CN110498759A - 异吲哚啉酮类化合物的合成方法 - Google Patents

异吲哚啉酮类化合物的合成方法 Download PDF

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CN110498759A CN201910865351.1A CN201910865351A CN110498759A CN 110498759 A CN110498759 A CN 110498759A CN 201910865351 A CN201910865351 A CN 201910865351A CN 110498759 A CN110498759 A CN 110498759A
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钟凯凯
谢志强
卢博为
卢俊瑞
黄爱昊
张俊杰
李有鸿
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1

Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法,式(I)示出：其中，R，R1，R2为任意取代基。本发明异吲哚啉酮类化合物的合成方法，开辟了无溶剂合成异吲哚啉酮类化合物的新工艺，由于没有溶剂，使产物的分离提纯过程变得较容易进行，有效的实现了精细化学品的绿色生产，操作简单，不仅显著缩短了反应时间、提高了产品的生产效率，而且提高了质量和产率，产率可达81％‑99％，纯度可达96％‑99％。

Description

异吲哚啉酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法。
背景技术
异吲哚啉酮类化合物是一类重要的生物碱，广泛存在于天然产物中，是天然产物和药物中一类核心的含氮杂环骨架结构，其独特的内酰胺五元环结构骨架在医药扮演着不可替代的重要作用。异吲哚啉酮类化合物大多具有生物活性，主要有抗肿瘤、抗白血病、抗炎抗菌、抗精神病、抗溃疡、抗催眠、抗焦虑等活性。
目前文献和专利中其制备方法主要为溶剂中催化条件下反应，所用催化剂包括钯催化剂、锡催化剂、钴催化剂、铂催化剂等，这些方法使用大量有机溶剂和各类昂贵且剧毒的催化剂，而且需要高温、高压等极端反应条件，反应副产物多，收率较低，后处理复杂，产品纯度低，造成极大的环境污染，能源消耗和化学资源浪费，更为严重的是，由于金属催化剂的使用，即使经过严格后处理，产品中依然会有含有微量剧毒重金属污染，极大影响了其中活性原料药(API)及生物制剂等制备领域的应用。
由于现在专利和文献中制备工艺所存在的诸多缺陷和问题，并不适应当前国家对绿色化学的要求，影响了此类产品的健康可持续发展。因此开发异吲哚啉酮类化合物的无溶剂绿色合成方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法。
本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：
一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法，如式(I)示出：
其中，R，R1，R2为任意取代基。
具体的，采用熔融法进行合成，不添加溶剂以及催化剂。
具体步骤为:(1)缩合反应：反应釜中加入取代胺和取代2-溴甲基苯甲酸甲酯升温搅拌进行缩合、环合反应，TLC监测反应进程，反应完毕后得到粗品异吲哚啉酮类化合物；(2)将步骤(1)得到异吲哚啉酮类化合物粗品使用溶剂重结晶，过滤得到产品异吲哚啉酮类化合物。
所述步骤(1)中取代胺和取代2-溴甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为0.5—3.0:1，缩合温度20℃—200℃。
所述步骤(2)中所用重结晶溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷的一种或几种。重结晶后溶剂利用蒸发法回收利用。
优选的,取代胺为苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、邻乙基苯胺、间乙基苯胺、对乙基苯胺、邻丙基苯胺、间丙基苯胺、对丙基苯胺、邻异丙基苯胺、间异丙基苯胺、对异丙基苯胺、对叔丁基苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、邻乙氧基苯胺、间乙氧基苯胺、对乙氧基苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、邻羟基苯胺、间羟基苯胺、对羟基苯胺、氨水、正丁胺、异丙胺、环己胺、苯甲胺、苯乙胺。
优选的,取代2-溴甲基苯甲酸甲酯为2-溴甲基苯甲酸甲酯、2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯、2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯、2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯、2-溴甲基-3-烷基苯甲酸甲酯(烷基为C1-C5烷基链)、2-溴甲基-4-烷基苯甲酸甲酯(烷基为C1-C5烷基链)、2-溴甲基-5-烷基苯甲酸甲酯(烷基为C1-C5烷基链)、2-溴甲基-6-烷基苯甲酸甲酯(烷基为C1-C5烷基链)、2-溴甲基-3-烷氧基苯甲酸甲酯(烷氧基为C1-C5烷氧基链)、2-溴甲基-4-烷氧基苯甲酸甲酯(烷氧基为C1-C5烷氧基链)、2-溴甲基-5-烷氧基苯甲酸甲酯(烷氧基为C1-C5烷氧基链)、2-溴甲基-6-烷氧基苯甲酸甲酯(烷氧基为C1-C5烷氧基链)、2-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯、2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯、2-溴甲基-5-氟苯甲酸甲酯、2-溴甲基-6-氟苯甲酸甲酯、2-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯、2-溴甲基-4-氯苯甲酸甲酯、2-溴甲基-5-氯苯甲酸甲酯、2-溴甲基-6-氯苯甲酸甲酯、2-溴甲基-3-溴苯甲酸甲酯、2-溴甲基-4-溴苯甲酸甲酯、2-溴甲基-5-溴苯甲酸甲酯、2-溴甲基-6-溴苯甲酸甲酯、2-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明异吲哚啉酮类化合物的合成方法，开辟了无溶剂合成异吲哚啉酮类化合物的新工艺，由于没有溶剂，使产物的分离提纯过程变得较容易进行，有效的实现了精细化学品的绿色生产，操作简单，不仅显著缩短了反应时间、提高了产品的生产效率，而且提高了质量和产率，产率可达81％-99％，纯度可达96％-99％，减少了废水的排放，从根本上解决了由于溶剂而造成的环境污染、安全隐患、对人类的健康危害以及资源浪费等问题。从根源上彻底消除了产物中重金属污染问题，原子经济性强，特别适用于原料药(API)及生物制剂等制备，具有极强的绿色产业化价值。
具体实施方式
