CN102647909A - Hcv ns5a的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于抑制丙型肝炎的化合物、药物组合物和组合疗法。

Description

HCV NS5A的抑制剂
相关申请声明
本申请要求2008年12月3日提交的美国临时申请61/119,723和2009年4月28日提交的美国临时申请621/173,590和61/214,881以及2009年6月1日提交的美国临时申请61/182,958和61/182,952的权益。
技术领域
本发明涉及可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制、特别是抑制HCV的非结构5A(“NS5A”)蛋白功能的化合物。
背景技术
HCV为单链RNA病毒，其为黄病毒科(Flaviviridae)的一员。该病毒显示出广泛的遗传异质性，因为目前存在7种已鉴别的基因型和50种以上已鉴别的亚型。在HCV感染的细胞中，病毒RNA转译成多蛋白，该多蛋白裂解成10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白：核心(C)蛋白以及包膜糖蛋白E1和E2。在E1和E2之后为整合膜蛋白p7。另外，存在六种非结构蛋白：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中起功能性作用(见例如Lindenbach，B.D.和C.M.Rice，Nature.436：933-938，2005)。
HCV感染是严重的健康问题。据估计，全世界有1.7亿人受HCV的慢性感染。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。慢性HCV感染因此成为世界范围内肝脏相关性过早死亡的主要原因。
HCV感染护理治疗方案的现有标准涉及单独或与病毒唑联合使用干扰素-α。该治疗较为繁琐且有时具有致衰弱或严重的副作用，并且许多患者对治疗不能持续反应。迫切需要治疗HCV感染的新的有效方法。
发明概述
HCV的NS5A蛋白的基本特征使其成为抑制剂的理想靶标。本公开描述了一类靶向NS5A蛋白的化合物，及其用于治疗人类HCV感染的方法。
在第一方面，提供了式I化合物：
Figure BPA00001405787200021
其中：
A′选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，该杂芳基选自
Figure BPA00001405787200022
Figure BPA00001405787200023
Figure BPA00001405787200031
其中：
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、-(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001405787200033
任选地在苯基残基上包括1个或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中B可附接到A′的任一侧上，使得在A′为的实例中，W-B-A′可为
Figure BPA00001405787200042
B和B′各自独立地为4至8元环，所述环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，且其中B或B′中的至少一者为芳族的；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且如果B或B′不为芳族的，则其也可由一个或多个氧代基(oxo)取代；
各r独立地为0、1、2或3；
W独立地选自
Figure BPA00001405787200051
Figure BPA00001405787200052
其中：
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、-(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001405787200053
任选地在苯基残基上包括1个或2个氮作为杂原子，
W任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
W和环B′可通过B′上的碳或氮原子连接，且
Cy为单环、双环或三环5至12元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地为N、S或O，并且其任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每个可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
在第一方面的第一实施方案中，A′选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，该杂芳基选自
Figure BPA00001405787200071
Figure BPA00001405787200072
在第一方面的第二实施方案中，A′选自单键、
Figure BPA00001405787200073
Figure BPA00001405787200074
在第一方面的第三实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第四实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第五实施方案中，Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001405787200082
Figure BPA00001405787200083
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第六实施方案中，Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001405787200084
Figure BPA00001405787200085
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第七实施方案中，B和B′一起选自
Figure BPA00001405787200092
其中
各X独立地为N或C，且如果为C，则在必要时可包括氢以形成完整的价电子层；
各X′独立地为-N-或-CH-，前提是不超过两个X′为-N-；
各Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)2-或-S(O)1-2-；且
B和B′在分子上的任何可用附接点处与化合物的其余部分附接。
在第一方面的第八实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200093
Figure BPA00001405787200094
其中*表示与化合物其余部分的附接点。
在第一方面的第九实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200095
Figure BPA00001405787200096
Figure BPA00001405787200101
其中*表示与化合物其余部分的附接点。
在第一方面的第十实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200102
其中*表示与化合物其余部分的附接点，其中不超过2个X为氮。
在第一方面的第十一实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200104
Figure BPA00001405787200105
Figure BPA00001405787200106
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十二实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200111
Figure BPA00001405787200112
Figure BPA00001405787200113
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十三实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200114
Figure BPA00001405787200115
Figure BPA00001405787200116
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十四实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200121
Figure BPA00001405787200122
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且六元环任选地含有一个或两个附加的氮作为杂原子，前提是该六元环中的氮的总数不超过两个。
在第一方面的第十五实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200124
Figure BPA00001405787200131
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子。
在第一方面的第十六实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200133
其中*表示与化合物其余部分的附接点；苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子；且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在本发明的第二方面，化合物如式II所示：
其中A′选自单键、
在第二方面的第一实施方案中，化合物如式II所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200144
Figure BPA00001405787200145
在第二方面的第二实施方案中，化合物如式IIa所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第三实施方案中，化合物如式IIa所示，其中A′为
在第二方面的第四实施方案中，化合物如式IIb所示：
Figure BPA00001405787200152
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
在第二方面的第五实施方案中，化合物如式IIb所示，其中A′为
在第二方面的第六实施方案中，化合物如式IIc所示：
Figure BPA00001405787200154
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第七实施方案中，化合物如式IIc所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200161
在第二方面的第八实施方案中，化合物如式IId所示：
Figure BPA00001405787200162
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
在第二方面的第九实施方案中，化合物如式IId所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200163
在第二方面的第十实施方案中，化合物如式IIe所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第十一实施方案中，化合物如式IIe所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200172
在第二方面的第十二实施方案中，化合物如式IIf所示：
Figure BPA00001405787200173
其中
各Xb和Xc独立地为C或N。
在第二方面的第十三实施方案中，化合物如式IIf所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200181
在第二方面的第十四实施方案中，化合物如式IIg所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第十五实施方案中，化合物如式IIg所示，其中A′为
在第二方面的第十六实施方案中，化合物如式IIh所示：
其中Xc和各Xb独立地为C或N。
在第二方面的第十七实施方案中，化合物如式IIh所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200191
在第二方面的第十八实施方案中，化合物如式IIi所示：
Figure BPA00001405787200192
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第十九实施方案中，化合物如式IIi所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200193
在第二方面的第二十实施方案中，化合物如式IIh或IIi所示，其中Xc为C。
在第二方面的第二十一实施方案中，化合物如式IIh或IIi所示，其中Xc为N。
在第二方面的第二十二实施方案中，化合物如式IIj所示：
Figure BPA00001405787200201
其中
Xc为-CH2-、-NH-或-CH2-CH2-；且
各Xb独立地为C或N。
在第二方面的第二十三实施方案中，化合物如式IIj所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200202
在第二方面的第二十四实施方案中，化合物如式IIk所示：
Figure BPA00001405787200203
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第二十五实施方案中，化合物如式IIk所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200204
在第二方面的第二十六实施方案中，化合物如式IIl所示：
Figure BPA00001405787200211
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
各Rb选自氧代基、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
s为0、1、2或3。
在第二方面的第二十七实施方案中，化合物如式IIl所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200212
在第二方面的第二十八实施方案中，化合物如式IIm所示：
Figure BPA00001405787200221
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第二十九实施方案中，化合物如式IIm所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200222
在第二方面的第三十实施方案中，化合物如式IIn所示：
Figure BPA00001405787200223
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
Xb1为N或O；且
Xb2为S(O)2或C(O)。
在第二方面的第三十一实施方案中，化合物如式IIn所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200231
在第二方面的第三十二实施方案中，化合物如式IIo所示：
Figure BPA00001405787200232
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第三十三实施方案中，化合物如式IIo所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200233
在第二方面的第三十四实施方案中，化合物如式IIp所示：
Figure BPA00001405787200234
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
Xb1为N或O；且
Xb2为S(O)2或C(O)。
在第二方面的第三十五实施方案中，化合物如式IIp所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200241
在第二方面的第三十六实施方案中，化合物如式IIq所示：
Figure BPA00001405787200242
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第三十七实施方案中，化合物如式IIq所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200243
在本发明的第三方面，化合物如式III所示：
Figure BPA00001405787200251
其中A′选自单键、
Figure BPA00001405787200252
Figure BPA00001405787200253
且
各Xc独立地为C或N。
在第三方面的第一实施方案中，化合物如式III所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200254
在第三方面的第二实施方案中，化合物如式IIIa所示：
Figure BPA00001405787200256
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第三实施方案中，化合物如式IIIa所示，其中A′为
在第三方面的第四实施方案中，化合物如式IIIb所示：
Figure BPA00001405787200262
其中各Xb独立地为C或N。
在第三方面的第五实施方案中，化合物如式IIIb所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200263
在第三方面的第六实施方案中，化合物如式IIIc所示：
Figure BPA00001405787200264
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第七实施方案中，化合物如式IIIc所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200271
在第三方面的第八实施方案中，化合物如式IIId所示：
Figure BPA00001405787200272
在第三方面的第九实施方案中，化合物如式IIIe所示：
Figure BPA00001405787200273
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第十实施方案中，化合物如式IIIf所示：
Figure BPA00001405787200281
在第三方面的第十一实施方案中，化合物如式IIIg所示：
Figure BPA00001405787200282
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第十二实施方案中，化合物如式IIIh所示：
其中各Xb独立地为C或N。
在第三方面的第十三实施方案中，化合物如式IIIh所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200292
在第三方面的第十四实施方案中，化合物如式IIIi所示：
Figure BPA00001405787200293
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第十五实施方案中，化合物如式IIIi所示，其中A′为
在第三方面的第十六实施方案中，化合物如式IIIj所示：
在第三方面的第十七实施方案中，化合物如式IIIk所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第十八实施方案中，化合物如式IIIl所示：
Figure BPA00001405787200311
在第三方面的第十九实施方案中，化合物如式IIIm所示：
Figure BPA00001405787200312
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第二十实施方案中，化合物如式IIIn所示：
Figure BPA00001405787200321
其中各Xb独立地为C或N。
在第三方面的第二十一实施方案中，化合物如式IIIn所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200322
在第三方面的第二十二实施方案中，化合物如式IIIo所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第三方面的第二十三实施方案中，化合物如式IIIo所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200331
在第三方面的第二十四实施方案中，化合物如式IIIp所示：
Figure BPA00001405787200332
在第三方面的第二十五实施方案中，化合物如式IIIq所示：
Figure BPA00001405787200333
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在本发明的第四方面，化合物如式IV所示：
其中：
A′选自单键、
Figure BPA00001405787200342
Figure BPA00001405787200343
且
各Xb和Xc独立地为C或N。
在第四方面的第一实施方案中，化合物如式IV所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200344
在第四方面的第二实施方案中，化合物如式IVa所示：
Figure BPA00001405787200345
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第四方面的第三实施方案中，化合物如式IVa所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200351
在本发明的第五方面，化合物如式V所示：
Figure BPA00001405787200352
其中：
A′选自单键、
Figure BPA00001405787200353
Figure BPA00001405787200354
且
各Xc独立地为C或N，前提是不超过两个Xc为N。
在第五方面的第一实施方案中，化合物如式V所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200355
Figure BPA00001405787200356
在第五方面的第二实施方案中，化合物如式Va所示：
Figure BPA00001405787200361
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第五方面的第三实施方案中，化合物如式Va所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200362
在第五方面的第四实施方案中，化合物如式Vb所示：
其中各Xb独立地为C或N。
在第五方面的第五实施方案中，化合物如式Vb所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200364
在第五方面的第六实施方案中，化合物如式Vc所示：
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第五方面的第七实施方案中，化合物如式Vc所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200372
在第五方面的第八实施方案中，化合物如式Vd所示：
Figure BPA00001405787200373
在第五方面的第九实施方案中，化合物如式Ve所示：
Figure BPA00001405787200381
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在本发明的第六方面，在第二方面至第五方面任一者的任何化合物中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第六方面的第一实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第六方面的第二实施方案中，Rc与Rd以及Re与Rf都连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在本发明的第七方面，如果本发明的任一其它方面中存在Ra，则各Ra独立地为-CN，-OCHF2、-OCF3、-CF3或-F。
在本发明的第八方面，如果存在于任一其它方面的任何化合物中，则Y和Y′之一为N。
在第八方面的第一实施方案中，Y和Y′均为N。
在本发明的第九方面，任何前述方面中的Z和Z′各为1-3个氨基酸。
在第九方面的第一实施方案中，氨基酸呈D构型。
在本发明的第十方面，任何前述方面中的Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第一实施方案中，Z和Z′均为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第九实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
在第十方面的第十实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
在第十方面的第十一实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
本发明的第十一方面提供了包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的第十二方面提供了本发明化合物在制备药物方面的用途。
在第十二方面的第一实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十三方面提供了治疗丙型肝炎的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的任一种本发明的化合物。
发明详述
除非另外指明，本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文给出的定义。必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书及所附权利要求中所用，单数形式“一”和“所述”包括复数个指示物。可在参考著作中发现标准化学术语的定义，包括Carey和Sundberg(2007)“Advanced Organic Chemistry第5版”卷A和卷B，SpringerScience+Business Media LLC，New York。除非另外指明，否则本发明的实施将采用合成有机化学、质谱分析、制备性及分析性色谱法、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术以及药理学的常规方法。
如本文所用，术语“烷酰基”涵盖以低级烷基作为取代基的羰基。
如本文所用，术语“烯基”涵盖取代或未取代的含2至8个碳原子的直链和支链烯烃基，包括E和Z两种形式。烯基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、-CN、-NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、S(O)R、SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“烷氧基”涵盖以低级烷基为取代基的氧，包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟甲氧基等。其还包括连接至两个单独氧原子的二价取代基，例如但不限于-O-(CH2)1-4-O-、-O-CF2-O-、-O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4-和-(O-CH2CH2-O)1-4-。
如本文所用，术语“烷氧羰基”涵盖以烷氧基为取代基的羰基。
如本文所用，术语“烷基”涵盖取代或未取代的含1至15个碳原子的直链和支链烷基。如本文所用，术语“低级烷基”涵盖含1至6个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-C(O)2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别指二价(即，附接两个原子)时的“烷基”、“烯基”和“炔基”。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”涵盖以低级烷基作为取代基的磺酰基。
如本文所用，术语“炔基”涵盖取代或未取代的含2至8个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳链。术语炔基包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基等。炔基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、-CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“氨基”涵盖结构为-NRN 2的基团。
如本文所用，术语“氨基酸”涵盖呈D或L构型的结构为
Figure BPA00001405787200431
的基团，包括但不限于二十种“标准”氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸和组氨酸。本发明还包括但不限于D构型氨基酸、β氨基酸、具有侧链的氨基酸以及本领域的技术人员所熟知的所有非天然氨基酸。
如本文所用，术语“芳烷基”涵盖以芳族基团为取代基的低级烷基，所述芳族基团可被取代或不被取代。芳烷基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“芳基”、“芳族基团”或“芳族环”涵盖取代或未取代的单环和多芳族基团(例如，苯基、吡啶基和吡唑基等)以及多环体系(萘基和喹啉基等)。多环可具有两个或更多个环，其中两个邻接环共用两个原子(这些环经过“稠合”)，其中例如至少一个环为芳族的，其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂环基和/或杂芳基。芳基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3、-P(O)R、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“芳基磺酰基”涵盖以芳基为取代基的磺酰基。该术语意欲包括但不限于单价及多价芳基(例如二价芳基)。
如本文所用，术语“氨甲酰基”涵盖结构为
Figure BPA00001405787200441
的基团。
如本文所用，术语“羰基”涵盖结构为
Figure BPA00001405787200442
的基团。
如本文所用，术语“羧基”涵盖结构为
Figure BPA00001405787200443
的基团。
如本文所用，术语“环烷基”涵盖取代或未取代的含3至12个碳原子的环烷基，包括环丙基、环戊基、环己基等。术语“环烷基”还包括具有两个环的多环体系，其中两个邻接环共用两个或更多个原子(这些环经过“稠合”)。环烷基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“环烯基”涵盖取代或未取代的含4至12个碳原子的环烯基，其中在两个环碳之间存在至少一个双键，包括环戊烯基、环己烯基等。术语“环烯基”还包括具有两个环的多环体系，其中两个邻接环共用两个或更多个原子(这些环经过“稠合”)。环烯基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。
术语“杂原子”(特别是环系内的)是指N、O和S。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”涵盖取代或未取代的芳族和非芳族环状基团，其具有至少一个作为环成员的杂原子。优选的杂环基含5或6个环原子，所述环原子包括至少一个杂原子，所述杂环基包括：环胺(如吗啉基、哌啶基、吡咯烷基等)和环醚(如四氢呋喃、四氢吡喃等)。芳族杂环基也称为“杂芳基”基团，其涵盖可包括1至3个杂原子的单环杂芳族基团，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。术语杂芳基还包括具有两个或更多个环的多环杂芳族体系，其中两个邻接环共用两个或更多个原子(这些环经过“稠合”)，其中至少一个环为杂芳基，例如其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂环基和/或杂芳基。多环杂芳族体系的实例包括喹啉、异喹啉、噌啉、四氢异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶等。杂环基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3、-P(O)R、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“氧代基”涵盖用双键连接的氧原子。
所谓“药学上可接受”或“药理学上可接受”是指未在生物学或其它方面不合需要的物质，即，可对个体施用该物质而不引起任何不利的生物效应或不会与含有其的组合物的任何组分以有害方式进行相互作用。
“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐，其由本领域中所理解的一般可接受用于药物用途的抗衡离子制成，并具有所需的母体化合物药理活性。此类盐包括：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸(如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；)形成的酸加成盐；或(2)母体化合物中存在的酸性质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等)配价时所形成的盐。还包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(见例如Berge等，1977，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
如本文所用，术语“磷酸酯”和“膦酸酯”分别指具有下列结构的部分：
Figure BPA00001405787200461
术语“盐”和“水合物”是指将有利地影响化合物的物理和药代动力学性质(如溶解度、可口性、吸收、分布、代谢和排泄)的化合物的水合形式。本领域的技术人员在选择时可考虑的实际上更实用的其它因素，包括所得原料药的原材料成本、结晶容易度、收率、稳定性、溶解度、吸湿性、流动性和可制造性。
如本文所用，术语磺酰胺基涵盖具有结构
Figure BPA00001405787200462
的基团。
如本文所用，术语“磺酸酯基”涵盖具有结构
Figure BPA00001405787200471
的基团，其中RS选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基或C1-C10烷氧羰基。
如本文所用，术语“磺酰基”涵盖具有结构
Figure BPA00001405787200472
的基团。
如本文所用，“取代的磺酰基”涵盖具有结构
Figure BPA00001405787200473
的基团，包括但不限于烷基磺酰基和芳基磺酰基。
如本文所用，术语“硫羰基”是指其中氧原子已经被硫置换的羰基。
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基和氧代基。
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。两个RN可与其所附接的C、O、N或S一起形成5至7元环，该环可任选地含另外的杂原子。
