AT378193B - Verfahren zur herstellung von 7-(substituierten oder unsubstituierten amino)-3-(substituierten methyl)-delta3-cephem-4-carbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-(substituierten oder unsubstituierten amino)-3-(substituierten methyl)-delta3-cephem-4-carbonsaeuren

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AT378193B AT0055683A AT55683A AT378193B AT 378193 B AT378193 B AT 378193B AT 0055683 A AT0055683 A AT 0055683A AT 55683 A AT55683 A AT 55683A AT 378193 B AT378193 B AT 378193B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten von Cephalospornen. 
 EMI1.1 
 Formel oder eines Salzes derselben 
 EMI1.2 
 wobei   R'ein   Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei R2 eine Triazolyloder Tetrazolylgruppe ist, welche gegebenenfalls durch mindestens eine der folgenden Gruppen substituiert ist :

   Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, geschütztes Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, geschütztes Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl,   N-Alkylaminoalkyl, N, N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalkyl,   Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl und   N-Hydroxycarbamoylalkyl,   und welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist ;

   wobei   R 5 für   eine Aminogruppe steht, oder für eine Gruppe der Formel 
 EMI1.3 
 wobei R',   R 8 und R9 gleich   oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten ; oder für eine Gruppe der Formel 
 EMI1.4 
 in der   R"und R"gleich   oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporansäure der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt. 



   Eine Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung einer 
 EMI2.1 
 mit einem breiten antibakteriellen Spektrum sind, welche eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative Bakterien besitzen, gegenüber von durch Bakterien erzeugter ss-Lactamase stabil sind, eine niedrige Toxizität haben und bei oraler und parenteraler Verabreichung gut resorbiert werden und welche bei menschlichen und tierischen Erkrankungen eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen. 



   Die Patentinhaberin hat gefunden, dass neue Verbindungen der Formel (III) und deren Salze die oben erwähnten Eigenschaften und ausgezeichneten therapeutischen Wirkungen besitzen (AT-PS Nr. 375082) : 
 EMI2.2 
 worin   R'und R2 die   obige Bedeutung   haben ; R3 ein Wasserstoff- oder   ein Halogenatom bedeutet ;   R'*   ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls geschützt oder substituiert ist ; und A für eine Gruppe der   Formel-CHz-oder   eine Gruppe der Formel 
 EMI2.3 
 steht, wobei   RS ein   Wasserstoffatom oder eine   Cl -C5 -Alkylgruppe   bedeutet und die Bindung ein syn-oder anti-Isomeres oder deren Gemisch anzeigt. 



   Daher sind die Verbindungen der Formel (I), die durch das neue Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden, als Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel (III) und ihrer Salze höchst brauchbar. 



   In der DE-OS 2943427 ist in den Beispielen 3a) und b) eine Verbindung geoffenbart, in der 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 sition gebundenen Substituenten. 



   Ausserdem sind die Substituenten in 7-Position der Verbindungen der Formel   (I)   Aminogruppen 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, 
 EMI4.1 
 
Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxy, Aryloxy,
Aralkyloxy, Alicyclo-oxy, Heterocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyloxy,
Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicyclo-oxycarbonyloxy, Heterocyclo-oxycar- bonyloxy, Alkenyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alicyclo-oxycarbo- nyl,   Heterocyclo-oxycarbonyl,   Alkylanilino und Alkylanilino,

   welches substituiert ist durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy ; (c) Cycloalkylgruppen, nieder-Alkyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder [2, 2-di- (nieder-Al-   kyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] -methylgruppen ;    (d) Alkenylgruppen ; (e) Alkinylgruppen ; (f) Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten ; oder Aryl- gruppen der folgenden Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 stituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den in Ab- schnitt (b) angegebenen Substituenten ; (g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituen- ten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angege- ben sind ;

   (h) heterocyclische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der
Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind ; (i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder Phthalidylgruppen oder substituierte
Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl han- delt ; alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei den Substituenten um Halogen oder Methyl handelt ; Trityl, Cholesteryl oder   Bicyclo [4, 4, 0] decyl.   



   (j) alicyclische Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder nieder-Alkoxy. 



   Bei den oben aufgezählten Carboxylschutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. 



  Andere Schutzgruppen können ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, welche genannt sind 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 in den US-PS   Nr. 3, 499, 909 ; Nr. 3, 573, 295   und Nr. 3, 641, 018, sowie den DE-OS 2301014 ; 2253287 und 2337105. 



   Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können wie   5-nieder-Alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylgruppen,   Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formeln 
 EMI5.1 
 wobei Reine geradkettige oder verzweigtkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei   R'"ein   Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei   R1   ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der   Formel-(CH) COOR' ,

     wobei   R1'die   oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0, 1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2. 



   Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-   - 2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylgruppen   wie   5-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, 5-Äthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl,     5-Propyl-2-oxo-1, 3-diol-4-yl od. dgl.    Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 
 EMI5.2 
 
Butyr-äthyl,2- (6-Methoxyphthalidyliden)-äthylod.dgl. 



