CN103275032A - 一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，是将3-脱氢莽草酸甲酯、芳基伯胺类化合物、1,2-二氯乙烷和反应溶剂一次性加入反应瓶中，在质子酸催化剂的作用下于微波反应器中发生缩合-芳构化反应；然后加入缚酸剂进一步发生环合反应，得到4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物。本发明采用的原料3-脱氢莽草酸甲酯，是一种非芳香类化合物，可以由可再生生物质资源莽草酸通过简便方法制得，其获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用；而且本发明采用一锅煮及微波辅助方法，操作简便、反应时间短、收率高；且反应过程清洁环保、能耗小。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法。
背景技术
苯并噁嗪酮结构类型作为药物分子优势结构(Privileged scaffolds)广泛存在于农药、医药产品以及生物活性分子中。例如：解草酮(Benoxacor)(农药学学报，1999，1(2)：1-8)是由Ciba-Geigy公司开发的除草剂安全剂又称解毒剂，用于保护作物免遭除草剂的伤害，此外解草酮还是氯乙酰胺类除草剂二甲吩草胺(dimethenamid)的有效安全剂。左氧氟沙星(Levofloxacin)(中国药学杂志，2001，36(12)：834-837)于1993年在日本上市，对治疗呼吸道感染、泌尿生殖系感染和皮肤软组织感染等有良好疗效，其中治疗急、慢性下呼吸道感染的有效率和细菌清除率达80％～100％，治疗妇产科、耳、鼻、喉等感染的有效率亦在90％左右。以上药物分子结构中均存在苯并噁嗪结构单元。
目前，已报道的苯并噁嗪类化合物的合成方法主要有以下几种：(1)邻氨基苯酚与邻二卤代物间的亲核取代反应(Tetrahedron Lett.，2006，47(44)：7823-7826)，然而，由于邻氨基苯酚的合成步骤繁多、选择性差，限制了这类合成方法的应用。(2)邻卤代苯酚与缩合剂间的环合反应(J.Org.Chem.，75(24)：8533-8541)、邻卤代苯胺与缩合剂间的环合反应(Tetrahedron Lett.，2009，50(27)：3790-3793)，但这两类方法采用重金属催化、需要较长的反应时间。(3)邻硝基苯酚经硝基还原后与环合试剂之间的环合反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16(11)：2862-2867)，但这类方法步骤较多，总收率较低。而且， 上述方法均以芳香类化合物为原料经多步反应合成苯并噁嗪酮类化合物。目前，尚无以非芳香类化合物为原料制备苯并噁嗪酮类化合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种操作简便、反应时间短、底物适应性广、成本低的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，包括下述步骤：3-脱氢莽草酸甲酯(结构式2)、芳基伯胺类化合物(结构式3)、1，2-二氯乙烷(结构式4)和反应溶剂一次性加入反应瓶中，在质子酸催化剂的作用下于微波反应器中发生缩合-芳构化反应；然后加入缚酸剂进一步发生环合反应；反应完毕，将反应液倒入饱和食盐水中搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤，干燥；或经萃取，重结晶，得到4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物(结构式1)。
其中，ArNH2(结构式3)为无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物；所述单取代或多取代的取代基包括但不限于：CH3、CH3CH2、OCH3、CF3、l、Br、Cl、F、NO2、COOR’、COR’，R’为C1～C6的直链或支链烷烃。
所述反应溶剂包括但不限于：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙二醇、聚乙二醇-200、N-甲基吡咯烷酮等，优选反应溶剂为二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。
所述芳基伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.2，优选摩尔比为1.0∶1.10；1，2-二氯乙烷与芳基伯胺类化合物的摩尔比大于2.0；芳基伯胺类化合物与质子酸催化剂的摩尔比为1.00∶0.05～0.10，优选摩尔比为1.00∶0.05；芳基伯胺类化合物与缚酸剂的摩尔比为1.0∶2.0～4.0，优选1.0∶3.0。
所述缩合-芳构化反应的反应温度为120～180℃，优选温度为130～160℃；微波反应功率为160～640W，优选功率为240～400W；所述缩合-芳构化反应的反应时间为3～10min，优选反应时间为5min；所述质子酸催化剂为对甲苯磺 酸、甲酸、乙酸、硫酸等质子酸，优选催化剂为对甲苯磺酸。
所述环合反应的反应温度为100～180℃，优选温度为120～180℃；微波反应功率为240～800W，优选功率为400～800W；所述反应时间为3～10min，优选反应时间为5min；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等，优选碳酸铯。
所述重结晶采用的有机溶剂包括但不限于：乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚等，优选二氯甲烷-石油醚。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明采用的原料3-脱氢莽草酸甲酯，是一种非芳香类化合物，可以由莽草酸通过简便方法制备得到，其获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用，本发明首次实现了以非芳香类化合物为起始原料制备4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪类化合物。
(2)本发明采用微波反应、一锅煮方法制备4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪类化合物，反应时间短、操作简便、收率高且反应清洁、环保、能耗小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此