本发明的化合物可用于抑制或降低HCV的活性，特别是HCV的NS5A蛋白的活性。在这些情况下，NS5A蛋白活性的抑制和降低是指相对于细胞或受试者未经试验化合物处理的对照实验而言所测得的活性程度较低。在特定的方面中，所测活性的抑制或降低为至少10％的降低或抑制。本领域的技术人员将理解，将所测活性降低或抑制至少20％、50％、75％、90％或100％或其间任何数值对于特定应用而言可是优选的。
在第一方面，提供了式I化合物：
其中：
A′选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，该杂芳基选自
Figure BPA00001405787200483
Figure BPA00001405787200484
其中：
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001405787200491
任选地在苯基残基上包括1个或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中B可附接到A′的任一侧上，使得在A′为
Figure BPA00001405787200501
的实例中，W-B-A′可为
Figure BPA00001405787200502
B和B′各自独立地为4至8元环，所述环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，且其中B或B′中的至少一者为芳族的；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；如果B或B′不为芳族的，则其也可由一个或多个氧代基取代；
各r独立地为0、1、2或3；
W独立地选自
Figure BPA00001405787200503
Figure BPA00001405787200504
Figure BPA00001405787200511
Figure BPA00001405787200512
其中：
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001405787200513
任选地在苯基残基上包括1个或2个氮作为杂原子，
W任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
W和环B′可通过B′上的碳或氮原子连接，且
Cy为单环、双环或三环5至12元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地为N、S或O，且其任选地由选自以下的一个或多个取代基所取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，且其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
本发明的化合物包括I的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第一方面的第一实施方案中，A′选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-和杂芳基，该杂芳基选自
Figure BPA00001405787200531
Figure BPA00001405787200532
在第一方面的第二实施方案中，A′选自单键、
Figure BPA00001405787200533
Figure BPA00001405787200534
Figure BPA00001405787200541
在第一方面的第三实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第四实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第五实施方案中，Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001405787200542
Figure BPA00001405787200543
Figure BPA00001405787200544
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第六实施方案中，Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001405787200551
Figure BPA00001405787200552
Figure BPA00001405787200553
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第七实施方案中，B和B′一起选自
Figure BPA00001405787200554
Figure BPA00001405787200555
其中
各X独立地为N或C，且如果为C，则在必要时可包括氢以形成完整的价电子层；
各X′独立地为-N-或-CH-，前提是不超过两个X′为-N-；
各Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)2-或-S(O)1-2-；且
B和B′在分子上的任何可用附接点处与化合物其余部分附接。
在第一方面的第八实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200561
其中*表示与化合物其余部分的附接点。
在第一方面的第九实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200563
Figure BPA00001405787200564
Figure BPA00001405787200565
其中*表示与化合物其余部分的附接点。
在第一方面的第十实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200566
Figure BPA00001405787200567
其中*表示与化合物其余部分的附接点，其中不超过2个X为氮。
在第一方面的第十一实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200571
Figure BPA00001405787200572
Figure BPA00001405787200573
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十二实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200574
Figure BPA00001405787200575
Figure BPA00001405787200576
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十三实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200582
Figure BPA00001405787200583
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十四实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200584
Figure BPA00001405787200585
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且六元环任选地含有一个或两个附加的氮作为杂原子，前提是该六元环中的氮的总数不超过2个。
在第一方面的第十五实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200591
Figure BPA00001405787200593
其中*表示与化合物其余部分的附接点，且苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子。
在第一方面的第十六实施方案中，B和B′一起为
Figure BPA00001405787200594
Figure BPA00001405787200595
其中*表示与化合物其余部分的附接点；且苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子；且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在本发明的第二方面，化合物如式II所示：
Figure BPA00001405787200601
其中A′选自单键、
Figure BPA00001405787200602
Figure BPA00001405787200603
在第二方面的第一实施方案中，化合物如式II所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200604
在第二方面的第二实施方案中，化合物如式IIa所示：
Figure BPA00001405787200611
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIa的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第三实施方案中，化合物如式IIa所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200612
在第二方面的第四实施方案中，化合物如式IIb所示：
Figure BPA00001405787200613
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
本发明的化合物包括IIb的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第五实施方案中，化合物如式IIb所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200621
在第二方面的第六实施方案中，化合物如式IIc所示：
Figure BPA00001405787200622
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIc的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第七实施方案中，化合物如式IIc所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200623
在第二方面的第八实施方案中，化合物如式IId所示：
Figure BPA00001405787200631
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
本发明的化合物包括IId的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第九实施方案中，化合物如式IId所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200632
在第二方面的第十实施方案中，化合物如式IIe所示：
Figure BPA00001405787200633
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIe的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第十一实施方案中，化合物如式IIe所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200641
在第二方面的第十二实施方案中，化合物如式IIf所示：
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
本发明的化合物包括IIf的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第十三实施方案中，化合物如式IIf所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200643
在第二方面的第十四实施方案中，化合物如式IIg所示：
Figure BPA00001405787200651
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIg的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第十五实施方案中，化合物如式IIg所示，其中A′为
在第二方面的第十六实施方案中，化合物如式IIh所示：
Figure BPA00001405787200653
其中Xc和各Xb独立地为C或N。
本发明的化合物包括IIh的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第十七实施方案中，化合物如式IIh所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200661
在第二方面的第十八实施方案中，化合物如式IIi所示：
Figure BPA00001405787200662
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIi的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第十九实施方案中，化合物如式IIi所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200663
在第二方面的第二十实施方案中，化合物如式IIh或IIi所示，其中Xc为C。
在第二方面的第二十一实施方案中，化合物如式IIh或IIi所示，其中Xc为N。
在第二方面的第二十二实施方案中，化合物如式IIj所示：
Figure BPA00001405787200671
其中Xc为-CH2-、-NH-或-CH2-CH2-；且
各Xb独立地为C或N。
本发明的化合物包括IIj的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第二十三实施方案中，化合物如式IIj所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200672
在第二方面的第二十四实施方案中，化合物如式IIk所示：
Figure BPA00001405787200673
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIk的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第二十五实施方案中，化合物如式IIk所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200681
在第二方面的第二十六实施方案中，化合物如式IIl所示：
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
各Rb选自氧代基、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
s为0、1、2或3。
本发明的化合物包括IIl的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第二十七实施方案中，化合物如式IIl所示，其中A′为
在第二方面的第二十八实施方案中，化合物如式IIm所示：
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIm的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第二十九实施方案中，化合物如式IIm所示，其中A′为
在第二方面的第三十实施方案中，化合物如式IIn所示：
Figure BPA00001405787200693
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
Xb1为N或O；且
Xb2为S(O)2或C(O)。
本发明的化合物包括IIn的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第三十一实施方案中，化合物如式IIn所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200701
在第二方面的第三十二实施方案中，化合物如式IIo所示：
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIo的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第三十三实施方案中，化合物如式IIo所示，其中A′为
在第二方面的第三十四实施方案中，化合物如式IIp所示：
Figure BPA00001405787200711
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
Xb1为N或O；且
Xb2为S(O)2或C(O)。
本发明的化合物包括IIp的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第三十五实施方案中，化合物如式IIp所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200712
在第二方面的第三十六实施方案中，化合物如式IIq所示：
Figure BPA00001405787200713
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIq的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第三十七实施方案中，化合物如式IIq所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200721
在本发明的第三方面，化合物如式III所示：
Figure BPA00001405787200722
其中
A′选自单键、
Figure BPA00001405787200723
且
各Xc独立地为C或N。
本发明的化合物包括III的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第一实施方案中，化合物如式III所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200731
Figure BPA00001405787200732
在第三方面的第二实施方案中，化合物如式IIIa所示：
Figure BPA00001405787200733
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIa的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第三实施方案中，化合物如式IIIa所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200734
在第三方面的第四实施方案中，化合物如式IIIb所示：
Figure BPA00001405787200741
其中各Xb独立地为C或N。
本发明的化合物包括IIIb的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第五实施方案中，化合物如式IIIb所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200742
在第三方面的第六实施方案中，化合物如式IIIc所示：
Figure BPA00001405787200743
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIc的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第七实施方案中，化合物如式IIIc所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200751
在第三方面的第八实施方案中，化合物如式IIId所示：
Figure BPA00001405787200752
本发明的化合物包括IIId的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第九实施方案中，化合物如式IIIe所示：
Figure BPA00001405787200753
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIe的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十实施方案中，化合物如式IIIf所示：
Figure BPA00001405787200761
本发明的化合物包括IIIf的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十一实施方案中，化合物如式IIIg所示：
Figure BPA00001405787200762
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIg的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十二实施方案中，化合物如式IIIh所示：
Figure BPA00001405787200771
其中各Rb独立地为C或N。
本发明的化合物包括IIIh的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十三实施方案中，化合物如式IIIh所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200772
在第三方面的第十四实施方案中，化合物如式IIIi所示：
Figure BPA00001405787200773
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIi的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十五实施方案中，化合物如式IIIi所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200781
在第三方面的第十六实施方案中，化合物如式IIIj所示：
Figure BPA00001405787200782
本发明的化合物包括IIIj的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十七实施方案中，化合物如式IIIk所示：
Figure BPA00001405787200791
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIk的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十八实施方案中，化合物如式IIIl所示：
本发明的化合物包括IIIl的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第十九实施方案中，化合物如式IIIm所示：
Figure BPA00001405787200801
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIm的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第二十实施方案中，化合物如式IIIn所示：
Figure BPA00001405787200802
其中各Xb独立地为C或N。
本发明的化合物包括IIIn的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第二十一实施方案中，化合物如式IIIn所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200811
在第三方面的第二十二实施方案中，化合物如式IIIo所示：
Figure BPA00001405787200812
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIo的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第二十三实施方案中，化合物如式IIIo所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200813
在第三方面的第二十四实施方案中，化合物如式IIIp所示：
本发明的化合物包括IIIp的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第二十五实施方案中，化合物如式IIIq所示：
Figure BPA00001405787200822
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIq的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第四方面，化合物如式IV所示：
Figure BPA00001405787200831
其中：
A′选自单键、
Figure BPA00001405787200832
Figure BPA00001405787200833
且
各Xb和Xc独立地为C或N。
本发明的化合物包括IV的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第四方面的第一实施方案中，化合物如式IV所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200834
在第四方面的第二实施方案中，化合物如式IVa所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IVa的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第四方面的第三实施方案中，化合物如式IVa所示，其中A′为
在本发明的第五方面，化合物如式V所示：
Figure BPA00001405787200843
其中：
A′选自单键、
Figure BPA00001405787200851
Figure BPA00001405787200852
且
各Xc独立地为C或N，前提是不超过两个Xc为N。
本发明的化合物包括V的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第五方面的第一实施方案中，化合物如式V所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200853
Figure BPA00001405787200854
在第五方面的第二实施方案中，化合物如式Va所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括Va的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第五方面的第三实施方案中，化合物如式Va所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200861
在第五方面的第四实施方案中，化合物如式Vb所示：
Figure BPA00001405787200862
其中各Xb独立地为C或N。
本发明的化合物包括Vb的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第五方面的第五实施方案中，化合物如式Vb所示，其中A′为
在第五方面的第六实施方案中，化合物如式Vc所示：
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括Vc的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第五方面的第七实施方案中，化合物如式Vc所示，其中A′为
Figure BPA00001405787200871
在第五方面的第八实施方案中，化合物如式Vd所示：
Figure BPA00001405787200872
本发明的化合物包括Vd的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第五方面的第九实施方案中，化合物如式Ve所示：
Figure BPA00001405787200881
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括Ve的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第六方面，在第二至第五方面中任一者的任何化合物中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第六方面的第一实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第六方面的第二实施方案中，Rc与Rd以及Re与Rf均连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在本发明的第七方面，如果本发明的任一其它方面中存在Ra，则各Ra独立地为-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3或-F。
在本发明的第八方面，如果存在于任一其它方面的任何化合物中，则Y和Y′之一为N。
在第八方面的第一实施方案中，Y和Y′均为N。
在本发明的第九方面，任何前述方面中的Z和Z′各为1-3个氨基酸。
在第九方面的第一实施方案中，氨基酸呈D构型。
在本发明的第十方面，任何前述方面中的Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第一实施方案中，Z和Z′均为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第九实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
在第十方面的第十实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
在第十方面的第十一实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
一般合成
以下方案例示出用于制备本发明包括的化合物及其类似物的一些合成路线。本领域的技术人员应理解，还可使用替代途径来实现相同及类似的官能化中间体及靶分子。用于指定转化的替代试剂也是可能的。
本申请的全文中使用下列缩写：
Figure BPA00001405787200911
Figure BPA00001405787200921
Figure BPA00001405787200931
Figure BPA00001405787200941
下文所用试剂和溶剂可得自诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)的商业来源。在Bruker 400MHz或500MHz NMR波谱仪上记录1H-NMR谱。将显著的峰以下列顺序列表：多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)、以赫兹(Hz)计的耦合常数及质子数。在Hewlett-Packard 1100MSD电喷雾质谱仪上采用用于样品递送的HP1 100HPLC来进行电喷雾离子化(ESI)质谱分析。质谱结果以质量与电荷的比率，然后以各离子的相对丰度(括号内)或含最常见原子同位素的M+H(或如所示M-H)离子的单独m/z值来报告。在所有情况下，同位素图谱与预期化学式对应。通常，将分析物以0.1mg/mL溶解于甲醇中，并将5微升与递送溶剂一起注入自100至1500道尔顿扫描的质谱仪中。所有化合物可使用乙腈/H2O梯度液(10％-90％)(含0.1％甲酸的H2O中的乙腈)作为递送溶剂，以正ESI模式进行分析。下文提供的化合物也可使用乙腈/H2O中的2mM NH4OAc作为递送溶剂，以负ESI模式进行分析。采用配备有手性HLPC柱(ChiralPak AD，4.6mm×150mm)的Hewlett-Packard Series 1050系统并采用以5∶95异丙醇-己烷作为流动相的等度洗脱来测定对映体纯度。
使用来自Cambridge Soft Inc.的ChemDraw程序命名化合物。
Figure BPA00001405787200951
实施例1-式IIc化合物的合成
方案1-1描述具有对称和非对称官能化末端的靶分子及其类似物的制备。
步骤a：在0℃下，向2-溴萘a(62.0g，300mmol)在DCM(1L)中的溶液里添加AlCl3(44.0g，330mmol)和2-氯乙酰氯(34.0g，330mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加H2O(500mL)并萃取。将有机层用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发得到80g粗产物，将其从10％EtOAc-己烷(v/v)中再结晶纯化得到白色固体b(28g，36％收率)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)、8.07(s，1H)、8.04(d，J＝11.0Hz，1H)、7.84(d，J＝8.5Hz，2H)、7.66(d，J＝8.5Hz，1H)、4.81(s，2H)ppm；LCMS(ESI)m/z 282.9(M+H)+。
步骤b：向b(28.0g，100mmol)在DCM(500mL)中的溶液里添加N-Boc-L-Pro-OH(24.7g，115mmol)和Et3N(70.0mL，500mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩得到粗产物c，其不经进一步纯化便用于下一步骤中。LC-MS(ESI)m/z 462.1(M+H)+。
步骤c：向c(46.0g，100mmol)在甲苯(500mL)中的溶液里添加NH4OAc(77g，1.0mol)，并将混合物在110℃下搅拌过夜，且在减压下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc 1∶1(v/v))纯化，得到黄色固体d(30g，68％收率)：LC-MS(ESI)m/z 442.1(M+H)+。
步骤d：向d(10.0g，23.0mmol)在无水DME(200mL)和等摩尔硼酸酯e中的溶液里添加PPh3(1.2g，4.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.6g，2.3mmol)和2.0M Na2CO3溶液。将混合物在氩气下回流过夜。将有机溶剂在减压下移除，并将残留物用H2O处理，用EtOAc(2×200mL)进行萃取。干燥合并的有机相，过滤并在真空中浓缩以得到残留物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc 3∶1(v/v))纯化，得到黄色固体f(10g，96％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 709.3(M+H)+。
步骤e：向f(150mg，0.29mmol)在二噁烷(3mL)的搅拌溶液中滴加二噁烷(3mL)中的4.0N HCl。将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩得到略带黄色的固体(134mg)，将其直接用于下一步骤。将残留物(134mg，0.290mmol)悬浮于THF(5mL)中，并添加DIPEA(0.32mL)，随后添加N-甲氧羰基-L-Val-OH(151mg，0.860mmol)。搅拌15分钟后，添加HATU(328mg，0.860mmol)，并将混合物在室温下再搅拌2小时，然后浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到g(40mg，19％收率)。
Figure BPA00001405787200981
步骤a：参见方案1-2，向化合物3(2.0g，4.5mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液里添加二噁烷(25mL)中的4.0N HCl。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到略带黄色的固体(2.1g)，其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤b：向步骤a(4.5mmol)中的残留物中添加DMF(25mL)，然后添加DIPEA(3.7mL，22.5mmol)和N-氨基甲酸甲酯-L-缬氨酸(945mg，5.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，向H2O(400mL)中缓慢添加反应混合物。过滤沉淀的白色固体并干燥，得到化合物6(2.2g，98％收率)。LC-MS(ESI)：m/z499.1(M+H)+。
