DE2427267A1

DE2427267A1 - Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2427267A1
Application number: DE19742427267
Authority: DE
Inventors: Hirokichi Harada; Kazuo Kariyone; Osamu Nishiwaki; Kunikazu Takai
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-06-06
Filing date: 1974-06-06
Publication date: 1975-01-02
Also published as: FR2232325A1; GB1474738A; FR2232325B1; US4000133A

Description

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co,, Ltd.

No. 3» 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka / Japan

Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporansäurederivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.

Die erfindungsgetnäßen Cephalosporansäurederivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden

R,-CH-CONH

¹ I

COOK

worin bedeutenι

R, Wasserstoff, eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe

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R„ eine Pyridyl-oder Styrylgruppe und R,. Wasserstoff, eine Alkylthio- oder heterocyclische Thiogruppe, wobei die. heterocyclische Thiogruppe durch Alkyl substituiert sein kann«.

Der hier für R- verwendete Ausdruck "Aryl" umfaßt Phenyl, Naphthyl, ToIyI, XyIyI, Mesityl, Cumyl und dergleichen. Der hier für R, verwendete Ausdruck "heterocyclische Gruppe" umfaßt einen Rest von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyfazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Benzothiophen, Bertzofuran, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzoxazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin und dergleichen.

Der hier für R verwendete Ausdruck "Alkylthio" umfaßt Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen. Der hier für R., verwendete Ausdruck "heterocyclische Thiogruppe" umfaßt einen Rest einer Thio!verbindung mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe umfaßt einen Rest von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin,

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Pyrimidin, Pyridazin, Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzoxazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin und dergleichen. Der heterocyclische Rest der "heterocyclischen Thiogruppe" kann durch eine oder mehrere Alkylgruppen,- z.B. durch Methyl, Äthyl, Propylj Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen, substituiert sein.

Zu den "pharmazeutisch verträglichen Salzen" der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gehören die Metallsalze (z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dgl.), die organischen Aminsalze (z.B. die Methylamin·? Diäthylamin-, Trimethylamin-, Triäthylamin-, Anilin-, Pyridin-, Picolin-, NjN'-Dibensyläthylendiaminsalze und dgl.) und dergleichen.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Cephalosporansäurederivate der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung von 7-Amino-3-substituierten-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

II

2 "3

worin EL wie oben definiert ist, oder ihrer Derivate an der Amino- und/oder Carboxygruppe oder der Salze davon mit Carbon«

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säuren der allgemeinen Formel

R₁-CH-COOH

¹ I III

• OCO-R₂

worin R, und R« wie oben definiert sind, ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe oder Salzen davon.

Die■Ausgangsverbindung der Formel III kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R₁-CH-COOH mit

J- ι

OH

einer Verbindung der Formel R^-CQCl. Das Derivat an der Aminogruppe der Verbindung der Formel II kann ein Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel II mit einer Silylverbindung, wie z.B. Bis-[niedrigalkylsilyl]acetamid (z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid und dgl.) oder dergleichen,sein.

Bei dem Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung der Formel II kann es sich um einen Ester, z.B. einen Alkylester, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Trimethylsilyl-, 2-Mesyläthyl-, 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenacyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis-(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, (l-Cyclopropyl)äthyl-, Äthinyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und cgi., ein aktiviertes Amid, ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid oder dergleichen,handeln.

Bei dem Salz der Verbindung der Formel II kann es sich um ein Metallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalz und dgl.), ein organisches Atninsalz (z.B. ein Methylamin-, Di-

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äthylamin-, Trimethylamln-, Triäthylamin, Anilin-, Pyridin-, Picolin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.)» ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid-, Sulfatsalz und dgl.), ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat-, Maleat-, Tartrat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonatsalz und dgl.) und dergleichen^handeln=

Das reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der Carbonsäuren der Formel III kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes AmId₅, ein aktivierter Ester oder dgl» sein. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid, ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie ZoB. Dialky!phosphorsäure, Pheny!phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure«, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure_s 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure), oder ein symmetrisches Säureanhydrid5 ein Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, DimethyIpyrazol, Triazol oder Tetrazoll oder ein Ester (z„B. ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitropheny!ester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester_p Methansulfonylphenylester, Phenylazopheny!ester, Phenylthioester, p-Nitropheny!thioester ₉ p°Cresylthioester, Carboxyraethylthioester_? Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioesterj, oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin_s l-Hydroxy-2-(lH)=pyridon_? N-Hydroxysucciniraid oder N-Hydroxyphthalimid) oder dergleichen₀ Das geeignete Derivat

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kann ggf. in Abhängigkeit von der Art der praktisch su verwendenden Carbonsäuren der Formel III darunter ausgewählt werden.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan,' Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen bei der Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel,durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Carbonsäuren der Formel III in Form der freien Säure oder des Salzes bei dieser Umsetzung verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, N,N¹-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-earbodiimid, N,N'-Carbonyldi(2-methylimidazol), PentamethyIenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-eyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-l-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxaly!chlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliurasalz,des intramolekularen 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxyd-Salzes, (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid und dgl.,durchgeführt. Bei dem Salz der Carbonsäuren der Formel III kann es sich um ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, wie ζ,B. Trimethylamin,

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Dicyclohexylamin oder dergleichen, handeln.

Auch wenn die Carbonsäuren der Formel III in freier Form verwendet werden, kann die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallbicarbonats, Trialkylamin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Pyridin und dergleichen, durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Derivate an der Aminogruppe und der Carboxygruppe der Verbindungen der Formel II können im Verlaufe der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Carbonsäuren der Formel III in ihre freie Form umgewandelt werden und diese Umwandlung gehört ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung als eine Variante der erfindungsgemäßen Verfahren. Auch führen einige Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen der Formel II, die verbleiben, ohne einer solchen Umwandlung unterworfen zu werden, bei der erfindungsgemäßen Umsetzung zu Derivaten an der Carboxygruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die nach üblichen Verfahren in die freie Carbonsäure der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung von 7-substituierten-3-Alkanoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

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R_n -CH-CO⁷JIi — ι Τ

j—N ^U'CH -0-R IV

R₂ ,/ γ 2 -Λ

COOH

worin R₁ und R₉ wie oben definiert sind und R Alkanoyl be deutet, oder ihrer Derivate an der Carboxygruppe oder der Salze davon mit Thio!verbindungen der allgemeinen Formel

R₃-H V

worin R_ eine Alkylthio- oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, worin die heterocyclische Thiogruppe durch Alkyl substituiert sein kann_foder ihren Alkalimetallsalzen hergestellt werden.