为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.3g、苯胺0.93g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，乙醇重结晶干燥得白色2-苯基异吲哚啉-1-酮粉末，产率为98.04％，纯度99.32％。产物经检测:m.p.:162-163℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,1.0Hz,2H),7.63 7.58(m,1H),7.54 7.49(m,2H),7.46 7.41(m,2H),7.19(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),4.87(s,2H)。
实施例2:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.3g、对氟苯胺1.1g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml甲醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，甲醇重结晶干燥得白色2-(2-氟苯基)异吲哚啉-1-酮，产率为96.04％，纯度99.26％。产物经检测：m.p.:174-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,4.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H),4.81(s,2H)。
实施例3:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.3g、间氟苯胺1.1g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，乙醇重结晶干燥得白色2-(3-氟苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为98.64％，纯度99.08％。产物经检测：m.p.:195-196℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(dt,J＝11.6,2.2Hz,1H),7.61 7.57(m,1H),7.55 7.47(m,3H),7.34(td,J＝8.2,6.9Hz,1H),6.85(td,J＝8.2,1.9Hz,1H),4.80(s,2H)。
实施例4:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.3g、对氟苯胺1.1g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml二氯甲烷，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，二氯甲烷重结晶干燥得白色2-(4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为98.20％，纯度99.24％。产物经检测：m.p.:174-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,4.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H),4.81(s,2H)。
实施例5:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.3g、对氟苯胺1.3g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml二氯甲烷，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，二氯甲烷重结晶干燥得白色2-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为97.51％，纯度99.36％。产物经检测：m.p.:185-186℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91 7.87(m,1H),7.84 7.79(m,2H),7.62 7.57(m,1H),7.52 7.47(m,2H),7.38
7.32(m,2H),4.79(s,2H)。
实施例6:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、对溴苯胺1.70g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，乙醇重结晶干燥得白色2-(4-溴苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为96.16％，纯度99.22％。产物经检测：m.p.:188-189℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90 7.86(m,1H),7.78
7.74(m,2H),7.61 7.57(m,1H),7.51 7.47(m,4H),4.78(s,2H)。
实施例7:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、对甲基苯胺1.07g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml甲醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，甲醇重结晶干燥得白色2-(4-甲基苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为97.26％，纯度99.34％。产物经检测：m.p.:135-136℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.60 7.55(m,1H),7.51 7.47(m,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),4.80(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例8:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、对异丙基苯胺1.35g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，乙醇重结晶干燥得白色2-(4-异丙基苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为98.35％，纯度99.27％。产物经检测：m.p.:163-164℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),7.49
7.45(m,2H),7.29 7.25(m,2H),4.79(s,2H),2.90(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例9:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、对叔丁基苯胺1.49g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，乙酸乙酯重结晶干燥得白色2-(4-异丙基苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为98.81％，纯度99.08％。产物经检测：m.p.:185-186℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.79 7.75(m,2H),7.59 7.55(m,1H),7.49(t,J＝6.8Hz,2H),7.467.42(m,2H),4.82(s,2H),1.33(s,9H)。
