CN104513251A - 一种盐酸纳美芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸纳美芬的制备方法，改进了盐酸纳美芬的生产工艺，新工艺操作更加简易，更易于工艺控制，缩短了生产周期，减少了有机溶剂的使用，降低了环境污染,因此新工艺更加安全可靠，满足大规模生产需求。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种盐酸纳美芬的制备方法。
背景技术
盐酸纳美芬用于完全或部分逆转阿片类物质效应，包括由天然的或合成的阿片类物质引起的呼吸抑制。主要用于已知或疑似阿片类药物过量或中毒的急救促醒、急性颅脑与脊髓损伤、脑缺血、脑梗塞等神经功能损坏性疾病。昏迷、休克及术后麻醉催醒、酒精中毒、戒毒后防复吸治疗等。
现在盐酸纳美芬合成过程中，在终止反应时，往往使用氯化铵溶液进行，但是这样会引入铵盐杂质，废液不宜处理，而且降低药物的安全性，而且原有的很多步骤较为繁琐，增加了制备的成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸纳美芬的制备方法，简化了工艺步骤，而且通过工艺的改进，减少了铵盐等杂质的引入，提高了药物的安全性。
本发明通过以下技术方案实现：
一种盐酸纳美芬的制备方法，包括以下步骤：
（1）、在搅拌下，向反应容器中依次加入153mL四氢呋喃、11g三苯基膦溴甲烷、然后加入34.5g叔丁醇钾，控制温度45±5℃，保持此温度继续搅拌30±5min后，向反应容器中滴加17g纳曲酮，其中纳曲酮溶解在四氢呋喃溶液中，保持反应温度为40±5℃，继续搅拌反应9±1h；
（2）、在步骤（1）反应完成后，控制反应容器内温度为45±5℃，滴加8.5mL纯化水，保持此温度，继续搅拌10min，得到反应液；
（3）、将反应液进行减压抽滤，滤饼使用四氢呋喃洗涤，再过滤，弃去滤饼，将两次过滤的滤液进行减压蒸馏，得到红褐色类固体状物；
（4）、向步骤（3）得到的红褐色类固体中加入三氯甲烷，搅拌使其充分溶解，控制温度20±5℃，滴加浓盐酸调pH=3，继续搅拌4±0.5h，然后将溶液进行减压抽滤，得到滤饼；
（5）、将步骤（4）得到的滤饼使用三氯甲烷洗涤，然后将滤饼使用真空干燥箱干燥，得到白色固体；
（6）、向步骤（5）得到的白色固体中加入丙酮和氯化氢乙醚溶液，控制温度为45±5℃，继续搅拌2±0.5h，使其充分溶解，将溶液进行减压抽滤，得到滤饼；
（7）、将步骤（6）得到的滤饼使用丙酮洗涤，过滤，然后将滤饼使用真空干燥箱烘干，得到盐酸纳美芬粗品；
（8）、取步骤（7）得到的23g盐酸纳美芬粗品、46.8ml纯化水、0.234g活性炭，加热至70±5℃溶解，然后进行减压抽滤，将滤液使用过滤器进行过滤，然后将滤液中的水蒸出，冷却进行析晶，晶体析出后，进行减压抽滤，得到滤饼，将滤饼使用丙酮和无水乙醚洗涤，干燥，得到盐酸纳美芬精制品。
优选地，步骤（3）中溶液用50mm布氏漏斗减压抽滤。
优选地，步骤（3）中减压蒸馏时的真空度-0.095Mpa），加热温度不超过45℃。
优选地，步骤（5）中滤饼在真空干燥箱内先冷抽30±5min，然后加热至40±2℃，在-0.095Mpa，60±2℃条件下继续干燥4±0.5h,至前后两次称量差≤2%。
优选地，步骤（1）中17g纳曲酮溶解在51ml四氢呋喃溶液中。
优选地，步骤（6）中丙酮与氯化氢乙醚溶液按重量比4:1混合。
本发明的有益效果：
1. 在制备纳美芬粗品的步骤中，原工艺使用20%的氯化铵水溶液终止反应，新工艺完全可以用纯化水代替，更改工艺后，减少了无机铵盐的使用，降低了三废排放污染，增强了产品的安全性。
2. 在制备纳美芬粗品的后处理步骤中，原工艺需要萃取分液，减压浓缩有机相后，用2M盐酸调节pH=2后，再用有机相洗涤水相，弃去有机相，水相用浓氨水调节pH=7-8，析出固体，过滤，得到纳美芬粗品。原工艺后处理操作复杂繁琐，生产周期长。新工艺操作直接将反应液过滤掉不溶物后，减压浓缩有机相后，加入有机溶剂溶解剩余物后，浓盐酸调节pH=1-2后，搅拌4h，过滤，得到盐酸纳美芬粗品。优化后的工艺，简化了操作，节省了物料，并且避免了更多的有机溶剂的添加，进一步增强了产品的安全性。