Der für R^ in der obigen Formel IV verwendete Ausdruck "Alkanoyl" umfaßt Fortnyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen. Bezüglich der Derivate an der Carboxygruppe sei auf die obigen Angaben in bezug auf die Verbindungen der Formel II verwiesen.

Bei den Salzen der y-substituierten-S-Alkanoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäuren der Formel IV kann es sich um ein Mctallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalz und dgl.), ein organisches Aminsalz (z.B. ein Methylamin-, Diäthylamin-, Trimethylamin-, TriäthylamJn-, Anilin-, Pyridin-, Picolin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.) oder dergleichen handeln. , _Λ

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Bezüglich der Bedeutungen der in der Formel V verwendeten

Ausdrücke "Alkylthiol¹ und "heterocyclische Thiogruppe" sei

auf die Angaben für diese Ausdrücke unter bezug auf R„ verwiesen.

Bei dem Alkalimetallsalz der Thiolverbindung der Formel V kann es sich um ein Natrium-, Kaliumsalz oder"dergleichen handeln.

Die Umsetzung der y-substituierten-S-Alkanoyioxymethyl-S-cephem-4-carbonsäuren der Formel IV oder ihrer Derivate an der Carboxygruppe oder der Salze davon mit den Thiolverbindungen der Formel V oder den Alkalimetallsalzendavon kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd oder irgendeinem anderen bei der Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung der Formel IV oder die Thiolverbindung der Formel V in einer freien Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.3. eines Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, Trialky!amins und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren isoliert werden.

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Die Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen der Formel IV werden im Verlaufe der Umsetzung in ihre freie Form umgewandelt und diese Umwandlung gehört ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung als Variante der erfindungsgemäßen Verfahren. Einige Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen der Formel IV, die verbleiben, ohne einer solchen Umwandlung zu unterliegen, führen bei der erfindungsgemäßen Umsetzung zu Derivaten der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an der Carboxygruppe, die nach üblichen Verfahren in die freie Carbonsäure der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können.

Alle in den verschiedenen erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Reaktanten sind im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten üblichen Verfahren oder nach verschiedenen analogen Verfahren, die auf die Herstellung dieser Reaktanten anwendbar sind, hergestellt werden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren, wird der während der Um-

von der Reaktionsmischung

Setzung gebildete Miederschlag/nach für diesen Zweck üblicherweise angewendeten Verfahren abgetrennt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt kann routinemäßig angewendeten Reinigungsverfahren, beispielsweisen der Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung, unterzogen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren in ihre pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Salze umgewandelt werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) auf und verhindern das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich der Grampositiven und Gram-negativen Bakterien. Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, beispielsweise einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Träger, enthalten, der sich für die orale oder parenterale Verabreichung eignet. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees,oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. GewünschtenfalIs können diese Präparate Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und/oder andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen variiert und abhängt von dem Alter und dem Zustand des Patienten,hat sich eine durchschnittliche Einfachdosis von etwa 100 mg, 250 mg und 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von durch Bakterieninfektionen hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen und etwa 1000 mg oder noch größere Mengen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

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Beispiel 1

Eine Mischung aus 0,88 g Dimethylformamid und 2 ml Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 40⁰C gerührt und dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem RücKstand wurden getrockneter Äther und getrocknetes Methylenchlorid zugegeben und die Abdampfung derselben wurde wiederholt, wobei weilie Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 2,93 g des Hydrochloridsalzes der DL-2-Phenyl-2-picolinoyloxyessigsäure Dei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt.

Daneben wurden 2,14 g /-Amino-i-methyl-^-cephem-^—carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 18,6 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) zugegeben. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal unter starkem Rühren und unter Eiskühlung zugegeben und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurde zu dem Rückstand fiiswasser zugegeben. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in einer ausreichenaen Menge einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohlepulver behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und der Niederschlag wurue durch filtrieren gesammelt, mit Wasser gewascnen und getrocknet, wobei man

/: r:· 9 8 8 1 / ¹ 2 3 ι

3,7 g /-(DL-2-Phenyl-2-picolinoyloxyacetamid)-^-methyl-3-cephem-4—carbonsäure , F. 134- bis 14-5⁰C (Zers. ), erhielt.

_Ί Phosphatpuffer (pH 6,4) UV-Spektrum: Λ 265 m/i, E = 272

Beispiel 2

Eine Mischung aus 0,88 g Dimethylformamid und 2,0 ml Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang auf 50⁰C erhitzt . und dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und die Mischung wurde eine V.'eile stehengelassen und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was dreimal wiederholt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 2,4- g des Hydrochloridsalzes der D-2-Phenyl-2-nicotinoyloxyessigsäure unter Eiskühlung zugegeben- und dann wurde die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Daneben wurden zu 30 ml Methylenchlorid 2,14- g 7--Amino-3-methyl-3-cephem-4—carbonsäure und 13 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) zugegeben und dann wurde die Mischung 4- Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurae die oben erhaltene Lösung auf einmal unter Kühlung mit tfiswasser zugegeben und dann wurde die Mischung 3,25 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die «eaKtionsmischung wurde über Wacht in einem Kühlschrank stehengelassen und dann eingeengt. Zu dem Rückstand wurden nacheinander Eiswasser