步骤c：向化合物6(800mg，1.6mmol)、化合物7(718mg，1.6mmol)和NaHCO3(480mg，5.7mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(15mL)和H2O(5mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(59mg，0.08mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。使残留物在20％甲醇/CHCl3(100mL)与H2O(100mL)之间分开。将有机相分离，并用20％甲醇/CHCl3(100mL)再次萃取水相。将合并的有机相随后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝15∶1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物8(1.0g，85％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 732.4(M+H)+。
步骤d：向化合物8(200mg，0.27mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液里添加二噁烷(3.0mL)中的4N HCl。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，从而以定量收率得到HCl盐，其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤e：向所述盐(0.27mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液里添加DIPEA(0.47mL，2.7mmol)，然后添加N，N-二甲基-D-苯基甘氨酸(59mg，0.33mmol)和HATU(125mg，0.33mmol)。在室温下搅拌1小时后，使反应混合物在H2O与DCM之间分开。将有机相随后用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物9。LC-MS(ESI)：m/z793.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201011
步骤a：向化合物3(3.2g，7.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.86g，15.2mmol)和KOAc(1.85g，18.8mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(440mg，0.6mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌3小时后，浓缩反应混合物。将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物11(2.8g，80％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 490.3(M+H)+。
步骤b：向化合物11(626mg，1.27mmol)、化合物12(570mg，1.27mmol)和NaHCO3(420mg，4.99mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(10mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(139mg，0.19mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。使残留物在20％甲醇/CHCl3(100mL)与H2O(100mL)之间分开。用20％甲醇/CHCl3(100mL)再次萃取水相。将合并的有机相随后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物13(635mg，68％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 732.4(M+H)+。
步骤c：向化合物13(200mg，0.27mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液里添加二噁烷(3.0mL)中的4N HCl。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，从而以定量收率得到化合物14的HCl盐，其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤d：向所述盐(0.27mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液里添加DIPEA(0.47mL，2.7mmol)，然后添加N，N-二甲基-D-苯基甘氨酸(59mg，0.33mmol)和HATU(125mg，0.33mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在H2O与DCM之间分开。将有机相随后用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物15。LC-MS(ESI)：m/z 793.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201031
实施例2-式IIIe化合物的合成
步骤a：参见方案2-1，向化合物1(5.05g，13.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(7.1g，27.9mmol)和KOAc(3.2g，32.5mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(400mg，0.5mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌3小时后，浓缩反应混合物。将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1(v/v))纯化，得到灰色固体化合物2(3.0g，53％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 414.2(M+H)+。
步骤b：向化合物2(522mg，1.26mmol)、化合物3(500mg，1.13mmol)和NaHCO3(333mg，3.96mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(10mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(74mg，0.1mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物在20％甲醇/CHCl3(100mL)与H2O(100mL)之间分开。将有机相分离，并用20％甲醇/CHCl3(100mL)再次萃取水相。将合并的有机相随后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50∶1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物4(450mg，55％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 649.3(M+H)+。
步骤c：向化合物4(160mg，0.25mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2.0mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，从而以定量收率得到HCl盐，其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤d：向上述盐(0.25mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液里添加DIPEA(0.44mL，2.5mmol)，然后添加N-氨基甲酸甲酯-L-苏氨酸(110mg，0.62mmol)和HATU(240mg，0.63mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在H2O与DCM之间分开。将有机相随后用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到白色粉末化合物5。LC-MS(ESI)：m/z 767.3(M+H)+。
Figure BPA00001405787201051
步骤a：参见方案2-2，向化合物2(1.16g，2.32mmol)、化合物6(1.40g，3.39mmol)和NaHCO3(823mg，9.8mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(10mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(103mg，0.14mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物在20％甲醇/CHCl3(150mL)与H2O(150mL)之间分开。用20％甲醇/CHCl3(150mL)再次萃取水相。将合并的有机相随后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝1.5/1(v/v)纯化，得到黄色固体化合物16(1.32g，80％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 706.4(M+H)+。
步骤b：向化合物16(200mg，0.28mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液里添加二噁烷(3.0mL)中的4N HCl。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，从而以定量收率得到化合物17的HCl盐，将其直接用于下一步骤。
步骤c：向所述盐(0.28mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液里添加DIPEA(0.49mL，2.8mmol)，然后添加N，N-二甲基-D-苯基甘氨酸(61mg，0.34mmol)和HATU(129mg，0.34mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在H2O与DCM之间分开。将有机相随后用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物18。LC-MS(ESI)：m/z 767.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201071
步骤a：参见方案2-3，向化合物1(4.0g，10.9mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液里添加二噁烷(40mL)中的4N HCl。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物用DCM洗涤，过滤并在真空中干燥，从而以定量收率得到盐酸盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。
步骤b：向所述盐(10.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加DIPEA(5.8mL，33.0mmol)，然后添加N-甲氧羰基-L-缬氨酸(2.1g，12.1mmol)和HATU(4.6g，12.1mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在H2O与DCM之间分开。将有机相随后用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/石油醚＝4/1(v/v))纯化，得到化合物19(3.0g，65％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 423.1(M+H)+。
步骤c：向化合物11(800mg，1.9mmol)、化合物19(700mg，1.7mmol)和NaHCO3(561mg，6.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(60mL)和H2O(20mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(183mg，0.25mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。然后将残留物在20％甲醇/CHCl3(100mL)与H2O(100mL)之间分开。用20％甲醇/CHCl3(100mL)再次萃取水相。将合并的有机相随后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物20(600mg，52％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 706.4(M+H)+。
步骤d：向化合物20(200mg，0.28mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液里添加二噁烷(3.0mL)中的4N HCl。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，从而以定量收率得到化合物21的HCl盐，其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤e：向化合物21(0.28mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液里添加DIPEA(0.49mL，2.8mmol)，然后添加N，N-二甲基-D-苯基甘氨酸(64mg，0.36mmol)和HATU(129mg，0.34mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在H2O与DCM之间分开。将有机相随后用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物22。LC-MS(ESI)：m/z 767.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201091
方案2-4
步骤a：在N2气氛中于室温下，向化合物74(510mg，1.09mmol)、化合物138(300mg，0.68mmol)、NaHCO3(228mg，2.72mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)和H2O(5mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(111mg，0.140mmol)。在80℃下于N2气氛中搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)和H2O(25mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/2(v/v))纯化，得到黄色固体化合物142(360mg，75％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 707.4(M+H)+。
步骤b：在室温下，向化合物142(115mg，0.16mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2.0mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)m/z 607.3(M+H)+。
步骤c：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(2mL)中，并向所得混合物中添加DIEA(0.28mL，1.6mmol)、N-Moc-L-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸(41mg，0.19mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物143。LC-MS：(ESI)m/z 806.4(M+H)+。
实施例3-其它式IIc化合物的合成
Figure BPA00001405787201111
方案3-1
步骤a：参见方案3-1，在室温下，向化合物1(49.7g，0.25mol)在DMSO中的溶液里滴加40％的HBr(0.50mol)水溶液。在90℃下搅拌3小时后，将反应混合物倒入H2O中，并将所得混合物保持在50～60℃下。将黄色固体通过过滤收集，并在丙酮/H2O(1/19(v/v)中再结晶两次，得到化合物2(50g，87％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 212.9(M+H)+。
步骤b：将2(19.0g，80.0mmol)和4-溴苯-1，2-二胺(15.0g，80.0mmol)在HOAc(180mL)中的混合物回流过夜。随后，将反应混合物倒入冰H2O中。将固体通过过滤收集，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到一对区域异构体化合物3和3′(2.8g，10％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 362.9(M+H)+。
步骤c：将化合物3(4.8g，5.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(9.6g，38mmol)、醋酸钾(3.8g，38mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(524mg，0.54mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌17小时。随后，过滤反应混合物。将滤饼用EtOAc(50mL×3)洗涤若干次。将滤液用H2O洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/丙酮＝10∶1(v/v))纯化，得到一对区域异构体化合物4和4′(2.2g，89％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 459.3(M+H)+。(还将相应的硼酸分离，并用作下一步骤的活性中间体)。
步骤d：将化合物4和4′(1.0g，2.2mmol)、(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.4mmol)、碳酸氢钠(1.5g，18mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(427mg，0.44mmol)在DME/H2O(3/1(v/v)(80mL)中的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌17小时。随后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/丙酮＝10∶1(v/v))纯化，得到一对区域异构体化合物5和5′(590mg，40％收率)。LC-MS(ESI)：m/z677.3(M+H)+。
步骤e：将化合物5和5′(200mg，0.3mmol)在二噁烷中的4.0N HCl(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 477.2(M+H)+。
步骤f：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(2mL)中，并向所得混合物中依次添加Et3N(304mg，3.0mmol)、N-Moc-L-Val-OH(116mg，0.66mmol)和HATU(251mg，0.66mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入H2O(50mL)中，并将所得悬浮液用DCM萃取若干次(20mL×3)。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到一对区域异构体化合物6和6′。LC-MS(ESI)：m/z 791.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201131
方案3-2
步骤a：参见方案3-2，在氩气氛中于室温下，向化合物7(909mg，1.86mmol)、(S)-2-(5-(6-溴吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.04mmol)和NaHCO3(625mg，7.44mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(100mL)和H2O(30mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(152mg，0.186mmol)。在80℃下于氩气氛中搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物用CH2Cl2(200mL)稀释。将有机层用H2O洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50∶1(v/v))纯化，得到化合物8(700mg，55％收率)。LC-MS(ESI)：m/z：676.4(M+H)+。
步骤b：向化合物8(200mg，0.296mmol)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液里添加二噁烷中的4.0N HCl(3mL)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z：476.2(M+H)+。
步骤c：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(3mL)中，并向所得混合物中依次添加DIEA(388mg，3.0mmol)、N-Moc-L-Val-OH(116mg，0.66mmol)和HATU(251mg，0.66mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入H2O(50mL)中，并将所得悬浮液用DCM萃取若干次(20mL×3)。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物9。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)、8.67(s，1H)、8.31-8.34(m，3H)、8.27-8.29(m，1H)、8.17-8.19(m，1H)、8.11-8.13(m，1H)、8.07(s，1H)、8.04(s，1H)、7.90-7.91(m，1H)、5.29-5.31(m，2H)、4.26-4.27(m，2H)、4.13(s，2H)、3.93-3.95(m，2H)、3.68(s，6H)、2.60-2.62(m，3H)、2.32-2.33(m，2H)、2.15-2.28(m，5H)、2.10-2.11(m，3H)、1.00-1.02(m，2H)、0.96-0.98(m，6H)、0.92-0.93(m，6H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 790.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201151
方案3-3
步骤a：参见方案3-3，在室温下，向10(45.0g，247mmol)在MeOH(500mL)中的溶液里添加NaOMe(1.4g，25mmol)。在室温下搅拌48小时后，向反应混合物中添加NH4Cl(13.4g，250mmol)，并将所得混合物再搅拌24小时。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到化合物11，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS：(ESI)：m/z＝199.0(M+H)+。
步骤b：向11(15g，75mmol)在CH3CN(500mL)中的溶液里添加K2CO3(11.4g，83.0mmol)，然后添加2-氟-5-硝基苯甲醛(12.7g，75.0mmol)。回流12小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用MeOH洗涤，得到粗化合物12(12g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS：(ESI)：m/z＝330.0(M+H)+。
步骤c：向12(5.0g，15mmol)在MeOH(500mL)中的溶液里添加氯化锡(II)(14.3g，75.0mmol)和浓缩的盐酸(17mL)。在室温下搅拌3.5小时后，向反应混合物中小心添加饱和NaHCO3水溶液(470mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物13(2.5g)。LC-MS：(ESI)：m/z＝300.0(M+H)+。
步骤d：在0℃下，向13(300mg，1.0mmol)在浓缩的HCl(0.25mL)中的溶液里滴加NaNO2(76mg，1.1mmol)在H2O(1mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，向反应混合物中添加K2CO3(207mg，1.5mmol)和Et2NH(0.11g，1.5mmol)在冰H2O(1mL)中的溶液。随后，将乙醚(100mL)添加到混合物中。将有机层分离，用H2O(15mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物14(350mg)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 384.1(M+H)+。
步骤e：在室温下，向化合物14(1.8g，4.7mmol)和LiBr(834mg，9.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液里添加TMSCl(782mg，7.2mmol)。在60℃下搅拌15分钟后，将反应混合物冷却至室温，并用5％的NaHCO3水溶液(30mL)处理。将混合物浓缩，并将残留物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(戊烷/乙醚＝1/19(v/v))纯化，得到化合物15(1.0g，59％收率)。LC-MS：(ESI)：m/z＝362.9(M+H)+。
步骤f：在氩气氛中于室温下，向15(300mg，0.82mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液里依次添加双(频哪醇合)二硼(915mg，3.63mmol)、醋酸钾(403mg，4.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(134mg，0.160mmol)。在氩气氛中于80℃下搅拌17小时后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将所得混合物用H2O洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/丙酮＝3/1(v/v))纯化，得到化合物16(227mg，60％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 459.3(M+H)+。(还将相应的硼酸分离，并用作下一步骤的活性中间体)。
步骤g：在氩气氛中于室温下，向16(300mg，0.65mmol)在DME/H2O(3/1(v/v)；30mL)中的溶液里依次添加(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(595mg，1.64mmol)、NaHCO3(443mg，5.28mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(126mg，0.13mmol)。在氩气氛中于80℃下搅拌17小时后，将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到略带黄色的固体化合物17(151mg，34％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 677.3(M+H)+。
步骤h：在室温下，向化合物17(100mg，0.15mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌过夜后，将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 477.2(M+H)+。
步骤i：向所述HCl盐在DMF(2mL)中的溶液里添加DIPEA(0.24mL，1.5mmol)，然后添加N-Moc-L-Val-OH(65mg，0.37mmol)和HATU(141mg，0.37mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应溶液倒入H2O(50mL)中。过滤悬浮液，并将固体通过制备性HPLC纯化，得到化合物18。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.69(s，1H)、8.80(d，2H，J＝7.5)、8.49(s，1H)、8.35(d，2H，J＝8.0)、8.24(d，2H，J＝8.5)、8.15(s，1H)、8.12(s，1H)、8.01(s，2H)、7.93(d，2H，J＝8.5)、5.30-5.26(m，2H)、4.25(d，2H，J＝6.5)、4.12(s，2H)、3.91(s，2H)、3.67(s，6H)、2.61-2.60(m，2H)、2.31-2.17(m，6H)、2.08-2.05(m，2H)、1.02-0.91(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z：791.4(M+H)+.
方案3-4
步骤a：参见方案3-4，在室温下，向19(5.00g，19.8mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液里分别添加EDCI(9.10g，47.6mmol)、HOBt(1.34g，5.95mmol)、MeNH(OMe)·HCl(2.93g，30mmol)和Et3N(6.6g，65.3mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物20(5.1g，87％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 295.0(M+H)+。
步骤b：在N2气氛中于0℃下，向化合物20(2.0g，6.8mmol)在THF(200mL)中的溶液里缓慢添加THF中的3M MeMgCl(4.5mL)。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时后，通过添加数滴NH4Cl水溶液使反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将残留物用NaHCO3水溶液(5mL)和EtOAc(100mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/AcOEt＝10∶1(v/v))纯化，得到白色固体化合物21(1.0g，59％)。LC-MS(ESI)：m/z 250.0(M+H)+。
步骤c：在室温下，向化合物21(500mg，2.0mmol)在HOAc(20mL)和48％HBr水溶液(0.5mL)中的溶液里缓慢添加48％HBr水溶液(0.5mL)中的Br2(320mg，2.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用H2O(100mL)稀释。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将萃取物合并，用饱和NaHCO3(30mL×3)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到白色固体粗化合物22(440mg)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 327.9(M+H)+。
步骤d：在室温下，向化合物22(415mg，1.26mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液里分别添加N-Boc-L-Pro-OH(300mg，1.36mol)和Et3N(382mg，3.78mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物23(580mg)，其不经进一步纯化便用于下一步骤；LC-MS(ESI)：m/z 463.1(M+H)+。
步骤e：将化合物23(580mg，1.25mmol)和NH4OAc(962mg，12.5mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物24(400mg，72％)。LC-MS(ESI)：m/z 443.1(M+H)+。
步骤f：在N2气氛中，向化合物24(380mg，0.86mmol)、(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(378mg，0.860mmol)和NaHCO3(253mg，3.01mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(15mL)和H2O(5mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(35mg，0.04mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/2(v/v))纯化，得到黄色固体化合物25(550mg，95％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 676.4(M+H)+。
步骤g：在室温下，向化合物26(150mg，0.22mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌过夜后，将溶剂移除并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 476.2(M+H)+。
步骤h：向所述HCl盐在DMF(2mL)中的混合物里添加DIPEA(0.37mL，2.3mmol)，然后添加N-Moc-L-Val-OH(101mg，0.58mmol)和HATU(218mg，0.58mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物26。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.96(d，2H，J＝11.5)、7.83-7.78(m，4H)、7.72(d，2H，J＝8.0)、5.56(m，1H)、5.38-5.32(m，2H)、4.46-4.42(m，1H)、4.27-4.26(m，1H)、4.21-4.13(m，2H)、3.97-3.94(m，1H)、3.66(s，6H)、2.89-2.86(m，1H)、2.64-2.62(m，2H)、2.34-2.25(m，3H)、2.01-1.96(m，2H)、0.94-0.87(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 790.4(M+H)+.