   R2 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Ringes über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bin- 
 EMI5.3 
 in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Ringes verbunden sein. Spezielle Beispiele sind 1- (1, 2, 3-Triazolyl), 2- (1, 2, 3-Triazolyl),   1- (1, 2, 4-Triazolyl), 2- (1, 2, 4-Triazolyl), 4- (1, 2, 4-Triazolyl), 1- (1, 2, 3, 4-Tetrazolyl)   und   2- (1, 2, 3, 4-Tetrazolyl).    



   Ferner können die Triazolylgruppe und die Tetrazolylruppe, welche für R2 stehen, gegebenenfalls substituiert sein durch mindestens einen der Substituenten Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N, N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxy- 
 EMI5.4 
 kyl, Carbamoylalkenyl,   N-Hydroxycarbamoylalkyl   od. dgl. Unter diesen Substituenten können Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind.

   Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet werden,   u. zw.   speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,   3, 4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,   4- (Phenylazo)-benzyloxycar-   bonyl, 4- (4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.

   Butoxycarbonyl, l, 1-Dimethylpropoxycarbonyl,    

 <Desc/Clms Page number 6> 

   Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl, 2, 2, 2-Tribromäthoxy-    carbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl,   1-Adamantyloxycarbonyl,     1-Cyclopropyläthoxycarbonyl,   3-Chinolyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl od. dgl. ;

   sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio,   2, 4-Dinitrophenylthio u. dgl.   Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden,   u. zw.   speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl,   o-Nitrophenylsulfenyl,   
 EMI6.1 
 Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkylsilyl   od. dgl.   Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, u. zw. speziell Gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.

   Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl,   p-Nitrobenzoylmethyl,   p-Brombenzoylmethyl,   p-Methansulfonylbenzoylmethyl,   Phthalimidomethyl, Trichloräthyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl,   1-Cyclopropyläthyl,   Methylsulfenylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-l-oxyd-2-yl-methyl, Piperidin-1-   - oxyd-2-yl-methyl, Bis- (p-methoxyphenyl)-methyl od. dgl. ; nichtmetallische   Verbindungen wie Titantetrachlorid ; Silylverbindungen wie Dimethylchlorsilan gemäss der JP-OS 7073/71 und der NL-OS 7105259. 



   Als Salze der Verbindung der Formeln (I) oder (II) kommen sowohl Salze der basischen Gruppe als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure   od. dgl. ;   Salze organischer Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure   od. dgl. ;   Salze von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol- 
 EMI6.2 
 Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten.

   Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium   od. dgl. ;   Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesi- 
 EMI6.3 
 amin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin od. dgl. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe. 



   Bei den Verbindungen der Formeln (I) und (II) und deren Salzen kann R6 für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel 
 EMI6.4 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 oder eine Gruppe der Formel 
 EMI7.1 
 Die Gruppe der Formel 
 EMI7.2 
 umschliesst auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel 
 EMI7.3 
 
Die Reste   R', R", R , R'  und R"können   organische Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische Reste oder Acylreste handeln und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt : (1) Aliphatische Reste : z. B. Alkylgruppen und Alkenylgruppen ; (2) alicyclische Reste : z. B. Cycloalkylgruppen und Cycloalkenylgruppen ; (3) aromatische Reste : z. B.

   Arylgruppen ; (4)   araliphatische Reste : z. B. Aralkylgruppen ;   (5) heterocyclische Reste   : z. B.   heterocyclische Gruppen ; (6) Acylgruppen : Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können,   z. B.   von aliphatischen Carbonsäuren ; alicyclischen Carbonsäuren ; alicycloalipha- tischen Carbonsäuren ; aromatisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren ; aromato-oxy-   - aliphatischen Carbonsäuren ;   aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren ; heterocyclisch- - substituierten aliphatischen   Carbonsäuren ; heterocyclisch-oxy-aliphatischen   Carbonsäu- ren ; oder heterocyclisch-thio-aliphatischen Carbonsäuren ; organischen Carbonsäuren ;

   in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist ; aromatische Carbonsäuren ; heterocyclische Carbonsäuren   ; od. dgl.   



   Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure,   Propionsäure,   Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure od. dgl. ; als alicyclische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclohexansäure   od. dgl. ;   als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure   u. dgl.   



   Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde ; und als heterocyclischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde. 



   Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten : Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Carboxyl   od. dgl.   



   Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl- oder die Carbonylgruppe kommen die in Verbindung mit R2 erwähnten Schutzgruppen in Frage. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2 bis 10 Mol/Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden. 



   Die Menge des Triazols oder Tetrazols (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (II) oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1, 0 bis 5, 0 Mol/Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. 



   Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis   80 C   durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere 10 h. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion,   z. B.   einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des ss-Lactamringes. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses 
 EMI10.1 
 ein organisches Säurechlorid wie Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid od. dgl. ; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid   od. dgl. ;   oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid od. dgl. 



   Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (II) einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel   (I)   mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephem-Ringes erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel   (I)   mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird. 



   Wenn eine Verbindung der Formel (I), bei der   R1 für   ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel (I), bei der   R1 für   eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, bei der   R1 für   ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen andern Ester umgewandelt werden.

   Wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, bei der   R 1 für   eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält, bei der   R1 für   ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der   R1 für   eine Estergruppe steht. 



