CN108069924A - 沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法 - Google Patents

沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108069924A
CN108069924A CN201610994014.9A CN201610994014A CN108069924A CN 108069924 A CN108069924 A CN 108069924A CN 201610994014 A CN201610994014 A CN 201610994014A CN 108069924 A CN108069924 A CN 108069924A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vortioxetine
alpha
hydrobromate
crystal form
vortioxetine hydrobromate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610994014.9A
Other languages
English (en)
Inventor
朱建荣
周薪波
张中良
张林海
胡秀荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610994014.9A priority Critical patent/CN108069924A/zh
Publication of CN108069924A publication Critical patent/CN108069924A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。根据本发明方法获得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型纯度高、结晶性好，且稳定性高，颗粒均匀，制备工艺简单、重现性好、收率高，适合工业化生产。

Description

沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，涉及抗抑郁症药物沃替西汀氢溴酸盐晶型的制备，尤其涉及一种沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。
背景技术
抑郁症是一种高患病率、高复发率、高自杀率的精神疾患，易发生机体功能障碍和认知损害，给个人和家庭造成巨大危害。世界卫生组织报告显示，预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大负担疾病。
沃替西汀(Vortioxetine)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用；该药作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。沃替西汀的多模式作用属性(multimodal activity profile)预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药，有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重性抑郁症患者带来益处。2013年9月，沃替西汀氢溴酸盐在美国批准上市(其化学结构式如下式I所示)，商品名为Brintellix，其口服片剂含沃替西汀氢溴酸盐作为药物活性成分，规格有5mg、10mg、15mg和20mg。
专利CN101472906B公开了晶体形态的沃替西汀的氢溴酸盐、盐酸盐、盐酸盐一水合物、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐以及它们的制备方法和表征；此外，其还公开了沃替西汀氢溴酸盐的若干晶型，例如α晶型、β晶型、γ晶型、氢溴酸盐水合物、氢溴酸盐乙酸乙酯溶剂化物等，其中α晶型的熔点为大约226℃，在水中的溶解度为2mg/ml；β晶型的熔点为大约231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml；γ晶型在220℃下熔融，在高湿情况下易吸水。
众所周知，对于微溶性或难溶性药物的制剂和剂型的研发通常需要考虑其溶解度以及与其密切相关的吸收问题。其中溶解是吸收的前提条件，在pH＝1～7和37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1％(即10mg/ml)，即溶解度处于微溶、极微溶及几乎不溶或不溶的范围，这些药物一般均会出现吸收问题。沃替西汀氢溴酸盐微溶于水，其α晶型的溶解度略优于β晶型，因此这种相对较高的溶解度更有利于固体制剂在人体内的吸收。因此沃替西汀氢溴酸盐α晶型作为药用晶型，在药物吸收方面具有一定的优势。然而专利CN101472906B却指出沃替西汀氢溴酸盐的β晶型更稳定，溶解度较好，更适于制备片剂。原研片Brintellix中所含的沃替西汀氢溴酸盐即为β晶型。
现有技术一般采用沃替西汀游离碱与氢溴酸反应直接成盐来制备α晶型，然而该方法在制备时会用到化工原料--氢溴酸，不符合精制车间安全、洁净的要求；此外，根据该方法重现获得的α晶型不但结晶性差，而且颗粒不均匀，容易转晶，转变成β晶型。
专利CN105367515A公开了一种沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，将沃替西汀氢溴酸盐先制成沃替西汀氢溴酸盐-仲丁醇溶剂化物，再加热除去仲丁醇，得到所述沃替西汀氢溴酸盐α晶型。但是由于该方法引入了额外的有机溶剂仲丁醇，导致产品纯度不高，含有一定量杂质，影响了进一步药用。
发明内容
针对现有技术中存在的去溶剂化、制得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型纯度低、粒度较大等问题，本发明提供一种更简便的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。根据本发明方法获得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的晶型纯度更高、结晶性更好、粒度均匀、操作简便，适合工业化生产。
