DE1795838A1 - Neue 3,7-disubstituierte cephalosporinderivate - Google Patents
Neue 3,7-disubstituierte cephalosporinderivateInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Description
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka , Japan
Heue 3i7~cLisubstituierte CephalosporinderiTate
Die Erfindung betrifft neue 5t7-disubstituierte Cephalosporinderivate,
und zwar insbesondere 7--&-cyl amino— 3-(substituiert« |
thiomethyl)-cepli-3-em-4—carbonsäuren und deren pliar-2aaz6>u.tiech
«verwendbare Salze. .
Die neuen 5,7-disubstiiu-ierten Cephalosporinderivate weisen
ein breites antibakterielles UirkungsSpektrum auf und
sind brauchbar als therapeutische bzw. pharmazeutische
Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Gram-negative und
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-2 -
BAD ORIGINAL
Z -
Gram-positive Bakterien hervorgerufen werden. Für diese Zwecke können sie entweder parenteral oder oral verabreicht
werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 3»7-disubstituierten Cephalosporinderivate entsprechen der folgenden Strukturformel:
R1-CONH-CH-C
CO-"
CO-"
COOH
worin R eine Gruppe der Formel:
worin R eine Gruppe der Formel:
R3-(AIk)1n- oder R3-S-(Alk)m-
worin Br Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, ThJatriazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriazolyl,
•m die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen darstellen, und R Diazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, ThJatriazolyl,
Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Tri'azolopyridyl oder Purinyl bedeuten; ferner können
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BAD ORIGINAL
auch die pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben
hergestellt werden.
In der obigen Definition können die durch R und R^ dargestellten heterocyclischen Gruppen einen
oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogen,
Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Furyl,
Thienyl, Oxazolyl und dergleichen, tragen.
Der Begriff "Halogen" kann Chlor, Brom und
dergleichen umfassen.
Der- Begriff tlAlkyl11 r wie er auch als Bestandteil
des Begriffes "Alkoxy" verwendei ν'τ1 kann gesättigte
un-verzweigte, verzweigte oder cyclische einwertige
Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfaasen,,
beispielsweise Methyl, Ithyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl* tert«-Butyl* Cyclohexyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Aralkyl" verwendet wird, kann einwertige
aromatische Ringe, z.B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen, die Halogensxibstituenten tragen können, umfassen.
Der Begriff "Alkylen", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Aralkyl" verwendet wird, kann gesättigte
unverzweigte oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen,
beispielsweise Methylen, Äthylen, Propylen,
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BAD ORIGINAL
Methylmethylen, Äthylmethylen, Methyläthylen, Äthyläthylen, 1-Methy!propylen, 2-Methylpropylen und dergleichen.
Die 3»7-disubstituierten Cephalosporinderivate der Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt,
indem man eine Verbindung der Formel:
R-NH-CH-CHi
CO-N '
CH,
-CH2-R-
COOH
λ vr
worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:
X-AIk-CO-, R3-(Alk)m-CO- oder R3-S-(Alk)m-CO-
worin X Halogen darstellt, und R Acetoxy oder eine
Gruppe der Formel R-S- bedeuten, wobei R nicht Wasserstoff ist, wenn R^ Acetoxy darstellt, und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- darstellt,
5 2
wenn R eine Gruppe der Formel R -S- ist, oder ein Salz derselben mit einem entsprechenden Thiol oder
einem Metallsalz desselben bzw. mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben
behandelt.
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Oben und im folgenden wird unter "Thiol" eine Mercaptoverbindung
der Formel R -SH oder R-SH und unter "Säure" eine Hydroxycarbonyl verbindung der Formel R -(AIk)1n-COOH'oder
^m-COOH verstanden.
Die Reaktion gemäß der Erfindung zur Herstellung der gewünschten
Verbindungen der allgemeinen Formel I kann unter Auswahl der entsprechenden Thiole bzw. Säuren je nach Beschaffenheit
der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il ausgeführt werden.
Alle für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendbaren
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Behandlung des von Stämmen von Cephalosporium erzeugten
Antibiotikums Cephalosporin C mit entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt werden. Es gibt die verschiedensten
Verfahren zur Herstellung der erwähnten Ausgangsverbindungen.
Eine Gruppe der Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß
der Erfindung, nämlich die T-Acylamidocephalosporansäuren,
können durch Hydrolyse von Cephalosporin C mit Ameisensäure
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und lfitrosylchlorid und anschließende Behandlung der resultierenden
7-Amino-cephalosporansäure (7-ACA) mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben oder ferner
durch Umsetzung der resultierenden 7-Halogenacylamidocephalosporansäure
mit einem entsprechenden Thiol oder dessen Metallsalz im wesentlichen gemäß den Verfahrensweisen, wie
sie beispielsweise unten als Herstellung 1 bis 3 beschrieben
werden, erhalten werden.
Eine andere Gruppe von Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung, nämlich die 3-(substituiert-Thiomethyl)-cephalosporinderivate,
können durch Behandlung von Cephalosporin C mit den entsprechenden Thiolen und durch
Hydrolyse des jJ-Csubstituiert-ThionethylJ-cephalosporin C
mit Ameisensäure und Fitrosylchlorid gemäß im wesentlichen
der gleichen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 4 und 5 beschrieben v/erden, hergestellt
werden. Die resultierende 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-ACA
kann auch mit einem Halogenacylhalogenid umgesetzt v/erden, wobei die 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-halogenacyl-ACA,
die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, erhalten wird, und zwar mittels im wesentlichen der gleichen Verfahrensweise,
wie sie beispielsweise unten als Herstellung 6.beschrieben wird.
"6 0 9.831 /0911
—7—
BA0
Die 3-(substituiert-Thiomethyl)~7-ACA kann auch durch
Umsetzung von 7-ACA mit den entsprechenden Thiolen gemäß
im "wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 7 beschrieben werden,
erhalten werden.
Wie gesagt, können alle Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung mittels im wesentlich der
gleichen Verfahrensweisen hergestellt werden, wie sie beispielsweise getrennt als "Herstellungen" beschrieben
sind. Diese Ausgangsmaterialien weisen auch antibakterielle Wirkung- gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien
auf.
Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der
Erfindung werden vorzugsweise in Form von Salzen verwendet; diese Salze können in bekannter Weise unter Verwendung von
AlkalimetallbicarbOnaten, beispielsweise Natriumbicarbonat
oder Kaliumbicarbonat hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in
welchen R eine Gruppe der allgemeinen Formel X-AIk-CO-
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-8-
und R die Acetoxygruppe bedeuten, werden mit einem entsprechenden
Thiol oder einem Metallsalz desselben umgesetzt, wodurch sie in die gewünschten Verbindungen der
allgemeinen Pormel I übergeführt werden. Man erhält bei
diesem Verfahren Verbindungen der allgemeinen Pormel I,
,2
bei denen R und R^ die gleiche heterocyclische ,Gruppe
darstellen. Dabei verwendet man die entsprechenden Thiole vorteilhafterweise in einer Menge von mehr als 2 Mol
pro Mol Ausgangsmaterial. Die Metallsalze der Thiole, die vorzugsweise für diese Reaktion verwendet werden,
können in bekannter Weise unter Verwendung von Alkalimetallcarbonaten, z.B. Natriumcarbonat, Alkalimetallbicarbonaten,
z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat,
oder Alkalimetallhydroxyen, z.B. Kaliumhydroxyd oder
Eatriumhydroxyd hergestellt werden.
Die obige Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol,
Tetrahydrofuran, oder eines Gemisches derartiger lösungsmittel oder einer wäßrigen Lösung derartiger Lösungsmittel
oder in Gegenwart von Y/asser oder Pufferlösungen,
z.B. Borat- oder Phosphatpuffer, oder beliebiger anderer
-9-
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geeigneter Verdünnungsmittel ausgeführt werden. Bei der
Umsetzung der freien Thiole werden vorzugsweise Puffer verwendet, wodurch die Thiole in eine reaktionsfähige
Form übergeführt werden. Me Metallsalze' der Thiole werden dagegen vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umgesetzt. Wenn die Ausgangsverbindungen in freier Form verwendet werden, wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base,
beispielsweise Ifetriumbicarbonat oder Triäthylamin ausgeführt.