3. 在制备盐酸纳美芬的工艺中，原工艺存在中间体纳美芬的纯化步骤，主要操作为纳美芬粗品用有机溶剂乙酸乙酯重结晶。通过上述对比研究，我们发现简化删除此步骤后，得到产品盐酸纳美芬仍符合质量标准。
综上，新工艺操作更加简易，更易于工艺控制，缩短了生产周期，减少了有机溶剂的使用，降低了环境污染,因此新工艺更加安全可靠，满足大规模生产需求。
具体实施方式
盐酸纳美芬粗品的制备：
机械搅拌，氮气保护下向1L干燥洁净的三口圆底瓶中依次加入153mL四氢呋喃，11g三苯基膦溴甲烷，分批缓慢加入34.5g叔丁醇钾，控制温度45±5℃，保持此温度继续搅拌30±5min后，滴加17g纳曲酮的四氢呋喃溶液（51ml四氢呋喃溶解），4±0.5h后滴加完毕，保持温度40±5℃，继续搅拌反应9±1h，高效液相监控反应终点。
反应结束后，控制温度45±5℃，滴加8.5mL纯化水， 30±5min后滴加完毕，保持此温度，继续搅拌10min。溶液用50mm布氏漏斗减压抽滤，滤饼用21ml四氢呋喃洗涤，弃去滤饼，滤液用1L三口圆底瓶减压蒸馏（真空度-0.095Mpa），加热温度不超过45℃。溶剂蒸除完毕后得红褐色类固体状物。
向1L三口圆底瓶中加入102ml三氯甲烷，搅拌溶解后，控制温度20±5℃，滴加浓盐酸调pH=3，15±5min后滴加完毕。继续搅拌4±0.5h，溶液用50mm布氏漏斗减压过滤，滤饼用21ml三氯甲烷洗涤，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱干燥。滤饼在干燥箱内先冷抽30±5min，然后加热至40±2℃，在-0.095Mpa，60±2℃条件下继续干燥4±0.5h,至前后两次称量差≤2%，得到21.8g类白色固体，质量收率127%±5%。
将上述21.8g类白色固体加入到1L三口圆底瓶中，再向瓶中加入102ml丙酮，25.5ml氯化氢乙醚溶液，控制温度45±5℃，继续搅拌2±0.5h。溶液用50mm布氏漏斗减压抽滤，滤饼用42.5mL丙酮洗涤，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱干燥。滤饼在真空干燥箱（真空度-0.095Mpa）内抽30±5min后，开始加热至40±2℃干燥4±0.5h,至前后两次称量差≤2%，得20g 类白色固体（盐酸纳美芬粗品），质量收率范围117±5%。
盐酸纳美芬质量符合其内控标准后用于下步盐酸纳美芬原料药的制备。
表1为盐酸纳美芬粗品的制备原料用量及来源。
| 成分 | 规格 | 用量 | 来源 |
| 纳曲酮 | 内控标准 | 17g（1.46mol） | 海南满方园医药化工有限公司 |
| 三苯基膦溴甲烷 | 内控标准 | 11g（9.07mol） | 上海川海化工有限公司 |
| 叔丁醇钾 | 内控标准 | 34.5g（9.13mol） | 淄博兴乐化工有限公司 |
| 四氢呋喃（分析纯） | 企业标准 | 225mL | 天津福晨化学试剂厂 |
| 三氯甲烷（分析纯） | 企业标准 | 123mL | 天津福晨化学试剂厂 |
| 浓盐酸（分析纯） | 企业标准 | 4.8ml | 天津福晨化学试剂厂 |
| 丙酮（分析纯） | 企业标准 | 144.5mL | 天津福晨化学试剂厂 |
| 氯化氢乙醚饱和溶液 | 企业标准 | 25.5ml | 自制 |
| 纯化水 | 企业标准 | 8.5ml | 悦康药业集团安徽天然制药有限公司 |
表1
盐酸纳美芬精制品的制备：
向1L干燥洁净的三口圆底瓶中依次加入23g盐酸纳美芬，46.8ml纯化水, 0.234g活性炭，加热至70±5℃溶解，使用直径50mm的布氏漏斗和0.2L抽滤瓶减压抽滤（如滤液析出固体，则滤液继续加热30±5min至70±5℃），然后把滤液通过管道过滤器（0.45μm两次） 压滤到精烘包车间，再用35.1ml的纯化水（70±5℃）冲洗管道，把溶液转移到洁净的5L三口圆底烧瓶中减压蒸出其中的水，再加58.5ml的纯化水加热至70±5℃将固体全部溶解，缓慢冷却（以5℃/10分钟速度降温）至20±5℃，在此温度下继续搅拌析晶4±1h，然后使用直径50mm的布氏漏斗和2L抽滤瓶减压抽滤，滤饼依次用2ml丙酮，25ml无水乙醚洗涤，保留滤饼，滤饼在真空干燥箱（真空度-0.095Mpa）内自然温度抽30±5min后，开始加热至40±2℃干燥4h±0.5h,至前后两次称量差≤2%。得到10g 白色固体盐酸纳美芬精制品（原料药），质量收率范围45%-55%。