实施例1∶4-苯基-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g，2.0mmol)、苯胺(0.19g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入微波反应瓶中。上述体系于微波反应器中120℃(160W)下反应5min，TLC跟踪，苯胺反应完全后，向上述体系中加入碳酸铯(1.95g，6mmol)后，于180℃(800W)下反应5min，TLC跟踪，待反应完全。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得白色固体4-苯基-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.48g，收率90％。m.p.87～89℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.59(d，J＝2.00Hz，1H)，7.45(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.20(m，2H)，7.11(t，J＝6.40Hz，1H)，6.87(d，J＝8.40Hz，1H)，4.32(t，J＝4.40Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝269[M]+，238[M-OCH3]+，210[M-COOCH3]+，194，164，77.
实施例2：4-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、4-甲氧基苯胺(0.25g，2.0mmol)、甲酸(3.74μl，0.10mmol)、1，2-二氯乙烷(0.5ml)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中。上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪，对甲氧基苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)后，于180℃(800W)下反应5min，TLC跟踪，反应完全后。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得浅黄色结晶4-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.55g，收率：92％。m.p.107～109℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.38(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.32(d，J＝2.00Hz，1H)，7.14(dd，J1＝6.80Hz，J2＝2.00Hz，1H)，6.92(dd，J1＝6.80Hz，J2＝1.60Hz，2H)，6.83(d，J＝8.40Hz，1H)，4.34(t，J＝4.40Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.63(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝299[M]+，284[M-CH3]+，268[M-OCH3]+，240[M-COOCH3]+，77.
实施例3：4-(4-甲苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.46g，2.4mmol)、对甲苯胺(0.21g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、乙酸(5.72μl，0.10mmol)、二甲基亚砜(1.5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪，对甲苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)后，于180℃(640W)下反应5min，TLC跟踪，反应完全后。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得白色固体4-(4-甲基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.51g，收率：90％。m.p.106～108℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.50(d，J＝1.60Hz，1H)，7.41(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，7.09(d，J＝8.40Hz，2H)，6.85(d，J＝8.40Hz，1H)，4.32(t，J＝4.40Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.67(t，J＝4.40Hz，2H)，2.34(s，3H)；MS(El)：m/z＝283[M]+，268[M-CH3]+，252[M-OCH3]+，224[M-COOCH3]+，77.
实施例4：4-(4-碘苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、4-碘苯胺(0.44g，2.0mmol)、1，2- 二氯乙烷(2.0ml)、浓硫酸(5.32μl，0.10mmol)、N-甲基吡咯烷酮(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中150℃(400W)下反应3min，TLC跟踪，对4-碘苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)于180℃(640W)下反应5min，TLC跟踪，反应完全后。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得灰白色固体4-(4-碘苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.73g，收率：93％。m.p.135～137℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.63(d，J＝8.80Hz，2H)，7.60(d，J＝1.60Hz，1H)，7.47(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，6.96(d，J＝8.80Hz，2H)，6.88(d，J＝8.80Hz，1H)，4.32(t，J＝4.40Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.67(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝395[M]+，280[M-CH3]+，264[M-OCH3]+，336[M-COOCH3]+，77.