Das Vorhandensein einer derartigen Base wird auch bei der Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II entweder in freier Form oder in Form eines
Salzes mit den Metallsalzen der Thiole bevorzugt. Die Umsetzung kann auch bei erhöhter Temperatur unter schwach
sauren Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druck und/oder in einer Atmosphäre eines inerten Gases, z.B.
Stickstoff- ausgeführt werden. Wenn vorteilhafte Ergebnisse
erzielt werden, sind die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Temperatur, Druck und pH-Wert nicht von
entscheidender Bedeutung.
- 10 -
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R ein Wasserstoffatom darstellt, werden mit
einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umgesetzt, um die gewünschten Verbindungen
der allgemeinen Formel I zu erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B.
Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, oder eines
Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wäßrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder von Wasser oder von
beliebigen anderen geeigneten Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Wenn die freien Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Pormel II verwendet werden, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat,
Triäthylamin oder Triäthanolamin ausgeführt. Wenn die freien Säuren verwendet werden, wird die Reaktion
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. N,N1-Diäthylcarbodiimid,
!!,N'-Dipropylcarbodiimid, Ν,ΪΤ'-ΰί-isobutylcarbodiimid,
N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Äthyl-irt-(4-äthylmorpholino)-carbodiimid, N-Cyclohexyl-U'-morpholinoäthylcarbodiimid,
NjK'-Carbonyl-
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-■11 -
di-(2-methylindazol), Pentamethylenketon-N-cyclohexylimin,
1 -Äthoxy-1 - chlor äthyl en, Tetraäthylphosphit,
Äthylpolyphosphat oder 2i-Äthyl~5-phenylisoxazoli\un-3lsulfonat
ausgeführt. Das Vorhandensein derartiger Kondensationsmittel ist jedoch für die Umsetzung nicht
erforderlich, wenn die Säuren nicht in freier Form vorliegen. In diesem Falle werden die Säuren in einer
reaktionsfähigen Form verwendet, die beispielsweise durch Behandlung mit Phosgen, Thionylchlorid, Oxalylchlorid,
Pivaloylchlorid, Yaleroylchlorid, Isovaleroylchlorid, P.eroxomonoschwefelsäurechlorid, Phosphoroxychlorid,
Phosphorpentaehlorid, Ithylchlorcarbonat,
Isopropylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat oder U,N!-Carbodi(imidazol) erhältlich ist. Ferner wird
die Reaktion vorteilhafterweise bei Raumtemperatur unter schwach alkalischen Bedingungen und erforderlichenfalls
unter Druck und /oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z.B. Stickstoff, ausgeführt.
Wenn die Reaktionsteilnehmer während der Umsetzung in unzulässiger Weise zur Zersetzung neigen, können
vorteilhafterweise eine niedrige Temperatur und/oder wasserfreie Bedingungen angewandt werden. Die anderen
-12-
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Reaktionsbedingungen sind nicht von entscheidender Bedeutung
und können je nach der Beschaffenheit der Reaktionsteilnehmer
gewählt werden.
Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist, können
die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen
werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von
Wasser oder durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren lösungsmittel. Die rohen Produkte können
weiter in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Gegenstromverteilung,
Chromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Verreiben mit lösungsmitteln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden für
pharmazeutische Zwecke vorzugsweise in die entsprechenden Salze übergeführt, die beispielsweise durch Behandlung
mit Alkalimetallverbindungen, z.B. Natriumb'icarbonat,
Kaliumbicarbonat und dergleichen, Aminen, z.B. Diphenylendiamin, Dicyclohexylamin, Dibenzyläthylendiamin,
Triäthylamin und dergleichen, hergestellt werden können.
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-13-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form
pharmazeutischer Präparate, die die J5»7-disubstituierten
Cephalosporinderivate oder deren Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen,
festen oder flüssigen Träger, der für die orale oder für die parenterale Verabreichung geeignet ist,
enthalten, als Arzneimittel verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen,
wie beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form, wie beispielsweise Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen. Gewünschtenfalls können in die
oben erwähnten Präparate Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren,
Salze zur Änderung des οsmotischen Druckes und
Puffer, einverleibt v/erden.
Die folgenden Herstellungen von Ausgangsstoffen und Beispiele erläutern die Erfindung.
-14-60983 1/09 11
7-(5-I«ethyl-1K-tetrazol-l-yl)-acetamiclocephalosporansäure
Zu einer Lösung von 284 mg 5-Methyl-IH-tetrazol-iessigsäure
und 242 mg Triäthylamin in 20 cm Tetrahydrofuran, die auf -200C abgekühlt worden war, wurden
240 mg Pivaloylchlorid gegeben. Nach dem Rühren des Gemisches während 30 Minuten wurden in die auf -100C
gekühlte Lösung innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten 20 cm einer Lösung von 544 mg 7-Aminocephalosporansäure
und 242 mg Triäthylamin in Chloroform gegossen. Die resultierende gemischte Lösung wurde
30 Minuten bei d,er gleichen Temperatur, 1 Stunde in
einem Eiswassergemisch und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem
Reaktionsgemisch blieb ein öliger Rückstand zurück, der in 15 cm -10 folger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
gelöst wurde. Die resultierende wäßrige Schicht wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1,0 bis 2,0 gebracht,
mit Äther gewaschen und. mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt' wurde mit Wasser
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-15-
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb,
der mit Äthylacetat verrieben wurde, wobei 54 mg 7-(5-Kethyl-.1H-tetrazol-1-yl)-acetamidocephalosporansäure
von Schmelzpunkt 119 bis 121 0C (Zers.) in Form eines Pulvers erhalten
wurden.
Herstellung 2 J-Bromacetainidoce-DhalosOor ansäure
Zu einer Lösung von 20,0 g 7-Aminocephalosporansäure und
14,0 g Natriumbicarbonat in 120 cm Nasser und 70 cm
Aceton, die in einem Ei s-Y/ass er-Gemisch gekühlt wurde, wurde,
innerhalb -eines Zeitraumes von 15 l-Iinuten unter Rühren
ein Gemisch von 14,0 g Bromacetylchlorki und 50 cm Aceton
gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei 0 bis 5 0C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10^iger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und mit Äther extrahiert.
Die resultierende Ätherschicht ließ man stehen, wobei sich Kristalle bildeten, die mit Äther gewaschen
wurden und 4,2 g 7-BrOmacetamidocephalosporansäure lieferten.
Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 10?oiger
Salzsäure auf pH 3,0 gebracht und mit Äthyl-
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- 16 -
acetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle zurückblieben, die mit Äther gewaschen wurden
und 1,8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 165 C (Zers.) ergaben.
Natrium-7-(1-ffiethyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-aceta7nidocephalosporanat aus 7-BroiP.acetaroi(3ocephalosporan.säure
Zu einem Gemisch von 1,57 g 7-Bromacetamidocephalosporan-
3
säure und 6 cm Wasser wurde eine lösung von 332 mg Na-
säure und 6 cm Wasser wurde eine lösung von 332 mg Na-
triumbicarbQnat in 18 cm 95 folgern Äthanol gegeben.
Dieses Gemisch wurde dann mit 660 mg Natrium-1-methyl-IH-tetrazol-5-thiolat
versetzt. Nach dem Rühren während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand
zurückblieb, der in 20 cm Wasser gelöst, mit 10 $iger
Salzsäure auf pH 4t0 gebracht und mit Äther behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde mit 10$iger Salzsäure
auf pH 2,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert, wobei eine organische Schicht erhalten wurde, die dann mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der resultierende
Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei 810 mg des
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rollen Produktes erhalten wurden.