   Wenn der Substituent am Ring-Kohlenstoffatom des Triazols oder Tetrazols (welche als Reaktanten bei obiger Reaktion eingesetzt werden), durch Hydroxyl, Amino oder Carboxyl substituiert ist, so kann die erwünschte Verbindung erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten Schutzgruppen schützt,   u. zw.   vor Durchführung der Reaktion. Nach beendeter Umsetzung kann man die Schutzgruppen in herkömmlicher Weise entfernen. 



   Unter den nach obigem Verfahren erhaltenen Verbindungen ist eine 7- (substituierte oder unsubstituierte   Amino)-3- (substituierte methyl)- -4-carbonsäure   der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz davon 

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 EMI11.1 
 wobei Rl und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und R2   b eine   substituierte oder unsubstituierte 1, 2, 4-Triazolyl- oder   2- (1, 2, 3, 4-Tetrazolyl) -gruppe   darstellt, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Ringes über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist, ein neues Zwischenprodukt von Cephalosporinen. 



   Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, ohne sie darauf zu beschränken. 



   Beispiel 1 : (1) In 13 ml Sulfolan werden 2, 72 g 7-ACA suspendiert und 14, 2 g Bortrifluorid-diäthylätherkomplex und 1, 0 g 5-Methyl-1, 2, 3, 4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das Gemisch während 17 h bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der PH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wässerigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3, 5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1, 76 g eines Gemisches von 7-Amino-3-   [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-   
 EMI11.2 
 Form von Kristallen. 



   (2) In 18 ml Methanol werden 1, 76 g der Kristalle der Stufe   (1)   suspendiert und 1, 13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird. 



  Sodann gibt man 4, 6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der PH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silicagel   C-200 ;   Entwicklerlösung, Ben- 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 
 EMI11.5 
 

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 NMR   (CDClg)   ppm : 1, 75 (2H,   bs, -NH2)'2, 48   (3H,   s, -CH3)'3, 20   (2H, s,   C2-H),  
4, 70 (lH, d, J=5Hz,   C6 -H), 4, 87 (lH,   d, J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,72 
 EMI12.1 
 (3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0, 5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0, 462 g   Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-   - cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt. 



  Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben. Der PH wird einer wässerigen Lösung von 28   Gew.-%   eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt. Dann wird die wässerige Schicht abgetrennt und der PH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N-Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0, 26 g 7-Amino-3-   2- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetra-     zolyl] - 3 -cephem-4-carbonsäure   mit einem Schmelzpunkt von 1780C (Zers.). 



   IR (KBr)   cm-1     : vo   1790,1610, 1530
NMR (CF3COOD) ppm : 2, 70 (3H,   s, -CH3)'3, 73   (2H,   s, C2-H), 5, 40   (2H, s, C6-H, C7-H), 
 EMI12.2 
 
In der gleichen Weise erhält man aus 0, 462 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-   -tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carboxylat   als Reaktionsprodukt 0, 25 g 7-Amino-3- [1- (5-methyl-   - l,   2,3,   4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carbonsäure   mit einem Schmelzpunkt von   195 C   (Zers.). 



   IR (KBr) cm-' : c=0 1795,1615, 1530
NMR   (CFCOOD) ppm : 2, 95   (3H,   s,-CH,), 3, 90   (2H, bs,   C-H), 5, 45   (2H, s,   C-H,   C7-H), 
 EMI12.3 
 
Beispiel 2 : In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2, 72 g 7-ACA aufgelöst und 7, 1 g Bortrifluorid-   - diäthylätherkomplex   und 0, 75 g   1, 2, 4-Triazol   werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der PH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wässerigen Lösung von 28   Gew.-%   Ammoniak auf 3, 5 eingestellt.

   Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2, 5 g 7-Amino-3-   [1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carbonsäure   mit einem Schmelzpunkt von   149 C   (Zers.). 



   IR (KBr) cm-' :   o   1790,1610, 1530 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



  Tabelle 1 
 EMI14.1 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) 
 EMI15.1 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) 
 EMI16.1 
   Bemerkungen * Diese werden erhalten in Form eines Gemisches der l-substituierten und 2-substituierten Produkte. Diese Rohprodukte werden   in gleicher Weise wie in Beispiel 1- (2) behandelt und umgesetzt, um die Ester der 1-substituierten und 2-substituierten
Produkte zu isolieren. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 2 zusammengestellt. 

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  Tabelle 2 
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 <Desc/Clms Page number 18> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI18.1 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI19.1 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI20.1 
 
 EMI20.2 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI21.1 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI22.1 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI23.1 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI24.1 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI25.1 
 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI26.1 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI27.1 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI28.1 
 

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 Tabelle 2 (Fortsetzung)

   
 EMI29.1 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI30.1 
 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
Beispiel 4 : Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 1- (1) oder Beispiel 2 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 3. Die Carbonsäuren werden gemäss Beispiel   1- (2)   verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten werden.   2,   72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt. 



   (Bemerkung :
Die Position der Bindung der   1, 2, 4-Triazolylgruppe   ist nicht genau beschrieben. Das 1, 2, 4-Triazol ist mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-ringes über eine Kohlenstoff- - Stickstoff-Bindung verknüpft. Es wurde jedoch nicht untersucht, welches der Stickstoffatome der   1, 2, 4-Triazolylgruppe   mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Ringes verbunden ist. Darüber hinaus wird die Position des Substituenten an der 1. 2, 4-Triazolylgruppe angegeben unter Bezugnahme auf die Position des Substituenten der Ausgangsverbindung. Das Gleiche gilt im gesamten Beschreibungstext, soweit nicht festgestellt ist, welches der Stickstoffatome des 1, 2, 4-Triazols mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Ringes verbunden ist.