具体地，本发明采用以下技术方案来实现上述目的。
一种沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，包括以下步骤：
将沃替西汀氢溴酸盐粗品在溶剂中加热溶解，形成澄清液，然后降温冷却，加入沃替西汀氢溴酸盐α晶型作为晶种，析晶、过滤、干燥，即得沃替西汀氢溴酸盐α晶型。
其中在本发明中，所述沃替西汀氢溴酸盐粗品可以是任何形式的沃替西汀氢溴酸盐，例如无定型、非α晶型、多晶型、或它们的混合物。本领域技术人员可根据现有技术来制备各种形式的沃替西汀氢溴酸盐粗品，例如可根据CN 101472906B来制备沃替西汀氢溴酸盐粗品。
优选地，将沃替西汀氢溴酸盐粗品在50～70℃的温度下在溶剂中溶解。
所述溶剂选自醇与水的混合溶剂或氯仿，其中醇与水的体积比为1:1～2，所述醇选自甲醇、乙醇、或它们的混合物。
所述沃替西汀氢溴酸盐粗品与溶剂的质量体积比为1:4～10(g/ml)。
所述晶种的加入量为沃替西汀氢溴酸盐粗品重量的1～5wt％，其中根据本发明方法第一次使用的晶种例如可以通过直接成盐制得，或者根据已报道的现有技术来制备，以后的晶种可以使用根据本发明方法制得的晶种，循环使用。
所述降温冷却是指将澄清液降温至室温比如自然冷却至室温、或者置于冰水浴中进行快速降温。
所述析晶优选是在0～30℃、更优选在0～10℃的温度下析晶，析晶时间为0.5～4小时，优选0.5-2小时。
通过使用Cu-Kα辐射，经X-射线粉末衍射测定，根据本发明方法获得的沃替西汀氢溴酸盐为沃替西汀氢溴酸盐α晶型，结果参看图2，以2θ角度表示，其X-射线粉末衍射图谱具有处于5.85°、9.30°、17.49°、18.58°的特征峰，与根据专利CN101472906B制备的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射图(图1)基本相吻合，所有特征峰位置波动均在误差范围内。
与现有技术相比较，根据本发明方法获得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型纯度更高、结晶性更好，且稳定性好，颗粒均匀。本发明方法制备工艺简单、重现性好、收率高，因而更适合工业化生产。
附图说明
图1为根据专利CN 101472906B制备的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为根据本发明实施例1-3获得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明。应理解，以下实施例仅用于举例说明本发明的技术方案，而不是对本发明的限制。在本发明的基础上，本领域技术人员对本发明方法的任何改变或改进，都落入本发明权利要求书所要求保护的范围。
本文中，室温通常指15～30℃的温度。
以下实施例中所使用的沃替西汀氢溴酸盐粗品，参考CN1 01472906B来制备。
以下实施例中所使用的粉末X-衍射测试仪为D/Max-2550pc型多晶X射线衍射仪，测试条件为，功率：40kV×250mA，Cu-Kα辐射。扫描方式：连续扫描，步宽：0.02°，扫描范围(2θ)：3°～40°，扫描速度5°/min。
对比例1
根据专利CN 101472906B实施例4a制备沃替西汀氢溴酸盐晶型，经X-射线粉末衍射测定，该晶型为沃替西汀氢溴酸盐α晶型，结果参看图1。
实施例1
取沃替西汀氢溴酸盐粗品4g，加入40％v/v的乙醇水溶液35ml中，加热至70℃回流搅拌2小时直至澄清。将该澄清液降至室温，然后加入0.1g沃替西汀氢溴酸盐α晶型作晶种，在冰水浴中静止冷却析晶半小时，抽滤、干燥，获得3.8g沃替西汀氢溴酸盐晶体。经X-射线粉末衍射测定，为沃替西汀氢溴酸盐α晶型，结果参看图2。
实施例2
取沃替西汀氢溴酸盐粗品4g，加入氯仿16ml中，加热至50℃搅拌澄清。降至室温或置于冰水浴中，然后加入0.2g沃替西汀氢溴酸盐α晶型作晶种，静止冷却析晶2～4小时，抽滤、干燥，得到3.8g沃替西汀氢溴酸盐晶体。经X-射线粉末衍射测定，为沃替西汀氢溴酸盐α晶型，结果与图2相符。
实施例3
取沃替西汀氢溴酸盐粗品4g，加入50％v/v甲醇水溶液(16ml)中，升温搅拌溶解后，得到澄清溶液。将澄清溶液放置于冰浴中，加入0.1g沃替西汀氢溴酸盐α晶型作晶种，析晶、过滤、干燥后，获得3.2g沃替西汀氢溴酸盐晶体。经X-射线粉末衍射测定，为沃替西汀氢溴酸盐α晶型，结果与图2相符。
实施例4 HPLC纯度比较
分别取对比例1和实施例1、2、3制得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型，进行HPLC纯度检测，结果参看下表1。
表1 HPLC纯度比较
最大单杂含量(％) 样品纯度(％)
对比例1 2.7 97.3
实施例1 未检出 100.0
实施例2 未检出 100.0
实施例3 未检出 100.0
由表1可以看出，对比例1的沃替西汀氢溴酸盐α晶型样品的纯度比较低，且最大单杂含量较高；而本发明的沃替西汀氢溴酸盐α晶型样品纯度已达到100％，获得了高品质的产品。
实施例5稳定性试验
将上述对比例1和实施例1制得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型样品分别取等量，在40±2℃的温度、相对湿度75±5％RH的湿度条件下，放置0个月、1个月、2个月、3个月，然后检测样品的性状、溶解性和吸湿性，结果参看下表2。
表2稳定性试验(40±2℃，75±5％RH)
由表2可以看出，在40±2℃，75±5％RH条件下，经0个月、1个月、2个月、3个月稳定性试验，对比例1的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的溶解性逐渐降低，说明其稳定性较差，推测可能是因为随着时间的推移而发生了转晶现象。而本发明的沃替西汀氢溴酸盐α晶型在相同条件下，经0个月、1个月、2个月、3个月放置后，外观性状、溶解性和吸湿性等都基本上没有发生变化，说明根据本发明方法制得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型相对具有较好的稳定性，有利于长期储存。

