CN104725335A - 高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法 - Google Patents

高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，该方法先取2-氯苯酚和2，4-二甲基苯硫酚合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，然后将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合，再加入其他物质制备沃替西汀，然后将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，得氢溴酸沃替西汀粗品，最后将粗品纯化得氢溴酸沃替西汀精制品。本发明原料易得、工艺反应条件温和，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。所制备的氢溴酸沃替西汀为白色结晶性粉末，纯度大于99.5％。

Description

高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法。
背景技术
沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田药品公司研发的一种新型抗抑郁药物，于2013年9月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于成人重症抑郁症的治疗，沃替西汀的结构式如下：
现有技术中沃替西汀的合成方法很少，目前，现有技术工艺路线较长，操作繁琐，部分工艺反应时间长，反应条件高，采用溶剂毒性较大，不利于工业化生产；而采用“一锅煮”的方法，反应过程中副反应所生成的副产物多，产品纯度低，后期纯化难度大，该方法成本较高，操作繁琐，工艺难度较大，且并没有从根本上解决双卤素的竞争副反应，使得所得产物的纯度较低，只有90％左右。如何获得高纯度的沃替西汀是制药领域及需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中沃替西汀制作纯度不高、成本昂贵等问题，提供一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，该方法采用原料价格低廉、成本低、工序简单，所制氢溴酸沃替西汀纯度高、杂质少。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一，合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，具体为：
准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯酚(式I)和2，4-二甲基苯硫酚(式II)按摩尔比1∶1的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠；室温下搅拌15～25min，升温至45～55℃，搅拌反应7～9h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗2～4次，取有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.08～0.09MPa、45～55℃蒸除溶剂，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯(式III)；反应式如下：
步骤二，制备沃替西汀，具体为：
取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1∶2∶300∶1083～1087的量分别将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合搅拌0.5～1.5h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，并按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比3∶1的量加入乙二胺加热至回流，反应2.5～3.5h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌15～25min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比1∶10的量加入镍纳米粉，升温至45～55℃搅拌反应9～11h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温，过滤，反应液用水洗2～4次，再用30％氯化钠水溶液洗1～3次，取有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.08～0.09MPa、45～55℃蒸除溶剂，得沃替西汀(式V)；反应式如下：
步骤三，制备氢溴酸沃替西汀，具体为：
将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，降温至18～22℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0～1℃乙酸乙酯冲洗1～2次，室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀粗品；
步骤四，纯化，具体为：
将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入14～16倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入6～9％活性炭回流25～35min，热过滤，滤液中加入晶种，自然冷却至室温，过滤，固体室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀精制品，制备工艺完毕。
基于上述技术方案，所述上述制备方法步骤一中加入的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠重量比为：150～155∶1∶3～5∶13～15。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成氢溴酸沃替西汀的新方法，原料易得、工艺反应条件温和，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。本发明所制备的氢溴酸沃替西汀为白色结晶性粉末，纯度大于99.5％。
说明书附图
图1是本发明氢溴酸沃替西汀高效液相谱图；
图2是本发明氢溴酸沃替西汀样品的核磁氢谱图谱-1；
图3是本发明氢溴酸沃替西汀样品的核磁碳谱图谱-2。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：本实施例提供一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯：
取250ml反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯酚(式I)20g(0.16mol)和2，4-二甲基苯硫酚(式II)21.5g(0.16mol)加入到反应瓶中，加入135.3g乙酸乙酯、镍纳米粉0.9g(0.016mol)、异丙醇钠39.4g(0.48mol)和无水硫酸钠10g，室温下搅拌20min，升温至50℃，搅拌反应8h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗3次，每次50ml，取有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂(真空度0.09MPa，50℃)，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯33g(0.13mol)(式III)，收率83％；
步骤二：制备沃替西汀：
取250ml反应瓶，通入氮气，加入双(二亚苄基丙酮)钯0.75g(0.0013mol)、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦1.6g(0.0026mol)，叔丁醇钠37.5g(0.39mol)、甲苯129.9g(1.411mol)搅拌1h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯33g(0.13mol)，乙二胺26ml(0.39mol)加热至回流，反应3h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌20min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，加入镍纳米粉0.7g(0.013mol)，升温至50℃搅拌反应10h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温(20～25℃)；过滤，反应液用水洗3次，每次70ml，再用30％氯化钠水溶液洗2次，每次70ml。取有机相，加无水硫酸钠10g干燥2h。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂(真空度0.09MPa，50℃)，得沃替西汀(式V)；
步骤三：制备氢溴酸沃替西汀
在步骤二中得到的沃替西汀中用15倍乙酸乙酯溶解，降温至20℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0℃乙酸乙酯冲洗2次，每次50ml，室温下干燥5h，得氢溴酸沃替西汀粗品24g，收率48.7％；
步骤四：纯化
将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入15倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入7％活性炭回流30min。热过滤，滤液中加入晶种(氢溴酸沃替西汀)，自然冷却至室温(20～25℃)，过滤，固体室温下干燥5h，得氢溴酸沃替西汀精制品19g，收率80％。
实施例2：本实施例提供另一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯：
取500ml反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯酚(式I)30g(0.24mol)和2，4-二甲基苯硫酚(式II)32.25g(0.24mol)加入到反应瓶中，加入202.95g乙酸乙酯、镍纳米粉1.35g(0.024mol)、异丙醇钠59.1g(0.72mol)和无水硫酸钠15g，室温下搅拌23min，升温至55℃，搅拌反应9h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温(20～25℃)后进行过滤，滤液水洗3次，每次60ml，取有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂(真空度0.08MPa，45℃)，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯49.5g(式III)，收率83％；
步骤二：制备沃替西汀：
取500ml反应瓶，通入氮气，加入双(二亚苄基丙酮)钯1.125g(0.00195mol)、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦2.4g(0.0039mol)，叔丁醇钠56.25g(0.585mol)、甲苯194.85g(2.1165mol)搅拌1.5h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯49.5g(0.195mol)，乙二胺39ml(0.585mol)加热至回流，反应3.3h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌18min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，加入镍纳米粉1.05g(0.0195mol)，升温至55℃搅拌反应11h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温；过滤，反应液用水洗4次，每次70ml，再用30％氯化钠水溶液洗3次，每次70ml。取有机相，加无水硫酸钠15g干燥2.5h。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂(真空度0.08MPa，45℃)，得沃替西汀(式V)；
步骤三：制备氢溴酸沃替西汀
在步骤二中得到的沃替西汀中用16倍乙酸乙酯溶解，降温至22℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用1℃乙酸乙酯冲洗1次，每次60ml，室温下干燥6h，得氢溴酸沃替西汀粗品36g，收率48.7％；
步骤四：纯化
将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入16倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入7％活性炭回流35min。热过滤，滤液中加入晶种(氢溴酸沃替西汀)，自然冷却至室温(20～25℃)，过滤，固体室温下干燥6h，得氢溴酸沃替西汀精制品28.5g，收率80％。
上述实施例制得的氢溴酸沃替西汀产品分析如下：如图1所示的氢溴酸沃替西汀高效液相色谱图，图中所示的纯度达到99.8％。而常规方法制得的氢溴酸沃替西汀纯度：96％～98.2％；本发明制备纯度能≥99.5％。图2中所示的氢溴酸沃替西汀样品的图谱中共显示10组信号峰，23个氢，与氢溴酸沃替西汀结构中的氢数量一致。图3中所示的氢溴酸沃替西汀样品的图谱中共显示有16个信号峰，由于沃替西汀分子中哌嗪中C的化学环境相同，它们在相应的位置各显示一个信号峰，因此，图谱实际表明样品分子中共有18个碳，与氢溴酸沃替西汀结构中的碳数量一致。由此，采用上述实施例制备方法制得的产品为一种高纯度的氢溴酸沃替西汀。