实施例10:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、对甲氧基苯胺1.23g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，乙酸乙酯重结晶干燥得白色2-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为96.61％，纯度99.13％。产物经检测：m.p.:142-143℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(t,J＝6.2Hz,2H),7.58(d,J＝6.7Hz,1H),7.52 7.48(m,2H),4.82(s,2H),3.83(s,3H)。
实施例11:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、对硝基苯胺1.38g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入5ml乙醇和5ml甲醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，混合醇重结晶干燥得白色2-(4-硝基基苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为83.83％，纯度99.17％。产物经检测：m.p.:234-236℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(d,J＝9.3Hz,1H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.77 7.69(m,2H),7.58(t,J＝7.0Hz,1H),5.14(s,2H)。
实施例12:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、间羟基苯胺1.09g，升温至140℃，进行敞口反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙醇和5ml甲醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，混合醇重结晶干燥得白色2-(3-羟基基苯基)异吲哚啉-1-酮粉末，产率为80.86％，纯度99.30％。产物经检测：m.p.:264-265℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.70 7.63(m,2H),7.53(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),7.31 7.18(m,2H),6.64 6.59(m,1H),4.97(s,2H)。
实施例13:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、正丁胺0.73g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得无色2-正丁基异吲哚啉-1-酮液体，产率为99.41％，纯度98.25％。产物经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.54 7.48(m,1H),7.44(dd,J＝6.4,5.8Hz,2H),4.36(s,2H),3.61(t,J＝7.3Hz,2H),1.69 1.60(m,2H),1.431.31(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例14:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、异丙胺0.59g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得白色2-异丙基异吲哚啉-1-酮固体，产率为99.37％，纯度98.18％。产物经检测：m.p.:98-99℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(dd,J＝10.2,2.5Hz,2H),7.52 7.45(m,1H),4.48 4.39(m,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例15:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、环己胺0.99g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得白色2-环己基异吲哚啉-1-酮固体，产率为98.54％，纯度98.48％。产物经检测：m.p.:79-81℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝5.6Hz,2H),7.47(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.01(tt,J＝11.6,3.4Hz,1H),1.75(dd,J＝18.5,15.3Hz,4H),1.63(d,J＝12.7Hz,1H),1.50(tt,J＝12.1,6.2Hz,2H),1.35(q,J＝12.7Hz,2H),1.13(tdd,J＝12.7,9.6,3.3Hz,1H)。
实施例16:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、苯甲胺1.07g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得白色2-苄基异吲哚啉-1-酮固体，产率为97.26％，纯度98.63％。产物经检测：m.p.:90-91℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.627.55(m,2H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.39 7.33(m,2H),7.29(t,J＝5.9Hz,3H),4.74(s,2H),4.37(s,2H)。