实施例5：4-(4-溴苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、4-溴苯胺(0.34g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.04g，0.20mmol)、二乙二醇(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，4-溴苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，180℃(400W)下反应5min，TLC跟踪，反应完全后。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得无色晶体4-(4-溴苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.59g，收率：85％。m.p.118～120℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.57(d，J＝2.00Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.07(d，J＝8.80Hz，2H)，6.88(d，J＝8.40Hz，1H)，4.31(t，J＝4.40Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝349[M+2]+，347[M]+，332[M-CH3]+，316[M-OCH3]+，77.
实施例6：4-(4-氯苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、4-氯苯胺(0.26g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、聚乙二醇-200(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中140℃(400W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，4-氯苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)于160℃(640W)下反应6min，TLC跟踪反应，反应完全后。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂， 柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得白色固体4-(4-氯苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.50g，收率：83％。m.p.87～89℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.54(d，J＝1.60Hz，1H)，7.46(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.31(d，J＝8.80Hz，2H)，7.13(d，J＝8.80Hz，2H)，6.87(d，J＝8.40Hz，1H)，4.31(t，J＝4.40Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝305[M+2]+，303[M]+，288[M-CH3]+，272[M-OCH3]+，244[M-COOCH3]+，77.
实施例7：4-(4-氟苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、4-氟苯胺(0.22g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、N-甲基吡咯烷酮(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中180℃(640W)下反应3min，TLC跟踪反应进程，4-氟苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)于160℃(400W)下反应5min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机层，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得淡黄色结晶4-(4-氟苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.45g，收率：78％。m.p.85～87℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.43(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.38(d，J＝2.00Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.40Hz，1H)，4.33(t，J＝4.40Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.64(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝287[M]+，272[M-CH3]+，256[M-OCH3]+，228[M-COOCH3]+，77.
实施例8：4-(4-乙酰基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、4-乙酰基苯胺(0.27g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，4-乙酰基苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，150℃(400W)下反应10min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得淡黄色晶体4-(4-乙酰基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.49g，收率：78％。m.p.102～104℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.94(dd，J1＝7.20Hz，J2＝1.60Hz，2H)，7.84(d，J＝2.00Hz，1H)，7.55(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.22(dd， J1＝7.20Hz，J2＝1.60Hz，2H)，6.92(d，J＝8.40Hz，1H)，4.32(t，J＝4.40Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.66(t，J＝4.40Hz，2H)，2.56(s，3H)；MS(El)：m/z＝311[M]+，296[M-CH3]+，280[M-OCH3]+，252[M-COOCH3]+，77.
实施例9：4-(4-硝基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、4-硝基苯胺(0.28g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(400W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，4-硝基苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.30g，4mmol)于100℃(400W)下反应10min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用氯仿(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，结晶得棕色固体4-(4-硝基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.48g，收率：76％。m.p.181～183℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm8.18(d，J＝8.40Hz，2H)，7.87(d，J＝2.00Hz，1H)，7.62(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.23(d，J＝8.40Hz，2H)，6.95(d，J＝8.40Hz，1H)，4.34(t，J＝4.40Hz，2H)，3.82(t，5H)；MS(El)：m/z＝314[M]+，299[M-CH3]+，283[M-OCH3]+，255[M-COOCH3]+，77.
实施例10：4-(2-甲基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、邻甲苯胺(0.21g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，邻甲苯胺反应完全后，加入碳酸铯(2.61g，8mmol)于150℃(400W)下反应10min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，得无色针状结晶4-(2-甲基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.49g，收率：87％。m.p.96～98℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.35(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.30(d，J＝6.80Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.15(d，J＝6.80Hz，1H)，6.87(d，J＝2.00Hz，1H)，6.85(d，J＝8.00Hz，1H)，4.38(m，2H)，3.74(s，3H)，3.60(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(El)：m/z＝283[M]+，268[M-CH3]+，252[M-OCH3]+，224[M-COOCH3]+，77.
