrium-7-(2-hydro-xybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mer-capto-1-methyl-1 H-tetrazol suspendiert und 0,70 g Bortri-fluoridessigsäure-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur während 5 h umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und 5 ml Aceton sowie 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf 7,0 eingestellt, indem man Natriumhydrogencarbonat-pulver allmählich zu der Lösung gibt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit

2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 0,42 g (Ausbeute 92%) Natrium-7-(2-hydroxybenzylidena-mino)-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazoIyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR (KBr) cm-1: vc-o 1760, 1625,1595 NMR (de-DMSO + D2O) ppm 3,75 (2H, s, C2-H),

3,95 (3H,s, N-CHb),

4,10-4,40 (2H, m, C3-CH2),

5.27 (lH,d, Cs-H),

5,50 (lH,d, Ce-H),

6,85-7,57 (4H, m, aromatisches Proton),

8,18 (IH, s. -CH=N-)

Wenn man dem Bortrifluorid-essigsäure-Komplex durch einen der folgenden Bortrifluorid-Komplexe ersetzt, so erzielt man die folgenden Ergebnisse:

Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex: Ausbeute 93,0% Bortrifluorid-dibutyläther-Komplex: Ausbeute 89,0%.

(2) In ein flüssiges Gemisch von 3 ml 4n-Salzsäure und

3 ml Diäthyläther gibt man 0,39 g Natrium-7-(2-hydroxyben-zylidenamino)-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäss Stufe (1) unter Rühren während 1 h. Die wässrige Schicht wird sodann abgetrennt und zweimal mit 3 ml Portionen von Diäthyläther gewaschen. Danach gibt man konzentriertes Ammoniakwasser unter Eiskühlung hinzu, um den pH auf 3,7 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,23 g (Ausbeute 82,1%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum des Produkts sind mit den Werten einer Standard-Probe identisch.

Beispiel 27

Zu einem Gemisch von 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzy-

lidenamino)-cephalosporanat, 0,12 g 5-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrazoI und 5 ml Acetonitril gibt man 0,2 g Bortrifluorid unter Eiskühlung. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt und das Lösungsmittel wird danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 5 ml Aceton, um diesen aufzulösen. Danach gibt man Natirumhy-drogencarbonat zu der Lösung, um den pH auf 7,0 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und schliesslich getrocknet. Man erhält 0,43 g (Ausbeute 94,3%) Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 28

In 2 ml Acetonitril werden 0,44 g Äthyl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanatund 0,10 g 5-Mercapto-l -methyl-1 H-tetrazol aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man sodann 1,0 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) unter Eiskühlung und das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 10 ml Äthylacetat sowie eine Lösung von 0,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 5 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen. Sodann wird die erhaltene Lösung während 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 5 ml Äthylacetat werden zu der wässrigen Schicht gegeben. Danach wird der pH der Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogencar-bonat zu der Lösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird danach abgetrennt und zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach gibt man eine Lösung von 0,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 2 ml Äthylacetat zu der getrockneten organischen Schicht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch filtriert. Man erhält 0,35 g (Ausbeute 77,8%) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 115-122°C (Zersetzung) in fein verteilter Form.

Beispiel 29

In 3 ml Acetonitril werden 0,65 g Diphenylmethyl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazol aufgelöst und 1,2 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 30°C während 30 min gerührt und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat, um den Rückstand aufzulösen. Die wässrige Schicht wird danach abgetrennt und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Zu dieser wässrigen Lösung gibt man danach 5 ml Aceton, worauf der pH der Lösung durch Zugabe von konzentriertem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 2 ml und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,25 g (Ausbeute 76,7%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 30

Wenn man gemäss Beispiel 29 eine geeignete Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) anstelle des 5-Mercapto-1-

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638217

16

methyl-1 H-tetrazols einsetzt, so kann man die nachfolgenden Verbindungen in einer Ausbeute von 75 bis 90% oder darüber erhalten:

7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyI]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[2-( 1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-( 1 -ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7 - Amino-3-[5-( 1 -carboxylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-(l-methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[5-(l-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure 5 7-Amino-3-[5-(l ,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(carboxymethylthiomethyl)-A3-cephem-4-car-bonsäure

7-Amino-3-(ethoxycarbonylmethylthiomethyl)-A3-cephem-lo 4-carbonsäure 7-Amino-3-(propylthiomethyl)-A3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(phenylthiomethyl)-A3-cephem-4-carbonsäure und

7-Amino-3-[5-( 1,2,3-triazoIyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-car-ls bonsäure.

B