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und Äthylacetat zugegeben und dann wurde das unlösliche Material durch Filtrieren gesammelt und mit äthylacetat gewaschen, wobei man 2,5 g 7-(D-2-Phenyl-2-nicotinoyloxyacetamid)-5-methyl-3-cephem-4—carbonsäure, F. 200 bis 201⁰C (Zers.)j erhielt.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 0,4-2 g Dime thy lformamia und 2,5 ml Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang auf 50°C erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand, wurde Äther zugegeben und die Mischung wurde eine Weile stehengelassen, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was zweimal wiederholt wurde. Dann wurden die gleichen Operationen zweimal wiederholt unter Verwendung von Methylenchlorid anstelle von Äther. Der auf diese Weise erhaltene weilie Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 1,/ g des Hydrochloridsalzes der D-2-Phenyl-2-isonicotinoyloxyessigsäure unter Eiskühlung zugegeben und dann wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Daneben wurden zu 15 nil Methylenchlorid 1,1 g 7-Amino-3-methyl-^-cephem-^-carbonsäure und 6,5 ml einer Lösung von K-Trimethylsilylacetaaiid in Methylenehiorii (1 Mol/372 ml) zugegeben und die Mischung wurde 4- Stürmen lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurae die oben erhaltene Lösung auf einmal unter Eiskühlung zugegeben und dann

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wurde die Misciiung 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben, dann wurde die Wand eines Gefäßes gerieben (gekratzt) und es wurde dekantiert, diese Vorgänge wurden mehrmals wiederholt. Das so erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 1,4 g 7-(D-Phenyl-2-isonicotinoyloxyacetamid")-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 140 bis 150°C (Zers.).

Beispiel 4

Eine Mischung aus 0,9 g Dimethylformamid und 1,4 g Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang "bei 50 C gerührt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und die Mischung wurde eine Weile stehengelassen und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was zweimal wiederholt wurde. Dann wurden die gleichen Operationen dreimal unter Verwendung von Methylenchlorid anstelle von Äther durchgeführt. Das so erhaltene weiiie Pulver wurde in 40 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 3,0 g des Hydrochloridsalzes der DL-2-(2-Thienyl)-2-isonicotinoyloxyessigsäure unter Eiskühlung zubegeben und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Daneben wurden zu 30 ml Methylenchlorid 2,1 Ί g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und ifr ml einer Lösung von

U U 3 0 Ϊ5 I / ! '■ / ^!

N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) zugegeben und die Mischung wurde 4- Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal unter Eiskühlung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das durch Reiben bzw. Kratzen der Wand eines Gefäßes ausgefällte Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen" und getrocknet, und man erhielt 3,7 S 7~ ι DL-2-(2-Thienyl)-2-isonicotinoyloxyacetamidj -i-methyl-;5-cephem-4— carbonsäure, F. 160⁰C (Zers.).

Beispiel

Eine Mischung aus 0,7 g Dimethyl!"ormamid und 1,24 g Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 50°C gerührt und dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und die Mischung wurde eine 'Weile stehengelassen, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was zweimal wiederholt wurde. Dann wuraen die gleichen Operationen zweimal unter Verwendung von Methylenchlorio. anstelle von Äther wiederholt. Die so erhaltene weiise SuDstanz, wurde in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 2,4 g des Hydrochloridsalzes der DL-2-(2-Thienyl)-2-nicot;inoyloxyessigsäure unter Eiskühlung zugegeben und dann wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

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Daneben wurden zu 24 ml Methylenchlor id. 1,7 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4—carbonsäure und 13 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) zugegeben und dann wurde die Mischung gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal unter Kühlen zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2,75 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das durch Kratzen der Wand eines Gefäßes ausgefällte Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 2,8 g 7- ^DL-2-(2-Thienyl)-2-nicotinoyloxyacetamidoj ^-methyl^-cephem-^— carbonsäure erhielt. Dieses Material wurde in einer wässrigen Katriumbicarbonatlösung (pH 7") gelöst und es wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 η Chlorwasserst off säure auf pH 3 eingestellt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der .Niederschlag wurde in einer Mischung aus 40 ml Wasser und 50 ml Aceton unter Erwärmen gelöst. Die Losung wurde mit Aktivtcohlepulver behandelt und zu der Lösung wurden 20 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt die gereinigte gewünschte Verbindung, F. 155 bis 163°C (Zers.).

Beispiel 6

In eine Lösung von 3,1 g /-(D^-Phenyl-^-nicotinoyloxyacetamido)cephalosporansäure ana 0,51.g Natriumbicarbonat

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in einer Mischung aus 9 ml Aceton und 60 ml Wasser wurde unter Eiskühlung Methanthiolgas eingeleitet, das durch Zugabe von 10 TOiger Schwefelsäure zu einer wässrigen Natriummethanthiolatlösung (mit 20 % Meth.anth.iol") erzeugt wurde. Die Lösung wurde in ein verschlossenes Rohr eingefüllt und zwei Stunden lang in einem Ölbad auf 80 bis 83°C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen, wobei man 0,9 S 7-(D-2-Phenyl-2-nicotinoyloxyacetamido)-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Die Kristalle wurden in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, und dann wurden die unlöslichen Materialien entfernt. Zu der Lösung wurde 10 %ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die ausfallende Substanz wurde durcn Filtrieren gesammelt, wobei man die gereinigte gewünschte Verbindung erhielt, F. 223 bis 224°C (Zers.).

Beispiel 7

Eine Lösung von 2,8 g DL-2-(2-Tnienyl)-2-cinnamoyloxyessigsäure, 0,8 g Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,4 g Thionylchlorid in 40 ml Methylenchlorid wurde auf -50⁰C gekühlt. Zu der Lösung wurden 16 ml getrocknetes Triäthylamin unter Rühren zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden auf einmal eine Lösung von 3,26 g /-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepheni—4-carbonsäure und 9,2 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamil in !.iethylenchlorid

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(enthaltend 4,0 χ 10 ^ Mol in 30 ml Methylenchlorid) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -4-0 bis -50°C und 2 Stunden lang bei -10 bis -20°C gerührt, und dann wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser zugegeben und es wurde mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Zu aer Substanz wurden 100 ml Äther zugegeben und es wurde über Macht stehengelassen, wobei man 3,0 g ']- [DL-2-(2-Thienyl)-2-cinnamoyloxyacetamidoJ-3-(1-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