实施例11：4-(2-氯苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、2-氯苯胺(0.26，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应10min，TLC跟踪反应进程，2-氯苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)于180℃(800W)下反应10min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯-石油重结晶，得无色针状结晶4-(2-氯苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.48g，收率：80％。m.p.110～112℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.49(d，J＝8.00Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.20(m，1H)，7.03(d，J＝2.00Hz，1H)，6.87(d，J＝8.40Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，2H)；MS(El)：m/z＝305[M+2]+，303[M]+，288[M-CH3]+，272[M-OCH3]+，244[M-COOCH3]+，77.
实施例12：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、2-甲氧基苯胺(0.25g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，2-甲氧基苯基反应完全后，加入碳酸钾(0.55g，4mmol)于180℃(640W)下反应5min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.52g，收率：87％。m.p.66～68℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.35(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.10(d，J＝2.00Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.84(d，J＝8.40Hz，1H)，4.34(t，J＝4.40Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.63(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝299[M]+，284[M-CH3]+，268[M-OCH3]+，240[M-COOCH3]+，77.
实施例13：4-(2，5-二氯苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、2，5-二氯苯胺(0.32g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应 瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应8min，TLC跟踪反应进程，2，5-二氯苯胺反应完全后，加入碳酸钠(0.64g，6mmol)，180℃(320W)下反应5min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色片状结晶4-(2，5-二氯苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.51g，收率：75％。m.p.116～118℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.44(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.42(d，J＝8.80Hz，1H)，7.25(d，J＝2.40Hz，1H)，7.18(dd，J1＝8.80Hz，J2＝2.40Hz，1H)，7.06(d，J＝2.00Hz，1H)，6.88(d，J＝8.40Hz，1H)，4.35(s，1H)，3.78(s，3H)，3.63(s，1H)；MS(El)：m/z＝341[M+4]+，339[M+2]+，337[M]+，322[M-CH3]+，306[M-OCH3]+，278[M-COOCH3]+，77.
实施例14：4-(2，4，6-三甲苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(0.27g，2.0mmol)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，均三甲苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，180℃(640W)下反应5min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得黄色结晶4-(2，4，6-三甲苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.45g，收率：72％。m.p.134～136℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.27(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.84(d，J＝8.40Hz，1H)，6.66(d，J＝2.00Hz，1H)，4.36(t，J＝4.40Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.55(t，J＝4.40Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.08(s，6H)；MS(El)：m/z＝311[M]+，296[M-CH3]+，280[M-OCH3]+，252[M-COOCH3]+，77.
实施例15：4-(2-溴苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、2-溴苯胺(0.34g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，2-溴苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，180℃(640W)下反应5min， TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得无色针状结晶4-(2-溴苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.59g，收率：85％。m.p.106～108℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.68(dd，J1＝8.00Hz，J2＝1.20Hz，1H)，7.39(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，1H)，7.15(m，1H)，7.20(m，1H)，7.00(d，J＝2.00Hz，1H)，6.87(d，J＝8.00Hz，1H)，4.37(d，J＝22.40Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.63(d，J＝31.60Hz，1H)；MS(El)：m/z＝349[M+2]+，347[M]+，332[M-CH3]+，316[M-OCH3]+，77.
实施例16：4-(3-三氟甲基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、间三氟甲基苯胺(0.32g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应10min，TLC跟踪反应进程，间三氟甲基苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，180℃(640W)下反应20min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得白色固体4-(3-三氟甲基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.49g，收率：73％。m.p.119～121℃； 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.64(d，J＝1.60Hz，1H)，7.50(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.31(d，J＝7.60Hz，1H)，6.91(d，J＝8.40Hz，1H)，4.32(t，J＝4.40Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.73(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝337[M]+，322[M-CH3]+，306[M-OCH3]+，278M-COOCH3]+，77.
实施例17：4-(3-甲苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、间甲苯胺(0.21g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，间甲苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，150℃(640W)下反应8min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧 杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得无色结晶4-(3-甲基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.48g，收率：85％。m.p.70～72℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.58(d，J＝2.00Hz，1H)，7.43(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.00(t，2H)，6.93(d，J＝7.60Hz，1H)，6.87(t，J＝8.40Hz，1H)，4.31(t，J＝4.40Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.69(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝283[M]+，268[M-CH3]+，252[M-OCH3]+，224M-COOCH3]+，77.