Claims (8)

1.一种制备沃替西汀氢溴酸盐α晶型的方法，包括以下步骤：
将沃替西汀氢溴酸盐粗品在溶剂中加热溶解，形成澄清液，然后降温冷却，加入沃替西汀氢溴酸盐α晶型作为晶种，析晶、过滤、干燥，即得沃替西汀氢溴酸盐α晶型；
所述溶剂选自醇与水的混合溶剂或氯仿，其中醇与水的体积比为1:1～2，所述醇选自甲醇、乙醇、或它们的混合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述沃替西汀氢溴酸盐粗品为沃替西汀氢溴酸盐的无定型、非α晶型、多晶型、或它们的混合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，将沃替西汀氢溴酸盐粗品在溶剂中加热至50～70℃溶解。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，所述沃替西汀氢溴酸盐粗品与溶剂的质量体积比为1:4～10(g/ml)。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述晶种加入量为沃替西汀氢溴酸盐粗品的1～5wt％。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述降温冷却是指将澄清液降温至室温或置于冰水浴中冷却。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述析晶是指在0～30℃的温度下析晶，析晶时间为0.5-4小时。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述析晶是指在0～10℃的温度下析晶，析晶时间为0.5-4小时。
CN201610994014.9A 2016-11-11 2016-11-11 沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法 Pending CN108069924A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610994014.9A CN108069924A (zh) 2016-11-11 2016-11-11 沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610994014.9A CN108069924A (zh) 2016-11-11 2016-11-11 沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108069924A true CN108069924A (zh) 2018-05-25

Family

ID=62153553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610994014.9A Pending CN108069924A (zh) 2016-11-11 2016-11-11 沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108069924A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112830906A (zh) * 2020-12-31 2021-05-25 江苏优仿医药科技有限公司 一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119298A (zh) * 2014-08-13 2014-10-29 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀
WO2015035802A1 (zh) * 2013-09-12 2015-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途
CN104725335A (zh) * 2014-11-28 2015-06-24 郑州大明药物科技有限公司 高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN105017176A (zh) * 2015-07-03 2015-11-04 扬子江药业集团有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法
CN105330614A (zh) * 2014-08-04 2016-02-17 上海诺星医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法
CN105367515A (zh) * 2015-05-08 2016-03-02 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015035802A1 (zh) * 2013-09-12 2015-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途
CN105330614A (zh) * 2014-08-04 2016-02-17 上海诺星医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法
CN104119298A (zh) * 2014-08-13 2014-10-29 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀
CN104725335A (zh) * 2014-11-28 2015-06-24 郑州大明药物科技有限公司 高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN105367515A (zh) * 2015-05-08 2016-03-02 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN105017176A (zh) * 2015-07-03 2015-11-04 扬子江药业集团有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112830906A (zh) * 2020-12-31 2021-05-25 江苏优仿医药科技有限公司 一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法
CN112830906B (zh) * 2020-12-31 2022-05-13 微研优仿医药科技(江苏)有限公司 一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3287444A1 (en) New crystal form of lenvatinib methanesulfonate salt and preparation method thereof
AU2016399168B2 (en) EGFR inhibitor free base or acid salt polycrystalline form, preparation method therefor, and application
WO2018218963A1 (zh) 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
TWI597277B (zh) 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第ｉ型結晶及製備方法
CN110483486B (zh) 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
EP3272751A1 (en) Crystal form of ipi-145 and preparation method thereof
CN111278826A (zh) 野靛碱盐
CN104610195B (zh) 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
EP3613746B1 (en) Compound of eoc315 mod.i crystal form and preparation method therefor
CN108069924A (zh) 沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法
WO2021196951A1 (zh) Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法
CN113966332B (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
CN111100117A (zh) 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用
WO2018214877A1 (zh) 一种地佐辛晶型及其制备方法
JP7466642B2 (ja) レンバチニブメシル酸塩結晶形ｘｉ及びその調製方法
WO2022072470A1 (en) Crystalline form of tegavivint, method of preparation, and use thereof
US11111234B2 (en) Salt of a quinazoline derivative-like tyrosine kinase inhibitor and crystal form thereof
WO2012122921A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的盐形式
WO2016206662A1 (en) Ibrutinib hemisulphate
CN106660965A (zh) 乐伐替尼的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法
CN106478598B (zh) 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法
CN112142678A (zh) 一种利匹韦林二聚物、其中间体、及其制备方法和用途
AU2015392050B2 (en) Fumarate of pyridylamine compound and crystals thereof
CN109111440A (zh) Avatrombopag的新晶型及其制备方法
WO2024040668A1 (zh) 一种哌柏西利糖精盐晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180525

RJ01 Rejection of invention patent application after publication