Figure BPA00001405787201211
方案3-5
步骤a：参见方案3-5，向三氯乙醛(7.2g，48mmol)在水(120mL)中的混合物里添加Na2SO4(104g)，然后添加浓缩的HCl水溶液(10mL)中的4-溴苯胺(35)和H2O(100mL)中的NH2OH·HCl(8.8g，0.13mol)。回流1小时后，将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤收集，并在真空中干燥，得到黄色固体化合物36(8.0g，91％)。LC-MS(ESI)：m/z：243.0(M+H)+。
步骤b：向圆底烧瓶装入20mL H2SO4(98％)，并将溶液暖至50℃。随后，以将温度保持在60℃和70℃之间的速率添加化合物36(4.8g，20mmol)。完成化合物36的添加后，将所得混合物加热至80℃并再搅拌10分钟。将混合物冷却至室温并倒入冰(200g)中。将固体通过过滤收集，用水洗涤若干次，并在真空中干燥，得到橙色固体化合物37(3.6g，80％收率)。LC-MS(ESI)：m/z：225.9(M+H)+。
步骤c：将化合物37(1.35g，6.0mmol)、1-(4-溴苯基)乙酮(1.14g，5.7mmol)和氢氧化钾(1.02g，18.3mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用石油醚(100mL)和水(200mL)稀释。将水相分离，通过添加1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到红色固体粗化合物38(1.2g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z：405.9(M+H)+。
步骤d：在氩气氛中，将装有化合物5(1.2g，2.95mmol)的烧瓶加热至300℃达30分钟。然后将固体通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝19∶1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物39(160mg，15％收率)。LC-MS(ESI)：m/z：361.9(M+H)+。
步骤e：将化合物39(0.11g，0.30mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.34g，1.3mmol)、醋酸钾(0.15g，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg，0.06mmol)与二噁烷(20mL)的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌过夜。随后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将所得混合物用H2O(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝10/1(v/v))纯化，得到化合物40(0.12g，86％收率)。LC-MS(ESI)：m/z：458.3(M+H)+。(还将相应的硼酸分离，并用作下一步骤的活性中间体)。
步骤f：在氩气氛中于室温下，向化合物40(120mg，0.26mmol)在DME/H2O(3/1(v/v)；24mL)中的溶液里依次添加(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(290mg，0.80mmol)、NaHCO3(220mg，2.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(62mg，0.064mmol)。在氩气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物17(151mg，86％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 676.4(M+H)+。
步骤g：向化合物41(120mg，0.18mmol)在二噁烷(2mL)中的搅拌溶液里添加4N HCl/二噁烷(2mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 476.2(M+H)+。
步骤h：向所述HCl盐在DMF(2mL)中的混合物里添加DIPEA(0.3mL，1.8mmol)，然后添加N-Moc-L-Val-OH(79mg，0.45mmol)和HATU(169mg，0.45mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物缓慢倒入H2O。将固体通过过滤收集，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物42。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.96(d，2H，J＝9.5Hz)、8.63(s，1H)、8.53(d，2H，J＝10.0Hz)、8.40-8.39(m，3H)、8.18(s，1H)、8.08(d，2H，J＝13Hz)、5.29-5.28(m，2H)、4.26-4.24(m，2H)、4.11-4.10(m，2H)、3.99-3.97(m，2H)、3.66(s，6H)、2.60(m，2H)、2.30-2.24(m，3H)、2.21-2.19(m，3H)、2.14-2.09(m，2H)、1.00-0.83(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z：790.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201241
方案3-6
步骤a：参见方案3-6，在室温下，将4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(42)(1.4g，7.7mmol)和4-甲氧基苯基乙腈(1.13g，7.7mmol)添加到甲醇钠(0.4g，7.7mmol)在甲醇(10mL)中的溶液里。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物过滤。将固体分别用水和95％乙醇洗涤，并在真空中干燥，得到黄色粉末化合物43(1.82g，77％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.5Hz，1H)、7.85(s，1H)、7.70(d，J＝2.0Hz，1H)、7.63(d，J＝9.0Hz，2H)、7.28(m，1H)、6.98(d，J＝9.0Hz，2H)、3.94(s，3H)、3.87(s，3H)ppm.LC-MS(ESI)：m/z 311.1(M+H)+。
步骤b：在室温下，向化合物43(15.5g，50mmol)在THF/甲醇(5/1(v/v)，240mL)中的溶液里添加NaBH4(2.8g，75mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物倒入冰水中，并用1N HCl水溶液处理。将所得混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物44(9.8g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 335.1(M+Na)+。
步骤c：将化合物44(9.0g，29mmol)和10％Pd/C(4.5g)在THF(240mL)和MeOH(60mL)中的混合物在H2气氛中于45℃下搅拌48小时。将所得混合物通过CELITETM545过滤；将滤饼用MeOH(50mL×3)洗涤。将滤液浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯9∶1)纯化，得到白色固体化合物45(5.5g，71％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.5Hz，2H)、6.91-6.87(m，3H)、6.25(d，J＝8.5Hz，1H)、6.12(s，1H)、3.80(s，3H)、3.75(s，3H)、3.41(d，J＝11.0Hz，1H)、3.27(t，J＝11.0Hz，1H)、3.11-3.05(m，1H)、2.90(d，J＝8.0Hz，2H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 270.1(M+H)+。
步骤d：将化合物45(2.7g，10mmol)和10％Pd/C(1.4g)的混合物在氩气氛中于270～280℃下搅拌30分钟。将混合物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝6/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物46(1.8g，68％)。LC-MS(ESI)：m/z 266.1(M+H)+。
步骤e：在-40℃下，向化合物46(0.80g，3.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液里添加4N BBr3/CH2Cl2(4.5mL，18mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水(30mL)稀释。将所得混合物用1N NaOH溶液处理，以将pH调节至8，并用EtOAc(60mL×2)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物47(0.7g，99％)。LC-MS(ESI)：m/z 238.1(M+H)+。
步骤f：在0℃下，向化合物47(0.82g，3.5mmol)和吡啶(1.3g，16mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液里添加Tf2O(3.6g，13mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物48(0.40g，23％)。LC-MS(ESI)：m/z 502.1(M+H)+。
步骤g：将化合物48(0.40g，0.80mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.0g，4.0mmol)、醋酸钾(0.55g，5.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(200mg，0.24mmol)与二噁烷(20mL)的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌过夜。随后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将所得混合物用H2O(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝10/1(v/v))纯化，得到化合物49(0.20g，54％收率)。LC-MS(ESI)：m/z：458.3(M+H)+。(还将相应的硼酸分离，并用作下一步骤的活性中间体)。
步骤h：在氩气氛中于室温下，向化合物49(160mg，0.35mmol)在DME/H2O(3/1(v/v)；40mL)中的溶液里依次添加(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(388mg，1.07mmol)、NaHCO3(289mg，3.44mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(71mg，0.090mmol)。在氩气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物50(151mg，64％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 676.4(M+H)+。
步骤i：在室温下，向化合物50(140mg，0.21mmol)在二噁烷(2mL)中的搅拌溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 476.2(M+H)+。
步骤j：向所述HCl盐在DMF(2mL)中的混合物里添加DIPEA(0.35mL，2.1mmol)，然后添加N-Boc-L-Val-OH(92mg，0.53mmol)和HATU(200mg，0.530mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中。将固体通过过滤收集，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物51。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.29(br，1H)、8.67-8.63(m，1H)、8.44-8.41(m，1H)、8.29-8.21(m，2H)、8.13(s，2H)、8.01(s，2H)、5.31-5.25(m，2H)、4.26-4.23(m，2H)、4.12(s，2H)、4.05-3.91(m，2H)、3.66(s，3H)、3.62(s，3H)、2.60(m，2H)、2.31-1.95(m，7H)、1.01-0.86(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 790.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201281
方案3-7
步骤a：参见方案3-7，在氩气氛中，将化合物52(9.35g，50mmol)、TMS-乙炔(7.35g，75mmol)、DIEA(21.0mL，150mmol)、CuI(475mg，2.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.51g，5.0mmol)和PPh3(2.62g，10.0mmol)在无水THF(100mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用水(50mL)和EtOAc(150mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到黄色油状化合物53(10.0g，98％)。LC-MS(ESI)：m/z 205.1(M+H)+。
步骤b：在室温下，将化合物53(2.4g，11.7mmol)和K2CO3(4.9g，35.3mmol)在THF(20mL)和MeOH(20mL)中的混合物搅拌3小时。将溶剂移除，并将残留物用EtOAc(150mL)稀释，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝10/1(v/v))纯化，得到黄色油状化合物54(1.3g，84％)。LC-MS(ESI)：m/z 133.1(M+H)+。
步骤c：向化合物55(25.0g，184mmol)在AcOH(125mL)中的溶液里添加Br2(11.0mL，220mmol)。在室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物。将固体用H2O洗涤，并在真空中干燥，得到白色固体化合物56(38g，96％)。LC-MS(ESI)：m/z 215.0(M+H)+。
步骤d：在N2气氛中于40℃下，将化合物54(17.9g，83.3mmol)、化合物56(11.0g，83.3mmol)、CuI(1.59g，0.25mmol)、Et3N(23.00mL，166.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.95g，4.20mmol)和PPh3(4.40g，16.7mmol)在DMF(100mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(500mL)稀释。将所得混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到化合物57(9.8g，45％)。LC-MS(ESI)：m/z 267.1(M+H)+。
步骤e：向化合物57(5.5g，21mmol)在EtOH(100mL)中的溶液里分别添加盐酸羟胺(1.73g，25.0mmol)和NaOAc(2.05g，25.0mmol)。在60℃下搅拌2小时后，向反应混合物中添加K2CO3(4.3g，31mmol)和H2O(15mL)。将所得混合物回流12小时，然后浓缩。将残留物溶解于EtOAc中，将所得混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物58(5.8g)。LC-MS(ESI)：m/z 282.1(M+H)+。
步骤f：在H2气氛中于室温下，将化合物58(100mg，0.36mmol)和5％Pd/C(75mg)在EtOH(25mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物通过CELITETM545过滤。将滤饼用MeOH(25mL×3)洗涤。将滤液浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物59(50mg，53％)。LC-MS(ESI)：m/z266.1(M+H)+。
步骤g：在N2气氛中于-40℃下，向化合物59(2.0g，7.5mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液里添加CH2Cl2中的4N BBr3(12mL，45mmol)。在室温下搅拌过夜后，通过添加水(10mL)使反应淬灭。随后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，以将pH值调节至8。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物60(1.36g，76％)。LC-MS(ESI)：m/z 238.1(M+H)+。
步骤h：在0℃下，向基质7(1.36g，5.7mmol)和吡啶(2.03g，25.7mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液里添加CH2Cl2(30mL)中的Tf2O(5.84g，20.7mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物61(2.4g，84％)。LC-MS(ESI)：m/z 502.0(M+H)+。
步骤i：在氩气氛中于80℃下，将化合物61(2.0g，4.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.1g，20mmol)、醋酸钾(2.7g，28mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.98g，1.2mmol)与二噁烷(80mL)的混合物搅拌过夜。随后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将所得混合物用H2O(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝10/1(v/v))纯化，得到化合物62(986mg，54％收率)。LC-MS(ESI)：m/z：458.3(M+H)+。(还将相应的硼酸分离，并用作下一步骤的活性中间体)。
步骤j：在氩气氛中于室温下，向化合物62(1.7g，3.7mmol)在DME/H2O(3/1(v/v)；40mL)中的溶液里依次添加(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.70g，10.0mmol)、NaHCO3(2.7g，32mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.65mg，0.80mmol)。在氩气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物63(650mg，26％)。LC-MS(ESI)：m/z 676.4(M+H)+。
步骤k：在室温下，向化合物63(140mg，0.21mmol)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液里添加二噁烷中的4N HCl(3mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 476.2(M+H)+。
步骤l：随后，向所述HCl盐在DMF(3mL)中的混合物里添加DIPEA(0.5mL，3.0mmol)，然后添加N-Moc-L-Val-OH(130mg，0.740mmol)和HATU(281mg，0.740mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入H2O中。将固体通过过滤收集，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物64。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 9.80(s，1H)、8.87-8.71(m，2H)、8.41-8.18(m，6H)、8.05-7.80(m，3H)、5.30-5.27(m，2H)、4.25(s，2H)、4.12(s，2H)、4.03-3.90(m，2H)、3.66(s，6H)、2.61(s，2H)、2.31-2.08(m，8H)、1.09-0.90(m，12H)；LCMS(ESI)：m/z 790.4(M+H)+.
Figure BPA00001405787201321
方案3-8
步骤a：参见方案3-8，在室温下，向132(3.70g，14.7mmol)在DMF(50mL)中的溶液里添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.46g，15.0mmol)、HATU(6.15g，16.2mmol)和Et3N(2.22g，22.0mmol)。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(150mL)稀释。将混合物分别用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝4/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物133(3.78g，87％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 295.0(M+H)+。
步骤b：在0℃下，向化合物133(3.53g，12.0mmol)在THF(80mL)中的溶液里缓慢添加THF中的3M MeMgCl(6mL)。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时后，通过添加饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭。将反应混合物浓缩，向残留物中添加饱和NaHCO3水溶液(25mL)和EtOAc(100mL)。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到白色固体化合物134(3.0g，100％)。LC-MS(ESI)：m/z 250.0(M+H)+。
步骤c：向化合物134(2.80g，11.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液里添加iPr2NEt(5.79g，44.8mmol)。将混合物冷却至0℃，并滴加TMSOTf(7.47g，33.6mmol)。在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1小时后，将反应混合物分别用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物135(3.6g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 322.0(M+H)+。
步骤d：在0℃下，向化合物135(3.60g，11.2mmol)在THF(60mL)中的溶液里滴加NBS(1.79g，10.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。在10℃下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(150mL)稀释。将混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物136(3.6g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 327.9(M+H)+。
步骤e：在室温下，向化合物136(3.6g，10.9mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液里添加(S)-N-Boc-Pro-OH(2.47g，11.5mmol)和Et3N(3.31g，32.7mmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物分别用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物137(5.0g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z463.1(M+H)+。
步骤f：在115℃下，将粗化合物137(5.0g)和NH4OAc(8.39g，109mmol)在甲苯(100mL)中的混合物搅拌过夜。将溶剂移除，并将残留物用EtOAc(200mL)稀释。将混合物用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物138(1.2g，25％)。LC-MS(ESI)：m/z 443.1(M+H)+。
步骤g：在N2气氛中，向化合物138(442mg，1.00mmol)、化合物139(546mg，1.10mmol)和NaHCO3(336mg，4.00mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(163mg，0.20mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(50mL)和H2O(10mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/2(v/v))纯化，得到黄色固体化合物140(500mg，68％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 733.4(M+H)+。
步骤h：向化合物140(139mg，0.19mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2.0mL)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物溶解于水(5mL)中，并添加饱和NaHCO3水溶液，以将pH值调节至8。将所得混合物用NaCl饱和，并用DCM(15mL×5)萃取。将萃取物合并，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到游离碱，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 633.3(M+H)+。
步骤i：随后，将游离碱溶解于DCM(5mL)中，并向混合物中添加N-Moc-L-Val-OH(40mg，0.23mmol)和DIC(29mg，0.23mmol)。在室温下搅拌20分钟后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物141。LC-MS(ESI)：m/z 790.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201351
实施例4-式IIe化合物的合成
步骤a.参见方案4-1，在室温下，向化合物27(5.0g，20mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液里添加EDCI(5.8g，30mmol)、HOBt(675mg，30mmol)、MeNH(OMe)·HCl(2.93g，30mmol)和Et3N(6.1g，60mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物28(5.4g，92％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 294.0(M+H)+。
步骤b：在N2气氛中于0℃下，向化合物28(2.9g，10mmol)在THF(100mL)中的溶液里缓慢添加THF(20mmol)中的3M MeMgCl(20mmol)。在0℃下搅拌1小时后，然后在室温下搅拌1小时后，通过添加数滴NH4Cl水溶液使反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/AcOEt＝10∶1(v/v))纯化，得到化合物29(2.3g，92％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 249.0(M+H)+。
步骤c：在0℃下，向29(1.84g，7.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液里滴加Br2(18.8g，14.7mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物暖至室温，同时再搅拌2小时。随后，将反应混合物分别用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到黄色固体粗化合物30(2.0g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 326.9(M+H)+。
步骤d：在室温下，向化合物30(1.95g，5.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液里添加N-Boc-L-Pro-OH(1.6g，7.3mmol)和Et3N(1.7mL，12.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物分别用饱和NH4Cl和盐水洗涤；并将有机相用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物31(2.4g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 462.1(M+H)+。
步骤e：在110℃下，将化合物31(2.4g，5.2mmol)和NH4OAc(4.0g，52mmol)在甲苯(52mL)中的混合物搅拌过夜。随后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释。将混合物分别用饱和Na2CO3水溶液(50mL×2)和盐水洗涤；将有机相用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物32(1.4g，62％)。LC-MS(ESI)：m/z 442.1(M+H)+。
步骤f：在N2气氛中，向化合物32(1.0g，2.3mmol)、(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.3mmol)和NaHCO3(0.76g，9.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(10mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(277mg，0.34mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物H2O(50mL)稀释，并将水相用EtOAc(50mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/2(v/v))纯化，得到黄色固体化合物33(1.0g，78％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 675.4(M+H)+。
步骤g：在室温下，向化合物33(250mg，0.37mmol)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液里滴加二噁烷中的4.0N HCl(3mL)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 475.3(M+H)+。