■ι Phosphatpuffer (pH 6,4) UV-Spektrum: \ _max 280 nvtf, E = 4-60

IMR-Spektrum: d ⁹ 4,0 (3H, S), 3,65, 3,85 (2H, AB.q)

4,4 (2H, S), 6,5(1H,S) · Λ3 bis /,8 (8H)

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,4 g DL-2-(2-Thienyl)-2-cinnamoyloxyessigsäure, 0,4 g K,M-DimethyIformamid und 1,18 g Thionylchlorid in 20 ml Methylenchlorid wurde aui -bO°C gekühlt. Zu der Lösung wurden 0,7V ml getrocknetes Triäth.ylamin unter Rühren zugegeben und dann wurde die Miscnuna; 30 Minuten lang

A U 9 8 8 1 / 1 2 3 1

gerührt ο Zu der Mischung wurden auf einmal eine Lösung von 1,7 g /-J\mino-5-(5-aiethyl-1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carbonsäure und 2,28 ml einer Lösung von N-Tri-

~ —2

methylsilylacetamid in Methylenchlorid (enthaltend 2,0 χ Mol in 15 ml Methylenchlorid) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 50 Minuten lang bei -40 bis -50°C und drei Stunden lang bei -10 bis -20⁰O gerührt . und dann wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser zugegeben, und es wurde dreimal mit Äthylacetat (100 ml + 50 ml + 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde. Die Substanz wurde in 1öO ml Äther kristallisiert und man erhielt 0,9 g 7-/.DL-2-(2-Thienyl)-2-cinnamoyloxyacetamidoj-3-(5-inethyl-1,3,4— thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 115 bis 120°C (Zers.).

ι Fhosphatpuffer (pH 6,4) UV-Spektrum: /[ _mnv 280 mit, E = 510

IH CL Jv J

NuIR-Spectrum: α ^J * 2,65 (3H,S), 2,5 bis 2,8 (2H, m)

4,25, 4,55 (2H, AB.q) 5,05 bis 5,20 (1H, m) b,4d, u,52 (1H, jedes S) /,2 Dis 8,0 (1OH, m)

4 C 9 8 8 1 / 1 2 3 1

Beispiel 9

Eine Lösung von 2,1 g DL^2-(2-Thienyl)-2-cinnamoyloxyacetamid, 0,6 g Ν,Ν-Dimethylformamid und. 1,1 ml Thionylchlorid in 45 ml Methylenchlorid wurde auf -60°C gekühlt. Zu der Lösung wurden 1,2 ml getrocknetes Triäthylamin unter Rühren zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden auf einmal eine Lösung von 2,6 g /-Amino-3-0,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 5>1 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (ent-

haltend 2,25 χ 10 Mol in 15 ml Methylenchlorid) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -40 bis -50⁰C und 3 Stunden lang bei -10 bis -20⁰C gerührt und dann wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser zugegeben und es wurde zweimal mit Äthylacetat (120 ml + 60 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das -lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Die Substanz wurde in 2/0 ml Äther kristallisiert und man erhielt 1,'/ g eines blaiigelben Pulvers aus 7-DL-[2-(2-Thienyl)-2-cinnamoyloxyace.tamidoJ-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car bonsäure.

-) Phosphatpuffer (pH 6,4) UV-Spektrum: ( _mov 280 m/i, S = 505

409881 /1231

Beispiel 10

Eine Mischung aus 3/ g D-2-Phenyl-2-cinnamoyloxyessigsäure und 100 ml Thionylchlorid wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Zu 1/3 des Volumens des Rückstandes wurden 100 ml getrocknetes Aceton zugegeben. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 8,6 g /-Amino-i-methyl-^- cephem-4-carbonsäure, 1,3 g Natriumbicarbonat, 200 ml Wasser und 120 ml Aceton unter Rühren und Eiskühlen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Zu aem Rückstand wurde 10 Jäige Chlorwasserstoff säure zugegeben, um ihn anzusäuern, dann wurde die Mischung mit 1 1 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriuiachloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde er mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Lösung abdestilliert. Zu dem öligen Rückstand wurden 300 ml Äther zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dekantiert und zu dem Rückstand wurde eine Lösung von iJatriuia-2-äthyihexanoat in Aceton zugegeben, wobei man 1,6 g amorphes, blaügelbes Natrium=?-(D-2-phenyl-2-cinnamoyloxyacetamiαo)-3-.^raethyl-3-cepheίß-ⁱl·-carboxylat, F. T/b bis 190⁰C (Zers.),erhielt. Daneben wurde die durch Dekantieren erhaltene Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde eine Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat in Aceton zugegeben» Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äther

409881/1231

gewaschen und man erhielt 7,9 g der gleichen gewünschten Verbindung»

\ Phosphat puffer (pH 6,4-) UV-Spektrum: 1 _v 276 m/t, E = 4-85

·) Phosphat puffer (pH 6,4)

A_inf 223 ly/-, 21/

Beispiel 11

Zu 100 ml Thionylchlorid wurden 3/ g D-2-Phenyl-2-cinnamoyloxyessigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck: eingeengt. 100 ml getrocknetes Aceton wurden zu 1/3 des Volumens des Rückstandes zugegeben. Die oben erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung von 13g /-Amino-3-(1-methy1-1H-tetrazo1-b-ylHhiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure , 13 g hatriumbicarbonat, 200 ml Wasser und 120 ml Aceton unter Rühren und unter Eiskühlen über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft. Die mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Siskühlung und weitere 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ernaltene Mischung wurae unter vermindertem Druck eingeengt una aer Rückstand wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsaure auf pH 1 eingestellt und dann mit 1 1 <\thylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Katriumbicarbocatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet um dann mit Aktivkohle Dehandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Lösung abaestilliert. Zu dem

409881 /1231

harzartigen Rückstand wurden 500 ml Äther zugegeben und die Mischung wurde über Macht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und man erhielt 5,0 g eines blaßgelben Pulvers aus 7-(D-2-Fhenyl-2-cinnamoyloxyacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 14-5⁰C (Zers.). Das Produkt wurde nach einem üblichen Verfahren in sein Watriuinsalz, F. 181 bis ⁰C (Zers.), überführt.