Claims (2)

1.一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：
步骤一，合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，具体为：
准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯酚(式I)和2，4-二甲基苯硫酚(式II)按摩尔比1∶1的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠；室温下搅拌15～25min，升温至45～55℃，搅拌反应7～9h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗2～4次，取有机相，加无水硫酸钠干燥过液，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.08～0.09MPa、45～55℃蒸除溶剂，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯(式III)；反应式如下：
步骤二，制备沃替西汀，具体为：
取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1∶2∶300∶1083～1087的量分别将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合搅拌0.5～1.5h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，并按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比3∶1的量加入乙二胺加热至回流，反应2.5～3.5h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌15～25min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比1∶10的量加入镍纳米粉，升温至45～55℃搅拌反应9～11h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温，过滤，反应液用水洗2～4次，再用30％氯化钠水溶液洗1～3次，取有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.08～0.09MPa、45～55℃蒸除溶剂，得沃替西汀(式V)；反应式如下：
步骤三，制备氢溴酸沃替西汀，具体为：
将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，降温至18～22℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0～1℃乙酸乙酯冲洗1～2次，室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀粗品；
步骤四，纯化，具体为：
将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入14～16倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入6～9％活性炭回流25～35min，热过滤，滤液中加入晶种，自然冷却至室温，过滤，固体室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀精制品，制备工艺完毕。
2.根据权利要求1所述的高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征是：所述步骤一中所述乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠重量比为：150～155∶1∶3～5∶13～15。
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