   Zum Beispiel werden gemäss der Nomenklatur die Verbindungen, in denen die Exomethylengruppe der 3-Position 
 EMI31.1 
    2, 4-triazol, 3-Methylthio-1, 2, 4-triazol,oder"....-3- [ (3-äthoxycarbonyl-l, 2, 4-triazolyl)-methyl]....". Die   Nomenklatur der 1, 2, 3, 4-Triazolyl-substituierten Verbindungen ist die gleiche wie im Falle der 1, 2, 4-Triazolyl-substituierten Verbindungen.) 

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 Tabelle 3 
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 EMI32.2 
 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 Tabelle 3 (Fortsetzung) 
 EMI33.1 
 
 EMI33.2 
 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 Tabelle 3 (Fortsetzung) 
 EMI34.1 
 
 EMI34.2 
 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 Tabelle 3 (Fortsetzung) 
 EMI35.1 
 
 EMI35.2 
 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 Tabelle 4 
 EMI36.1 
 
 EMI36.2 
 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung)

   
 EMI37.1 
 
 EMI37.2 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI38.1 
 
 EMI38.2 
 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI39.1 
 
 EMI39.2 
 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
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 EMI40.2 
 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI41.1 
 
 EMI41.2 
 Bemerkung * Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von   4-Carboxy-l, 2, 3-triazol   als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren der Beispiele 1- (1) und (2) 

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Beispiel   5 :  
Die Umsetzung des Beispiels wird unter den Bedingungen der Tabelle 5 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 5 angegebenen Ergebnisse erhält. 



  Tabelle 5 
 EMI42.1 
 
<tb> 
<tb> Ausgange- <SEP> Reaktionsbedingungen <SEP> Roh- <SEP> Veresterung <SEP> des
<tb> material <SEP> produkt <SEP> Rohprodukts*
<tb> 7-ACA <SEP> 5-Methyl-Säure <SEP> oder <SEP> Reaktionslösungs- <SEP> Reaktions- <SEP> Reaktions- <SEP> Ester <SEP> von <SEP> (a) <SEP> *' <SEP> (g)
<tb> tetrazol <SEP> Säurekomplex <SEP> mittel <SEP> temperatur <SEP> zeit
<tb> (g) <SEP> (g) <SEP> (g) <SEP> (ml) <SEP> (OC) <SEP> (h) <SEP> (g) <SEP> Ester <SEP> von <SEP> (b) <SEP> *2 <SEP> (g) <SEP> 
<tb> BF-EtO <SEP> Sulfolan <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 13 <SEP> 50 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> *3 <SEP> 0, <SEP> 3/0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> BF3#Et2o <SEP> Äthylacetat <SEP> Raum-
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 14, <SEP> 2 <SEP> 27 <SEP> temperatur <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> *3 <SEP> 0, <SEP> 95/0,

   <SEP> 15 <SEP> 
<tb> BF3#Et2o <SEP> Nitromethan <SEP> Raum-
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 27 <SEP> temperatur <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> *3 <SEP> 0, <SEP> 63/0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> BF3#Et2o <SEP> Trifluoressigsäure <SEP> Raum-
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 19 <SEP> temperatur <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> *3 <SEP> 0, <SEP> 71/0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Konz.

   <SEP> H2SO4 <SEP> Essigsäure
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 27 <SEP> 60 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> *3 <SEP> 0,1/0,03
<tb> BF3 <SEP> Äthylchloracetat <SEP> Zimmer-
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 1, <SEP> 26 <SEP> 3, <SEP> 39 <SEP> 15 <SEP> temperatur <SEP> 16 <SEP> 1,44*4
<tb> BF3 <SEP> Äthylchloracetat <SEP> Zimmer-
<tb> 2,72 <SEP> 2,52 <SEP> 6,78 <SEP> 30 <SEP> temperatur <SEP> 15 <SEP> 1,28*3
<tb> 
 Bemerkung   *1     (a):7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carbonsäure   *2   (b)     :     7-Amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carbonsäure   
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   Beispiel   6 :  
Die Umsetzung des Beispiels 2 wird unter den Bedingungen der Tabelle 6 durchgeführt, wobei die in Tabelle 6 angegebenen Ergebnisse erhalten werden. 