TTV-SnPk-1-TMim· 1 Phosphat puffer (pH 6,4) UV-bpektrum. |

max

- Phosphatpuffer (pH 6,4) _Airif 216 m/x, 222

Beispiel 12

Zu einer Mischung von 50 ml Benzol und 15 ml Thionylchlorid wurden 7 S D-2-Fhenyl-2-einnamoyloxyessigsäure zugegeben und die Mischung wurae 3,5 Stunden lang auf /O⁰C erhitzt, dann wurde das üoerschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine geringe Menge Benzol zugegeben und dann wurde das Lösungsmittel von der uösung abaestilliert. Der Rückstand wurae in 40 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde zu einer Lösung von 10 g /-Amino-^-(5-meth.7l-1 ,3,4-thiaaiazol-2-yl)thiomethyl-3-cepheai-^t4--carbonöäure, 10 g Katriurabicarbonat, 150 ml Wasser und 100 ml Aceton unter Rühren und Biskühlen zugetropft. Die Miscnung wurde 1,5 stunden lang unter Eiskühlen und auiierdein üoer Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

1/12

Die unlösliche Substanz in der Reaktionsmischung wurde durch. Filtrieren entfernt und dann wurde unter vermindertem Druck das Aceton aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierterCh-lorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt und dann mit 800 ml Äthylacetat, das eine geringe Menge Aceton enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther kristallisiert und man erhielt 3 g eines Pulvers aus 7-(D-2-Phenyl-2-cinnamoyloxyacetamido)-3-(5-niethyl-1, 3,4■-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ceρhem-4-carbonsäure. Das Produkt wurde in Aceton gelöst und zu der Lösung wurde eine äquimolare Menge Natrium-2-äthylhexanoat zugegeben unter Bildung des Uatriumsalzes der gewünschten Verbindung.

·) Phosphatpuffer (pH 6,4) UY-Spektrum: * _v , 275 mn., S = 307

Beispiel

Eine Mischung aus 6 g D-2-Phenyl-2-cinnamoyloxyessigsäure, 50 ml Benzol und 20 ml Thionylchlorid wurde 3 Stunden lang bei 65 G gerührt und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Benzol zugegeben und das Benzol wurae unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurde der "Rückstand in 40 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde zu einer Mischung aus 10 g 7--Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-

409881/12 3" 1

3-cepb.em-4-carbonsäure, 10 g ftatriumbicarbonat, 120 ml Wasser und 80 ml Aceton unter Rühren und Eiskühlen zugetropft. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert .. und das "Piltrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt und dann mit 800 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und dann wurde das Äthylacetat abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äther kristallisiert und man erhielt 2,1 g pulverf örmige 7-(D-2-Phenyl-2-cinna!noyloxyacety;ni.io)-i-(i ,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-ce_ijhem-4-carbonsäure. Diese Substanz wurde in Aceton gelöst und zu der Lösung wurde' eine äquimoiare Menge Matrium-2-äthylhexanoat zugegeben unter Bildung des Natriumsalzes der gewünschten Substanz.

»Phosphatpuffer (pH 6,4) UV-Spektrum: /(_max 2/8 m/t, E = 364

Beispiel 14

Eine Mischung aus 10,4 g 2-Cinnamoyloxyessigsäure und 50 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang unter Kückfluii erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid, wurde abaestilliert. Die Hälfte des Volumens des RücKstandes v/urde in 30 ml Aceton gelöst und die Lösung wurae zu einer Mischung aus 4,3 g 7--Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 6,5 S

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Natriumbicarbonat, 100 ml lasser und 60 ml Aceton unter Rühren und Siskühlen über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel unter'vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige, blaligelbe Rückstand wurde in ^00 ml Äther kristallisiert und man erhielt 1,2 g 7-(2-Cinnamoyloxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von weißen Kristallen.

ι Phosphatpuffer (pH 6,4) UV-Spektrum: ^ _max 276 nut , E = 606

1 Phosphatpuffer (pH 6,4)

i_inl- 217 ryt, 222 γ. ,

Beispiel 15

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 8 wurden 40 ml -Acetonlösung von 2-Cinnaaioylox.yacetylchlorid hergestellt. Die Lösung wurae zu einer Mischung von 6,6 g 7-Amino-3-(1,^,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-i-cephem-4-carbonsäure, o,5 g Hatriumb!carbonyl, 15Ο ml Wasser urjd

0 9 8 8 1/12

- 23 -

60 ml Aceton unter Rühren und Eiskühlen in einem Zeitraum von 10 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung und dann 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit 700 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen ftatriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der ölige, blaßgelbe Rückstand wurde in 300 ml Äther kristallisiert und man erhielt 4,5 g 7-(2-Cinnamoyloxyacetamido)-3-(1 ii> ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carbonsäure in Form eines blaßgelben Pulvers. Diese Substanz wurde aus Aceton umkristallisiert, und man erhielt gereinigte weiße Kristalle, F. 165 bis 168°C (Zers.).

UV-Snplrt-nim· "} Phosphat puff er (pH 6,4)

uv-bpektrum. j _ΟΊΟ _m^ _{ß =}

^ Phosphatpuff er (pH 6,4-)

4_inf 217 m/L, 222 m/j.

Beispiel 16

1 g S,L-2-(2-Thienyl)-2-nicotinoyloxyessigsäure wurden mit 1,2 s 7-Amino-i-(5-metiiyl-1 ,^,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 umgesetzt, und man erhielt 1,27 g 7-fD ,L-2-(2-Thienyl)-2-

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nicotinoyloxyacetamido]-5-(5-meth,yl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuj?e, F. 149 bis 151°C (Zers.).

