CN104072517A - 溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，包括下述步骤：（10）生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁，（20）缩合反应，其具体步骤包括盐酸溶液的配置和合成反应，合成反应中将7-氨基头孢烷酸、碳酸氢钠、丙酮、溴乙酰溴按照一定的温度、反应时间进行反应；（30）脱色，（40）第一次抽滤洗涤，（50）升温酸化，（60）冷却析晶，（70）第二次抽滤洗涤，（80）真空干燥，（90）称量包装。本发明能够获得较高的收率和良好的品质，降低了生产成本，溴乙酰氨基头孢烷酸是生产头孢匹林、头孢硫脒等的重要中间体，具有重要的经济价值。

Description

溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺。
背景技术
溴乙酰氨基头孢烷酸，英文名称为Bromoacetyl-7-ACA，分子式为C12H13BrN2O6S，分子量为393.21，是白色至类白色粉末，结构式为
，是生产头孢匹林、头孢硫脒等的重要中间体。随着我国人民生活水平和用药水平的提高，由溴乙酰氨基头孢烷酸制备的头孢类抗生素药物的需求量将不断上涨，因此，溴乙酰氨基头孢烷酸在我国医药行业的地位十分重要。但是，我国溴乙酰氨基头孢烷酸的生产存在很多问题，结晶工艺是决定其产品质量的关键步骤。我国对高品质、高收率的溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺鲜有报道。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，在溴乙酰氨基头孢烷酸的制备中能够获得较高的收率。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，包括下述步骤：
（10）生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁；
（20）缩合反应，其具体步骤包括6N盐酸溶液的配置和合成反应；
（21）6N盐酸溶液的配置，将纯化水与浓盐酸搅拌混合，配制成6N盐酸溶液，所述浓盐酸中盐酸的质量分数为35~37%；
（22）合成反应，开启第一反应罐真空，将纯化水抽入第一反应罐内，再加入质量份数为90份的7-氨基头孢烷酸和124份的碳酸氢钠，开启第一反应罐夹套蒸汽，将反应温度升高至25℃后搅拌溶解，再开启夹套冷冻盐水，将加入质量份数为325份的丙酮抽入反应罐，在0℃时进行搅拌；再往第一反应罐内滴加质量份数为124份的溴乙酰溴，控制在10min内滴完，开启夹套蒸汽，升温至15~18℃，反应30min后投入质量份数为38份的碳酸氢钠，而后搅拌5~10min；再次开启夹套冷冻盐水，降温至0℃，再向第一反应罐内滴加质量份数为62份的溴乙酰溴，控制在5min内滴完，开启夹套蒸汽，升温至15~18min，反应30min，后用6N盐酸调节反应液的pH值为3.9~4.1；
（30）脱色，打开第一反应罐加料口投入药用炭，搅拌脱色30~45min，形成脱色液；
（40）第一次抽滤洗涤，将脱色液放入抽滤器中抽滤，形成的滤饼用纯化水分两次洗涤，形成洗液，然后将洗液和脱色液抽滤形成的滤液合并，形成混合液；
（50）升温酸化，将所述混合液抽入第二反应罐，开启夹套蒸汽，升温至18~22℃，用6N盐酸调节混合液pH值为1.9~2.1；
（60）冷却析晶，开启第二反应罐夹套冷冻盐水，将反应温度降低至0~5℃，保温搅拌1h，形成结晶液；
（70）第二次抽滤洗涤，将所述结晶液进行抽滤，得到的结晶滤饼用纯化水进行洗涤，而后抽干，再将抽干后的结晶滤饼放入离心机甩干，甩干后得到结晶；
（80）真空干燥，将步骤（70）得到的结晶放入真空干燥箱中干燥8h，后降温出料；
（90）称量包装，将步骤（80）中已干燥的结晶粉碎，经筛网过筛装袋，入库，即制得成品的溴乙酰氨基头孢烷酸。
在本发明一个较佳实施例中，在步骤（70）中，对结晶滤饼进行洗涤时，需用纯化水洗涤5~6次。
在本发明一个较佳实施例中，在步骤（80）中，真空干燥箱的工作条件控制为：温度40~50℃、真空度大于-0.090Mpa。
在本发明一个较佳实施例中，在步骤（90）中，所述筛网的孔径为20目。
本发明的有益效果是：本发明一种溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，在生产过程中严格规定反应时的各温度节点、反应时间、料液的pH值等，能够获得较高的收率和良好的品质，降低了生产成本，溴乙酰氨基头孢烷酸是生产头孢匹林、头孢硫脒等的重要中间体，具有重要的经济价值。
附图说明
图1是本发明一较佳实施例溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例：溴乙酰胺基头孢烷酸的合成（以批量103.5kg计），包括下述步骤：
（10）生产开始前检查设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态；操作人员检查确认反应釜、输料管路、阀门、计量器具、监控仪表、辅助器具完好；
（20）缩合反应，其具体步骤包括盐酸溶液的配置和合成反应；