实施例18：4-(3-硝基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、间硝基苯胺(0.28g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中150℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，间硝基苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，180℃(640W)下反应5min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶得红色结晶4-(3-硝基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.48g，收率：76％。m.p.175～177℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.98(t，J＝2.00Hz，1H)，7.88(dd，J1＝8.00Hz，J2＝0.80Hz，1H)，7.67(t，J＝2.00Hz，1H)，7.54(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.48(t，J＝8.00Hz，2H)，6.93(d，J＝8.40Hz，1H)，4.33(t，J＝4.40Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.77(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝314[M]+，299[M-CH3]+，283[M-OCH3]+，255M-COOCH3]+，77.
实施例19：4-(3-氯苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、间氯苯胺(0.26g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，间氯苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，180℃(640W)下反应5min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得无色结晶4-(3-氯苯胺)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.50g，收率：82％。m.p.92～94℃；1H NMR(400MHz，CDCl3) δ：ppm7.63(d，J＝2.00Hz，1H)，7.50(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.00Hz，1H)，7.25(t，J＝8.40Hz，1H)，7.15(t，J＝2.00Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.89(d，J＝8.40Hz，1H)，4.30(t，J＝4.40Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.68(t，J＝4.40Hz，2H)；MS(El)：m/z＝305[M+2]+，303[M]+，288M-CH3]+，272[M-OCH3]+，244M-COOCH3]+，77.
实施例20：4-(2，6-二乙基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的制备
间3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g，2.2mmol)、2，6-二乙基苯胺(0.30g，2.0mmol)、1，2-二氯乙烷(1ml)、对甲苯磺酸(0.02g，0.10mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃(240W)下反应5min，TLC跟踪反应进程，间氯苯胺反应完全后，加入碳酸铯(1.95g，6mmol)，180℃(640W)下反应5min，TLC跟踪，反应完成。将反应液冷却后倒入盛有20ml饱和食盐水的烧杯中，搅拌，产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，柱分离，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得黄色结晶4-(2，6-二乙基苯基)-6-甲氧羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪0.44g，收率：68％。m.p.93～95℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：ppm7.27(m，2H)，7.20(d，J＝7.60Hz，1H)，6.85(d，J＝8.40Hz，1H)，6.63(d，J＝2.00Hz，1H)，4.38(t，J＝4.40Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.59(t，J＝4.40Hz，2H)，2.46(m，4H)，1.27(t，J＝7.60Hz，2H)；MS(El)：m/z＝325[M]+，310[M-CH3]+，294[M-OCH3]+，266[M-COOCH3]+，77。
Claims (8)
1.一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：将3-脱氢莽草酸甲酯、芳基伯胺类化合物、1,2-二氯乙烷和反应溶剂一次性加入反应瓶中，在质子酸催化剂的作用下于微波反应器中发生缩合-芳构化反应；然后加入缚酸剂进一步发生环合反应；反应完毕，将反应液倒入饱和食盐水中搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤，干燥；或经萃取，重结晶，得到4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙二醇、聚乙二醇-200或N-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0:1.0～1.2；1,2-二氯乙烷与芳基伯胺类化合物的摩尔比大于2.0；芳基伯胺类化合物与质子酸催化剂的摩尔比为1.00:0.05～0.10；芳基伯胺类化合物与缚酸剂的摩尔比为1.0:2.0～4.0。
4.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合-芳构化反应的反应温度为120～180℃；微波反应功率为160～640W；反应时间为3～10min。
5.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述质子酸催化剂是对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或硫酸。
6.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述环合反应的反应温度为100～180℃；微波反应功率为240～800W；所述反应时间为3～10min。
7.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂是碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述重结晶采用的有机溶剂是乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚。
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Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PUSHPAK MIZAR等: "Synthesis of substituted 4-(3-alkyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazines and 4-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazines", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 47, 15 September 2006 (2006-09-15), pages 7823 - 7826 * |
| 黄志真: "微波在有机合成中的应用", 《化学试剂》, vol. 18, no. 6, 31 December 1996 (1996-12-31) * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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