Das rohe Produkt (800 mg) wurde in 10 cnr Aceton gelöst
und mit 510 mg Natrium-A5-hexanoat "behandelt. Die resultierende
Lösung wurde unter vermindertem,Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der seinerseits mit
Äther und Aceton gewaschen wurde und 415 mg Natrium-?-
(1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-cephalosporanat vom
Schmelzpunkt 172 bis 1740C (ZersV) ergab.
Herstellung 4
7-(D-5-ATainoadipinaraido)-3-(1-gigthyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
Eine Lösung von 14,2 g Natrium-7-(D-5-aminoadipinamido)-cephalosporanat
und 5,22 g 1-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol in
100 em Wasser v/urde mit 5 folger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
auf pH 5»5 gebracht und 6,5 Stunden bei 600C gerührt.
Nach Zusatz von 1000 cm Aceton ließ man das Reaktionsgemisch
über Nacht stehen, wobei sich ein öliger Niederschlag bildete, der mit 500 cnr Aceton verrieben, durch Filtration isoliert und mit 300 cm Aceton gewaschen wurde;
dabei wurden 14,1 g Natrium-7-(D-5-aminoadepinaaido)■-3-(1-nethyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-
carboxylat vom Schmelzpunkt 155 Pulvers erhalten.
17O0C in "Form eines
-18..
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Herstellung
5
em-4-carbonsäure
3,0 g Natrium-7-(D-5-aminoadipinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
vmrden in 20 ei Ameisensäure, die in einem Eis-V/asser-G-emiseh
3 gekühlt wurde, gelöst. Nach Zugabe von 20 cm Acetonitril
wurde die Lösung auf -120C abgekühlt und danach mit einer
Lösung von 0,78 g Nitrosylchlorid in 6 cm·^ Acetonitril behandelt,
die unter kräftigem Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 7 Minuten zugesetzt wurde. Die resultierende
Lösung wurde 8 Stunden bei -80C gerührt und in 400 cm
Methanol gegossen. Die Lösung wurde 1.0 Minuten gerührt und mit 0,8 cm konzentriertem Ammoniak auf pH 4,0 gebracht,
wobei sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit Methanol und darauf mit Äther gewaschen
wurden, wobei 459 mg 7-Amino-3-(1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 175°C' (Zers.) erhalten wurden.
-19-
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QAD
■ - 19 -
7-Bromacetamido-3-(1-methyl-TH~tetrazol-5~ylthio)
methylceph-3-em-4-carbonsäure
3,5. g 7-AmInO^-(1-methy 1-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
und 3,0 g Hatriumbicarbonat wurden
•z 3
in 40 cm Wasser und 20 cm Aceton gelöst. Uach Zugabe
eines Gemisches aus 2,02 g Bromacetylchlorid und 10 cm
Aceton in einem Eis—Wasser-Bad v/urde die Lösung 40 Minuten unter den gleichen Bedingungen und dann 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und
mit Äther behandelt, wobei eine wäßrige Schicht erhalten wurde, die dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der
Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äther behandelt wurde und 2,36 g 7-Bromacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
lieferte.
UV-Spektrum: Y Phosphatpuffer (pH 6,4)
. max 268
«1 fm 214·
-20-
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7-Araino-3-(1 -aethyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph--3·
em-4-car "bonsäure
Zu einem Gemisch aus 1,0g 7-Aminocephalosporansäure und
515 mg i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol in 20 cnr Wasser und
20 cm Aceton wurde Nätriumbiearbonat zugesetzt, bis die
Reaktionsteilnehmer vollständig gelöst waren. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 600C gerührt und unter
vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurück-
■5
blieb, der in 30 cm Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure
angesäuert wurde. Die resultierende Lösung wurde mit 10 folger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht, wobei sich ein
Niederschlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit 99 ^igem Äthanol gewaschen wurde und 240 mg 7-Amino-3-
(1 -me thyl-1 H-tetrazol-5-ylthio) -methylceph^-em^-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 1750C (Zers.) lieferte.
Beispiel 1: , . :
acetaminocephaloeporanat, 480 mg 1
- 21 -
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ORIGINAL INSPECTED
5-Nitrobenzoxazol-2-thiol und 200 ng Natriumbicarbonat
in 20 cm* Wasser wurde 4,5 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reäktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei ein Öliger Rückstand zurückblieb,
der mit 200 cm Aceton verrieben wurde und 900 mg Natrium-7-(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(5-nitrobenzoxazol-2-ylthio)-methylceph-5-em-4-carboxylat
vomSchmelzpunkt 196 bis 2020C (Zersetzung) in
Form eines Pulvers ergab*
UV-Spektrum:
max
1 %
1 cm
1 cm
266 mu;
329·
Mindesthemmkonzentration (Mikrogramm/cm^):
E. coli 20,0, S. aur. " 0,25.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden, ausgehend von der entsprechenden 7-Acylaminocephalosporansäure
und dem entsprechenden Thiol, die folgenden
Verbindungen erhalten:
- 22 -
0 983 1 ■/nS11
a) Natrium-7-(5-chlor-2-thienyl)-acetaininiö-3-(5-nitro-2-benzoxazolylthio)-methylceph-3-em-4-■
carboxylat ,Π 167 bis 17O0C. . .··■;.·
HgO g60 mu; :
max
. b) Natrium-7-(5-chlor-2-thienyl)-acetami^p
3-(5-chlor-2-benzoxazolylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat ,T11200C (Zers. )
x ^ "
1 ca
1 ca
Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(2 g) und Kalium-1H-1,2,3-trfeol-5-thiolat
(0.7 g) in pH 6.4 Phosphat-Puffer (50 ml) wurde 4 Stunden unter kontinuierlicher Einleitung von Stickstoffgas
gerührt, wobei das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonat auf pH 6.4 bis 7 gehalten wurde. Nach der Reaktion
wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2.5 eingestellt,
und der Niederschlag wurde durch Absaugen gesammelt und 10 Stunden über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck
getrocknet, wobei ein schwachbraunes Pulver von 3-(iH-1,2,3-Triazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(1.05 g) erhalten wurde.
- 23 -
6098 317 091 1 BADORIGfNAL
IR Spektrum (Nujol)
3200-3500, 1765, 1650 cm"1
3200-3500, 1765, 1650 cm"1
NMR Spektrum (D2O-N03
7.91'(1Η, s)
6.45 (1Η, s)
5.50 (1H, d, J=5Hz)
5.05 (1H, d, J=5Hz)
4.27 (2H, ABq, J=14Hz)
3.1-4.0 (4H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wobei äiinliche
Verfahren wie in Beispielen 1 und 2 angewandt wurden.
1. 3-(4H-1,2,4-Triazol-3-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(schwachgelbes Pulver) IR Spektrum (Nujol): 3100-3500, 1765, I67O cm"1
2. 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(schwachgelbes Pulver) IR Spektrum (Nujol): 3100-3500, 1775, 1665 cm"1
3. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(schv/achgelbes Pulver)
IR Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1770, 1705, 1675 cm"1
4. 3-(3-Methyi-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(echwachgelbes Pulver)
IR Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1758, 1710, 1665 cm"1
5. 3-(IH-Tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(schwachgelbes Pulver)
6098 31/09 11 .
-1
IR Spektrum (Nujol): 5200-3500, 1770, Ϊ67.0 cm
6. 3-(4-I'lethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(schwachgelbes Pulver)
-1
IR Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1768, 1665 cm
7. 3-(1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7-(2-arninothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(schwachgelbes Pulver)
-1
IR Spektrum (Nujol): 3.100-3500, 1775, 1680 cm'
8. 3r(i,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4~
yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (schwachgelbes Pulver)
-1
IR Spektrum (Nujol): 3100-3500, 1775, 1680 cm
9. 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methyl-thiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(gelblich-braunes Pulver)
-1
IR Spektrum (Nujol): 3200-35Q0, 1770, 1670 cm'
10. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(gelblich-braunes Pulver)
-1
IR Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1770, 1645 cm
11. 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
IR Spektrum (Nujol): 3200 (breit), 1770, 1660 cm"1
12. 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
IR Spektrum (Nuöol): 3350 (Schulter), 3250, 1760, 1655,
1620 (Schulter) cm"1 - 25 -
6 0 9 8 31/0911
BAD ORIGINAL
13. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-lmino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
IR Spektrum (NuJol): 3250, 1762, 1680, 1655 cm""1
14. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-r(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. 130 bis 133 0C (Zers.)
