AT329757B

AT329757B - Verfahren zur herstellung von oxydierten penamderivaten

Info

Publication number: AT329757B
Application number: AT561274*7A
Authority: AT
Inventors: Takashi Kamiya; Yoshihisa Saito; Tsutomu Teraji; Masashi Hashimoto; Osamu Nakaguchi; Teruo Oku; Hitoshi Nakamura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1971-08-18
Filing date: 1972-06-26
Publication date: 1976-05-25
Also published as: ATA561274A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oxydierten Penamderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin li eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und Rg eine Carboxy-, geschützte Carboxy-, Ester-, Säureamid-, Säureanhydrid-, Säurehalogenid-, Säureazid- oder Carboxysalzgruppe bedeuten, durch Oxydation eines Penamderivates der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1 undRg die obige Bedeutung haben, mittels eines Oxydationsmittels, insbesondere Wasserstoffperoxyd, Persäuren oder deren Salzen, mit antibakterieller Wirksamkeit.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Umgebungstemperatur oder darunter in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des Periodischen Systems der Elemente, insbesondere Wolframsäure, Molybdänsäure oder Vanadinsäure, einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder organischen Aminsalz hievon oder Vanadiumpentoxyd, durchgeführt wird.

Es ist allgemein bekannt, dass Penamderivate, wie die Penicilline, sehr nützliche antibakterielle Wirksamkeiten besitzen. Eine Schwierigkeit bei der Herstellung der Penamderivate für diesen Zweck liegt jedoch darin, dass sie bis zu einer verhältnismässig hohen Reinheit gereinigt werden müssen, und dass die Verfahren zu dieser Reinigung ziemlich umständlich sind. Obwohl eine Vielzahl von Reinigungsverfahren gemäss dem Stand der Technik bekannt sind, hat es sich doch erwiesen, dass keines dieser Verfahren vollständig zufriedenstellend ist, und es wird weiterhin in beträchtlichem Ausmass nach abgeänderten Verfahren gesucht, für die ein beträchtliches Bedürfnis besteht.

Es war deshalb ausserordentlich wünschenswert, ein Verfahren zu finden, gemäss dem Penamderivate in ihrem unreinen Zustand in andere leichter isolierbare Produkte übergeführt werden könnten, die dann unmittelbar dem Körper verabreicht werden könnten, wobei sie als solche als antibakteriell wirksame Verbindungen verwendet werden könnten, oder wobei sie in eine verwertbare Form von Penamderivaten zurückverwandelt werden.

Die Penam-Nomenklatur für die Penicilline ist beschrieben von Sheehan, Henery-Logan und Johnson in J. Am. Chem. Soc., Bd. 75 [1953], S. 3293, Fussnote 2, und sie wurde für die Cephalosporine angenommen von Morin, Jackson, Flynn und Roeske in J. Am. Chem. Soc., Bd. 84 [1962], S. 3400. Gemäss diesem System der Nomenklatur bezeichnen"Penam"und"Cepham"jeweils die folgenden gesättigten Ringsysteme :
EMI1.3

Penam Cepham R1 wurde als substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe definiert.

Geeignete substituierte Aminogruppen sind acylsubstituierte Aminogruppen oder Aminogruppen, die in anderer Weise durch eine Schutzgruppe substituiert sind.

GeeigneteAcyl-Substitutionsgruppen sind unter anderem aliphatische Acylradikale und Acylradikale, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Zu den geeigneten aliphatischen Acylradikalen gehören gesättigte oder ungesättigte Alkanoylradikale, die verzweigt sein und einen cyclische Ring enthalten

können, wie aliphatische Acylradikale, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Iso- valeryl, Pivaloyl, Acryloyl, Crotonoyl, 2-Methylacryloyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclo-
EMI2.1
benzoyl, 2,4, 6-Cycloheptatrienylacetyl, Dihydrophenylacetyl, usw., und die gesättigten oder ungesättigten Alkanoyl-Radikale, die Sauerstoff oder Schwefel enthalten, z. B.

Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, 2-Prope-
EMI2.2
oder Aralkanoyl- (z. B.Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Tolylacetyl-, Xylylacetyl-, Naphthylacetyl-, Tetrahydronaphthylacetyl- usw.) -Gruppen. Das Kohlenstoffatom im Alkylteil von diesen Aralkanoyl-Radikalen kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie bei Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphtoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, usw.

Der heterocyclische Ring eines solchen Acylradikals kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein, und er kann mindestens ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder ein ähnliches Atom, enthalten, insbesondere Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Cromen, Xanthen, 2HPyrrol, 3H-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Isoindol, Indol,
EMI2.3
Diazol, Triazol, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzoxadiazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzotriazol, Benzimidazol, usw. Beispiele für Acylradikale dieser Art, die einen derartigen heterocyclischen Ring enthalten, sind lH- (oder 2H)-Tetrazolylacetyl, Thienylacetyl, Thienylpropionyl,
EMI2.4
acetyl, Benzoxazolylacetyl, usw.

Ein oder mehr Kohlenstoffatome des Alkylteile dieser Alkanole enthaltend einen heterocyclischen Ring können durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, S-Chinolyloxycarbonyl, usw. Ausserdem können die aliphatischen Acylradikale und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylradikale geeignete Substituenten aufweisen wie Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, usw.), Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy,
EMI2.5
Benzyl, Phenäthyl, usw.), Amino, Mercapto, Nitro, Carboxy oder Hydroxyradikale oder ein Halogen (z. B.

Chlor, Brom, Fluorin, usw.).
EMI2.6
: Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl-oxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-oxa- zolylcarbonyl, 3- (2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, usw.

Wenn das Acylradikal eine
EMI2.7
gruppe sind die üblichen Schutzgruppen, beispielsweise Acylgruppen, die leicht abgespalten werden können, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyl- oxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tertButoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxyd-2-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmeth- oxycarbonyl, 2- Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1, l-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxy-
EMI2.8
leicht abgespalten werden können, wIeTrItyl, 2-Nltrophenylthlo, 2, 4-2-propyliden, 1-[N-(4-methoxyphenyl)

-carbamoyl]-2-propyliden-, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3, 3- Dimethyl-5-oxocyclohexyliden (von diesen seien 1-
EMI2.9

Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen sind die üblichen Schutzgruppen für Hy- droxy- oder Mercapto-Gruppen, wie Acylradikale, die leicht abgespalten werden können, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4- (4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.

Butoxycarbonyl, 1, 1-Dime- thylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2- Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2, 2-

Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1- Adamantyloxyearbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinoloxycarbonyl, Trifluoracetyl usw. und solche Radikale, die keine Acylgruppen sind, aber leicht abgespalten werden können, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio, usw. Die Schutzgruppen für das Carboxyradikal können solche übliche Schutzgruppen sein, wie sie zum Schutz von Carboxyradikalen eingesetzt werden, wie eine Estergruppe, z. B.

Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzoylmethyl-, Acetylmethyl-, p-Nitrobenzoylme-
EMI3.1
Dimethyldichlorsilan, usw. (vgl. Japanische Patentschrift Nr. 7073/1971 und niederl. Offenlegungsschrift 7105259), und nicht metallische Verbindungen am Carboxyradikal, die von solchen nicht metallischen Verbindungen wie dem Titantetrachlorid, usw., abgeleitet sind, welche in der deutschen Offenlegungsschrift 2062925 veröffentlicht wurden. Als Aminoschutzgruppe, die nicht ein Acylradikal ist, die in der substituierten Aminogruppe für Ri genannt ist, kommen die gleichen in Frage, die als Schutzgruppen für die Aminogruppe im Acylradikal beispielsweise genannt wurden.

In der obigen Formel (I) ist Rg als Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe definiert, wobei die Schutzgruppe eine Silylgruppe oder eine nicht metallische Gruppe sein kann, z. B. solche, die oben als nützliche Schutzgruppen für die Carboxygruppe erwähnt wurden. R3 kann auch die folgenden Bedeutungen haben :
1. eine Estergruppe ; ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Vinyl-, l-Propenyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, usw.)-ester, Aryl- (z. B. Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl- usw.)-ester. Aralkyl- (z.

