CN103788020A

CN103788020A - 沃替西汀的制备方法

Info

Publication number: CN103788020A
Application number: CN201410028213.5A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Youbiao e-commerce (Suzhou) Co., Ltd
Priority date: 2014-01-22
Filing date: 2014-01-22
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2034-01-22
Also published as: CN103788020B

Abstract

本发明揭示了一种沃替西汀(Vortioxetine，I)的制备方法，其制备步骤包括：以式(II)所示化合物为原料，与2，4-二甲基苯硫酚(III)缩合生成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)或2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)经还原得到2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)在碱性条件下与式(VI)化合物环合得到沃替西汀(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

沃替西汀的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种沃替西汀的制备方法。

背景技术

Vortioxetine是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“沃替西汀”。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Brintellix。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。

沃替西汀(Vortioxetine)的化学名为：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：

根据沃替西汀的分子结构，并采用逆向合成分析法，得出该化合物的合成主要包括硫烷基的形成和哌嗪基的引入，而各官能团的生成方法及引入次序对整个工艺的影响至关重要。

沃替西汀的制备方法，主要见于丹麦灵北制药公司(Lundbeck)的原研国际专利第WO2003029232号、第WO2007144005号和第WO2010094285号的报道。其主要的合成思路包括两条如下的合成路线：

方法一以N-溴代苯基-N-保护基(Pg)哌嗪(A)为原料，与2，4-二甲基巯基苯反应得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物(I)。

方法二则以溴代苯硫醚(B)为原料，与单取代保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物(I)。

上述两种方法从表面看，其明显缺陷是要通过哌嗪基的保护和脱保护来实现其制备，操作繁琐，成本也有所增加。深入分析该合成路线，无论是方法一或方法二，原料A或原料B均非常见的化工原料，其制备过程分别存在双卤素与哌嗪仲胺基或巯基的竞争副反应，使其制备难度加大，且纯度不高。

国际专利第WO2007144005号和第WO2013102573号还公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，即直接通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀(I)。

该方法无需经过哌嗪的保护和脱保护，也不要经原料A或原料B的制备过程，从而大大简化了反应步骤。但该方法并没有从根本上解决双卤素的竞争副反应，因而实际所得的产物的纯度只有90％左右。所以如果使用该方法，同样需要解决后续的纯化问题，使得该方法的工业化难度增加。

考察上述各合成路线及制备方法，尽管工艺在不断优化，但仍然存在原料难得、步骤繁琐、收率偏低和纯化困难等弊端，因而均不利于工业化。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、质量优良且适合工业化的沃替西汀的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了一种如下主要技术方案：一种沃替西汀(I)的制备方法，

其特征在于其包括如下制备步骤：以式(II)所示化合物2-X取代-硝基苯为原料，与2，4-二甲基苯硫酚(III)进行缩合反应生成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)经还原反应得到2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)在碱性条件下与式(VI)化合物二(2-Y取代)乙胺发生环合反应得到沃替西汀(I)。

为了达到同样目的，本发明还采用了另外一种主要技术方案：一种沃替西汀(I)的制备方法，

其特征在于其包括如下制备步骤：以式(II)所示化合物2-X取代-苯胺为原料，与2，4-二甲基苯硫酚(III)进行缩合反应生成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)在碱性条件下与式(VI)化合物二(2-Y取代)乙胺发生环合反应得到沃替西汀(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述式(II)化合物中X为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或二羟基硼基(B(OH)₂)，优选溴或碘；R为硝基(NO₂)或氨基(NH₂)。

当式(II)化合物中的R为硝基(NO₂)时，式(II)化合物为即为2-X取代-硝基苯，所述缩合反应的产物为2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)；

当式(II)化合物中的R为胺基(NH₂)时，式(II)化合物即为2-X取代-苯胺，所述缩合反应的产物为2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)。

所述缩合反应的原料式(II)化合物和2，4-二甲基苯硫酚(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.0-1.3。

所述缩合反应的催化剂为铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选碘化亚铜或三(二亚苄基丙酮)二钯。

所述2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)的还原反应中的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气，优选水合肼或氢气。

所述还原剂为氢气时，所采用的氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭。

所述环化反应的原料2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)和式(IV)化合物的投料摩尔比为1∶0.5-2，优选1∶1.3-1.5。

所述式(VI)化合物中的Y为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或羟基(OH)，优选氯(Cl)或溴(Br)。

所述环化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺。

相比于现有技术，本发明所揭示的沃替西汀(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁、质量优良和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：