15. 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
F. 98 Ms 100 0C (Zers.).
Eine Suspension von 2-Aminothlazol-4-yl-essigsäure (1.8 g)
in trockenem Methylenchlorid (32 ml) wurde unter Eiskühlung gerührt, und in diese Suspension wurde 20 Minuten lang trockenes
Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Zum Gemisch wurde unter
Eiskühlung allmählich Phosphorpentachlorid(5.93 g) gegeben.
Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abdestilliert.
Die erhaltene ölige Substanz wurde in trockenem Aceton (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von
3-(4H-1,2,4-Triazol-3-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(3.13 g) und Triäthylamin (3.02 g) in einem Gemisch aus Aceton und Wasser (1:1)", (31 ml) während 20 Minuten unter Eiskühlung
und Rühren gegeben, wobei der pH-Wert mit Triäthylamin auf 7.5 bis 8.0 gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere
30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit
10%iger Salzsäure auf pH 3.5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und zu einem Gemisch von
Aceton (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Dann wurde das
Gemisch 30 Minuten gerührt. Nach Filtration des Gemisches
wurde das Filtrat bis auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit
- 26 -
6Q983 1 /Q91 1
-1
Wasser gewaschen und getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(4H-1,2,4-Triazol-3-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(0.8 g) erhalten wurde.
IR Spektrum (NuJöl) - 3500, 1765, I67O cm'
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3, %)
8.36 (1H, s) 6.60 (1H, s) 5.68 (1H, d, J=5Hz) 5.12 (1H, d, J=5Hz)
3.95-4.69 (2H, m) 3.3-4.1 (4H, m)
Durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (1.8 g)
und 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(3.62 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 beschrieben wurde ein schwachgelbes Pulver von 3-(Benzimidazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(0.7 g) erhalten.
IR Spektrum (NuJoI)" 3100-3500, 1775, 1665 cm"
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3, 6.9-7.7 (4H, m)
6.54 (1H, s) 5.67 (1H, d, J=5Hz)
5.04 (1H, d, J=5Hz) 4.22 (2H, ABq, J=13Hz)
3.1-4.1 (4H, m)
-1
- 27 -
6 0 9 8 31/0911
Zu einer Suspension von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure
(2-4 g) in trockenem Methylenchlorid (150 ml) wurde unter
Eiskühlung und Rühren trockenes Chlorwasserstoffgas eingeführt, um 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure~hydrochlorid herzustellen.
Zu diesem Gemisch wurde allmählich Phosphorpentachlorid (8.0 g) unter Eiskülung und Rühren gegeben,
und das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Entfernung des Methylenchlorids aus dem Gemisch wurde trockenes Benzol zum Rückstand gegeben, und dann wurde
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in trockenem Aceton (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise
zu einer Lösung von 3-(5-Methyl-T,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(5.2 g) und Natriumbicarbonat (5.5g) in einem Gemisch aus Aceton (40 ml)
und Wasser (40 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben,
wobei das Gemisch mit Triäthylamin auf pH 7.5 bis 8.5 gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann weiterhin 10 Minuten
lang gerührt. Aceton wurde bei niedriger Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen der Mischung etwa auf die Hälfte eingeengt
war. Nach Zugabe von Äthylacetat (150 ml) zum Gemisch
wurde dieses mit 10%iger Salzsäure auf pH 3.2 eingestellt
und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat
extrahiert, und der Extrakt mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nachfem der Extrakt über Magnesiumsulfat
getrocknet worden war, wurde das Äthylacetat abdestilliert, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4~carbonsäure
(50 mg) erhalten wurde. Andererseits wurde aus der wässrigen Schicht durch Aussalzen mit Natriumchlorid
ein Feststoff ausgefällt, und das Gemisch wurde mit 1Obiger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Niederschläge
wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein gelbes Pulver von 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
■--,.- ■ - 28 -
6 0 983 1 /091 1
(2.95 g) erhalten wurde.
IR Spektrum (NuJöl) 3200-3500, 1770, 1705, 1675 cm
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3,
6.60 (1H, s) 5.66 (1H, d, J=4Hz) 5.12 (1H, d, J=4Hz) 4.0-4.60 (2H, m)
3.68 (2H, s) 3.17-3.8 (2H, m) 2.73 (3H, s)
Beispiel Ji
-1
Ein Reaktionsgemisch, das durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure
(1.2 g) und 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(2.06 g) in ähnlicher V/eise wie im Beispiel 6 beschrieben erhalten wurde, wurde weitere 10 Minuten gerührt. Das Aceton wurde
bei niedriger Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen auf die Hälfte vermindert war, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat
gewaschen. Das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 3.2 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wurde mit
Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt.
Darin wurden die im Filtrat enthaltenen organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur entfernt. Aus dem
wässrigen Filtrat wurden durch Aussalzen mit Natriumchlorid unter Rühren Feststoffe ausgefällt. Diese Ausfällung wurde
durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein gelbes Pulver von 3-(3-Methyl-1, 2,4-thiadiazol-5-yl)thioInethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(0.75 g) erhalten wurde.
- 29 -
609831 /091 1
IR Spektrum (Nujol) 3200-3500, 1758, 1710, 1665 cm
NMR Spektrum (D2O-NaHCO
6.58 (1H, s) 5.66 (1H, d, J=4Hz) 5.12 (1H1 d, J=4Hz)
4.0-4.70 (2H, m) 3.65 (2H, s) 3.27-3.9 (2H, m) 2.57 (3H, s)
-1
Beispiel 8:
Ein Reaktionsgemisch, das erhalten wurde durch Behandlung
von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsaure (1.2 g) und 3-(1H-Tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-aniino-3-cephem-4-carlionsäure
(1.9 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 6 "beschrieben, wurde weitere 10 Minuten lang gerührt. Aceton wurde bei niedriger
Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen des Gemisches auf die Hälfte vermindert war, und das Gemisch wurde mit
Äthylacetat gewaschen. Das Gemisch wurde mit tO^iger Salzsäure
auf pH 3 eingestellt, und der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei
ein gelbes Pulver von 3-(iH-Tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3~cephem-4-carbonsäure
(0.22 g) erhalten wurde. Andererseits wude das Filtrat mit
Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Salzsäure auf pH 1
eingestellt. Dann wurden die im Filtrat enthaltenen organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur entfernt. Der
aus dem wässrigen Filtrat durch Aussalzen mit Natriumchlorid
unter Kühlung ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(1H-Tetrazo!-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(0.3 g) erhalten wurde.
- 30 -
60983 1/09 11
3,
IR Spektrum (Nujol)
3200-3500, 1770, I67O cm
NMR Spektrum (D2O-NaHCO
3200-3500, 1770, I67O cm
NMR Spektrum (D2O-NaHCO
6.56 (1H, s)
5.59 (1H, d, J=4Hz)
5.04 (1H, d, J=4Hz)
3.20-4.65 (6H, m)
5.59 (1H, d, J=4Hz)
5.04 (1H, d, J=4Hz)
3.20-4.65 (6H, m)
Ein Reaktionsgemisch, das erhalten worden war durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (2.4 g) und 3-(4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(3.3 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 6 beschrieben, wurde weitere 10 Minuten lang gerührt. Das Aceton wurde bei niedriger
Temperatur entfernt, bis das Gesamtvolumen des Gemisches auf etwa die Hälfte vermindert worden war, und das Gemisch wurde
mit Äthylacetat gewaschen. Das Gemisch wurde mit 10biger Salzsäure
auf pH 2 eingestellt,. und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver
von 3-(4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-(2-aminothia-ZOl-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(0.35 g) erhalten wurde. Andererseits wurde das Filtrat mit 10biger Salzsäure auf
pH 1 eingestellt, und dann wurden die im Filtrat enthaltenen organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur entfernt.