B. Benzyl-, Phen- äthyl-, usw.) -ester oder ein Ester, bei dem eines der Kohlenstoffatome des Alkylteils ersetzt ist durch ein Stickstoff-, Schwefel-oder Sauerstoffatom, oder durch ein Carbonylradikal wie ein Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Methylthioäthylester, Methylthiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylamino- äthylester, Phenoxymethylester, Phenylthiomethylester, Methylsulfenylmethylester, Phenylsulfenylmethylester, Benzoylmethylester, Toluoylmethylester, usw., oder ein Ester, der ein oder mehrere geeignete Substituenten enthält (z.

B. Halogen, Alkoxy, Alkansulfonyl, Phenylazo, usw.), beispielsweise Chlormethyl- ester, Brommethylester, Trichloräfhylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, 2, 4, 5-Trichlorphenyl-
EMI3.2

3. eine Säureanhydridgruppe : ein Säureanhydrid mit einem Dialkylphosphat, Dibenzylphosphat, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat, einer aliphatischen Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Chloressigsäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure, 3Chlor-2-pentansäure, 3-Brom-2-butansäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure, usw.), einer aromatischen Carbonsäure (z. B.

Benzoesäure, usw.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid ;
4. eine Säurehalogenidgruppe ;
5. eine Säureazidgruppe ;
6. eine Carboxysalzgruppe.

Gemäss der Erfindungwirdsomitein Penam der allgemeinen Formel (II) zum entsprechenden oxydierten Penamderivat der Formel (I) oxydiert.

Diese Reaktion ist gemäss dem Stand der Technik bekannt. Die Ausbeuten an erhältlichem oxydierten

EMI4.1

konntechloräthyl-6- (2-phenylacetamid) -2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxyd in Form roher Kristalle erhalten wurden.

Beispiel4 :32,7gKalium-6-(2-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylatwurdenin200ml Wasser gegeben, und 1, 2 g Natriumwolframatdihydrat wurden dann zugefügt. Zu diesem Gemisch wurden weiterhin tropfenweise 12 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben, und das Gemischwurdell/2h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 10%iger Salzsäure auf PH 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert, wobei als Rückstand 33 g 6- (2-Phenylacetamido)-2, 2-dimethyl- penam-3-carbonsäure-l-oxyd in Form roher Kristalle erhalten wurden.

Die rohen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei reine Kristalle mit Fp. 143 bis 1450C erhalten wurden.

Beispiel5 :10mlEssigsäureund2mlWasserwurdenzu1,86gKalium-6-(2-phenylacetmaido)-2,2- dimethylpenam-3-carboxylat gegeben. Hiezu wurden 120 mg Natriumwolframatdihydrat und 1, 85 g Natriumpercarbonat zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, mit 50 ml Wasser und 10%iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert, und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand 1, 38 g 6- (2-Phenylacetamido) -2, 2-dimethylpenam-3-carbonsäure-l- oxyd in Form roher Kristalle erhalten wurden.
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säure gegeben, und hiezu wurden 100 mg Natriumwolframatdihydrat zugefügt. Zu dieser Mischung wurden 1, 2 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt.

Zum Gemisch wurde Wasser gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3, 24 g 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure- 1-oxyd in Form von Kristallen, Fp. 166 bis 1670C, erhalten wurden.

Beispiel 7 : 10 ml Essigsäure wurden zu 1, 75 g 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3carbonsäure gegeben. Dann wurden 1, 89 g Natriumpercarbonat bei 10 bis 150C zugefügt. Zu diesem Gemisch wurden 2 ml Wasser und 120 mg Natriumwolframatdihydrat gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt. Dann wurde mit 50 ml Wasser und 10%iger Salzsäure auf PH 3 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1, 31 g 6- (2-Phenoxyacetamido)-2, 2-dimethyl- penam-3-carbonsäure-l-oxyd in Form roher Kristalle, Fp. 160 bis 161 C, erhalten wurden.

Beispiel 8 : 1, 06 g 6-Amino-2, 2-dimethylpenam-3-carbonsäure wurden in 6 ml Wasser suspendiert, und dann wurden 10 mg Natriumwolframatdihydrat zugefiigt. Zum gerührten Gemisch wurden 0, 8 ml tropfenweise 30% igesWasserstoffperoxyd unter Kühlen in einemEisbadwährend eines Zeitraumes von 20 min gegeben.