于干燥的反应瓶和氮气氛下，加入2-溴硝基苯(II)(10.0g，0.05mol)、2，4-二甲基苯硫酚(III)(7.59g，1.1eq)和甲苯100mL，搅拌下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.46g，0.01eq)和消旋1，1′-联萘-2，2′-二苯膦(0.31g，0.01eq)，室温反应15分钟。加入叔丁醇钾(6.2g，1.1eq)，升温至回流，搅拌反应2小时。降温至0℃，继续反应2小时。过滤，滤液减压蒸馏得淡黄色的粘稠状液体2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯11.8g，收率91.1％。

实施例二：

于干燥的玻管反应器和氮气氛下，加入碘化亚铜(0.95g，0.1eq)、叔丁醇钠(4.8g，1.0eq)和乙腈30mL，震荡下加入2-溴硝基苯(II)(10.0g，0.05mol)和2，4-二甲基苯硫酚(III)(7.59g，1.1eq)，密封，0℃下用汞灯光照反应12-15小时。降至常压，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚溶解，过滤，滤液依次用5％稀盐酸、饱和食盐水及纯水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到淡黄色的粘稠状液体2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)10.2g，收率78.8％。

实施例三：

于反应瓶中加入2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)(2.59g，10mmol)、三氯化铁(0.27g，1mmol)、活性炭0.4g和乙醇50mL，室温下滴加80％水合肼(1.25g，20mmol)，加毕后，升温至50-60℃，反应4-5小时，过滤，浓缩除去溶剂乙醇，残余物用异丙醚重结晶得类白色固体2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)2.1g，收率91.7％。

实施例四：

于氢化反应釜中加入2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)(2.59g，10mmol)、10％钯炭(0.13g，5％w/w)和乙醇100mL，按照氢化反应操作规程换气处理后，升高温度至50-55℃，氢气压力控制为5-8Kg/cm²，至不再吸氢，约需2小时。过滤回收催化剂，反应液浓缩除去溶剂乙醇，残余物用异丙醚重结晶得类白色固体2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)2.0g，收率87.3％。

实施例五：

于干燥的反应瓶和氮气氛下，加入2-碘苯胺(II)(10.9g，0.05mol)、2，4-二甲基苯硫酚(III)(7.59g，1.1eq)和甲苯100mL，搅拌下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.46g，0.01eq)和消旋1，1′-联萘-2，2′-二苯膦(0.31g，0.01eq)，室温反应15分钟。加入叔丁醇钾(6.2g，1.1eq)，升温至100℃，搅拌反应1小时。降温至0℃，继续反应2小时。过滤，滤液通氯化氢气体，有沉淀析出。过滤，滤饼用甲苯洗涤，干燥，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺的盐酸盐，将该盐用氢氧化钠溶液碱化，乙酸乙酯萃取。蒸馏至干，得类白色固体2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)11.0g，收率96.1％。

实施例六：

于干燥三颈瓶中加入2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)(11.5g，0.05mol)、二异丙基乙胺(14.2g，2.2eq)、碘化钾(0.1g，1％eq)和N，N-二甲基甲酰胺50mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加双(2-氯乙基)胺(VI)(7.76g，1.1eq)，约15分钟滴完。升温至80℃，继续反应15小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解，溶液依次用10％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收乙酸乙酯，剩余物用丙酮重结晶，得到白色固体沃替西汀12.3g，收率82.6％。

实施例七：

于干燥三颈瓶中加入2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)(11.5g，0.05mol)、二异丙基乙胺(14.2g，2.2eq)、碘化钾(0.1g，1％eq)和N，N-二甲基甲酰胺50mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加双(2-溴乙基)胺(VI)(12.6g，1.1eq)，约15分钟滴完。升温至75℃，继续反应12小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解，溶液依次用10％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收乙酸乙酯，剩余物用丙酮重结晶，得到白色固体沃替西汀12.6g，收率84.6％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种沃替西汀(I)的制备方法，

2.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：化合物2-X取代-硝基苯中X为氟、氯、溴、碘或二羟基硼基；R为硝基。

3.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：化合物2-X取代-硝基苯和2，4-二甲基苯硫酚(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5。

4.如权利要求3所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：缩合反应的催化剂为铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。

5.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)还原反应中的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气。

6.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：环合反应中的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)和式(VI)化合物二(2-Y取代)乙胺的投料摩尔比为1∶0.5-2；式(VI)化合物二(2-Y取代)乙胺中的Y为氟、氯、溴、碘或羟基；环合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。

7.一种沃替西汀(I)的制备方法，

8.如权利要求7所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：化合物2-X取代-苯胺中X为氟、氯、溴、碘或二羟基硼基；R为胺基。

9.如权利要求7所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：化合物2-X取代-苯胺和2，4-二甲基苯硫酚(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5。

10.如权利要求7所述沃替西汀的制备方法，其特征在于：缩合反应的催化剂为铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。