Das Filtrat wurde unter Kühlung gerührt, und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3·-cephem-4-carbonsäure
(0.4 g) erhalten wurde.
IR Spektrum (Nujol) Λ
3200-3500, 1768, 1665 cm"'
3200-3500, 1768, 1665 cm"'
NMR Spektrum (D20-N&HG0,, £)
6 0 9 8 3 1/0911
8.42 (1H, s)
6.47 (1H, s) .
5.54 (1H, d,J=4Hz)
5.01 (1H, d, J=4Hz)
3.97-4.62 (2H, m)
3.68 (2H, s)
3.2-3.9 (2H, m)
3.56 (3H, s)
Beispiel 10:
Durch Behandlung von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure (2.37 g) und 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl^-amino^-cephem-4-carbonsäure
(3.3 g) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 8 .beschrieben, wobei der pH-Wert auf 2 eingestellt wurde, wurde
ein schwachgelbes Pulver von 3-(i,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(2-aminothiazol~4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(1.18 g) erhalten.
IR Spektrum (Nujol) 3100-3500, 1775, 1680 cm"1
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3,
9.62 (1H, s) 6.6 (1H, s) 5.65 (IH, d, J=5Hz)
5.10 (1H, d, J=5Hz) 4.3 (2H, ABq, J=14Hz)
3.25-39 (2H, m) 3.68 (2H, s)
Zu einer Suspension von 2-Amino-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure
(2.2 g) in trockenem Methylenchlorid (80 ml) wurde 10 Minuten lang unter Eiskühlung trockenes Chlorwasserstoff-
6 0 9 8 3 1/0911
gas eingeleitet, und zum Gemisch wurde allmählich Phosphorpentachlorid
(6.1 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis Lösung erfolgte. Dann wurde das
Methylenchlorid abdestilliert. Nachdem zum Rückstand trockenes Benzol gegeben worden war, wurde das Gemisch unter
vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von trockenem" Aceton und η-Hexan digeriert,
und das so erhaltene Pulver durch Filtration gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Das Pulver wurde allmählich
zu einer Lösung von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yi)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(3.3 g) und Natriumbicarbonat (4.2 g) in einem Gemisch aus Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben, wobei
das Gemisch mit 20&Lger wässriger Natriuracarbonatlösung auf
pH 7 bis 8.2 gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 30
Minuten gerührt und mit Benzol gewaschen. Nach Zugabe von Äthylacetat zum erhaltenen Gemisch wurde dieses mit 10%iger
Salzsäure auf pH 6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen.
Nach weiterer Zugabe von Äthylacetat zum erhaltenen Gemisch wurde dieses mit 1Obiger Salzsäure auf pH 2 eingestellt.
Dann wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde vom FiI-trat
abgetrennt und mit der wässrigen Waschlauge vereinigt. Die wässrige Schicht wurde bei niedriger Temperatur unter
vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wobei ein gelblichbraunes Pulver von 3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(1.8 g) erhalten wurde.
IR Spektrum (Nujol)
3200-3500, 1770, 1670 cm"1
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3, ^)
3200-3500, 1770, 1670 cm"1
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3, ^)
570 (1H, d, J=5Hz)
5.17 (1H, d, J=5Hz)
4.27 (2H, ABq, J=14Hz)
■ ; - 53-
609831/0911
795838
4.10 (3H, s)
3.75 (2H, s)
3.66 (2H, ABq, J=I8Hz)
2.18 (1H, s)
Beispiel 12: ·
Zu einer Suspension von 2-Amino-4-methylthiazol-5~yl-essigsäure-hydrobromid
(.1.5 g) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurde allmählich Phosphorpentachlorid (3.25 g) unter
Eiskühlung und Rühren gegeben, und das Gemisch wurde gerührt,
bis Lösung erfolgte. Dann wurde das Methylenchlorid abdestilliert. Nach Zugabe von trockenem Benzol zum Rückstand
wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in trockenem
Aceton (20 ml) gelöst, wobei unlösliche Bestandteile verblieben. Die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer
Lösung von 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(1.72 g) und Natriumbicarbonat (2.1 g) in einem Gemisch aus Aceton (20 ml) und Wasser (20 ml)
unter Eiskühlung und Rühren gegeben, wobei das Gemisch mit
20^iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 7 bis 8.5 gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt
und mit Benzol gewaschen. Dann wurde es in ähnlicher Weise wie im Beispiel *\\. beschrieben behandelt, wobei ein gelblichbraunes Pulver von 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(0.3 g) erhalten wurde.
IR Spektrum (Nujol)
3200-3500, 1770, 1645 cm "1
NMR Spektrum (D2O-NaHCO
3200-3500, 1770, 1645 cm "1
NMR Spektrum (D2O-NaHCO
5.60 (1H, d, J=5Hz)
5.06 (iH,..d, J=5Hz)
4.21 (.2H1 ABq, J=i4Hz)
3.65 (2H, s)
3,
60 9831/0911
'3.56 (2H, ABq, J=17Hz)
2.72 (3H, s)
2.13 (3H, s)
Zu einer Suspension von 2-Aminothiazol-5-yl-essigsäure
(2.36 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde etwa 5 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren trockenes Chlorwasserstoffgas
eingeleitet, und zum Gemisch wurde unter Eiskühlung und Rühren allmählich Phosphorpentachlorid (3.74 g)
gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis es eine homogene Lösung ergab. Dann wurde das Methylenchlorid
unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Benzol (10 ml) zum Rückstand wurde das Lösungsmittel entfernt. Der
ölige Rückstand wurde in trockenem Aceton (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(imethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(3.28 g) und Natriumbicarbonat (4.2 g) in einem Gemisch aus Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) unter Eiskühlung
und Rühren gegeben, v/obei das Gemisch mit 20%iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 7.5 bis 8.0 gehalten wurde. Das
Gemisch wurde weiterhin etwa 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch
filtriert, und das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf pH 3 eingestellt. Der
Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in einem Gemisch aus Aceton (25 ml) und Wasser (25 ml) gelöst. Die
Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der
Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein hellbraunes Pulver von 3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-essigsäure
(1.2 g) erhalten wurde.
-35-
6 0 9 8 31/0911
IR Spektrum (Nujol)
' 3200 (breit), 1770, 1660 cm"1
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3,
' 3200 (breit), 1770, 1660 cm"1
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3,
7.12 (1H, s)
5.65 (1H,d, J=5Hz)
5.10 (1H, d, J=5Hz)
4.5-5.0 (2H, m)
4.0 (3H, s)
3.5-4.2 (4H, m)
5.65 (1H,d, J=5Hz)
5.10 (1H, d, J=5Hz)
4.5-5.0 (2H, m)
4.0 (3H, s)
3.5-4.2 (4H, m)
Zu einer Suspension von 2-Aminothiazol-4-yl-essigsaure, die
auch als 2-Tmino-2,3-dihydrothiazol-4-yl-essigsäure bezeich-- · net werden kann (8.7 g) in getrocknetem Methylenchlorid
(25O ml) wurde 20 Hinuten lang unter Eiskühlung und Rühren
trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, und zu diesem Gemisch wurde allmählich Phosphorpentachlorid (28 g) unter Eiskühlung
und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung enthaltend das entsprechende
Säurechlorid erhalten wurde. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck von dieser Lösung abdestilliert.