  Tabelle 6 
 EMI43.1 
 
<tb> 
<tb> Ausgangsmaterial <SEP> Reaktionsbedingungen <SEP> Produkt
<tb> 7-ACA <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-Triazol <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Reaktionslösungs- <SEP> Reaktions- <SEP> Reaktions- <SEP> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Ausbeute <SEP> SchmelzSäurekomplex <SEP> mittel <SEP> temperatur <SEP> zeit <SEP> punkt
<tb> (g) <SEP> (g) <SEP> (g) <SEP> (ml) <SEP> (OC) <SEP> (h) <SEP> (g) <SEP> (OC)
<tb> 7-Amino-3-[1- <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> BF3#Et2O <SEP> CH3CN <SEP> Raum- <SEP> -triazolyl) <SEP> -methyl]- <SEP> 149
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> temperatur <SEP> 7 <SEP> -#3-cephem-4-carbonsäure <SEP> 2,02 <SEP> (Zers.)
<tb> 7-Amino-3-[1- <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> BF3#Et2O <SEP> CHCl2COOH <SEP> Raum- <SEP> -triazolyl) <SEP> -methyl]- <SEP> 149
<tb> 2,72 <SEP> 0,75 <SEP> 7,

  1 <SEP> 8 <SEP> temperatur <SEP> 7 <SEP> -#3-cephem-4-carbonsäure <SEP> 2,0 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 7-Amino-3-[1- <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> Konz. <SEP> H2SO4 <SEP> CHCl2COOH <SEP> Raum- <SEP> -triazolyl)-methyl]- <SEP> 149
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> temperatur <SEP> 7 <SEP> -#3-cephem-4-carbonsäure <SEP> 0,34 <SEP> (Zers.)
<tb> 7-Amino-3-[1- <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> CHSOsH <SEP> CF3COOH <SEP> Raum- <SEP> -triazolyl)-methyl]- <SEP> 149
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 19 <SEP> temperatur <SEP> 7 <SEP> -#3-cephem-4-carbonsäure <SEP> 1,31 <SEP> (Zers.

   <SEP> )
<tb> 7-Amino-3-[1- <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> FIS03 <SEP> H <SEP> CHaCOOH <SEP> Raum--triazolyl)-methyl]-149 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> temperatur <SEP> 24 <SEP> -#3-cephem-4-carbonsäure <SEP> 1,12 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 7-Amino-3- <SEP> [1- <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> CF3SO3H <SEP> CH3COOH <SEP> Raum- <SEP> -triazolyl) <SEP> -methyl]- <SEP> 149
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 12 <SEP> 25 <SEP> temperatur <SEP> 24 <SEP> -#3-cephem-4-carbonsäure <SEP> 1,05 <SEP> (Zers.)
<tb> 7-Amino-3-[1-(1,2,4BF3#Et2O <SEP> CF.

   <SEP> COoH <SEP> Zismer- <SEP> -triszelyl)-sethyl]- <SEP> 149
<tb> 2,88* <SEP> 0,76 <SEP> 7,1 <SEP> 23 <SEP> temperatru <SEP> 7 <SEP> -#3-cephem-4-carbonaäure <SEP> 1,77 <SEP> (Zers.)
<tb> 
 *   7-Amino-3-acetoxymethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-1-oxyd   wird als Ausgangsmaterial eingesetzt. 

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   Beispiel 7 :
Die Umsetzung des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbindungen der Tabelle 7. Man erhält die in Tabelle 7 angegebenen Produkte. 



   Tabelle 7 
 EMI44.1 
 
<tb> 
<tb> Ausgangsverbindung <SEP> Produkt <SEP> Schmelz-IR <SEP> (KBr) <SEP> 
<tb> punkt <SEP> cm"' <SEP> : <SEP> 
<tb> (OC) <SEP> c=o
<tb> p-Nitrobenzyl-7-amino-p-Nitrobenzyl-7-amino-3-114-116 <SEP> 1770,
<tb> - <SEP> 3-acetoxymethyl-A <SEP> -- <SEP> [l- <SEP> (l, <SEP> 2, <SEP> 4-triazolyl)- <SEP> (Zers.) <SEP> 1708
<tb> -cephem-4-carboxylat <SEP> -methyl] <SEP> -#3-cephem-4-
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 
<tb> Äthyl-7-amino-3- <SEP> Äthyl-7-amino-3- <SEP> 68- <SEP> 72 <SEP> 1770,
<tb> -acetoxymethyl-#3- <SEP> -[1-(1,2,4-triazolyl)- <SEP> (Zers,) <SEP> 1720
<tb> - <SEP> cephem-4-carboxylat-methyl]-A-cephem-4-
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 
<tb> Diphenylmethyl-7- <SEP> 7-Amino-3-[1- <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> 4- <SEP> 149 <SEP> 1790,
<tb> - <SEP> amino-3-acetoxyme--triazolyl)-methyl]- <SEP> (Zers.) <SEP> 1610,

  
<tb> thyl-#3-cephem-4- <SEP> -#3-cephem-4-carboxylat <SEP> 1530
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 
<tb> 
 Beispiel 8 : (1) Zu einer Suspension von 2, 96 g   7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-   
 EMI44.2 
 die Mischung wird während 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und 0, 96 g Triäthylamin und 2, 42 g Pivaloyloxymethyljodid werden zugegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch während 20 min umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben. Der PH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7, 3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Isopropylalkohol wird zum Rückstand gegeben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2, 73 g (Ausbeute   53, 1%) Pivaloyloxymethyl-7- (2-hydroxybenzylidenami-     no)-3-     [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carboxylat   mit einem Schmelzpunkt von 136 bis   1370C   (Zers. ). 