Dann wurde das Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden tropfenweise 90 ml gekühltes Acetonitril gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0, 85 g 6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxyd als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.

Analyse :
EMI5.2

<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CgH <SEP> NS. <SEP> 1/2 <SEP> B <SEP> O <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 83, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22, <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 61%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40,03, <SEP> H <SEP> 5,33, <SEP> N <SEP> 11,81%.
<tb>

Beispiel 9: 1,87 g 6-Phenylglycylamino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (Reinheit 89%) wurden in 8 ml Wasser suspendiert, und dazu wurden 0, 01 g Natriumwolframatdihydrat gegeben. Zur gerührten Mischung wurden tropfenweise 0, 9 ml Wasserstoffperoxyd gegeben, was 20 min in Anspruch nahm. Dabei wurde in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wurde dann 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zum Gemisch wurde das 10-fache Volumen Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Der Niederschlagwurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1, 3 g 6-Phenylglycylamino-2, 2-dime-
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suspendiert. Dazu wurden 0, 01 g Natriummolybdat gegeben. Zum gerührten Gemisch wurden tropfenweise 0, 7 ml 30% igues Wasserstoffperoxyd unter Kühlung in einem Eisbad während eines Zeitraumes von 5 min gegeben.

Nach 1 h wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0, 85 g 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxyd als farblose Kristalle, Fp. 166, 50C, erhalten wurden.

Beispiel 11 : 1, 55g l-Cyclopropyläthyl-6- (2-phenylacetamido)-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylatwur- den in 8 ml Essigsäure gelöst, und 10 mg Natriumwolframat wurden zugefügt. Zum gerührten Gemisch wurden tropfenweise 0, 53 g 30% igues Wasserstoffperoxyd unter Kühlen in einem Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde Wasser zum Gemisch gegeben, und die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit einer gesättigten

wässerigen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, und die Ätherlösung wurde stehengelassen.

Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 1, 53 g l-Cyclopropyläthyl-6- (2-phenylacetamido)-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxyd in Form von Kristallen, Fp. 158 bis 1590C, erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben hergestellt : a) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-1-(cyclopropyläthoxycarbonyl)-phyenylglycyl]-amino-2,2-dimethylpenam- 3-carboxylat-l-oxyd, Fp. 166 bis 168 C, b) 2, 2, 2-Trichloräthyl-6- [N- (2, 2, 2-trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl]-amino-2, 2-dimethylpenam- 3-carboxylat-l-oxyd, Fp. 178 bis 180 C, c) 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-acetoxy-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd,Fp.

178 bis 180 C, d) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[6-(1H-tetrazol-1-yl)-acetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd, Fp. 153 bis 1540C,
EMI6.1
[N- (2, 2, 2-trlchloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl]-amino-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-167, 5 bis 168, 5 C, h) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(sydnon-3-yl)-acetamido]-2,2,-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd, Fp.

141 bis 1420C (Zers.), i) Methyl-6- (2-phenylacetamido) -2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxyd, Fp. 126, 5 bis 127, 50C,
EMI6.2
2, 2, 2-Trichloräthyl-6- [2- (p-hydroxyphenyl)-2- (1-cyclopropyläthoxy)-carbonylaminoacetamido]-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxyd, Fp. 1450.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von oxydierten Penamderivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R3 eine Carboxy-, geschützte Carboxy-, Ester-, Säureamid-, Säureanhydrid-, Säurehalogenid-, Säureazid- oder Carboxysalzgruppe bedeuten, durch Oxydation eines Penamderivates der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R1 und R3 die obige Bedeutung haben, mittels eines Oxydationsmittels, insbesondere Wasserstoffperoxyd, Persäuren oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Umgebungs- temperatur oder darunter in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des Periodischen Systems der Elemente, insbesondere Wolframsäure, Molybdänsäure oder Vanadinsäure, einem Alkalimetall-,

Erdalkalimetall-, Ammonium- oder organischen Aminsalz hievon oder Vanadiumpentoxyd, durchgeführt wird.