（21）6N盐酸溶液的配制，称取40.0kg纯化水放入带盖塑料桶内，搅拌下加入40.0kg浓盐酸，混合，配制成6N盐酸溶液，备用；所述浓盐酸中盐酸的质量分数为36.5%左右；
（22） 合成反应，此处化学方程式如下：
，开启第一反应罐真空，将936kg纯化水抽入2000L的第一反应罐内；打开第一反应罐加料口，投入7-氨基头孢烷酸90kg、碳酸氢钠124kg，开启夹套蒸汽，将反应温度升温至25℃，搅拌溶解完全后，开启夹套冷冻盐水，将325kg丙酮抽入第一反应罐内，于0℃左右激烈搅拌，控制速度；高位罐内抽入溴乙酰溴124kg，向第一反应罐内滴加，控制在10分钟加完，开启夹套蒸汽，升温至15～18℃，反应30分钟，打开第一反应罐加料口，投入碳酸氢钠38kg，搅拌5～10分钟；再开启夹套冷冻盐水，降温至0℃左右，高位罐内抽入溴乙酰溴62kg，向第一反应罐内滴加，控制在5分钟加完，开启夹套蒸汽，升温至15～18℃，反应30分钟，用6N盐酸溶液调节反应液pH为3.9～4.1；
（30） 脱色，打开反应罐加料口，投入药用炭3kg，搅拌脱色30分钟，形成脱色液；
（40）抽滤洗涤，将脱色液放入抽滤器中抽滤，形成的滤饼用360kg纯化水分二次洗涤，形成洗液，然后将洗液和脱色液抽滤形成的滤液合并，形成混合液；
（50）升温酸化，将混合液抽入2000L的第二反应罐内，开启夹套蒸汽，升温至20±2℃，用6N盐酸溶液调节混合液的pH值为1.9～2.1；
（60） 冷却析晶：开启第二反应罐夹套冷冻盐水，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，形成结晶液；
（70） 抽滤洗涤：将所述结晶液进行抽滤，得到的结晶滤饼用纯化水（550kg×5次）进行洗涤，而后抽干，再将抽干后的结晶滤饼放入离心机甩干，甩干后得到结晶；
（80）真空干燥：将步骤（70）得到的结晶放入方形真空干燥箱中，于40℃～50℃、真空度大于-0.090Mpa条件下干燥8小时，即可降温出料；
（90）称量包装：待方形真空干燥箱降至室温后，将干燥后的物料经摇摆式颗粒机粉碎，筛网孔径20目，粉碎后的物料按15kg/袋装入两层白色塑料袋中，外面套上一层塑料编织袋，每一层袋子均用扎带扎口，将打印好的中间产品标签贴于塑料编织袋外，入库。
溴乙酰胺基头孢烷酸收率为75.0%～85.0%。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，其特征在于，包括下述步骤：
（10）生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁；
（20）缩合反应，其具体步骤包括6N盐酸溶液的配置和合成反应；
（21）6N盐酸溶液的配置，将纯化水与浓盐酸搅拌混合，配制成6N盐酸溶液，所述浓盐酸中盐酸的质量分数为35~37%；
（22）合成反应，开启第一反应罐真空，将纯化水抽入第一反应罐内，再加入质量份数为90份的7-氨基头孢烷酸和124份的碳酸氢钠，开启第一反应罐夹套蒸汽，将反应温度升高至25℃后搅拌溶解，再开启夹套冷冻盐水，将加入质量份数为325份的丙酮抽入反应罐，在0℃时进行搅拌；再往第一反应罐内滴加质量份数为124份的溴乙酰溴，控制在10min内滴完，开启夹套蒸汽，升温至15~18℃，反应30min后投入质量份数为38份的碳酸氢钠，而后搅拌5~10min；再次开启夹套冷冻盐水，降温至0℃，再向第一反应罐内滴加质量份数为62份的溴乙酰溴，控制在5min内滴完，开启夹套蒸汽，升温至15~18min，反应30min，后用6N盐酸调节反应液的pH值为3.9~4.1；
（30）脱色，打开第一反应罐加料口投入药用炭，搅拌脱色30~45min，形成脱色液；
（40）第一次抽滤洗涤，将脱色液放入抽滤器中抽滤，形成的滤饼用纯化水分两次洗涤，形成洗液，然后将洗液和脱色液抽滤形成的滤液合并，形成混合液；
（50）升温酸化，将所述混合液抽入第二反应罐，开启夹套蒸汽，升温至18~22℃，用6N盐酸调节混合液pH值为1.9~2.1；
（60）冷却析晶，开启第二反应罐夹套冷冻盐水，将反应温度降低至0~5℃，保温搅拌1h，形成结晶液；
（70）第二次抽滤洗涤，将所述结晶液进行抽滤，得到的结晶滤饼用纯化水进行洗涤，而后抽干，再将抽干后的结晶滤饼放入离心机甩干，甩干后得到结晶；
（80）真空干燥，将步骤（70）得到的结晶放入真空干燥箱中干燥8h，后降温出料；
（90）称量包装，将步骤（80）中已干燥的结晶粉碎，经筛网过筛装袋，入库，即制得成品的溴乙酰氨基头孢烷酸。
2.根据权利要求1所述的溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，其特征在于，在步骤（70）中，对结晶滤饼进行洗涤时，需用纯化水洗涤5~6次。
3.根据权利要求1所述的溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，其特征在于，在步骤（80）中，真空干燥箱的工作条件控制为：温度40~50℃、真空度大于-0.090Mpa。
4.根据权利要求1所述的溴乙酰氨基头孢烷酸的生产工艺，其特征在于，在步骤（90）中，所述筛网的孔径为20目。
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