   IR (KBr)   cm-' :    1770,1765 bis 1750 
 EMI44.3 
 
 EMI44.4 
 
 EMI44.5 
 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 (2) Zu einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml 4N Salzsäure und 25 ml Diäthyläther gibt man 5, 14 g   Pivaloyloxymethyl-7- (2-hydroxybenzylidenamino)-3- [ 2- (5-methyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-me-     thyl] -lI 3 -cephem-4-carboxylat   der Stufe   (1)   unter Rühren während 1 h bei 10 bis   15 C.   Dann wird die wässerige Schicht abgetrennt und mit zwei Portionen von 30 ml Diäthyläther gewaschen. Sodann werden 100 ml Diäthyläther zur wässerigen Schicht gegeben und der PH wird unter Eiskühlung mit einer wässerigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 7, 0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

   Sodann gibt man eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasser in 20 ml Diäthyläther unter Rühren und Eiskühlung zu, worauf weisses Pulver ausgeschieden wird. Dieses wird nach dem Abfiltrieren sorgfältig mit Di-   äthyläther gewaschen   und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3, 67 g (Ausbeute   82, 2%)   des Hydrochlorids des   Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-     [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-   - cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 149 bis   151OC.   



   IR   (KBr) cm-1: #c=0 1773, 1741,   1730 
 EMI45.1 
 ppm : 1, 18 [9H, s,-C (CHg) g], 2, 44 (3H, s, 5, 78-5, 92 (2H,   m,-COOCHO-).   



   Beispiel 9 :
In 20 ml N, N-Dimethylformamid werden 2, 96 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-me-   thyl]-A-cephem-4-carbonsäure   suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1, 1 g Tri- äthylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2, 7 g   Pivaloyloxymethyl-   jodid zur Lösung und das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei 0 bis   50C   umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben und der PH derselben wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7, 0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Nach dem Waschen des Rückstandes mit Diäthyläther wird dieser in 30 ml Äthylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diäthyläther wird zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2, 72 g   (60, 9%   Ausbeute) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-   -3-(2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carboxylats   mit einem Schmelzpunkt von 149 bis   1510C   (Zersetzung). 



   IR (KBr)   cm-' : o 1773,   1741,1730 
 EMI45.2 
 
 EMI45.3 
 (2H,   m, -COOCH20-).   



   Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 8 und 9 erhalten. 



   Wenn man 7-Amino-3- [2-   (5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carbonsäure   oder   7-Amino-3-[(3-chlor-1,2,4-tetrazolyl)-methyl]-#3-cephem-4-carbonsäure   derselben Reaktion wie oben 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 unterwirft, nur dass das N, N-Dimethylformamid und das Triäthylamin durch Aceton bzw. 1, 8-Diaza-   - bicyclo 5. 4. 0 undecen-7   (DBU) ersetzt wird, erhält man die entsprechenden Verbindungen der Tabelle 8 und Tabelle 9 in einer Ausbeute von 65 bis 90%. 



  Tabelle 8 
 EMI46.1 
 
 EMI46.2 
 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI47.1 
 
 EMI47.2 
 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI48.1 
 
 EMI48.2 
 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI49.1 
 
 EMI49.2 
 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI50.1 
 
 EMI50.2 
 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI51.1 
 
 EMI51.2 
 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI52.1 
 
 EMI52.2 
 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI53.1 
 
 EMI53.2 
 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI54.1 
 
 EMI54.2 
 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 



  Tabelle 8 (Fortsetzung) 
 EMI55.1 
 
 EMI55.2 
 (KBr)(d6-DMSO*\ BemerkungenBemerkung: **** Oxalat 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 Tabelle 9 
 EMI56.1 
 
 EMI56.2 
 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 Tabelle 9 (Fortsetzung) 
 EMI57.1 
 
 EMI57.2 
 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 Tabelle 9 (Fortsetzung) 
 EMI58.1 
 
 EMI58.2 
 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 Tabelle 9 (Fortsetzung) 
 EMI59.1 
 
 EMI59.2 
 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 Tabelle 9 (Fortsetzung) 
 EMI60.1 
 
 EMI60.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Schmelz- <SEP> IR(KBr) <SEP> d6-DMSO*1
<tb> punkt <SEP> cm-1:

   <SEP> NMR <SEP> CDCl,*2 <SEP> ppm
<tb> R2 <SEP> ( C) <SEP> vc=o
<tb> # <SEP> 132 <SEP> 1782, <SEP> 1,17 <SEP> 9H, <SEP> s, <SEP> -C <SEP> (CH3)3 <SEP> Oxalsäure <SEP> wird <SEP> zur <SEP> Äthyl-
<tb> 1740 <SEP> 1,50 <SEP> 3H, <SEP> d, <SEP> Jm6Hz, <SEP> -CH- <SEP> acetatlösung <SEP> gegeben,
<tb> unter <SEP> Bildung <SEP> von <SEP> Oxalat.
<tb> 



  # <SEP> 3,79(2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 4,97-5,19
<tb> (4H, <SEP> m, <SEP> C6-H <SEP> C7-H
<tb> #
<tb> #
<tb> 
 Bemerkungen * Optisches Isomeres *, Oxalat *"Obere Komponente   *5   Untere Komponente