步骤h：随后，在室温下，将所述HCl盐悬浮于THF(5mL)和DIPEA(0.35mL)以及N-Moc-L-Val-OH(130mg，0.74mmol)中。在室温下搅拌15分钟后，添加HATU(340mg，0.89mmol)，并将所得反应混合物在室温下再搅拌2小时。将溶剂移除，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物34。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.04-8.06(m，1H)、7.96-7.99(m，2H)、7.91-7.92(m，2H)、7.79(s，1H)、7.70-7.71(m，2H)、7.66-7.67(m，2H)、7.60-7.61(m，2H)、5.29-5.31(m，2H)、4.27(s，2H)、4.13(s，2H)、3.92(s，2H)、3.68(s，6H)、2.63(s，2H)、2.17-2.32(m，6H)、2.12(s，2H)、0.93-0.97(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 789.4(M+H)+。
实施例5-式IIIl化合物的合成
Figure BPA00001405787201381
方案5-1
步骤a：参见方案5-1，在N2气氛中于室温下，向化合物65(300mg，1.05mmol)、(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.14g，2.75mmol)和NaHCO3(740mg，8.80mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和水(10mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(179mg，0.220mmol)。在80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物用DCM(100mL)和水(25mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到化合物66(650mg，86％)。LC-MS(ESI)：m/z 699.4(M+H)+。
步骤b：在室温下，向化合物66(110mg，0.16mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 499.3(M+H)+。
步骤c：随后，在室温下，将所述HCl盐溶解于DMF(2mL)中，然后添加DIPEA(207mg，16mmol)、N-Moc-L-Val-OH(68mg，0.39mmol)和HATU(148mg，0.39mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物添加到水中。将固体通过过滤收集，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物67。LC-MS(ESI)：m/z 813.4(M+H)+。
实施例6-式IIId化合物的合成
Figure BPA00001405787201401
方案6-1
步骤a：参见方案6-1，在N2气氛中于室温下，向化合物70(8.00g，35.7mmol，购自Aldrich Chemicals，Milwaukee，Wisconsin，USA)、双(频哪醇合)二硼(10.9g，42.8mmol)、K2CO3(10.50g，107.1mmol)在1，4-二噁烷(600mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(2.9g，3.6mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，并通过Celiirt
Figure BPA00001405787201402
545过滤。将滤饼用EtOAct(100mL×3)洗涤。将滤液浓缩，并将残留物用EtOAc(500mL)稀释。将所得混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝1/1(v/v))纯化，得到淡褐色固体化合物71(8.28g，86％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 272.1(M+H)+。
步骤b：在N2气氛中，向化合物71(5.90g，21.8mmol)、(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(9.50g，26.2mmol)、NaHCO3(7.30g，87.2mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(500mL)和水(150mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(3.6g，4.4mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(250mL)和水(50mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝5/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物72(5.30g，64％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 381.2(M+H)+。
步骤c：在0℃下，向化合物72(2.0g，5.26mmol)在40mL吡啶中的溶液里滴加Tf2O(3.71g，13.1mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌3小时后，浓缩反应混合物。残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝4/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物73(2.04g，60％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 645.1(M+H)+。
步骤d：在N2气氛中于室温下，向化合物73(500mg，0.78mmol)、(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(74)(419mg，0.89mmol)和NaHCO3(299g，3.56mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(60mL)和水(20mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(147mg，0.18mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物用EtOAc(100mL)和水(25mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝1∶1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物75(0.40g，64％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 707.4(M+H)+。
步骤e：在室温下，向化合物75(150mg，0.22mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 607.3(M+H)+。
步骤f：随后，在室温下，将所述HCl盐溶解于DMF(2mL)中，然后添加Et3N(0.11mL，0.81mmol)、N-Moc-L-Val-OH(32mg，0.18mmol)和HATU(69mg，0.18mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物76。LC-MS(ESI)：m/z 764.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201421
方案6-2
步骤a：参见方案6-2，向化合物78(50.0g，0.30mol)在THF(500mL)和H2O(500mL)中的溶液里添加K2CO3(83g，0.60mol)和(Boc)2O(73.0g，0.330mol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(250mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物78(62g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 230.1(M+H)+。
步骤b：在室温下，向化合物78(60.0g，260mmol)在EtOH(1L)中的溶液里缓慢添加NaBH4(50.0g，1.30mol)。在室温下搅拌过夜后，通过添加丙酮(10mL)使反应淬灭。将所得混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(500mL)稀释。将混合物用盐水洗涤，并在真空中干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物79(42.0g，80％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 202.1(M+H)+。
步骤c：在-78℃下，向化合物79(30.0g，150mmol)和DMSO(35.0g，450mmol)于DCM(1L)的溶液中添加乙二酰氯(28.0g，220mmol)。在-78℃下搅拌4小时后，向反应混合物中添加Et3N(60.0g，600mol)，并将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时。随后，通过添加H2O使反应淬灭。将有机层分离，并将水层用DCM(200mL×2)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到无色油状粗化合物80(22.0g)，其不经进一步纯化便立即使用。LC-MS(ESI)：m/z 200.1(M+H)+。
步骤d：在室温下，将化合物80(7.7g，38.5mmol)、6-溴吡啶-2，3-二胺(8.0g，42.8mmol)(PCT国际申请WO 2008021851)和碘(1.08g，4.28mmol)在AcOH(30mL)中的混合物搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物。将所得混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝80/1(v/v))纯化，得到化合物81(7.8g，55％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 367.1(M+H)+。
步骤e：在N2气氛中于80℃下，将化合物82(10.0g，20.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(7.65g，30.1mmol)、醋酸钾(6.89g，70.3mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(886mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物通过CELITETM 545过滤，并将滤饼用EtOAc(200mL×3)洗涤。将滤液用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物83(9.8g，89％收率)：LC-MS(ESI)：m/z 547.3(M+H)+。
步骤f：在N2气氛中于80℃下，将化合物81(2.0g，5.4mmol)、化合物83(2.9g，5.4mmol)、NaHCO3(1.60g，18.9mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(239mg，0.27mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(90mL)和水(30mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并向残留物中添加DCM(200mL)和水(50mL)。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝80/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物84(1.5g，40％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 707.4(M+H)+。
步骤g：向化合物84(200mg，0.28mmol)在3mL二噁烷中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(3mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 607.3(M+H)+。
步骤h：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(3mL)中，并向所得混合物中添加Et3N(0.20mL，1.4mmol)、N-Moc-L-Val-OH(55mg，0.31mmol)和HATU(118mg，0.31mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物85。LC-MS(ESI)：m/z 764.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201451
方案6-3
步骤a：参见方案6-3，在室温下，向N-Boc-L-Pro-OH(29g，135mmol)和DIPEA(29g，225mmol)在THF(500mL)中的溶液里添加HATU(51g，135mmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加4-溴苯-1，2-二胺(95)(25g，135mmol)，并将所得溶液在室温下再搅拌数小时。随后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(500mL)稀释。将所得混合物用水(100mL×3)洗涤若干次，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物96和96′的混合物，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 384.1(M+H)+。
步骤b：在40℃下，将得自上述反应的粗化合物96和96′在AcOH(1000mL)中的混合物搅拌12小时。随后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液小心中和反应混合物，以将pH值调节至8。将所得混合物用EtOAc萃取若干次(250mL×3)。将萃取物合并，用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝4/1(v/v))纯化，得到黄色固体97(35g，71％收率，自95经两个步骤)。LC-MS(ESI)：m/z 366.1(M+H)+。
步骤c：在N2气氛中，将化合物97(10.0g，27.3mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4.0g，41.0mmol)、DIPEA(3.5g，27.3mmol)、CuI(220mg，1.15mmol)、PPh3(1.2g，4.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.6g，2.3mmol)在无水THF(200mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(250mL)稀释。将混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1(v/v))纯化为化合物98(7.8g，85％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 384.2(M+H)+。
步骤d：在室温下，将化合物98(7.7g，20mmol)和K2CO3(27.6g，0.2mol)在THF(150mL)和MeOH(150mL)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物通过CELITETM 545过滤，并将滤饼用EtOAc(100mL×3)洗涤。将滤液浓缩，并将残留物用DCM(250mL)稀释。将混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到化合物99(4.7g，75％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 312.2(M+H)+。
步骤e：在室温下，经40-45分钟向间羟基苯甲醛(100)(30.0g，0.24mol)在干燥CHCl3(245mL)中的溶液里缓慢添加溴(12.36mL，0.24mol)。添加结束后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。随后，小心添加饱和NaHCO3水溶液以中和混合物。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到褐色固体粗化合物101(37g)。LC-MS(ESI)：m/z 200.9(M+H)+。
步骤f：在N2气氛中于0℃下，向化合物101(10g，49.8mol)在无水THF/DMF(5/1(v/v)，120mL)中的溶液里添加NaH(2.0g，51mmol；矿物油中60％的分散体)。在室温下搅拌30分钟后，经20-25分钟向混合物中添加苄基溴(8.7mL，73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)使反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到化合物102(11g，77％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 291.0(M+H)+。
步骤g：在60℃下，将化合物99(2.80g，9.0mmol)、化合物102(2.6g，9.0mmol)、Pd(PPh)2Cl2(6.3g，0.9mmol)、CuI(2.55g，1.34mmol)、Et3N(2.5mL，18mmol)和PPh3(4.7g，1.8mmol)在DMF(100mL)中的混合物搅拌12小时。随后，浓缩反应混合物。将残留物用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到化合物103(4.0g，86％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 522.2(M+H)+。
步骤h：在室温下，向化合物103(4.1g，7.9mmol)在EtOH(100mL)中的溶液里分别添加盐酸羟胺(650mg，9.4mmol)和NaOAc(770mg，9.4mmol)。在60℃下搅拌2小时后，向反应混合物中添加K2CO3(1.64g，11.85mmol)和水(20mL)。将所得混合物回流12小时。随后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(200mL)和水(20mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝5/1(v/v)至DCM/MeOH＝5/1(v/v))纯化，得到化合物104(1.5g，36％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 537.2(M+H)+。
步骤i：在H2气氛中于室温下，将化合物104和10％Pd/C(1.5g)在MeOH(50mL)中的混合物搅拌过夜。随后，将反应混合物通过CELITETM 545过滤，并将滤饼用MeOH(50mL×3)洗涤。将滤液浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物105(670mg，56％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 431.2(M+H)+。
步骤j：在0℃下，向化合物105(650mg，1.5mmol)在无水吡啶(711mg，9.0mmol)中的溶液里添加Tf2O(1.07g，3.8mmol)。在室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1(v/v))纯化，得到化合物106(720mg，69％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 695.1(M+H)+。
步骤k：在N2气氛中于80℃下，将化合物106(410mg，0.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(227mg，0.9mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(100mg，0.12mmol)和KOAc(235mg，2.4mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物搅拌1小时。反应混合物未经任何处理便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 673.2(M+H)+。
步骤l：在N2气氛中，向上述反应混合物中添加(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(370mg，1.02mmol)，然后添加NaHCO3(201mg，2.4mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(4mL)、水(2mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(100mg，0.12mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌2小时后，向反应混合物中添加K2CO3(691mg，5mmol)和MeOH(20mL)。在室温下搅拌30分钟后，浓缩混合物。将残留物用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1(v/v))纯化，得到化合物108(140mg，36％收率；自化合物107经两个步骤)。LC-MS(ESI)：m/z 650.3(M+H)+。
步骤m：在室温下，向108(135mg，0.2mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LCMS(ESI)：m/z 450.2(M+H)+。
步骤n：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(2mL)中，并向所得混合物中添加DIPEA(0.33mL，2.0mmol)、N-THPoc-L-Val-OH(108mg，0.50mmol)和HATU(190mg，0.50mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物添加到冰水中。将固体通过过滤收集，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物109。LC-MS(ESI)：m/z 848.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201501
方案6-4
步骤a：参见方案6-4，在室温下，向(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啡-3-羧酸(4.1g，22.0mmol)和DIPEA(4.3g，33.0mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加化合物95(4.6g，20.0mmol)。搅拌5分钟后，向反应混合物中添加IIATU(7.6g，20.0mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到化合物110和110′的粗混合物(10g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 400.1(M+H)+。
步骤b：在40℃下，将化合物110和110′(10g)在AcOH(50mL)中的混合物搅拌16小时。随后，将反应混合物添加到冰水(200mL)中，并通过添加饱和Na2CO3水溶液来中和，以将pH值调节至pH 8。将所得混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/3(v/v))纯化，得到黄色固体化合物111(4.5g，60％收率；自95经两个步骤)。LC-MS(ESI)：m/z 382.1(M+H)+。
步骤c：向1-(6-溴萘-2-基)-2-氯乙酮(112)(27.0g，95.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液里分别添加(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啡-3-羧酸(20.0g，86.6mmol)和Et3N(60.0mL，433mmol)。在45℃下搅拌过夜后，将反应混合物分别用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物113(41.4g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 478.1(M+H)+。
步骤d：在120℃下，将粗化合物113(41.4g)和NH4OAc(100g，1.30mol)在甲苯(300mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用EyOAc(500mL)稀释。将混合物用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝6/1 to 1/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物114(24g，61％收率；自112经两个步骤)。LC-MS(ESI)：m/z 458.1(M+H)+。
步骤e：在N2气氛中，向化合物114(3g，6.55mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.83g，7.2mmol)和K2CO3(1.67g，17.03mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.8g，0.98mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物通过CELITETM545过滤，并将滤饼用EtOAc(100mL×3)洗涤。将滤液用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1(v/v))纯化，得到化合物115(2.0g，61％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 506.3(M+H)+。
步骤f：在N2气氛中，向化合物111(500mg，1.3mmol)、化合物115(900mg，1.78mmol)和NaHCO3(328mg，3.9mmol)在DME(15mL)和水(5mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2·DCM(106mg，0.13mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)和水(25mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝4/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物116(310mg，35％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 703.3(M+Na)+。
步骤g：在室温下，向化合物116(150mg，0.31mmol)在二噁烷(3.0mL)中的搅拌溶液里添加二噁烷中的4N HCl(3.0mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。
步骤h：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(3.0mL)中，并向所得混合物中分别添加DIPEA(0.43mL，2.5mmol)、N-Moc-L-Val-OH(136mg，0.78mmol)和HATU(353mg，0.93mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物117。LC-MS(ESI)：m/z 795.4(M+H)+。
实施例7-式IIIg化合物的合成
Figure BPA00001405787201531
方案7-1
步骤a：参见方案7-1，在0℃下，向6-溴喹啉-2(1H)-酮(70)(0.40g，1.8mmol)在无水吡啶(12mL)中的溶液里滴加Tf2O(0.81g，2.9mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌3小时后，浓缩反应混合物。将残留物溶解于DCM(100mL)；将所得混合物用水(25mL×3)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物86(0.54g，84％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 355.9(M+H)+。
步骤b：在N2气氛中于室温下，向化合物86(0.54g，1.5mmol)、(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.24g，3.0mmol)和NaHCO3(1.01g，12.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和水(10mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.27g，0.3mmol)。在80℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物用EtOAc(100mL)和水(25mL)稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物87(1.0g，95％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 700.4(M+H)+。
步骤c：在室温下，向化合物87(100mg，0.14mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 500.2(M+H)+。
步骤d：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(2mL)中，并向所得混合物中分别添加Et3N(0.20mL，1.4mmol)、N-Moc-L-Val-OH(55mg，0.32mmol)和HATU(122mg，0.32mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物88。LC-MS(ESI)：m/z 814.3(M+H)+。
Figure BPA00001405787201551
方案7-2
步骤a：参见方案7-2，在130℃下，将化合物89(7.44g，40.0mmol)和2，2-二乙氧基乙酸乙酯(9.15g，52.0mmol)的混合物搅拌7小时。将反应混合物溶解于石油醚(250mL)中。将所得混合物分别用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到黄色油状粗化合物90(11.4g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 316.0(M+H)+。
步骤b：在室温下，将化合物90(12.4g，40mmol)在浓H2SO4(50mL)中的混合物搅拌5小时。随后，将反应混合物倒入冰水中。将悬浮液过滤，并将滤液用10％NH4OH中和。将固体通过过滤收集，用水洗涤，并在真空中干燥，得到化合物91和91′的混合物。LCMS(ESI)：m/z 224.0(M+H)+。