Nach Zugabe von Benzol zum Rückstand wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aceton (60 ml) gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise
zu einer Lösung gegeben, die dadurch erhalten worden war, daß Aceton (350 ml) zu einer Suspension von 3-(1-i>iethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(16.4 g) in einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (4.2 g) in
Wasser (200 ml) unter Eiskühlen und Rühren gegeben wurde, wobei das Gemisch mit 20^iger wässriger Natriumcarbonatlösung
auf pH 7.5 bis 8*.5 gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann
weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und
60983 1/0911
dann filtriert. Vom Filtrat -wurde das Aceton durch Waschen
mit Benzol entfernt, und die verbleibende wässrige Schicht wurde mit 1Obiger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf
pH 2.5 eingestellt und dann v/eitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt
und dann getrocknet, wobei ein schwachgelbes Pulver von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-Carbonsäure
(8.0 g) erhalten wurde.
IR Spektrum (Nujol)
— 1
3200-3400, 1770, 1660 (Schulter), 1625 cm
NMR Spektrum (D2O-NaHCO3, &)
6.50 (1H, s) ■
5.67 (1H, d, J=5Hz)
5.10 (1H, d, J=5Hz)
4.21 (2H, ABq, J=13Hz)
4.06 (3H, s)
3.80 (2H, ABq, J=16Hz)
3.63 (2H, s)
Das verbleibende Filtrat wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wobei ein farbloses Pulver von
3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(7.8 g) erhalten wurde. Diese ist das Tautomer der oben erhaltenen 3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine v/eitere Menge 3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurde (1.2 g).
- 37 -
609831/0911
IR Spektrum -(Nu j öl)
3350 (Schulter), 3250, 1760, 1655, 1620 (Schulter)"cm"1
'■■. IvTiR Spektrum (D2O-NaKCO3, I)
6.49 (1Η, s) '
5.62 (1Η, d, J=5Hz)
5.08 (1Η, d, J=5Hz)
4.18 (2H, ABq, J=14Hz)
4.03 (3H, &}.
3.60 (2H, ABq, J=I7Hz)
3.58 (2H, s) :
obigen
Die folgenden Verbindungen v/urden bei Anwendung der in den/Beispielen
beschriebenen Verfahren erhalten:
1. 3-(1H-1,2,3-Triazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(schwachbraunes Pulver)
IR Spektrum (Nujol)
3200-3500, 1765, 1650 cm
3200-3500, 1765, 1650 cm
-1
2. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
IR Spektrum (Nujol)
3250, 1762, 1680, 1655
3250, 1762, 1680, 1655
3. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. 130 bis 133 0C (Zers.)
4. 3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
F. 98 bis 100 0C (Zers.)
- 38 -
609831/09 11
tfjfz— ^V
Die folgenden und verwandten Verbindungen können gemäß im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen
wie in den Beispielen 1 bis 28 hergestellt werden, wenn man die entsprechenden Ausgangsmaterialien
wählt:
7- (5-Chlor-2-thienyl)-carbonamide--3- (1 -methyl- 1H~tetrazol-5-ylthi
ο)-methylc eph-3-em-4-carbonsäure,
7-(5-Brom-2-thienyl)-carbonamido-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(1-Imidazolyl)-carbonamido-3-(2-methyl-1,3*4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(2-Methyl-4-imidazolyl)-carbonamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(i-Methyl-5-imidazolyl)-carbonamido~3-(2-methyl-1,3*4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(i-Imidazolyl)-acetamino-3r(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(2-Phenyl-4-imidazolyl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(4-Imidazolyl)-propionamino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(s-Triazol-3-yl)-carbonamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
- 39 -
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_ 39 —
7-(1-Methyl-1H-1,2,3-triazol~4-yl)-carbonamido-3-(2-methyl-1,
3j4-oxadiazol~5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(5-Methyl-1~phenyl-1H-l,2,4-triazol-3-yl^carbonami
do-3-(1 -methyl- IH-tetrazol-ip-ylthio^methylceph-^- em-4-carbonsäure,
7- (-1 -Methyl-2H-tetrazol-5-yl )-carbonamido-3- (2-methyl-1
,-3,4-thiadiazol-5-ylthio )-methylceph-3-em-4-cartionsäure,
7-(5-Äthyl-1H-tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-metliyl-1,35 4-oxadiazol-5-ylthio)-methylGeph-3-em-4-carbonsäure,
7-(oi-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)-acetaraino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methyleeph-3-em-4-carbonsäure,
7-f5-(i-Naphthyl)-1H-tetrazol-1-yl]-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)inethylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(5Phenyl-1H-tetrazol-1-yl)acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methylcepJh.-3-em-4-carbonsäure,
7-(5-Benzyl-1H-tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7- ('HButyl-IH-tetrazol-S-yli-acetamino^- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-metb.ylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(t$ thyl-1-phenyl-1H-tetrazo1-5-yl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure".
- 40 -609831/0911
7-(1H-Tetrazol-5-yl)-propionamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7- (4-Methyl-2-thiazolyl ")-carbonaraido-3- (2-methyl-1,3j4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbon-
säure,
7-(5-Phenyl-4-thiazolyl)-carbonamido-3-(2-methyl-1,3»4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-eniT4-carbonsäure,
7-(4-Methyl-5-thiazolyl)-carbonamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(2-Thiazolyl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(4-Äthyl-p-5-dimethyl-2-thiazolyl)-propionamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-
carbonsäure,
7-(5-Thiazolyl)-propionamino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(1,2,3-Thiadiazol-4-yl)-carbonamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-carbonamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7^('5-0XaZoIyI )-carbonamido-3-(1 -methyl- 1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(4-Methyl-5-oxazolyl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
- 41 -
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7-(3-Methyl-5-isoxanolyl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7- ( 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-carbonamid.o-3- (1-methyl-1H-tetrazol-3-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(1,2,4-Oxadiazol-5-yl)-propionamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazo1-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäuΓe,
7-(2-Pyridyl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio
)-methylceph-3-eni-4-carbonsäure,
7-(4-Pyridyl)-acetamino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthlo)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-Picolinaraino-3-(2-inethyl-1,3,4-thiadlazol-5-ylthIo)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(5-Äthqxynicotinamino)-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-Nieotinamino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäuren,
7-(^-Chlorisonictorinamlno)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(2-Pyrimidinyl)-acetamino-3-(2-methyl-1.3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(6-Nitro-2-benzothiazolyl)-carbonamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(5-Nitro-1-benzimidazolyl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3j4-thiadiazol-5-ylthlo)-methylceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(2-Benzoxazolyl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure!,
_ 4?
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7- (a^, a^- Dimethyl-1H- benzotriazole 1 -yl) -carbonami do- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl
thio)-methylceph-3-em-4--carbonsäure.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie oben und in den Beispielen erläutert, können auch die
Verbindungen der Formel I mit den folgenden 3-(substituiert- Thiomethyl) -Gruppen hergestellt werden:
Imidazol-2-ylthiomethyl. s-Triazol-3-ylthiomethyl,
5-Methyl-s-triazol-3-ylthiomethyl, 1H-1,2,4-Triazol-5-ylthiomethyl,
3-Methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl,
4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl, 4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl,
1H-Tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl,
1-Äthyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl,
1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl,
1-p-Chlorphenyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl,
2-Thiazolylthiomethyl, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolylthiomethyl,
4,5-Dimethyl-2-thiazolylthiomethyl \ 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiomethyl, 2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-ylthiomethyl,
2-Äthyl-1,3»4-thiadiazol-5-5ithiomethyl,
2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl,
2-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl, 5-Thiatriazolylthiomethyl, 5-0xazolylthiomethyl,
4-Methyl-5-oxazolylthiomethyl, 2-0xazolylthiomethyl,
4,'5-Diphenyl-2-öxazolylthiomethyl, 3-Methyl-5-isoxazolylthiomethyl,
1,2,4-Oxadiazol-5-ylthiomethyl,
5-Methyl-1,3»4~oxadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Phenyl-1,3,4
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oxadiazol-5-ylthiomethyl, 5-p-Nitrophenyl-1,3, 4-oxadiazol-2-ylthioraethyl,
2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5--ylthiomethyl,
2-Benzimidazolylthiomethyl, 5~Chlor-2-benzimidazolylthiomethyl,
2-Benzoxazolylthiomethyl, 5-Nitro-2-benzoxazolthiomethyl,
jj-Chlor^-benzoxazolylthiomethyl,
s-Triazolo- [4,3-^J -pyrid-3-yltiiiomethyl,
v-Triazolo-^jS-bJ-pyrid-ö-ylthiomethyl, Purin-2-ylthiome'thyl,
Purin-6-ylthiomethyl, S-Chlor-^-methylpurin-eylthiomethyl
und dergleichen.