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung einer 7- (substituierten oder unsubstituierten Amino)-3- (substituierten methyl)-#3-cephem-4-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben EMI61.1 wobei R'ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei R2 eine Triazolyloder Tetrazolylgruppe ist, welche gegebenenfalls durch mindestens eine der folgenden Gruppen substituiert ist :
    Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, geschütztes Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, geschütztes Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoal- EMI61.2 Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl und N-Hydroxycarbamoylalkyl, und welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Ringes über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist ; wobei R6 für eine Aminogruppe steht, oder für eine Gruppe der Formel EMI61.3 wobei R', R'und R'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten ;
    oder für eine Gruppe der Formel EMI61.4 in der R"und R"gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporansäure der allgemeinen Formel EMI61.5 worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat, Reine substituierte oder unsubstituierte Acyloxyoder Carbamoyloxygruppe bedeutet und ¯Z für ¯S oder S-0 steht, ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einem substituierten oder unsubstituierten Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder eine Komplexverbindung der Säure umsetzt und dann, falls gewünscht, die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
    <Desc/Clms Page number 62>
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 eine 1, 2, 4-Triazolyl- oder 2- (1, 2, 3, 4-Tetrazolyl) -gruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch mindestens eine der im Anspruch 1 definierten Gruppen substituiert ist und R* und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R6, Z und RI2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit 1, 2, 4-Triazol oder einem 1, 2, 3, 4-Tetrazol, das gegebenenfalls durch mindestens eine der im Anspruch 1 definierten Gruppen substituiert ist, umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure oder Komplexverbindung der Säure eine Protonensäure, eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonensäure eine Schwefelsäure oder eine Sulfonsäure oder eine Supersäure verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure oder Komplexverbindung der Lewis-Säure Bortrifluorid oder eine Komplexverbindung desselben verwendet.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Keton, einen Äther, einen Ester, ein Nitril, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan verwendet.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) einsetzt, in der RI2 eine Acetoxygruppe ist.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 80 C durchgeführt wird.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
EP0061234A3 (de) * 1981-03-05 1983-11-16 Beecham Group Plc Cephalosporin derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US4576938A (en) * 1981-12-08 1986-03-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compound and process for preparing the same
US4618606A (en) * 1982-11-17 1986-10-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins
FI75827C (fi) * 1982-11-17 1988-08-08 Toyama Chemical Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 7-tiazolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
JPS60190783A (ja) * 1983-12-21 1985-09-28 Sumitomo Seiyaku Kk セフエム系化合物
GB8406231D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB2161476B (en) * 1984-05-25 1988-01-27 Toyama Chemical Co Ltd 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins
AT397086B (de) * 1984-05-25 1994-01-25 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-aminothiazol-4-4yl)-2-(syn)-alkoxyimino- acetamiden
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
DE3539901A1 (de) * 1985-11-11 1987-05-14 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPH064643B2 (ja) * 1985-12-20 1994-01-19 ファイザー製薬株式会社 セフアロスポリン化合物
US4692517A (en) * 1986-03-20 1987-09-08 American Home Products Corporation C-3' acylaminooxy-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-α-(substituted-oximino)acetyl]cephalosporin derivatives
EP0265185A3 (de) * 1986-10-21 1990-03-28 Beecham Group Plc Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
EP0269298B1 (de) * 1986-11-21 1994-10-19 Ici Pharma Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate
ATE113050T1 (de) * 1986-11-21 1994-11-15 Ici Pharma Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate.
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
GB8811056D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
JPH0699443B2 (ja) * 1989-09-29 1994-12-07 ファイザー製薬株式会社 セファロスポリン化合物
US6800756B2 (en) * 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
ES2348299T3 (es) * 2003-04-16 2010-12-02 Sandoz Ag Procedimientos para la preparación de cefepime.
US7847093B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
EP1730124A4 (de) * 2004-03-26 2009-04-01 Amphora Discovery Corp Bestimmte verbindungen auf triazolbasis, zusammensetzungen und anwendungen davon
US8198434B2 (en) 2008-05-07 2012-06-12 Idexx Laboratories, Inc. Process for preparing cefsulodin sodium
US20120329770A1 (en) * 2010-02-26 2012-12-27 Gary Igor Dmitrienko Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CN102351886B (zh) * 2011-09-07 2013-10-16 山东罗欣药业股份有限公司 头孢特仑新戊酯晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂
KR102377635B1 (ko) * 2013-07-17 2022-03-24 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 시아노트리아졸 화합물
CN106046026B (zh) * 2016-06-30 2018-07-06 济南康和医药科技有限公司 一种头孢特仑新戊酯的制备方法
CN112645842B (zh) * 2020-12-25 2022-08-19 复旦大学 一种氰乙酸叔丁酯的连续流制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2943427A1 (de) * 1978-10-27 1980-05-08 Glaxo Group Ltd Cephalosporinverbindungen