步骤c：在0℃下，向化合物92和92′(222mg，1.0mmol)在无水吡啶(5mL)中的混合物里添加Tf2O(0.5mL)。在室温下搅拌8小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物溶解于DCM(50mL)中。将混合物用水(25mL×3)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝5/1(v/v))纯化，得到化合物92和92′的黄色油状混合物(160mg，45％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 355.9(M+H)+。
步骤d：在N2气氛中于室温下，向化合物92和92′(160mg，0.45mmol)、(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(463mg，1.12mmol)和NaHCO3(227mg，2.7mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和水(10mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(80mg，0.09mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并向残留物中添加EtOAc(100mL)和水(20mL)。将有机相分离，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到化合物93(180mg，57％收率)和化合物93′(60mg，19％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 700.4(M+H)+。
步骤e：向化合物93(100mg，0.14mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 500.2(M+H)+。
步骤f：随后，将所述HCl盐溶解于DMF(2mL)中，并向混合物中分别添加Et3N(0.20mL，1.4mmol)、N-Moc-L-Val-OH(55mg，0.32mmol)和HATU(122mg，0.32mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物94。LC-MS(ESI)：m/z 814.4(M+H)+。
实施例8-式IIg化合物的合成
Figure BPA00001405787201571
方案8-1
步骤a：参见方案8-1，在室温下，向化合物118(57.5g，290mmol)在HOAc(100mL)中的溶液里缓慢添加Br2(49.0g，290mmol)。在室温下搅拌2小时后，向反应混合物中缓慢添加饱和NaHCO3水溶液。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物119(60g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z276.9(M+H)+。
步骤b：在室温下，向化合物119(25.0g，89.9mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液里添加(S)-N-Boc-Pro-OH(19.4g，89.9mmol)，然后添加Et3N(37.35mL，269.7mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(250mL)稀释。将混合物用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到化合物120(37g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 313.2(M-100+H)+。
步骤c：在140℃下，将粗化合物120(37g)和NH4OAc(69.2g，899mol)在二甲苯(100mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(500mL)稀释。将混合物用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝10/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物121(12g，40％收率；自化合物119经三个步骤)。LC-MS(ESI)：m/z 392.1(M+H)+。
步骤d：在N2气氛中，向化合物121(3g，7.65mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.24g，16.8mmol)、KOAc(1.87g，19.1mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(624mg，0.765mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物通过CELITETM545过滤，并将滤饼用EtOAc(100mL×3)洗涤。将滤液用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝8/1(v/v))纯化，得到灰色固体化合物122(2.9g，86％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 440.3(M+H)+。
步骤e：向2-萘甲酸(123)(50.0g，290mmol)在HOAc(100mL)中的沸腾溶液中缓慢添加Br2(46.3g，290mmol)和I2(1.25g，43.5mmol)的混合物。添加完成后，将反应混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温并过滤。将固体用HOAc洗涤，并在真空中干燥，得到粗化合物124(50g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 251.0(M+H)+。
步骤f：在室温下，向化合物124(10.0g，39.8mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物里添加EDCI(18.3g，95.5mmol)、Et3N(16.08mL，159.2mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.8g，50mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(250mL)稀释。将混合物分别用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝8/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物125(3.6g，31％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 294.0(M+H)+。
步骤g：在0℃下，向化合物125(3.60g，12.2mmol)在THF(150mL)中的溶液里缓慢添加THF中的3M MeMgCl(8.31mL)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时后，通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)使反应淬灭。将溶剂移除，并将残留物用DCM稀释。将混合物用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/AcOEt＝10/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物126(3.05g，100％收率)。LC-MS(ESI)：m/z249.0(M+H)+。
步骤h：在室温下，向化合物126(3.05g，12.2mmol)在DCM(100mL)中的溶液里缓慢添加DCM(10mL)中的Br2(1.93g，12.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)使反应淬灭。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物127(4.0g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z326.9(M+H)+。
步骤i：向粗化合物127(4.0g)在CH3CN(15mL)中的溶液里添加(S)-N-Boc-Pro-OH(3.14g，14.6mmol)和Et3N(3.70g，36.6mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(200mL)稀释。随后，将混合物分别用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物128(5.6g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 462.1(M+H)+。
步骤j：在110℃下，将粗化合物128(5.6g)和NH4OAc(9.36g，122mmol)在甲苯(80mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(250mL)稀释。将混合物用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1(v/v))纯化，得到白色固体化合物129(3.0g，56收率)。LC-MS(ESI)：m/z 442.1(M+H)+。
步骤k：在N2气氛中，向化合物122(633mg，1.44mmol)、化合物129(500mg，1.31mmol)和NaHCO3(330mg，3.01mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(107mg，0.131mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物130(400mg，45％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 675.4(M+H)+。
步骤l：在室温下，向化合物130(150mg，0.22mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(2.0mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 475.3(M+H)+。
步骤m：随后，在室温下，将所述HCl盐溶解于DMF(2.0mL)中，并向混合物中添加DIPEA(0.36mL，2.2mmol)、N-Moc-L-Val-OH(86mg，0.49mmol)和HATU(202mg，0.49mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物131。LC-MS(ESI)：m/z 789.4(M+H)+。
实施例9-式IVa化合物的合成
Figure BPA00001405787201611
方案9-1
步骤a：参见方案9-1，通过将脱气并用氮再填充的过程重复三次来处理2-溴苯并噻唑1(2.72g，9.5mmol)、4-甲氧羰基苯基硼酸(2)(1.80g，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(388mg，0.475mmol)在2M Na2CO3(10mL)和二噁烷(20mL)中的混合物。然后将反应混合物在氮气氛中于95℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物用THF稀释，然后通过CELITETM545垫过滤。将滤液浓缩，并通过快速色谱法(使用二氯甲烷作为洗脱液)直接纯化粗产物，得到白色固体化合物3(1.96g，60％收率)。
步骤b：在-78℃下，经15分钟将正丁基锂(己烷中2.5M，25.3mL，63.1mmol)的溶液缓慢添加到二异丙胺(6.97g，68.8mmol)在THF(20mL)中的溶液里。添加后，将溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后暖至0℃。将LDA溶液冷却至-78℃以用于下一步骤中。
步骤c：将3(1.96g，5.74mmol)和氯碘甲烷(7.30g，41.2mmol)在THF(15mL)中的溶液冷却至-78℃。经20分钟将上文制备的LDA溶液经套管缓慢输入此溶液中。将所得混合物再搅拌1小时。通过在-78℃下缓慢添加乙酸在THF中的溶液(1/1(v/v)，40mL)使反应淬灭。将反应混合物暖至室温，然后用水和乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物4(1.80g)在真空中干燥，并将残留物直接用于下一缩合反应。
步骤d：在50℃下，将4(0.59g，1.61mmol)、N-Boc-L-Proline(0.83g，3.85mmol)、KI(0.64g，3.85mmol)和二异丙基乙胺(0.64g，3.85mmol)在DMF(40mL)中的混合物搅拌4小时。蒸发溶剂，并将残留物用水处理。将固体通过过滤收集，并用水洗涤两次。在真空中干燥后，将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/9至1/5(v/v))纯化，得到白色固体5(0.92g，67％收率)。
步骤e：在140℃下，将在密封管中的二酯5(0.81g，1.12mmol)、乙酸铵(2.59g，33.5mmol)和三乙胺(3.39g，33.5mmol)在甲苯(100mL)中的混合物搅拌90分钟。冷却后，将反应混合物转移到烧瓶中，并浓缩至干燥。将残留物在氯仿与水之间分开，并将有机层用水和盐水洗涤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(NH4OH/丙酮/乙酸乙酯＝1/2/100(v/v/v))纯化，得到白色固体化合物6(0.51g，67％收率)。
步骤f：在室温下，将三氟乙酸(3mL)缓慢添加到6在二氯甲烷(10mL)中的溶液里。将所得混合物在该温度下搅拌1小时，并浓缩至干燥。将残留物溶解于水中，并将水溶液碱化至pH 11。将产物用氯仿萃取5次。移除溶剂后，得到呈TFA盐形式的7(274mg，76％)。
步骤g：在室温下，将N-甲氧羰基-L-缬氨酸(40mg，0.23mmol)、DIPEA(98mg，0.76mmol)和HATU(87mg，0.23mmol)在DMF中的混合物搅拌30分钟。添加固体7(80mg，0.076mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后滴入水中。形成沉淀，并通过过滤收集。将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到化合物8(16mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.8-7.6(4H，m)、7.5-7.3(3H，m)、7.08(2H，s)、5.5-5.4(2H，d)、5.3-5.2(2H，m)、5.05(1H，s)、4.5-4.3(2H，m)、4.2-4.1(1H，m)、3.8-4.0(4H，m)、3.74(6H，s)、2.6-2.0(10H，m)、1.10(6H，d)、1.95(6H，d)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 796.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201631
方案9-2
步骤a：参见方案9-2，向化合物2(6.31g，35mmol)和HATU(14.63g，38.5mmol)在CH3CN(150mL)中的混合物里缓慢添加DIEPA(9.05g，11.35mL，70mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下向混合物中添加3，4-二氨基-苯甲酸乙酯1(6.31g，35mmol)，并在室温下持续搅拌17小时。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机相用H2O(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。将粗混合物通过柱色谱法(以己烷/EtOAc＝3/1至2/1(v/v)洗脱)纯化，得到黄褐色固体酰胺(11.2g，94％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H)+：343；(M-H)-：341。
步骤b：在40℃下，将得自上述反应的产物(11.2g，33mmol)在AcOH(100mL)中的混合物加热18小时。使温度暖至60℃，并进一步将混合物加热24小时。根据LC-MS分析，所有起始物质均已消耗。在旋转蒸发器上移除过量溶剂，得到粗混合物，将该混合物通过柱色谱法(以己烷/EtOAc＝3/1(v/v)洗脱)纯化，得到官能化苯并咪唑(10.2g，96％收率)。LC-MS(ESI)：m/z325.1(M+H)+。
步骤c：将得自上述反应的产物(10.2g，31mmol)和LiOH(7.54g，0.31mol)在MeOH(200mL)中的混合物在回流条件下加热60小时。将乳状混合物用10％HCl溶液酸化，以将pH调节为1，得到白色沉淀物。将沉淀物通过过滤收集，然后在真空中干燥，得到化合物3(8.9g，定量收率)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 283.1(M+H)+。
步骤d：将3(8.9g，31mmol)在亚硫酰氯(60mL)中的混合物回流3小时。将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到酰氯，将其悬浮于无水二乙醚(200mL)/THF(50mL)的混合物中。在0℃下，向悬浮液中滴加快速生成的重氮甲烷溶液(由251mmol 4-N，N-三甲基-苯磺酰胺生成的约166mmol重氮甲烷溶液)，然后在0℃至室温下搅拌过夜(20小时)。在旋转蒸发器上移除所有挥发物，得到残留物。将残留物通过柱色谱法(以己烷/EtOAc＝3/1(v/v)洗脱)纯化，得到黄色固体(1.89g，17％收率)。
步骤e：在室温下，向得自上述的2-重氮基-1-{2-[4-(2-重氮基-乙酰基)-苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-乙酮(1.89g，5.49mmol)在AcOH(50mL)中的混合物里缓慢添加HBr(AcoH中48％，1.62mL，14.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌13小时，然后在旋转蒸发器上移除所有挥发物，得到粗混合物。在旋转蒸发器上用甲苯(2×25mL)进一步干燥粗混合物，得到黄色固体化合物4，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 448.9(M+H)+。
步骤f：在室温下，向化合物4(～5.49mmol)在CH3CN(50mL)中的粗混合物里添加N-Boc-L-脯氨酸(2.59g，12.01mmol)，然后添加DIEPA(3.71mL，22.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时，并用H2O淬灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。粗混合物不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 719.3(M+H)+。
步骤g：向5(～5.72mmol)在二甲苯(50mL)中的粗溶液中添加NH4OAc(6.61g，85.8mmol)。将所得混合物在145℃下加热1.5小时，然后在旋转蒸发器上移除所有溶剂，得到粗混合物，使其经受柱色谱法(以己烷∶EtOAc＝1∶3至仅EtOAc洗脱)。得到呈黄褐色固体的化合物6(717mg)。LC-MS(ESI)：m/z 679.4(M+H)+。
步骤h：在室温下，向6(717mg，1.06mmol)在THF(7.5mL)中的粗溶液中添加HCl(二噁烷中4.0M，10mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在旋转蒸发器上移除所有挥发物，得到黄色固体。将黄色固体用二乙醚(2×10mL)洗涤，然后在真空中进一步干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 479.3。1H NMR波谱显示了粗产物为1∶1比例的两种区域异构体的混合物。(M+H)+。
步骤i：向所述HCl盐(48mg，～0.1mmol)、N-Boc-L-Val-OH(35mg，0.2mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)在CH3CN(1.0mL)中的粗溶液里添加DIEPA(65L，0.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在旋转蒸发器上移除所有溶剂，得到粗混合物。将粗混合物通过制备性HPLC(以H2O至CH3CN洗脱)纯化。分别获得10.0mg(黄色固体，7)和8.7mg(黄色固体，7′)的两种区域异构体。7的表征：1H NMR(300MHz，CDCl3)d8.32(br s，1H)、7.19-7.92(m，8H)、5.39-5.86(m，2H)、5.21-5.34(m，2H)、4.30-4.42(m，2H)、3.60-3.78(m，12H)、2.76(Br s，1H)、2.20-2.44(m，4H)、1.98-2.18(m，4H)、0.89-1.12(m，12H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z(M+2)/2+：397，(M+1)+：794。
化合物7′的表征：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.30(Br s，1H)、7.10-7.84(m，8H)、5.44-5.64(m，2H)、5.22-5.32(m，2H)、4.39(t，J＝6.6Hz，2H)、3.63-4.00(m，12H)、2.68(br s，1H)、2.21-2.38(m，4H)、2.00-2.16(m，4H)、0.87-1.07(m，12H)。LC-MS(ESI)：m/z 793.4(M+H)+。
按照用于合成化合物7和7′的相同的程序并用N-Moc-D-Phg-OH代替N-Moc-L-Val-OH作为酰胺试剂获得N-Moc-D-Phg-OH封端的类似物8。1HNMR(300MHz，CDCl3)d 8.32(br s，1H)、7.23-8.00(m，18H)、5.42-5.60(m，2H)、5.24-5.40(m，2H)、3.86(br s，4H)、3.56-3.74(m，6H)、2.64-2.86(m，2H)、2.00-2.36(m，4H)、1.91(br s，2H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z(M+2)/2+：431，(M+1)+：860。
按照用于合成化合物7和7′的相同的程序并用N-Moc-D-Phg-OH代替N-Moc-L-Val-OH作为酰胺试剂获得N-Moc-D-Phg-OH封端的类似物8。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.32(br s，1H)、7.23-8.00(m，18H)、5.42-5.60(m，2H)、5.24-5.40(m，2H)、3.86(br s，4H)、3.56-3.74(m，6H)、2.64-2.86(m，2H)、2.00-2.36(m，4H)、1.91(br s，2H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z(M+2)/2+：431，(M+1)+：860。
Figure BPA00001405787201681
步骤a：在室温下，将3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(2.5g，15mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.46g，15mmol)在甲醇(75mL)中的混合物搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，并将剩余的残留物溶解于二氯甲烷(150mL)中。添加DDQ(3.5g，15.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3(200mL)。将悬浮液滤除，将所得固体用饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤，并在真空中干燥，得到黄色固体化合物1(4g，86％收率)。
步骤b：将二酯1(4g，12.8mmol)和一水合氢氧化锂(2.7g，64mmol)在甲醇和水的混合溶剂(60mL，甲醇/水＝1/5)中的混合物回流6小时。将甲醇蒸发，并通过HCl(浓)中和剩余的水溶液。将所得悬浮液滤除，将固体用水(50mL)洗涤，并在真空中干燥，得到相应的二羧酸(3.3g，95％收率)，为黄色固体。
步骤c：将二羧酸样品(2.88g，10.2mmol)悬浮在亚硫酰氯(30mL)中，将混合物回流6小时。将反应混合物在减压下蒸发，并在真空中干燥，得到相应的黄色固体二酰氯(3.25g)。
步骤d：在0℃下，将所得二酰氯(1.5g，4.7mmol)在乙醚中的悬浮液用重氮甲烷(71mL，乙醚中0.33N，23mmol)处理2小时。将溶剂在减压下蒸发，并在真空中干燥，得到相应的重氮酮(1.55g)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z 332.1[M+H]+。
步骤e：在0℃下，将所得重氮酮(1.55g，4.7mmol)悬浮于乙酸(10mL)中，并向混合物中滴加AcOH中的48％HBr(3.93g，23.3mmol)。然后将反应混合物暖至室温并搅拌1小时。将饱和Na2CO3缓慢添加到反应混合物中以中和酸。将所得悬浮液滤除，将固体用水洗涤，并在真空中干燥，得到黄色固体溴酮2(1.38g，69％收率)。
步骤f：在室温下，将溴酮2(1.38g，3.2mmol)、N-Boc-L脯氨酸(2.7g，12.6mmol)和DIPEA(2.2mL，12.6mmol)在乙腈(3mL)中的溶液搅拌过夜。将乙腈蒸发，并将剩余的残留物在乙酸乙酯(50mL)与水(25mL)之间分开。然后收集有机相，并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩后，将粗产物经硅胶(乙酸乙酯/己烷＝35/65)纯化，得到黄色固体酯3(0.56g，25％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 706.3[M+H]+。
步骤g：在140℃下，在密封parr瓶中，将酯3(560mg，0.8mmol)和乙酸铵(1.84g，24mmol)在脱气二甲苯(3.3mL)中的混合物搅拌90分钟。移除挥发性溶剂后，将残留物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯100％，然后为乙酸乙酯/甲醇＝90/10(v/v))纯化，得到黄色固体双咪唑4(474mg，89％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 666.3[M+H]+。
步骤h：在室温下，向双咪唑4(474mg，0.71mmol)在THF(20mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(3.6mL，14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残留物在真空中干燥，得到黄色HCl盐5(约330mg)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 465.2[M+H]+。
步骤i：在室温下，向5(135mg，0.29mmol)、N-Moc_L-Val-OH(152.6mg，0.87mmol)和DMTMM(240.5mg，0.87mmol)在DMF-THF混合溶剂(2mL，DMF/THF＝1/3(v/v))中的溶液里添加DIPEA(0.5mL，2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将THF蒸发，并将剩余的反应混合物经制备性HPLC纯化，得到白色固体化合物6。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.92(m，12H)、2.05(m，4H)。2.26(m，4H)、3.65(s，6H)、3.9(m，2H)、3.99(m，2H)、4.22(m，2H)、5.18(m，2H)、7.33(s，1H)、7.48(s，1H)、7.64(d，J＝8.7Hz，1H)、7.73(d，J＝8.1Hz，1H)、7.88(d，J＝8.1Hz，2H)、7.99(s，1H)、8.21(d，J＝8.7Hz，2H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 780.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201711
步骤a：参见方案9-4，在Schlenk烧瓶中，将2-溴-6-苯并噻唑羧酸乙酯(100mg，0.35mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(69mg，0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg，0.05mmol)和Cs2CO3(228mg，0.70mmol)溶解于混合溶剂(THF/DMF＝3∶2，5mL)中。将反应混合物脱气，并用氮气再填充三次。将烧瓶在氮气下加热至95℃达6小时，然后冷却至室温。将溶剂在减压下移除，并将残留物再溶解于二氯甲烷(DCM)中。将DCM溶液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱(DCM/MeOH＝9.8/0.2(v/v))纯化，得到浅黄色的固体1(70mg，62％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.65(s，1H)、8.17-8.21(m，3H)、8.06-8.13(m，3H)、4.43(q，2H)、2.66(s，3H)、1.44(t，3H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 326.1(M+H)+。
步骤b：向1(4.0g，12.3mmol)在THF/MeOH/H2O混合溶剂(100mL)中的悬浮液里添加LiOH.H2O(2.58g，61.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物移除，添加水(50mL)，并用2N HCl将pH调节至1-2。将沉淀物过滤并干燥，得到白色固体游离酸(3.6g，100％)。LC-MS(ESI)：m/z：298.0(M+H)+。
步骤c：将酸样品(3g，10mmol)悬浮在亚硫酰氯(50mL)中，加热回流2小时。将挥发物在减压下移除，并将残留物(3.2g)在真空中干燥，得到相应的酰基氯。
步骤d：在0℃下，向上述的酰基氯(3g，9.5mmol)在DCM/THF混合溶剂(7/3(v/v)，100mL)中的悬浮液里添加新制备的二乙醚中的重氮甲烷(5.0当量)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1小时。LC-MS and 1H NMR显示反应完成。将溶剂移除，得到粗产物重氮酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)d8.43(s，1H)、8.20-8.23(d，J＝7.5，2H)、8.08-8.15(m，3H)、7.86(d，J＝7.8，1H)、6.0(s，1H)、2.68(s，3H)ppm。
步骤e：将重氮酮溶解于乙酸(50mL)，并添加HBr(1.1当量，48％水溶液)，在室温下搅拌1小时，浓缩得到化合物2(4.5g)。
步骤f：向N-Cbz_L-脯氨酸(3.59g，14.4mmol)在乙腈(100mL)和DMF(50mL)中的溶液里添加乙腈(50mL)中的二异丙基乙胺(6.0mL，36mmol)和2(4.5g，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂移除，并将产物用二氯甲烷(3×)萃取，用NaHCO3(200mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。移除溶剂后，将粗产物通过硅胶柱(己烷/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到3(1.2g)。LC-MS(ESI)：m/z 543.2(M+H)+。