Beispiel 17

Nach einem üblichen Verfahren aus 0,88 g Dimethylformamid und 1,31 S Thionylchlorid hergestelltes (Chlormethylen)— dxmethylammoniumchlorid wurde in 30 ml Methylenchlorid suspendiert« Zu dieser Suspension wurden 2,93 g des Hydrochloridsalzes der DL-2-Phenyl-2~picolinoyloxy-essigsäure unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde auf einmal eine Mischung aus 3i28 g 7~Amino-3~(1--methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 13 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) und 40 ml Methylenchlorid unter starkem Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung weitere 3,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurde der Rückstand mit 200 ml Eiswasser versetzt und mit einem Gesamtvolumen von 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Ithylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen verdünnten Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert und dann wurde die wäßrige Schicht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat r^:Jckextrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet„ Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene blaßgelbe Pulver wurde axis Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 1,97 S 7-(DL-2-Phenyl-2-picolinoyloxyacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio-

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methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 140 bis 142°G (Zers.).

Beispiel 18

Eine Mischung von 0,53 g Dimethylformamid und 3,0 ml Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang auf 5O⁰G erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und die Mischung wurde eine V/eile stehen gelassen, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was zweimal wiederholt wurde. Anschließend wurden die gleichen Operationen zweimal wiederholt unter Verwendung von Methylenchlorid anstelle von Äther. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 2,1 g des Hydrochloridsalzes der D-2-Phenyl-2-nicotinoylo:>cyessigsäure unter Eiskühlung zugegeben und dann wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Daneben wurde eine Mischung aus 2,0 g 7-Amino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)methylthio-3-cephem-^/i—carbonsäure und 7_?7 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) zu 36 ml Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal unter Eiskühlung zugegeben und. dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt_o Die Reaktionsmischung wurde bei niedriger- Temperatur eingeengte Zu dein Rückstand wurde Eiswasser zugegeben, dann wurde an der Wand eines Gefäßes gekratzt und es wurde dekantiert_s wobei diese Operationen mehrere Male wiederholt wurden«. Das so erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt 3₅25 S 7-(D-2-Phenyl-= 2-nicotinoyloxyacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrasol-5-3?'l)-

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thiomethyl-^-cephem^-carbonsäure. Diese Substanz wurde :n Wasser suspendiert, durch Einstellung auf pH 7»5 mit einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung darin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gewaschen und getrocknet und man erhielt.das reine Produkt, F. 145 bis 150⁰C (Zers.).

Beispiel 19

Eine Mischung von 0,44 g Dimethylformamid und 2,5 ml Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 50° C gerührt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und die Mischung wurde eine Weile stehen gelassen, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei diese Operationen zweimal wiederholt wurden. Anschließend wurden die gleichen Operationen zweimal wiederholt unter Verwendung von Methylenchlorid anstelle von Äther. Die dabei erhaltene weiße Substanz wurde in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 1,47 g des Hydrochloridalzes der DL-2-Phenyl-2-isonicotinoyloxyessigsäure unter Eiskühlung zugegeben, dann wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Daneben wurden zu 30 ml Methylenchlorid 1,65 g 7-Amino-3-(1=methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 6,4 ml einer Lösung von N-TrimethylsillTlacetamid in Methylenchlorid (1 Kol/372 ml) zugegeben und dann wurde die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal unter Kühlen zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung •wurde eingeengt, zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben,

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die Y/and des Gefäßes wurde gekratzt und die Mischung wurde dekantiert. Diese Operationen wurden mehrmals wiederholt und das dabei erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt 2,1 g 7-(D-2-Phcnyl-2-isonicotinoyloxyacetamido)-3-(imethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomothyl-3-cephem-^—carbonsäure, F. 14-5 bis 150°C (Zers.).

Beispiel 20

Eine Mischung von 0,88 g Dimethylformamid und 20 ml Thionylchlorid wurden auf einem Ölbad eine Stunde lang auf 50⁰G erhitzt und dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und die Mischung v/urde eine Weile stehen gelassen, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was zweimal wiederholt wurde. Dann wurden die gleichen Operationen zweimal wiederholt unter Verwendung von Methylenchlorid anstelle von Äther. Der Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 2,93 g des Hydrochloridsalzes der DL-2-Phenyl-2-picolinoyloxyessigsäure zugegeben und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Daneben wurden zu 30 ml Methylenchlorid 3,38 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomcth37-l-3-cephem-4-carbonsäure und 13 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) zugegeben und die Mischung wurde 4- Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal unter Kühlung mit Trockeneis und Aceton zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3,25 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben. Das beim Kratzen der Wand eines

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Gefäßes ausfallende Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit einer wäßrigen verdünnten Natriumbicarbonat lösung auf pH 6 eingestellt und dabei bildete sich eine Lösung. Nach der Entfernung einer unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurde das Filtrat mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Der auftretende Niederschlag wurde durch filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 4,7 S 7-(DL-2-Phenyl-2-picolinoyloxyacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazOl-2-yl)thiomethy"l-3-cephem—4-carbonsäure erhielt. Diese Substanz wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung in eine Lösung überführt, ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und gewaschen, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 125 bis" 135°C (Zers.).

Beispiel 21

Eine Mischung von 0,77 g Dimethylformamid und 1,5 ml Thionylchlorid wurde 10 Minuten lang bei Kaumtemperatur erhitzt und dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde eine V/eile stehen gelassen, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Rühren 2,82 g des Hjrdrochloridsalzes der D-2-Phenyl-2-nicotinoyloxyessigsäure unter Eiskühlung zugegeben und dann wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Daneben wurden zu 30 ^l Methylenchlorid 3»0 S 7-Amino-3-

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(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 13 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid (1 Mol/372 ml) zugegeben, dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung auf. einmal bei -10 C unter Rühren zugegeben, dann wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und eingeengt. Zu dem Rückstand- wurden Eiswasser und Äthylacetat zugegeben und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische Schicht wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gewaschen und getrocknet und man erhielt 4,3 g 7-(DL-2-Phenyl-2-picolinoyloxyacetamido)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carbonsäure, F. 150 bis 160°C (Zers.).