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB912541A (en) * 1958-03-17 1962-12-12 Nat Res Dev Cephalosporin c compounds
DE1795484U (de) 1959-04-21 1959-09-10 Richard Langer Quertraeger fuer laengsdraehte zum abstuetzen von pflanzen, insbesondere weinreben.
GB1032641A (en) * 1962-02-16 1966-06-15 Edward Penley Abraham Cephalosporins
GB1057883A (en) * 1962-07-11 1967-02-08 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
US3226384A (en) * 1963-01-25 1965-12-28 Nat Res Dev Cephalosporin ca derivatives
BE634644A (de) * 1963-07-10
US3821206A (en) * 1966-12-15 1974-06-28 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins having a polyazole substituent
GB1211694A (en) * 1966-12-15 1970-11-11 Glaxo Lab Ltd Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
GB1360860A (en) * 1970-07-08 1974-07-24 Ciba Geigy Ag Cepham compounds process for their manufacture and compositions containing them
US3932465A (en) * 1970-07-08 1976-01-13 Ciba-Geigy Corporation 3-R-methyl-7-amino-ceph-em-4-carboxylic acid compounds
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4343937A (en) * 1971-06-02 1982-08-10 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-7-methoxy-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acids
SU589918A3 (ru) * 1971-07-14 1978-01-25 Мерк Энд Ко Инк (Фирма) Способ получени сложного эфира 3-замещенной метил-7-ациломидо-7-метокси-2-цефем -4- карбоноаой кислоты
JPS5653557B2 (de) * 1973-10-15 1981-12-19
CH605997A5 (de) * 1974-08-30 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
DK43476A (da) * 1975-02-04 1976-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Fremgangsmade til fremstilling af cephemcarboxylsyrer
GB1547165A (en) * 1975-08-15 1979-06-06 Beecham Group Ltd 3-carbamoylbenzyl and 3-(carbamoylpyridylmethyl)-cephems
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
JPS5946237B2 (ja) * 1976-04-02 1984-11-10 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
GB1565941A (en) * 1977-02-08 1980-04-23 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids
ES467601A1 (es) * 1977-03-12 1979-06-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de cefem.
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4148997A (en) * 1977-11-07 1979-04-10 Yeda Research And Development Co., Ltd. 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
DE2822861A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6027677B2 (ja) * 1978-07-06 1985-06-29 富山化学工業株式会社 ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法
NL7908318A (nl) * 1978-11-15 1980-05-19 Glaxo Group Ltd Nieuwe verbindingen met antibiotische eigenschappen, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
SE8001423L (sv) * 1979-02-23 1980-08-24 Glaxo Group Ltd Cefalosporinantibiotika
JPS55139387A (en) 1979-04-19 1980-10-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel synthetic method of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3-carboxylic acids
JPS55153790A (en) 1979-05-17 1980-11-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Preparation of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3- cephem-4-carboxylic acid
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
EP0061234A3 (de) * 1981-03-05 1983-11-16 Beecham Group Plc Cephalosporin derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK163925C (da) * 1981-09-10 1992-09-14 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
GB2161476B (en) * 1984-05-25 1988-01-27 Toyama Chemical Co Ltd 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2943427A1 (de) * 1978-10-27 1980-05-08 Glaxo Group Ltd Cephalosporinverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2511377B1 (fr) 1985-12-13
GB8402250D0 (en) 1984-02-29
CH652129A5 (de) 1985-10-31
DE3137854C2 (de) 1987-06-19
CH652128A5 (de) 1985-10-31
SE468476B (sv) 1993-01-25
RO82689A (ro) 1983-11-01
DE3152935C2 (de) 1992-07-16
ES505760A0 (es) 1983-01-01
KR860000932B1 (ko) 1986-07-19
NO813252L (no) 1982-03-26
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AT378961B (de) 1985-10-25
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FI812980L (fi) 1982-03-26
FR2509310A1 (fr) 1983-01-14
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GB2089339B (en) 1985-04-24
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AR240645A1 (es) 1990-07-31
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GB8402249D0 (en) 1984-02-29
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CH652130A5 (de) 1985-10-31
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RO86825A (ro) 1985-05-20
ES8306156A1 (es) 1983-05-01
GB2136420B (en) 1985-05-01
SE8600192D0 (sv) 1986-01-16
SE8600193L (sv) 1986-01-16
ATA410981A (de) 1983-11-15
DE3137854A1 (de) 1982-04-15
GB2135304B (en) 1985-03-27
GB2089339A (en) 1982-06-23
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GB2135304A (en) 1984-08-30
CA1200541A (en) 1986-02-11
PH18484A (en) 1985-08-02
ATA55583A (de) 1985-03-15
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RO86823B (ro) 1985-05-31
ATA55683A (de) 1984-11-15
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RO86824B (ro) 1985-05-31
SE8600194D0 (sv) 1986-01-16
US4489072A (en) 1984-12-18
NO161117C (no) 1989-07-05
FI870153A7 (fi) 1987-01-15
FI80041C (fi) 1990-04-10
ATA55483A (de) 1985-03-15
NZ198350A (en) 1985-02-28
SE8600193D0 (sv) 1986-01-16
AU558649B2 (en) 1987-02-05
IT8149348A0 (it) 1981-09-23
PH20221A (en) 1986-10-23
DD202436A5 (de) 1983-09-14
SE8105658L (sv) 1982-05-05
LU83650A1 (fr) 1982-01-21
IN155375B (de) 1985-01-19
GB2136420A (en) 1984-09-19
IN158590B (de) 1986-12-13
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FR2509310B1 (fr) 1985-08-02
RO86824A (ro) 1985-05-20
NL8104386A (nl) 1982-04-16
HU185850B (en) 1985-04-28

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