步骤g：在-78℃下，向3(1.2g，2.2mmol)和TEA(2.18mL，13.2mmol)在DCM中的溶液里添加TMS-OTf(0.8mL，4.4mmol)。将反应物搅拌至室温过夜后，添加PTT(910mg，2.42mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，并用NaHCO3溶液淬灭。将混合物在水与CH2Cl2(3×)之间分开，将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗化合物4(1.37g)。
步骤h：向N-Boc-L-脯氨酸(568mg，2.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液里添加乙腈(10mL)中的DIPEA(0.54mL，3.3mmol)和4(1.37g，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂移除，并将产物用二氯甲烷(3×)萃取，用NaHCO3(200mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。移除溶剂后，将粗产物通过硅胶柱(己烷/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到5(900mg，54％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 756.3(M+H)+。
步骤i：向压力管中的5(900mg，1.19mmol)在邻二甲苯(20mL)中的溶液里添加乙酸铵(2.75g，35.7mmol)和三乙胺(5mL，35.7mmol)。将管密封，加热至140℃达1.5小时，冷却至室温。将挥发性组分在真空中移除，并将残留物在水与CH2Cl2之间分开，将有机相干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得粗料通过快速色谱法(己烷∶EA∶MeOH＝5∶5∶1)纯化，得到黄色残留物6(630mg，74％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 716.3(M+H)+。
步骤j：向6(630mg，0.88mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时；移除TFA，得到TFA盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。
步骤k：向TFA盐(550mg，0.88mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加N-Moc-L-Val-OH(308mg，1.76mmol)、HATU(502mg，1.32mmol)和DIPEA(871μL，5.28mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下移除。将粗产物通过硅胶柱(CH2Cl2/MeOH＝9.8/0.2(v/v))纯化，得到7(500mg，74％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 773.3(M+H)+。
步骤l：向7(500mg，0.647mmol)在MeOH(20mL)中的溶液里添加Pd/C(50mg)和数滴浓HCl，用H2吹扫。将反应混合物在摇动器中于60psi下摇动48小时。将混合物通过CELITETM过滤并浓缩；将残留物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝8/2(v/v))纯化，得到游离胺(300mg)。
步骤m：向得自步骤8a的游离胺(100mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加N-Moc-D-Phg-OH(43mg，0.204mmol)、HATU(60mg，0.157mmol)和DIPEA(155μL，0.942mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下移除。将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到8(33mg)，其中R”为甲基。LC-MS(ESI)：m/z 830.3(M+H)+。
其它实施例。类似地，取得自步骤8a中的游离胺样品并在上述步骤b中用N-Boc-D-Phg-OH代替N-Moc-D-Phg-OH，得到相应的N-Boc类似物9(75mg)。LC-MS(ESI)：m/z：872.4(M+H)]+。
取9(70mg，0.08mmol)在DCM(15mL)中的样品并以TFA(4mL)处理。得到相应的脱Boc产物，为TFA盐。
向TFA盐在THF(10mL)中的溶液里添加DIPEA(132μL，0.8mmol)和CDI(39mg，0.24mmol)。将反应物在室温下搅拌，直至反应完成(通过LC-MS监测)。向溶液中添加甲胺盐酸盐(54mg，0.8mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶剂移除，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物10(12mg)。LC-MS(ESI)：m/z 829.4(M+H)+。
实施例10-式IIm化合物的合成
步骤a：参见方案10-1，在80℃下，将1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯盐酸盐(4.28g，18.8mmol)、3，4，5-三氟苯甲酸甲酯(3.8g，20mmol)和K2HPO4(17.0g，98mmol)在60mL DMSO中的混合物搅拌8小时。冷却后，将所得混合物在800mL EtOAc与800mL H2O之间分开。将有机层先后用H2O和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)，3/1至1/1)纯化，得到浅黄色的固体化合物1(4.1g，60％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)d 7.80-7.88(m，2H)、7.48-7.62(m，2H)、7.13(d，1H)、4.55(s，2H)、3.91(s，3H)、3.90(s，3H)、3.58(t，2H)、3.04(t，2H)ppm。
步骤b：在-78℃下，通过套管经20分钟向1(2.0g，5.53mmol)和氯碘甲烷(5.86g，33.2mmol)在THF(40mL)中的溶液里添加LDA(预冷却至-78℃，由40mL THF中的10mL二异丙胺和26.5mL己烷中的2.5M n-BuLi新制备)。将反应混合物在-78℃下搅拌两小时，然后通过滴加12mL AcOH/THF(v/v，1/1)使其淬灭。使所得混合物升温，并将其在EtOAc与饱和NaHCO3之间分开。将有机层用H2O洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(硅胶、己烷/乙酸乙酯，v/v，4/1)纯化，得到褐色固体化合物2(1.19g，54％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.76-7.81(m，2H)、7.42-7.56(m，2H)、7.20(d，1H)、4.69(s，2H)、4.61(s，2H)、4.57(s，2H)、3.64(t，2H)、3.07(t，2H)ppm。
步骤c：将化合物2(1.19g，2.99mmol)、N-Boc-L-脯氨酸(1.65g，7.64mmol)、KI(1.27g，7.65mmol)和DIPEA(1.32mL，7.63mmol)溶解于CH3CN(15.3mL)中。然后将反应混合物在油浴中加热至50℃达4小时，然后冷却至室温。将溶剂在真空中移除，并将粗产物在EtOAc(20mL)与H2O(10mL)之间分开。将有机层分离，并将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗料通过快速柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯(2/1至1/1(v/v))洗脱)纯化，得到黄色固体3(1.1g，49％收率)。
步骤d：将化合物3(1.0g，1.32mmol)、NH4OAc(2.89g，39.6mmol)、TEA(5.52mL，96.6mL)溶解于二甲苯(6.6mL)中。然后将密封管中的反应混合物在油浴中加热至140℃达2小时，然后冷却至室温。添加EtOAc和H2O，并有机层分离。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗料通过快速柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯(1/2至0/1(v/v)))纯化，得到黄色固体4(0.7g，74％收率)。
步骤5。用二噁烷中的4M HCl(14.3mL，57.3mmol)处理在搅拌下溶解于二噁烷(2mL)中的化合物4的样品(0.50g，0.70mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。将所述HCl盐(50mg，0.097mmol)和N-Moc-L-缬氨酸(34mg，0.194mmol)溶解于DMF(2mL)中。将DIPEA(0.2mL，1.16mmol)和DMTMM(53.6mg，0.19mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化，得到浅黄色的固体化合物5(9.3mg)。1H NMR(CD3OD，300MHz)d 8.18(1H，s)、7.52-6.99(7H，m)、5.35-5.27(1H，m)、5.19-5.11(2H，m)、4.33(2H，s)、4.25-4.19(2H，m)、4.03-3.95(3H，m)、3.90-3.80(2H，m)、3.70-3.65(6H，s)、3.50-3.45(2H，m)、3.00-2.95(2H，m)、2.40-1.98(12H，m)、0.99-0.88(12H，m)ppm。LC-MS(ESI)：m/z830.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201791
实施例11-式Vc化合物的合成
步骤a：参见方案11-1，在氮气氛中，向溴化物1(2.0g，4.2mmol，根据已公开的条件制备)在二噁烷(60mL)中的溶液里添加双(频哪醇合)二硼(4.32g，17mmol)、Pd(PPh3)4(0.49g，0.42mmol)和醋酸钾(2.06g，21mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。将有机相用H2O(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物进一步通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/4至0/1(v/v))纯化，得到2(1.73g，79％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 523.3(M+H)+。
步骤b：通过将脱气并用氮再填充的过程重复三次来处理2-羟基喹啉三氟甲磺酸酯3(0.72g，1.4mmol)、硼酸酯2(0.73g，1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(114mg，0.14mmol)在2M Na2CO3(2.8mL)和二噁烷(5.6mL)中的混合物。然后将反应混合物在氮气氛中于90℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物用THF稀释，然后通过CELITETM垫过滤。将滤液浓缩，将粗产物通过快速色谱法(NH4OH/乙腈/乙酸乙酯，1∶8∶100)纯化，得到白色固体纯产物4(0.80g，75％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 759.4(M+H)+。
步骤c：在室温下，将三氟乙酸(2.5mL)缓慢添加到4(0.80g，1.5mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液里。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将粗产物在真空中干燥，得到TFA盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LCMS(ESI)：m/z 659.3(M+H)+。
步骤d：向得自上述反应的TFA盐(69.1mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的混合物里添加DIPEA(0.23mL，1.4mmol)，然后添加L-N-甲氧羰基-(4-四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸(30mg，0.14mmol)和HATU(52g，0.14mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物在搅拌的同时缓慢滴加到H2O中。通过过滤收集所得沉淀物。将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到产物5(34.5mg)。1HNMR(CDCl3，300MHz)d 7.90(m，1H)、7.80-7.60(m，4H)、7.5(m，2H)、7.36(d，1H)、7.10(broad s，2H)、7.56(d，1H)、7.44(d，1H)、5.28(m，2H)、4.54(t，1H)、4.42(t，1H)、4.10-3.93(m，7H)、3.68(m，7H)、3.42(m，2H)、3.00-2.22(m，8H)、2.08(m，5H)、1.80-1.40(4H)、1.10-0.90(m，6H)ppm LC-MS(ESI)：m/z 858.4(M+H)+。
步骤e：将化合物5(37.7mg，0.044mmol)、DDQ(10.0mg，0.044mmol)在6mL苯中的溶液回流2.5小时。移除溶剂后，将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到黄色粉末6(23mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 8.40-7.40(m，10H)、7.22(s，1H)、5.60-5.40(m，3H)、5.30(m，2H)、4.60-4.40(m，2H)、4.20-3.80(m，6H)、3.70(m，7H)、3.44(m，3H)、2.50-2.00(m，13H)、1.10-0.92(m，6H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 856.4(M+H)+。
Figure BPA00001405787201811
根据方案11-1中所述的程序和条件，并用化合物1a代替化合物1，制备化合物6a。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.21-9.18(m，1H)、8.79(s，1H)、8.56-8.50(m，3H)、8.26-8.19(m，3H)、8.10-8.07(m，1H)、5.32-5.25(m，2H)、4.34-4.24(m，2H)、4.13-4.06(m，2H)、3.95-3.89(m，4H)、3.67(s，6H)、3.24-3.09(m，6H)、2.65-2.10(m，12H)、1.60-1.30(m，4H)、1.01-0.91(m，6H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 872.4(M+H)+。
实施例12-本发明化合物的其它合成方案
Figure BPA00001405787201821
方案12-1
Figure BPA00001405787201831
方案12-2
方案12-3
Figure BPA00001405787201851
方案12-4
Figure BPA00001405787201861
方案12-5
Figure BPA00001405787201871
方案12-6
Figure BPA00001405787201872
方案12-7
方案12-8
步骤a：参见方案12-8，将4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(1.0g，4.11mmol)和NBS(1.15g，6.46mmol)在CCl4(13.7mL)中的混合物加热回流6小时。将白色沉淀物滤除，并在减压下浓缩滤液，得到黄色油状物1(1.47g)，根据LC/MS，其含大约25％的未反应的起始物质。粗料不经进一步纯化便进行使用。
步骤b：将粗酯1(4.11mmol)溶解于冰醋酸(13.7mL)中，并向溶液中添加4-溴苯胺(0.85g，4.93mmol)。然后将反应混合物加热回流12小时，并冷却至室温。添加H2O(150mL)，并用固体Na2CO3中和至pH7。将水溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗料通过快速柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯(12/1至10/1)洗脱以移除副产物)，然后用纯乙酸乙酯洗脱纯化，得到褐色固体2(0.54g，36％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.79-7.69(m，3H)、7.68-7.67(m，2H)、7.65-7.52(m，2H)、4.82(m，2H)ppm。
步骤c：在110℃下，将化合物2(0.54g，1.46mmol)、频哪醇乙硼烷(0.82g，3.22mmol)、KOAc(0.86g8.76mmol)和Pd催化剂(0.12g，0.15mmol)在二噁烷(28mL)中的混合物加热30小时。将反应混合物冷却至室温，并用H2O稀释。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗料通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到深黄色固体3(0.49g，73％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.90-7.70(m，7H)、4.81(s，2H)、1.40-1.20(m，24H)ppm。
步骤d：在100℃下，将3(400mg，0.87mmol)、碘咪唑化合物4(630mg，1.73mmol)和Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol)及碳酸钾(311mg，2.25mmol)在DMSO(10mL)和H2O(3.5mL)中的混合物加热14小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗料通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/甲醇＝97/3(v/v))纯化，得到浅黄色的固体5(357mg，61％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.95-6.90(m，9H)、4.95(m，2H)、3.41(m，4H)、2.95(m，2H)、2.28-1.85(m，6H)、1.50(s，9H)、1.48(s，9H)ppm。
步骤e：在室温下，向5(40mg，0.059mmol)在THF(0.6mL)中的搅拌悬浮液中添加1，4-二噁烷中的4N HCl溶液(0.6mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到HCl盐(37mg，100％收率)，其未经纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z：[(M+2H)/2]+478.5。
步骤f：向上述HCl盐(37mg，0.059mmol)和N-甲氧羰基-L-缬氨酸(22.6mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液里添加HATU(49mg，0.13mmol)，然后添加二异丙基乙胺(0.1mL，0.59mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用H2O稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备性HPLC纯化，得到白色固体6(6.4mg，14％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.95-7.20(m，9H)、5.20(m，2H)、4.40-3.61(m，6H)、3.34(s，6H)、3.20-1.90(m，12H)、0.95(dd，6H)、0.90(dd，6H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M-H]-793。
步骤g：类似地，根据公开的程序制备化合物2的六元类似物(2a、2b、2c)。根据上述相同的合成顺序和条件进一步转化化合物2a、2b和2c，得到化合物6的各自类似物。
Figure BPA00001405787201911
步骤a：参见方案12-9，在0℃下，向丙酮酸乙酯(24.4g，23.4mL，210mmol)中滴加H2O2(35％，13.6g，13.6mL，140mmol)，然后搅拌5分钟。在0℃下，向6-溴-苯并噻唑(10.0g，46.7mmol)在H2O(45mL)和H2SO4(13.7g，7.5mL，140mmol)中的混合物里同时添加新制备的丙酮酸乙酯混合物和H2O(90mL)中的FeSO4 7H2O(38.9g，140mmol)。将所得混合物保持在0℃下，并在室温下搅拌过夜。在0℃下，向混合物中添加另外的H2SO4(27.4g，15.0mL，280mmol)，然后添加新制备的丙酮酸乙酯混合物(28.8g丙酮酸乙酯，46.8mL，420mmol，与35％的H2O2，27.2g，27.2mL，280mmol)和H2O(180mL)中的FeSO4 7H2O(77.8g，280mmol)。在0℃下搅拌7.5小时后，向反应混合物中添加过量的冰，并用2.0M KOH溶液将pH调节至10-11。将碱性混合物用EtOAc(5×300mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色油状物。粗产物1不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z：(M+1)+288。
步骤b：向1(～46.7mmol)在MeOH(250mL)中的粗混合物里添加KOH(25.2g，450mmol)。将混合物在回流条件下加热3小时后，将所有挥发物在旋转蒸发器上移除，得到褐色固体。将褐色固体溶解于H2O(200mL)中，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将水相的pH用10％HCl溶液调节至3-4，并用EtOAc(5×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色固体2(9.66g，80％收率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)+260。
步骤c：在室温下，向2(1.43g，5.5mmol)在DCM(50mL)中的混合物里缓慢添加乙二酰氯(14.0g，9.5mL，110mmol)，然后添加一滴DMF。将所得混合物在室温下搅拌过夜(15小时)后，在旋转蒸发器上移除所有挥发物。粗混合物不经纯化便用于下一步骤。
步骤d：在0℃下，向6-溴-苯并噻唑-2-羰基氯2(～5.5mmol)在THF(50mL)中的溶液里滴加快速生成的重氮甲烷溶液(由25.1mmol 4-N，N-三甲基-苯磺酰胺生成大约16.6mmol重氮甲烷溶液)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后将温度升至室温。在室温下持续搅拌2.5小时后，将所有挥发物在旋转蒸发器上移除。粗混合物不经进一步纯化便用于下一步骤。
步骤e：在室温下，向得自上述的1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-2-重氮基-乙酮(～5.5mol)在AcOH(30mL)中的混合物里缓慢添加HBr水溶液(48％，0.69mL，6.1mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。在旋转蒸发器上移除所有挥发物，得到深色固体。通过在旋转蒸发器上与甲苯(15mL×2)一起共沸蒸发进一步干燥粗混合物。得到深褐色固体化合物3，其不经进一步纯化便用于下一步骤。
步骤f：向2-溴-1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-乙酮A7(～5.5mmol)于CH3CN(50mL)中的粗混合物里添加吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.31g，6.1mmol)，然后添加DIPEA(2.14g，2.69mL，16.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时，并用H2O淬灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，然后将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上干燥。将粗混合物通过柱色谱法(用己烷/EtOAc＝6∶1至4∶1(v/v)洗脱)，得到呈褐色固体的标题化合物(297mg，自2经总共4个步骤为12％)。LC-MS(ESI)：m/z：(M+H)+493。
步骤g：向(S)-2-(2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯4(297mg，0.63mmol)于二甲苯(5.0mL)中的溶液里添加NH4OAc(488mg，6.32mmol)。将所得混合物在145℃下加热2小时，然后在旋转蒸发器上移除所有溶剂，得到粗混合物，使其经受柱色谱法(以己烷∶EtOAc(1∶1至0∶1比例)洗脱)。得到褐色固体化合物5(65mg，23％)。LC-MS(ESI)：m/z：(M+H)+451。
步骤h：用N2净化5(43mg，0.1mmol)、6(44mg，0.1mmol)(如前所述制备)、Pd(dppf)Cl2(4mg，5μmol)和Na2CO3(35mg，0.33mmol)于二噁烷/H2O(2.0mL/0.4mL)中的混合物。将所得混合物在90℃搅拌8小时，然后用H2O稀释。将反应混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。将粗混合物通过柱色谱法(用己烷∶EtOAc＝1∶3(v/v)洗脱)纯化，得到黄色固体7(60mg，60％收率)。LC-MS(ESI)：m/z：(M+H)+683；(M-H)-681。
步骤i：在室温下，向化合物7(717mg，1.056mmol)于THF(7.5mL)的粗溶液里添加HCl(二噁烷中4.0M，10mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在旋转蒸发器上移除所有挥发物，得到黄色固体。将黄色固体用二乙醚(2×10mL)洗涤，然后在旋转蒸发器进一步干燥，得到黄色固体。粗固体不经进一步纯化便用于下一步骤。将得自上述脱保护的游离胺(48mg，～0.1mmol)溶解于CH3CN(1.0mL)中，用N-甲氧羰基-L-缬氨酸(35mg，0.2mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)和DIEPA(52mg，65L，0.4mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在旋转蒸发器上移除所有溶剂，得到粗混合物。将粗混合物通过制备性HPLC(用H2O至CH3CN洗脱)，所分离的化合物为～80％纯度。将产物通过制备性TLC(用含5％NH4OH的EtOAc洗脱)进一步纯化，得到白色固体产物8(4.5mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.12(Br s，1H)、7.58-7.84(m，5H)、7.28-7.46(m，4H)、5.38-5.58(m，4H)、4.36-4.42(m，2H)、3.87-3.98(m，2H)、3.71(s，3H)、3.69(s，3H)、2.10-2.40(m，2H)、1.20-1.40(m，8H)、0.81-0.91(m，12H)。LC-MS(ESI)：m/z：(M+H)+795。
生物活性
采用HCV复制子检测法来测定本发明化合物的生物活性。在Huh 7细胞中持续表达双顺反子基因型1b复制子的1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系得自ReBLikon GMBH。此细胞系用于将荧光素酶酶活性读数用作化合物对复制子含量抑制的量度，由此测试化合物的抑制作用。
第1天(接种的第二天)，将每种化合物一式三份添加到细胞中。将培养盘温育72小时，然后进行荧光素酶检测。使用Promega Corporation制造的Bright-Glo试剂盒(目录号E2620)测量酶活性。使用下列等式得到每种化合物的对照百分比值。
对照％＝(平均化合物值/平均对照)*100
使用GraphPad Prism和下列等式确定EC50：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))
在复制子检测中将化合物的EC50值重复若干次。
本发明的实施例化合物在表1和表2中示出。表1包括许多化合物对HCV 1b的抑制活性。另外，还提供了质谱结果。表2提供了本发明的其它实施例化合物。将生物活性表示为*、**、***或****，其分别对应＞1000nM、999nM至10nM、9.9nM至1nM或＜1nM的EC50范围。
药物组合物
本发明的第十一方面提供包含本发明化合物的药物组合物。在第一实施方案中，该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，以及任选的其它治疗和/或预防成分。此类赋形剂对于本领的技术人员而言是已知的。本发明的化合物包括但不限于碱性化合物，如游离碱。在Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版(Easton，Pennsylvania：Mack PublishingCompany，1990)中可获得药学上可接受的赋形剂的详细论述。
根据预定的施用模式，药物组合物可呈固体、半固体或液体剂型形式，如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、霜膏、油膏、洗剂等，优选地为适于单次施用精确剂量的单位剂型。组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，另外还可包括其它药剂、辅剂、稀释剂、缓冲剂等。
本发明包括药物组合物，其包含本发明的化合物(包括其异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
就固体组合物而言，常规的无毒性固体载体包括(例如)医药级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
就口服施用而言，组合物通常呈片剂、胶囊、软凝胶胶囊非水性溶液、悬浮液或糖浆的形式。片剂和胶囊为优选的口服施用形式。用于口服的片剂和胶囊通常包括一种或多种常用载体，如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。当使用液体悬浮液时，活性剂可与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。掺入本文口服制剂的其它任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
本发明的第十二方面提供了本发明化合物在制备药物方面的用途。
在第十二方面的第一实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十三方面提供治疗丙型肝炎的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物，该化合物任选地在药物组合物中。向受试者递送药学或治疗有效量的组合物。精确有效量将随受试者而变化，并将取决于物种、年龄、受试者体型及健康情况、所治疗病症的性质和程度、主治医师的建议以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。因此，可通过常规实验测定用于指定情形的有效量。可向受试者施用所需要的剂量，以减轻和/或缓解病征、症状或所考虑的疾病起因，或导致生物系统发生任何其它所需的改变。本领域中治疗此类疾病的普通技术人员可根据个人知识以及本申请的公开内容而无需过多实验即可确定用于治疗指定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