实施例17:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、苯乙胺1.21g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得白色2-苯乙基异吲哚啉-1-酮固体，产率为98.26％，纯度98.35％。产物经检测：m.p.:94-95℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.60 7.54(m,2H),7.50 7.44(m,1H),7.31 7.24(m,4H),7.23 7.17(m,1H),4.39(s,2H),3.77(t,J＝7.3Hz,2H),2.93(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例18:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基苯甲酸甲酯2.28g、25％浓度氨水10mL，升温至90℃，回流反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，降温至25℃过滤，滤固用10mL水洗涤后干燥得白色异吲哚啉-1-酮固体，产率为97.71％，纯度99.21％。产物经检测：m.p.:149-150℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.64 7.56(m,2H),7.52 7.46(m,1H),4.39(s,2H)。
实施例19:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯2.72g、25％浓度氨水10mL，升温至90℃，回流反应2h，用TLC检测反应进程。待反应完全，降温至25℃过滤，滤固用10mL水洗涤后干燥得黄色4-硝基异吲哚啉-1-酮固体，产率为96.04％，纯度96.26％。产物经检测：m.p.:227-228℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.77(s,2H)。
实施例20:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯2.72g、正丁胺0.73g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得浅黄色2-苯乙基异吲哚啉-1-酮固体，产率为99.10％，纯度97.14％。产物经检测：m.p.:72-73℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.55(t,J＝7.2Hz,2H),1.67 1.55(m,2H),1.36 1.24(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例21:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯2.72g、苯胺0.93g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙酸乙酯，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得浅黄色4-硝基-2-苯基异吲哚啉-1-酮固体，产率为96.03％，纯度98.51％。产物经检测：m.p.:142-143℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.24(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),5.32(s,2H)。
实施例22:25mL圆底烧瓶中，加入2-溴甲基-5-溴苯甲酸甲酯3.06g、苯胺0.93g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml乙醇，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得白色5-溴-2-苯基异吲哚啉-1-酮固体，产率为98.61％，纯度98.69％。产物经检测：m.p.:223-224℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(dd,J＝15.3,6.6Hz,4H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),5.02(s,2H)。
实施例23:25mL圆底烧瓶中，加入2-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯3.06g、异丙胺0.59g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml二氯甲烷，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得无色2-异丙基-3-甲基异吲哚啉-1-酮液体，产率为97.29％，纯度98.34％。产物经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.45 7.36(m,2H),4.62(q,J＝6.6Hz,1H),4.44
4.32(m,1H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H),1.42(dd,J＝13.0,7.0Hz,6H)。
实施例24:25mL圆底烧瓶中，加入2-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯3.06g、苯胺0.93g，升温至40℃，进行敞口反应5min，用TLC检测反应进程。待反应完全，加入10ml二氯甲烷，搅拌0.5h,降温至25℃过滤，滤液蒸发得无色2-苯基-3-甲基异吲哚啉-1-酮液体，产率为98.61％，纯度97.44％。产物经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(t,J＝7.1Hz,3H),7.51 7.46(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(q,J＝6.6Hz,1H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H)。
以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (5)

1.一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，如式(I)示出：
其中，R，R1，R2为任意取代基。
2.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，采用熔融法进行合成，不添加溶剂以及催化剂。
3.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤为:(1)缩合反应：反应釜中加入取代胺和取代2-溴甲基苯甲酸甲酯升温搅拌进行缩合、环合反应，TLC监测反应进程，反应完毕后得到粗品异吲哚啉酮类化合物；(2)将步骤(1)得到异吲哚啉酮类化合物粗品使用溶剂重结晶，过滤得到产品异吲哚啉酮类化合物。
4.根据权利要求3所述的异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中取代胺和取代2-溴甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为0.5—3.0:1，缩合温度20℃—200℃。
5.根据权利要求3所述的异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中所用重结晶溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷的一种或几种。
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