备注：在洁净区内将水蒸干后，再向反应瓶中补加的水的量根据盐酸纳美芬粗品量的1.0±0.2倍执行。这样可以保证每一批次的参数稳定。
表2为盐酸纳美芬精制品的制备的原料用量及来源。
| 成分 | 规格 | 用量 | 来源 |
| 盐酸纳美芬 | 内控标准 | 23g（1.556mol ） | 自制 |
| 纯化水 | 企业标准 | 105ml | 悦康药业集团安徽天然制药有限公司 |
| 丙酮（分析纯） | 企业标准 | 2mL | 天津福晨化学试剂厂 |
| 乙醚（分析纯） | 企业标准 | 25mL | 天津福晨化学试剂厂 |
| 767型针剂用活性炭 | 企业标准 | 0.234g | 上海活性炭厂有限公司 |
表2。
Claims (6)
1.一种盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、在搅拌下，向反应容器中依次加入153mL四氢呋喃、11g三苯基膦溴甲烷、然后加入34.5g叔丁醇钾，控制温度45±5℃，保持此温度继续搅拌30±5min后，向反应容器中滴加17g纳曲酮，其中纳曲酮溶解在四氢呋喃溶液中，保持反应温度为40±5℃，继续搅拌反应9±1h；
（2）、在步骤（1）反应完成后，控制反应容器内温度为45±5℃，滴加8.5mL纯化水，保持此温度，继续搅拌10min，得到反应液；
（3）、将反应液进行减压抽滤，滤饼使用四氢呋喃洗涤，再过滤，弃去滤饼，将两次过滤的滤液进行减压蒸馏，得到红褐色类固体状物；
（4）、向步骤（3）得到的红褐色类固体中加入三氯甲烷，搅拌使其充分溶解，控制温度20±5℃，滴加浓盐酸调pH=3，继续搅拌4±0.5h，然后将溶液进行减压抽滤，得到滤饼；
（5）、将步骤（4）得到的滤饼使用三氯甲烷洗涤，然后将滤饼使用真空干燥箱干燥，得到白色固体；
（6）、向步骤（5）得到的白色固体中加入丙酮和氯化氢乙醚溶液，控制温度为45±5℃，继续搅拌2±0.5h，使其充分溶解，将溶液进行减压抽滤，得到滤饼；
（7）、将步骤（6）得到的滤饼使用丙酮洗涤，过滤，然后将滤饼使用真空干燥箱烘干，得到盐酸纳美芬粗品；
（8）、取步骤（7）得到的23g盐酸纳美芬粗品、46.8ml纯化水、0.234g活性炭，加热至70±5℃溶解，然后进行减压抽滤，将滤液使用过滤器进行过滤，然后将滤液中的水蒸出，冷却进行析晶，晶体析出后，进行减压抽滤，得到滤饼，将滤饼使用丙酮和无水乙醚洗涤，干燥，得到盐酸纳美芬精制品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于：步骤（3）中溶液用50mm布氏漏斗减压抽滤。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于：步骤（3）中减压蒸馏时的真空度-0.095Mpa），加热温度不超过45℃。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于：步骤（5）中滤饼在真空干燥箱内先冷抽30±5min，然后加热至40±2℃，在-0.095Mpa，60±2℃条件下继续干燥4±0.5h,至前后两次称量差≤2%。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于：步骤（1）中17g纳曲酮溶解在51ml四氢呋喃溶液中。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于：步骤（6）中丙酮与氯化氢乙醚溶液按重量比4:1混合。
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