Beispiel 22

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1.) 7-(DL-2-Phenyl-2-picolinoyloxyacetamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.,

F. 140 - 142°C (Zers.).
2.) 7-(DL-2-Phenyl-2-picolino.yloxyacetaniido)-3-(5-iaethyl-1,3,4-thiadiazol-2-.yl)thiometh;,-l-3-cephem-4-carbonsäure,

F. 12? - 135°C (Ze-s.).
5.) 7-(DL-2-Phenyl-2-picolino:,-lox,yacetairiido)-3-(3-3ieth3rl-1,2,4-thiadiar_Jol-5-yl)thiomr:thyl-3-ceph'--ni-4-carbonsäure,

F. 150 - 150⁰C (Zers.).
4.) 7-(D-2-Phenyl-2-nicotinoylox;/acetar₁iido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-.7l)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

F. 145 - 150⁰C (Zers.).

409881/1231

5·) 7-(^""2-Λ8η·.-'"l—Visonico' ino -Ίοχ/aceta'ni lo)-3-(1-neth;rl-1ii-tctTa7iOl-5-;vl)thion· \^xi;hyl-y-ce. Ii-τπ-4-carbonsäure,
Γ. 14f. - 15O°C (Zers.).

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Aus5_;anRSverbincnmßen zur Herstellung aer erfindungsgemUßen Cephalospor a:as"urederivate erläutert.

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 3,2 g D₁L-2-(2-^rPhienyl)glykolsäure in 20 ml Pyridin wurden 3,6 g C innaiaor/lchlorid zupsreben und dann vfurde die Mischung 4- Stunden lanr; "bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene lösung: v/urde unter vermindertem Druclc eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50.ml C/nssej/versetzt, mit .-iner wäßrigen Ratriuribicarbonatlcsung auf pH 8,0 einc-.-·.-stellt und dtinn mit 200 nl Äther dreimal gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 %iger Chlorv/asvserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt und dann dreimal nit 50 ml .-ither extrahiert. Der Extrakt v/urde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rücks^-ind wurde mit Äther kristallisiert und filtriert und man erhielt 4,2 g D ,L-2-C innamOj^rloxy-2-(2-thienyl)essigsäure in Form, von weißen Kristallen.
IR-Spektruin V Nujol: 1150, 1625, 1640, 1680, 1720, I730 cm"¹

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 18,4 g D-2-Phenylglykolsäure in 80 ml Fyri.din vroräe eine Lösung von 20,1 gC innamoylchlorid in Methylencbloric! unter Rühren bei C bis 5°C zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur,

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1 Stunde lang bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden lang bei 60⁰C gerührt. Nach dem Filtrieren der erhaltenen Mischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser versetzt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Extrakt abdestilliert und man erhielt 39,5 S D-2-Cinnamoyloxy-2-phenylessigsäure in Form eines rötlichen Öls.

Beispiel 25

Eine Mischung von 7»4 E Zimtsäure und 6,2 g Tris-(hydroxymethyl)aminomethan wurde mittels einer direkten Gasflamme erhitzt und die Innentemperatur wurde einige Minuten lang auf etwa 250⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde Benzol zugegeben, um die erhaltene Reaktionsmischung unter Erwärmen zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei Niederschläge auftraten, die abfiltriert wurden; man erhielt 3,0 g Kristalle. Diese Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 2,5 g 2-Styryl-4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxazolin, F. 146 - 147°C, in Form von farblosen Prismen.

Eine Lösung von 2,5 S 2-Styryl-4-di-(hydroxymethyl)-4,5~ dihydroxyoxazol und 6,0 g Metaperjodsäuredihydrat in 50 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die auftretenden Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 0,8 g 2-C innamoyloxyessigsäure, F. 124 - 126⁰C, in Form von farblosen Prismen.

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Beispiel 26

Zu einer Lösung von 15,2 g Glycolsäure in 100 ml Pyridin wurden unter Rühren und unter Kühlen 33 »4- g C innamoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang.bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck bei 50 bis 60⁰C eingeengt. Der Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 45 g farblose Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit wäßriger Chlorwasserstoff säure auf pH 3 bis 3»5 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde auf übliche Weise behandelt und man erhielt 16,5 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt als Produkt 10,4 g 2-0 innamoyl· oxyessigsäure, F. 116 - 121°C.

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 5»0 g 2-(2-Thienyl)glykoleäure in 50 ml trockenem Dioxan wurden 7»2 g Isonicotinsäureanhydrid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 8 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und die Lösung wurde zur Entfernung der unlöslichen Substanzen filtriert. Zu dem Filtrat wurden 3,0 ml 28 %ige Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugegeben und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit Äther gewaschen. Nach dem Zugeben von Aceton und dem Verreiben erhielt man 2,8 g des Hydrochloridsalzes der 2-Isonicotinoyloxy-2-(2-

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thienyl)essigsaure, F. 145°0 (Zers.)_t in Form eines Pulvers,

Beispiel 28

Zu einer Losung von 10,5 g 2-(2-Thienyl)glykolsäure in 100 ml trockenem Dioxan wurden 15»3 g Hicotinsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei 80⁰C gerührt, !fach dem Filtrieren der erhaltenen Mischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtrieren entfernt. Zu der Mutterlauge wurden 6 ml 28 %ige Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugegeben und die Lösung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, pulverisiert und dann filtriert, wobei man ein Pulver erhielt. Das Pulver wurde in Aceton suspendiert und filtriert und man erhielt 8,0 g des Hydrochloridsalzes der 2-Nicotinoyloxy-2-(2-thienyl)essigsäure, F. 15O⁰C (Zers.).

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Claims

Patentansprüche

|l/. Cephalosporansäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

R-CH-CONH
OCO-R-,

COOH. _

worin bedeuten:

R. Wasserstoff, eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe, R„ eine Pyridyl- oder Styrylgruppe und

R- Wasserstoff, eine Alkylthio- oder heterocyclische Thiogruppe, wobei die heterocyclische Thiogruppe durch Alkyl substituiert sein kann, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R.. Wasserstoff, Phenyl oder

. Thienyl, R Pyridyl oder Styryl und R„ Wasserstoff, eine Alkylthio- oder heterocyclische Thiogruppe bedeuten, die ausgewählt wird aus Tetrazolylthio, Thiadiazolylthio, Alkyl-substituiertes Thiadiazolylthio und Alkyl-substituiertes Tetrazolylthio, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

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3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R« Pyridyl und R_ Wasserstoff, eine Alkylthio- oder heterocyclische Thiogruppe, die durch Alkyl substi-. tuiert sein kann, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verbinduqgai nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Aryl, R- Pyridyl und R„ Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindung nach Jtnsuruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenyl, R«/Pyridyl und R„ Wasserstoff bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Aryl, R„ Pyridyl und R Alkylthio bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

5-R₁ Phenyl, Ry Pyridyl und R Methylthio bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine heterocyclische Gruppe, R« Pyridyl und R„ Wasserstoff bedeuten.