组合疗法
本发明化合物、其异构形式及其药学上可接受的盐可用于单独或与靶向HCV生命周期中所涉及的病毒或细胞单元或功能的其它化合物组合使用来治疗和预防HCV感染。适用于本发明的化合物类别可包括但不限于所有类别的HCV抗病毒剂。就组合疗法而言，可用于与本发明化合物组合的机制类别(mechanistic classes)的药剂包括例如HCV聚合酶的核苷和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂，以及在功能上抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药剂和抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCV RNA转译、HCV RNA转录、复制或HCV突变、组装或病毒释放的其它药物。属于这些类别并可用于本发明的特定化合物包括但不限于大环、杂环的和线性HCV蛋白酶抑制剂，如telaprevir(VX-950)、boceprevir(SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a.TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(ciluprevir)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450 EP-013420(和同源物)以及VBY-376；可用于本发明的核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及各种其它核苷和核苷酸类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)以2’-C-甲基修饰的核苷(酸)、4’-氮杂修饰的核苷(酸)和7’-脱氮修饰的核苷(酸)衍生的那些。可用于本发明的非核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明NS5A抑制剂可与下列组合使用：亲环素(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于DEBIO化合物、nM-811以及环孢霉素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白(例如HSP90和HSP70)的抑制剂；其它免疫调节剂，可包括但不限于干扰素(-α、-β、-Ω、-γ、-λ或合成干扰素)，如Intron ATM、Roferon-ATM、Canferon-A300TM、AdvaferonTM、InfergenTM、HumoferonTM、Sumiferon MPTM、AlfaferoneTM、IFN-βTM、FeronTM等；聚乙二醇衍化(聚乙二醇化)的干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(PegasysTM)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntronTM)、聚乙二醇化IFN-α-conl等；干扰素化合物的长效制剂及衍生物，如白蛋白融合干扰素、AlbuferonTM、LocteronTM等；具有多种类型的可控递送体系的干扰素(例如ITCA-638、DUROSTM皮下递送体系递送的ω-干扰素)；刺激干扰素在细胞中合成的化合物，如瑞喹莫德(resiquimod)等；白介素；增强1型辅助T细胞应答进展的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂，如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾(isotorabine)、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗(propagermanium)；十氧化四氯；安普利近(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体，如civacir、XTL-6865等；以及预防性和治疗性疫苗，如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。此外，涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的任何上述方法均可通过施用有效量的TNF-α拮抗剂来加强。适用于此类组合疗法的示例性非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBRELTM、REMICADETM和HUMIRATM。
此外，本发明的NS5A抑制剂可与抗原生动物剂和被认为可有效治疗HCV感染的其它抗病毒剂组合使用，例如但不限于前药硝唑尼特(nitazoxanide)。硝唑尼特可用作与本发明所公开的化合物以及与可用于治疗HCV感染的其它药剂(如聚乙二醇干扰素α-2a和病毒唑(Ribavarin))组合的药剂(参见例如Rossignol，JF and Keeffe，EB，Future Microbiol.3：539-545，2008)。
本发明的NS5A抑制剂还可与干扰素和聚乙二醇化干扰素、病毒唑或其类似物(例如tarabavarin、levoviron)、微小RNA、小干扰RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝保护剂、抗炎剂和其它NS5A抑制剂的替代形式一起使用。HCV生命周期中的其它靶标的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；HCV特异性核酶，如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂，如HepeX-C、HuMax-HepC等；α-葡糖苷酶抑制剂，如西戈斯韦(celgosivir)、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN 401以及IMPDH抑制剂。其它示例性HCV抑制剂化合物包括下列专利公开中公布的化合物：美国专利No.5,807,876；美国专利No.6,498,178；美国专利No.6,344,465；美国专利No.6,054,472；WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331、WO02/04425；WO 03/007945；WO 03/010141；WO 03/000254；WO 01/32153；WO 00/06529；WO 00/18231；WO 00/10573；WO 00/13708；WO01/85172；WO 03/037893；WO 03/037894；WO 03/037895；WO02/100851；WO 02/100846；EP 1256628；WO 99/01582；WO00/09543；WO02/18369；WO98/17679、WO00/056331；WO 98/22496；WO 99/07734；WO 05/073216、WO 05/073195和WO 08/021927。
另外，例如病毒唑和干扰素的组合可与至少一种本发明的化合物以多种组合疗法形式施用。本发明不限于上述类别或化合物，并涵盖已知的和新颖的化合物及生物活性剂的组合(参见Strader，D.B.、Wright，T.、Thomas，D.L.和Seeff，L.B.，AASLD Practice Guidelines.1-22，2009；和Manns，M.P.、Foster，G.R.、Rockstroh，J.K.、Zeuzem，S.、Zoulim，F.以及Houghton，M.，NatureReviews Drug Discovery.6：991-1000，2007；Pawlotsky，J-M.、Chevaliez，S.和McHutchinson，J.G.，Gastroenterology.132：179-1998，2007；Lindenbach，B.D.和Rice，C.M.，Nature 436：933-938，2005；Klebl，B.M.、Kurtenbach，A.、Salassidis，K.、Daub，H.和Herget，T.，Antiviral Chemistry & Chemotherapy.16：69-90，2005；Beaulieu，P.L.，Current Opinion in Investigational Drugs.8：614-634，2007；Kim，S-J.、Kim，J-H.、Kim，Y-G.、Lim，H-S.和Oh，W-J.，The Journal ofBiological Chemistry.48：50031-50041，2004；Okamoto，T.、Nishimura，Y.、Ichimura，T.、Suzuki，K.、Miyamura，T.、Suzuki，T.、Moriishi，K.和Matsuura，Y.，The EMBO Journal.1-11，2006；Soriano，V.，Peters，M.G.和Zeuzem，S.Clinical Infectious Diseases.48：313-320，2009；Huang，Z.、Murray，M.G.和Secrist，J.A.，Antiviral Research.71：351-362，2006；以及Neyts，J.，AntiviralResearch.71：363-371，2006，每个文献的全文都以引用的方式并入本文)。希望本发明的组合疗法包括本发明群组的化合物与本发明群组的其它化合物或本发明群组外的其它化合物的任何化学上相容的组合，前提是该组合不消除本发明群组化合物的抗病毒活性或药物组合物本身的抗病毒活性。
组合疗法可按次序进行，即首先以一种药剂治疗，然后以第二种药剂治疗(例如，各治疗包括本发明的不同化合物的情形或一种治疗包括本发明化合物以及另一种治疗包括一种或多种生物活性剂的情形)或其可用两种药剂同时(同时进行)治疗。依序治疗可包括第一治疗结束后与第二治疗开始前的合理时间。用两种药剂同时治疗可以相同的日剂量或单独剂量进行。组合疗法不必限于两种药剂，并可包括三种或更多种药剂。用于同时和依序组合疗法的剂量将取决于组合疗法的组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域的技术人员已知的其它因素。剂量值还将随着待缓解病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者而言，可根据个体的需要和施用或监督组合疗法施用的个人的专业判断，随时间调整特定剂量方案和时程。
本说明书引用的所有专利公开和专利申请均以引用的方式并入本文，如同具体且单独地指出将每个专利公开和专利申请以引用的方式并入。
尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式对上述本发明进行了一定程度的详细描述，但根据本发明的教导，对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，可在不脱离如所附权利要求限定的本发明的实质或范围的情况下对本发明作出一些改变和修改。
表1
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表2
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Claims (95)

1.一种化合物，如式I所示：
Figure FPA00001405787100011
其中：
A′选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FPA00001405787100012
Figure FPA00001405787100013
Figure FPA00001405787100014
其中：
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure FPA00001405787100021
任选地在苯基残基上包括1个或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中B可附接到A′的任一侧上，使得在A′为
Figure FPA00001405787100031
的实例中，W-B-A′可为
Figure FPA00001405787100032
B和B′各自独立地为4至8元环，所述环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，且其中B或B′中的至少一者为芳族的；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且如果B或B′不为芳族的，则其也可由一个或多个氧代基取代；
各r独立地为0、1、2或3；
W独立地选自
Figure FPA00001405787100033
Figure FPA00001405787100034
其中：
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure FPA00001405787100041
任选地在苯基残基上包括1个或2个氮作为杂原子，
W任选地由选自以下的一个或多个取代基所取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
W和环B′可通过B′上的碳或氮原子连接，且
Cy为单环、双环或三环5至12元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地为N、S或O，且其任选地由选自以下的一个或多个取代基所取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每个可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A′选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FPA00001405787100051
Figure FPA00001405787100061
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A′选自单键、
Figure FPA00001405787100062
Figure FPA00001405787100063
4.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Rc与Rd或Re与Rf中的一者或两者任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中Rc与Rd连接形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure FPA00001405787100071
Figure FPA00001405787100073
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
7.根据权利要求4或6所述的化合物，其中Re与Rf连接形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure FPA00001405787100074
Figure FPA00001405787100076
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中B和B′一起选自
Figure FPA00001405787100081
其中
各X独立地为N或C，且如果为C，则在必要时可包括氢以形成完整的价电子层；
各X′独立地为-N-或-CH-，前提是不超过两个X′为-N-；
各Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)2-或-S(O)1-2-；且
B和B′在所述分子上的任何可用附接点处与所述化合物的其余部分附接。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100082
Figure FPA00001405787100083
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100084
Figure FPA00001405787100086
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100091
Figure FPA00001405787100092
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，其中不超过2个X为氮。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100093
Figure FPA00001405787100094
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100095
Figure FPA00001405787100096
Figure FPA00001405787100101
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
14.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100102
Figure FPA00001405787100103
Figure FPA00001405787100104
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
15.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100105
Figure FPA00001405787100111
Figure FPA00001405787100112
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且所述六元环任选地含有一个或两个附加的氮作为杂原子，前提是所述六元环中的氮的总数不超过2个。
16.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100113
Figure FPA00001405787100115
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且所述苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子。
17.根据权利要求8所述的化合物，其中B和B′一起为
Figure FPA00001405787100116
Figure FPA00001405787100117
Figure FPA00001405787100121
Figure FPA00001405787100122
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点；所述苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子；且RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
18.根据权利要求1所述的化合物，如式II所示：
Figure FPA00001405787100123
其中A′选自单键、
Figure FPA00001405787100124
Figure FPA00001405787100125
19.根据权利要求18所述的化合物，如式IIa所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
20.根据权利要求18所述的化合物，如式IIb所示：
Figure FPA00001405787100132
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
21.根据权利要求20所述的化合物，如式IIc所述：
Figure FPA00001405787100133
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
22.根据权利要求18所述的化合物，如式IId所示：
Figure FPA00001405787100141
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
23.根据权利要求22所述的化合物，，如式IIe所示：
Figure FPA00001405787100142
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
24.根据权利要求18所述的化合物，如式IIf所示：
Figure FPA00001405787100151
其中各Xb和Xc独立地为C或N。
25.根据权利要求24所述的化合物，如式IIg所示：
Figure FPA00001405787100152
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
26.根据权利要求18所述的化合物，如式IIh所示：
其中Xc和各Xb独立地为C或N。
27.根据权利要求26所述的化合物，如所示式IIi：
Figure FPA00001405787100162
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物，其中Xc为C。
29.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物，其中Xc为N。
30.根据权利要求18所述的化合物，如式IIj所示：
Figure FPA00001405787100163
其中
Xc为-CH2-、-NH-或-CH2-CH2-；且
各Xb独立地为C或N。
31.根据权利要求30所述的化合物，如式IIk所示：
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
32.根据权利要求18所述的化合物，如式IIl所示：
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
各Rb选自氧代基、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
s为0、1、2或3。
33.根据权利要求32所述的化合物，如式IIm所示：
Figure FPA00001405787100181
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
34.根据权利要求18所述的化合物，如式IIn所示：
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
Xb1为N或O；且
Xb2为S(O)2或C(O)。
35.根据权利要求34所述的化合物，如式IIo所示：
Figure FPA00001405787100191
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
36.根据权利要求18所述的化合物，如式IIp所示：
Figure FPA00001405787100192
其中：
各Xb和Xc独立地为C或N；
Xb1为N或O；且
Xb2为S(O)2或C(O)。
37.根据权利要求36所述的化合物，如式IIq所示：
Figure FPA00001405787100201
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
38.根据权利要求1所述的化合物，如式III所示：
Figure FPA00001405787100202
其中
A′选自单键、
Figure FPA00001405787100203
且
各Xc独立地为C或N。
39.根据权利要求38所述的化合物，如式IIIa所示：
Figure FPA00001405787100211
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
40.根据权利要求38所述的化合物，如式IIIb所示：
其中各Xb独立地为C或N。
41.根据权利要求40所述的化合物，如式IIIc所示：
Figure FPA00001405787100221
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
42.根据权利要求40所述的化合物，如式IIId所示：
Figure FPA00001405787100222
43.根据权利要求42所述的化合物，如式IIIe所示：
Figure FPA00001405787100231
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
44.根据权利要求40所述的化合物，如式IIIf所示：
Figure FPA00001405787100232
45.根据权利要求44所述的化合物，如式IIIg所示：
Figure FPA00001405787100233
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
46.根据权利要求38所述的化合物，如式IIIh所示：
Figure FPA00001405787100241
其中各Xb独立地为C或N。
47.根据权利要求46所述的化合物，如式IIIi所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
48.根据权利要求46所述的化合物，如式IIIj所示：
Figure FPA00001405787100251
49.根据权利要求48所述的化合物，如式IIIk所示：
Figure FPA00001405787100252
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
50.根据权利要求46所述的化合物，如式IIIl所示：
Figure FPA00001405787100261
51.根据权利要求50所述的化合物，如式IIIm所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
52.根据权利要求38所述的化合物，如式IIIn所示：
其中各Xb独立地为C或N。
53.根据权利要求52所述的化合物，如式IIIo所示：
Figure FPA00001405787100272
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
54.根据权利要求52所述的化合物，如式IIIp所示：
Figure FPA00001405787100281
55.根据权利要求54所述的化合物，如式IIIq所示：
Figure FPA00001405787100282
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
56.根据权利要求1所述的化合物，如式IV所示：
Figure FPA00001405787100283
其中：
A′选自单键、
Figure FPA00001405787100291
Figure FPA00001405787100292
且
各Xb和Xc独立地为C或N。
57.根据权利要求55所述的化合物，如式IVa所示：
Figure FPA00001405787100293
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
58.根据权利要求1所述的化合物，如式V所示：
Figure FPA00001405787100294
其中：
A′选自单键、
Figure FPA00001405787100301
且
各Xc独立地为C或N，前提是不超过两个Xc为N。
59.根据权利要求57所述的化合物，如式Va所示：
Figure FPA00001405787100303
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
60.根据权利要求57所述的化合物，如式Vb所示：
其中各Xb独立地为C或N。
61.根据权利要求59所述的化合物，如式Vc所示：
Figure FPA00001405787100311
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
62.根据权利要求59所述的化合物，如式Vd所示：
Figure FPA00001405787100312
63.根据权利要求61所述的化合物，如式Ve所示：
Figure FPA00001405787100313
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
64.根据权利要求18、20、22、24、26、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60和62中任一项所述的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中Rc与Rd或Re与Rf中的一者连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
66.根据权利要求64所述的化合物，其中Rc与Rd和Re与Rf两者连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
67.根据权利要求18-63中任一项所述的化合物，其中各Ra独立地为-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3或-F。
68.根据权利要求20、22、24、26、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60和62中任一项所述的化合物，其中Y和Y′中的一者为N。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中Y和Y′均为N。
70.根据权利要求18-41、46、47、52、53、56-61中任一项所述的化合物，其中A′为
Figure FPA00001405787100321
71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中Z和Z′各为1-3个氨基酸。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中所述氨基酸呈D构型。
73.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
76.根据权利要求74所述的化合物，其中其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
77.根据权利要求74所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
79.根据权利要求77所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
81.根据权利要求77所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
83.根据权利要求82所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
84.根据权利要求81所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
86.根据权利要求73所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-R8。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-R8。
88.根据权利要求73所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
89.根据权利要求88所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
90.根据权利要求89所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
91.根据权利要求88所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
92.一种药物组合物，其包含权利要求1-55中的任一种化合物。
93.根据权利要求1-92中任一项所述的化合物在制备药物方面的用途。
94.根据权利要求93所述的化合物的用途，其中所述药物用于治疗丙型肝炎。
95.一种治疗丙型肝炎的方法，包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1-92中的任一种化合物。
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