Gemäß den obigen Beispielen können auch die Verbindungen der Formel I mit den folgenden 7-Acylaminogruppen
hergestellt werden:
2-Thienyl-(thio)-carbonamido, 5-Chlor-2-thienyl-(thio)-carbonamide,
2-Imidazolyl-(thio)-carbonamido, 3-Triazol-3-yl(thio)-carbonamido,
1H-1,2,4-Triazol-5-yl-(thio)-carbonamido,
4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-(thio)-carbonamido,
IH-Tetrazol-5-yl-(thio)-carbonamido,
2-Thiazoiyl-(thio)-carbonamido, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-(thio)-carbonamido,
2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-(thio)-carbonamido,
2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-(thio)-carbonamido,
2-Oxazolyl-(thio)-carbonamido,
1,3,4-0xadiazol-2-yl-(thio)-carbonamido, 2-Benzothiazolyl-(thio)-carbonamido,
2-Benzimidazolyl-(thio)-carbonamido,
S-Chlor^-benzoxazolyi-(thio)-carbonamido, 3-Pyridyl-(thio)-carbonamido,
4-Pyridyl-(thio)-carbonamido, 4-Pyrimidinyl-(thio)-carbonamido, v-Triazolo-£4,5-bJ-
609831 /091 1
pyrid-6-yl-(thio)-carbonamide», 2-Thienyl-(thlo)-acetamino,
5-Chlor-2-thienyl-(thio)-acetamino, 2-Imidazolyl-(thio)-acetamino,
s-Triazol-3-yl-(thio)-acetamino,
5-Methyl-s-triazol-3-yl-(thio)-acetamino, 1H-1, 2,4-T:riazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-H-1,2,4-Triazol-5-yl-(thio)-acetamino, a^-Methyl-IH-1,2,4-triazol-5-yl-(thio)-acetamino,
3-Methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl-(thio)-acetamino, 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-(thio)-acetamino,
4-Phenyl-4H-1,2,4-triazoi-3-yl-(thio)-acetamino,
1H-Tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, gj-Methyl-IH-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, aj-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino,
1-Äthyl-IH-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-p-Chlorphenyl-IH-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-Thiazolyl-(thio)-acetamino,
4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-(thio)-acetamino, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-(thio)-acetamino, 2-Methyl-1,3>4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, a^,2-Dimethyl-1,3>4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, a^-Äthyl-2-methyl-i ,3,4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-n-Propyl-1,3,4-thiadiaz,ol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-Isopropyl-1,3»4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, 5-Thiatriazolyl-(thio)-acetamino, 4-Methyl-5-oxazolyl-(thio)-acetamino, 2-0xazolyl-(thio)-.acetamino, 4,5-Diphenyl-2-oxazolyl-(thio)-acetamino,
5-Methyl-s-triazol-3-yl-(thio)-acetamino, 1H-1, 2,4-T:riazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-H-1,2,4-Triazol-5-yl-(thio)-acetamino, a^-Methyl-IH-1,2,4-triazol-5-yl-(thio)-acetamino,
3-Methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl-(thio)-acetamino, 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-(thio)-acetamino,
4-Phenyl-4H-1,2,4-triazoi-3-yl-(thio)-acetamino,
1H-Tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, gj-Methyl-IH-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, aj-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino,
1-Äthyl-IH-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 1-p-Chlorphenyl-IH-tetrazol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-Thiazolyl-(thio)-acetamino,
4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-(thio)-acetamino, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-(thio)-acetamino, 2-Methyl-1,3>4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, a^,2-Dimethyl-1,3>4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, a^-Äthyl-2-methyl-i ,3,4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-n-Propyl-1,3,4-thiadiaz,ol-5-yl-(thio)-acetamino, 2-Isopropyl-1,3»4-thiadiazol-5-yl-(thio)-acetamino, 5-Thiatriazolyl-(thio)-acetamino, 4-Methyl-5-oxazolyl-(thio)-acetamino, 2-0xazolyl-(thio)-.acetamino, 4,5-Diphenyl-2-oxazolyl-(thio)-acetamino,
- 45 609831/0 911
3-Methyl~5-isoxazolyl-(thio)-acetamino, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-(thio)-acetaraino,
5-Methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-yl-(thio)-acetamino,
5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-(thio)-acetamino
, 5-p-Chlorphenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-(thio)-acetamino,
2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl-(thio)-ace-fcamino,
2-Pyridyl-(thio)-acetamino, 3-Methyl-4-pyridyl-(thio)-acetamino,
2-Pyriraidinyl-(thio)-acetamino,
S-Methyl-^-pyrimidinyl-(thio)-acetamino,
2-Benzothiazolyl-(thio)-acetamino, 5-Chlor-2-benzothiazolyl-(thio)-acetamino,
2-Benzimidazolyl-(thio)-acetamino, 5-Nitro-2-benzimidazolyl-(thio)-acetamino,
2-Benzoxazolyl- (thio)-acetamino, 5-Chlor-2-lDenzoxazolyl-(thio)-acetamino,
5-Nitro-2-benzoxazolyl-(thio)-acetamino, IH-Benzotriazol-1-ylacetamino, 5-(2-Furyl)-1H-tetrazol-1-yl-(thio)-acetamino,
5-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-1H-tetrazol~1-yl-(thio)-acetamino, 2-Thienyl-(thio)-propionamino,
2-Imidazolyl-(thio)-propionamino, s-T-riazol-3~yl-(thio)-propionamino, 4H-1,2,4-Triazol-3-yl-(thio)-propionamino,
1H-Tetrazol-5-yl-(thio)-propionamino, i-Methyl-IH-tetrazol-^-yl-CthioJ-propionamino,
5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl-(thio)-propionamino,
2-Thiazo-lyl- (thio)-propionamino, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-(thio)-propipnamino,
5-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-(thio)-propionamino,
a^-Methyl-1,3,4,thiadiazol-2-yl-(thio)-propionamino,
5-Thiatriazolyl-(thio)-
- 46 -
6 098 3 1 /09 1 1
propionamino, 2-0xazolyl-(thio)-propionamino, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-(thio)-propionamino,
5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-(thio)-propionamino,
2-Benzoxazolyl-(thio)-propionamino, 5-Nitro-2-benzoxazolyl-(thio)-propionamino,
2-Benzimidazolyl-(thio)-propionamino, 2-Benzothiazolyl-(thio)-propionamino,
IH-Benzotriazol-1-ylpropionamino,
2-Pyridyl-(thio)-propionamino, aj-Äthyl-4-pyridyl-(thio)-propionamino,
4-Pyridyl-(thio)-propionamino, 2-Pyrimidinyl-(thio)-propionamino, 4-Pyrimidinyl-(thio)-propionamino,
2-Thienyl-(thio)-butyramino, 5-Chlor-2-thienyl-(thio)-butyramino, 2-Imidazolyl-(thio)-butyramino,
1H-1,2,4-Triazol-5-yl-(thio)-butyramino, 4H-1,2,4-Triazol-3-yl-(thio)-butyramino,
1H-Tetrazol-5-yl-(thio)-butyramino, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-(thio)-butyramino,
5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl-(thio)-butyramino,
2-Thiazolyl-(thio)-butyramino, 1,3»4-Thiadiazol-2-yl-(thio)-butyramino,
5-Methyl-1,3>4-thiadiazol-2-yl-(-thio)-butyramino,
2-0xazolyl- (thio)-butyramino, 3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-(thio)-butyramino,
1,3,4-0xadiazol-2-yl-(thio)-butyramino, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-(thio)-butyramino,
2-Pyridyl-(thio)-butyramino, 4-Pyridyl-(thio)-butyramino, 2-Pyrimidinyl-(thiο)-butyramino,
2-Benzothiazolyl-(thio)-butyramino,
T-Me'thyl-2-benzoxazolyl-(thio)-butyramino, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-(thio)-butyramino,
2-Benzimidazolyl-(thio)-butyramino, 6-Nitro-2-benzimidazolyl-(thio)-butyramino
und dergleichen. ■
/Patentansprüche: /
6098317091 1 ·
Claims (1)
- Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd. Osaka, JapanNeue 3,7-disubstitulerte CephalosporinderivatePATENTANSPRÜCHE:1.) Verbindungen der Formel:-CONH-CH-CH
'Tlworin R eine Gruppe der Formel:' R5-(Alk)m- oder R5-S-(Alk)m-wobei R^ Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriazolyl, m die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen bedeuten,und R Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, BerJZöxazolyl, Triazolopyriayl oder Purir.t(bedeuten, und worin die heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogen, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl und dergleichen, tragen können, und pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.609831 /091 12.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-^-ylthioiimethylceph-3-em-4--carbonsäure und pharmazeutisch verwendenre Salze davon gemäß Anspruch 1.5>) 7_(2-Thienyl)acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiädiazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4--carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.4.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch • verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.5#) 7_(2_TMßnyl)acetamino-3-('1-methyl-1II-tet.razol-5-ylthio) methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.6.) 7_(2-Thienyl)acetamino-3-(1-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1»7.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-C-isopropyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch Λ . ·8.) 7-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(/l ,3>4--thiadiazol-2-ylthio)methylceph-3-em-4carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.609831/09119.) 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetajiiino-3-(2-metliyl-1,3,4-thiadiazol-5~ylthio)methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch"'1o.) 7-(iH-Tretrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl"thio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch11.) 7-r(iH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylttio)methylceph-3-em-4~carbonsäure und pharmazeutisch verwendebare Salze davon gemäß Anspruch 1.12.) 7-(iH-a}etrazol-5-yl)~acetamino-3-(1-äthyl-iH-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.13.) 7-(1,3,ii-Thiadiazol-2-ylthio)acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verv/endbare Salze davon gemäß Anspruch14-.) Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der Ansprüche 1 bis I3 als Wirkstoff.6 0 9 8 3 1/0911~Λ~ so15.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelR1-CONH-CH-CH 9E2 CO-COOHworin R eine Gruppe der Formel:R3-(AIk)1n- oder R3-S-( Alk)m-wobei R3 Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Benzothiazolyl, BenzimidazoIyI, Benzoxazolyl oder Benzotriazolyl, m die Zahl O oder 1 und Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen bedeuten, und R2 Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl·, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl oder Purinyl bedeuten, worin die heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogen, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl und dergleichen, tragen, oder der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel609831/0911/SnR4-NH-CH-CH VCH*I ' Ϊ 5 CO-N^ ^C-CH0-R5COOH4