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9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 3- oder 4- J-

Thienyl, R /Pyridyl und R Wasserstoff bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine heterocyclische Gruppe, R 'Pyridyl und R- eine heterocyclische Thiogruppe, die durch Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R, Thienyl, R„ Pyridyl und R_ eine Alkyl-substituierte Thiadiazolylthiogruppe bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Thienyl, R₂/Pyridyl und R₃ 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio bedeuten.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R, Wasserstoff, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R^ Styryl und R~ Wasserstoff oder eine heterocyclische Thiogruppe, die durch Alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R. Wasserstoff, R~ Styryl und R., Wasserstoff bedeuten.
15. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, R₂ Styryl und R eine heterocyclische Thiogruppe bedeuten.

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16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ Wasserstoff, R₂ Styryl und R Thiadiazolylthio bedeuten.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, R₂ Styryl und R l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio bedeuten.
18. Pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß Anspruch 17.
19. Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 17.
20. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R, Aryl, R„ Styryl und R- Wasserstoff bedeuten.
21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R,Phenyl, Pv₉ Styryl und R_ Wasserstoff bedeuten.
22. Pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß Anspruch 21.
23. Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 21.
24. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R, Aryl, R₉ Styryl und R„ eine heterocyclische Thiogruppe, die durch Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.
25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl, R₉ Styryl und R Thiadiazolylthio, das durch Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.

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26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenyl, R Styryl und R₃ l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio bedeuten.
27. Pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß Anspruch 25 oder 26.
28. Natriumsalz der Verbindung·gemäß Anspruch 25 oder 26.
29. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenyl, R_? Styryl und R₃ 5-Alkyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio bedeuten.
30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenyl, R₂ Styryl und R₃ 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio bedeuten.
31. Pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß Anspruch 29 oder 30.
32. Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 29 oder 30.
33. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R. Phenyl, R- Styryl und R Alkyl-substituiertes Tetrazolylthio bedeuten.
34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenyl, R Styryl und R₃ l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio bedeuten.

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35. Pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß
Anspruch 33 oder 34.
36. Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 33 oder 34.
37. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß R, eine heterocyclische Gruppe, R₉ Styryl und R_

.eine heterocyclische Thiogruppe, die durch Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.
38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß ■ R- Thienyl, R₉ Styryl und R Thiadiazolylthio, das durch Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.
39. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Thienyl, R₉ Styryl und R₃ l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio
bedeuten.
40. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Thienyl, R- Styryl und R₃ 5-Alkyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio bedeuten.
41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Thienyl, R₉ Styryl und R. 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-

J- L·. O

ylthio bedeuten.
42. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ Thienyl, R₉ Styryl und R₃ Alkyl-substituiertes Tetrazolylthio bedeuten..

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43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R, Thienyl, R₉ Styryl und R, l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio bedeuten.
44. Verfahren zur Herstellung von-Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel

R₁-CH-CONH-, j

OCO-R₂ l_j!

COOII
worin bedeuten?

R, Wasserstoff,- eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe, R₂ eine Pyridyl« oder Styrylgruppe und R~ Wasserstoff, eine Alleylthio- oder heterocyclische Thiogruppe, wobei die heterocyclische Thiogruppe durch Alkyl substituiert sein kann,

oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino«3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

yCII₂-R

öl

COOH

(11)

worin R₃ wie oben definiert ist, ihre Derivate an der

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Carboxy- und/oder Aminogruppe oder Salze davon rait Carbonsäuren.der allgemeinen Formel

R₁-CH-COOH ¹ I

OCO-R₀

(III)

worin R.. und R₉ wie oben definiert sind, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe oder Salzen davon umsetzt und gewünschtenfalIs die dabei erhaltenen Verbindungen auf an sich bekannte Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
45. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel

R-CH-CONH-T 1-

OCO-R₂ ^__N ^CH₂-R₃

COOH

worin bedeuten:

R, Wasserstoff, eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe, R₉ eine Pyridyl- oder Styryl-gruppe und R' eine Alkylthio- oder heterocyclische Thiogruppe, die durch Alkyl substituiert sein kann,

oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man y-substituierte-S-Alkanoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

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-CH-CONH OCO-R

(IV)

COOH

worin R₁ und R₀ wie oben definiert sind und R. eine 1 2 - 4

Alkanoylgruppe bedeutet, ihre Derivate an der Carboxygruppe oder ihre Salze mit Thio!verbindungen der allgemeinen Formel

RV

- H

(V)

worin R'_ wie oben definiert ist, oder ihren Alkalimetallsalzen umsetzt und gewünschtenfalls die dabei erhaltenen Verbindungen auf an sich bekannte Weise in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.
46. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff sowie gegebenenfalls weiteren üblichen Zusätzen enthält.
47. Verbindungen nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) H₁ Aryl, R₂ Pyridyl und R^ eine heterocyclische Thiogruppe, die durch Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.

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48. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch«gekennzeichnet, daß R^ Phenyl, R₂ Pyridyl und R, Thiadiazolylthio
oder TetrazoIylthio, die jeweils durch Alkyl substituiert sind, bedeuten.
49. Verbindung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Phenyl, Rp Pyridyl und R, alkylsubstituiertes Thiadiazolylthio bedeuten.
50. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenyl, R₂ 2-Pyridyl und H, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder 2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio bedeuten.
51.Verbindung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Phenyl, R₂ Pyridyl und R, alkylsubstituiertes Tetrazolylthio bedeuten.
52. Verbindung nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenyl, R₂ 2-, 3- oder 4-Pyridyl und R₅ 1-Methyl 1H-tetrazol-5-ylthio bedeuten.

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