worin R V/asser stoff oder eine Gruppe der Formel:X-AIk-CO-, R3-(Alk)m-CO- oder R5-S-(Alk)m-CO-5 wobei X Halogen darstellt, und R Acetoxy oder eine Grup-2 - 4pe.der Formel R-S- bedeuten, wobei R von Wasserstoff5 4verschieden ist, wenn R Acetoxy darstellt, und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel X-Alk-CO-darstellt, wenn R eine Gruppe der Formel R -S- bedeutet, oder ein Salz derselben mit einem Thiol der Formel:R2-SH oder R3-SH IIIoder einem Metallsalz derselben oder mit einer Säure der Formel:R1-COOH IVoder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.60983 1/091 116.) Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.17.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 16, dadurchgekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,5
■worin Rr Acetoxy darstellt, mit einem Thiol der Formel III oder einem Metallsalz desselben umsetzt.18.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 16, dadurchgekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,4 'worin R Wasserstoff darstellt, mit einer Säure der Formel IV oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.19·) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 16, dadurchgekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III,4 cworin R eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- und R^ eineGruppe der Formel R-S- darstellen, mit einem Thiol der Formel III oder einem Metallsalz desselben umsetzt.20.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Mol eines Thiols der Formel III oder eines Metallsalzes desselben mit 1 Mol einer Verbindung der Formel II, worin R eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- und Rr Acetoxy darstellen, umsetzt.21.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch ge-609831/0911kennzeichnet, daß man 7-(2-Thienyl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1,3,4-Thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.22.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17,zur· Herstellung von 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Thienyl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.25.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Thienyl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Äthyl-1,3j4-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.24.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Thienyl)-acetamino-cephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.'■.".- 8 6.0983 1/09 1 125.) Verfahren nach Ansprüchen 15 -.17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharamzeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Thienyl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-Äthyl-1H-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.26.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(i-isopropyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Thienyl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit i-Isopropyl-IH-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.27.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 zur Herstellung von 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(i,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.-■ 9 -609831/091 128.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 zur Her-Stellung von 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(2~methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.29.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Äthyl-1, 3,4-~thiadiazol-5~thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.30.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.31·) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 zur Herstellung von 7-(1H-Tetrazol-5-yl)-acetamino-3-(1-äthyl-609831/09111H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(iH-Tetrazol-5-yl)-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-Äthyl-1H-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.32.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 und/oder zur Herstellung von 7-(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder» einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Bromacetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-1,3,4-°xacliazol-5-thiol oder« ■ einem Metallsalz desselben umsetzt.33.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 und/oder zur Herstellung von 7-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-acetamino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Bromacetaminocephalosporansäure oder ein Salz .derselben mit 7~Methyl-1H-tetrazol-5-thiol oder einem Metällsalz desselben umsetzt.34.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 und/oder zur Herstellung von 7-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-,acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsaure oder einem pharmazeutisch .verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß■ t ; - 11 -609831/0911man 7-Bromacetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-1,3>4-thiadia2ol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.35·) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 17 und/oder 20 zur Herstellung von 7-(i,3,4-Thiadlazol-2-ylthio)-acetamino-3-(1,3 > 4-thiadiazol-2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Bromacetaminocephalospora.n säure oder ein Salz derselben mit 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.36.) Verfahren nach Ansprüchen 15, 16 und/oder 19 zur Herstellung von 7-(1j3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Bromacetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit 1,3j4-Th.iadiazol-2-th.iol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.37.) Verfahren nach Ansprüchen 15, 16 und/oder 19 zur Herstellung von 7-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Bromacetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-1,3> 4-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.- 12 -. 609831/091138.) Verfahren nach Ansprüchen 15, "16 und/oder 18 .zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-methyl~ 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit Thiophene-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.39.) Verfahren nach Ansprüchen 15, 16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbo.nsäure oder einem pharmazeutisch verv/endbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(i,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit Thiophen*2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.40.) Verfahren nach Ansprüchen 15, 16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verv/endbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit Thiophen-2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.41.) Verfahren nach Ansprüchen 15, 16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5~ylthio)-methylceph-3~em~4-earbon-60 983t7 0S 11säure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Araino-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit 1H-Tetrazol-1-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.. 42.) Verfahren nach Ansprüchen 15» 16 und/oder zur Herstellung von 7-(5-Chlor-2-thienyl)-acetamino-3-(2-'methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit 5-Chlorthiophen-2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.43.) Verfahren nach Ansprüchen 15, 16 und/oder zur Herstellung von 7-(5-n-Propyl-1H-tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3_em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit 5-n-Propyl-1H-tetrazol-1-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.44i) Verfahren nach Ansprüchen 15, 16 und/oder zur Herstellung von 7-(iH-Benzotriazol-1-yl)-acetamino-3~ (2~methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-■ . - 14 ·-·60983 1/09 11Cocarbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Salz derselben mit 1H-Benzotriazol-1-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.609831/091 1
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