CN102741241A

CN102741241A - 苯并咪唑-咪唑衍生物

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Publication number: CN102741241A
Application number: CN2010800505097A
Authority: CN
Inventors: K·范迪克; S·J·拉斯特; I·N·侯皮斯; P·J-M·拉布瓦松
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date: 2009-11-04
Filing date: 2010-11-03
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2030-11-03
Also published as: JP6005515B2; CL2012001176A1; EA201290260A1; EA022839B1; AR078888A1; UY32997A; US9427428B2; ZA201203205B; US9433609B2; CO6531445A2; MX2012005178A; JP2013510119A; ECSP12011867A; UA108211C2; BR112012010502A2; US20140107172A1; AU2010317085A1; TW201127378A; KR20120091292A; CN102741241B

Abstract

本发明涉及式I的HCV复制抑制剂，包括其立体化学异构形式、及盐、溶剂合物，其中R和R’各自独立地为-CR₁R₂R₃、芳基、杂芳基或杂C_4-6环烷基，其中芳基及杂芳基可任选地被1或2个选自卤代和甲基的取代基取代。本发明也涉及制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药用组合物及其在HCV治疗中的用途。

Description

苯并咪唑-咪唑衍生物

技术领域

本发明涉及苯并咪唑-咪唑衍生物，其为丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂，它们的合成及它们于治疗或预防HCV中的用途。

技术背景

HCV为属于黄病毒科(Flaviviridae family)的丙型肝炎病毒属(hepacivirus genus)的单链、正义RNA病毒。病毒基因组翻译成编码多重结构和非结构蛋白质的单一的开放阅读框。

HCV的NS5A蛋白质位于NS4B蛋白质的下游及NS5B蛋白质的上游。当通过病毒性丝氨酸蛋白酶NS3/4A转译后裂解时，NS5A成熟进入含锌、三-结构域的磷蛋白质中，其作为低磷酸化(hypophosphorylated)(56-kDa，p56)或过磷酸化(hyperphosphorylated)(58-kDa，p58)存在。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制及感染性粒子装配以及调节其宿主细胞的环境。虽然没有将酶促功能归因于蛋白质，据报导其与多种病毒及细胞因子相互作用。

许多专利及专利申请公开具有HCV抑制活性，特别是靶向NS5A的化合物。WO2006/133326公开均二苯代乙烯衍生物，而WO2008/021927、WO2008/021928、WO2009102325及WO2009/102318公开具有NS5A HCV抑制活性的联苯衍生物。US2009/0202483公开桥连的联苯衍生物。WO 2008/048589公开4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑衍生物及它们的抗病毒用途。WO 2008/070447公开广泛范围的HCV抑制化合物包括苯并咪唑部分。WO2010/099527、WO2010/065668、WO2010/065674及WO2010/065681公开苯并咪唑-咪唑衍生物如HCVNS5A抑制剂。例如，具有下列结构及化学摘要号的化合物公开于WO2010/065674的表1中：

表A

于最初急性感染后，因为HCV优先在肝细胞中复制，大多数受感染的个体会发展为慢性肝炎，但并非是直接的细胞病变。特别地，缺乏剧烈的T-淋巴细胞反应且病毒高度倾向于突变，似乎促进高比率的慢性感染。慢性肝炎可进展成肝纤维化，导致硬化、末期肝病及HCC(肝细胞癌)，使其为肝脏移植最重要的原因。

有六种主要的HCV基因型及超过50种亚型，它们不同地分布于全球。HCV基因型1为欧洲及美国中主要的基因型。HCV的广泛基因异质性具有重要的诊断及临床意义，或许可解释在疫苗开发上的困难及缺乏对目前疗法的反应。

HCV的传输可通过与污染的血液或血液制品接触，例如于输血或使用静脉药物后发生。引入诊断性试验用于血液筛选业已导致输血后HCV发生率的趋势下降。然而，由于对末期肝病的进展缓慢，现有的感染将继续出现严重的医疗及经济负担达数十载。

目前的HCV疗法以(聚乙二醇化的)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林联合用药为基础。该联合治疗于40％的被基因型1HCV感染的患者中及约80％的被基因型2及3感染的患者中产生持续的病毒反应。除了在HCV基因型1上有限的效应外，这种联合治疗具有明显的副作用，包括流行性感冒样症状、血液异常及神经精神病症状。因此，为了克服目前HCV疗法的缺点，如副作用、有限的效应、出现抗药性及依从性失败，以及为了改善持续性病毒负载反应，需要更有效、方便且耐受性好的治疗。

本发明涉及能够抑制HCV复制周期的苯并咪唑-咪唑衍生物的组。

本发明的化合物也由于它们显示出抑制HCV复制周期的较大选择性的事实，当与它们抑制HCV复制的能力相较时而引人注目。HIV感染的患者经常罹患同时-感染(co-infections)如HCV。用也抑制HIV的HCV抑制剂治疗此类患者可导致不想要的抗HIV毒株出现。

发明详述

在一个方面，本发明提供可由式I代表的化合物：

或其立体异构形式，其中：

A为亚苯基或亚萘基，其各自可任选地被1、2或3个选自卤代或C_1-3烷基的取代基取代；

R和R’各自独立地为-CR₁R₂R₃、芳基、杂芳基或杂C_4-6环烷基，其中芳基及杂芳基可任选地被1或2个选自卤代和甲基的取代基取代；且其中，

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基、羟基或二甲基氨基取代；

苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自卤代、C_1-4烷氧基及三氟甲氧基的取代基取代；

1，3-苯并二氧戊环基；

苄基，其任选地被1、2或3个独立地选自卤代或甲氧基的取代基取代；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基；

R₂为氢、羟基、氨基、一-或二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羰基氨基、C_1-4烷基氧基羰基氨基、C_1-4烷基氨基羰基氨基、哌啶-1-基或咪唑-1-基；

R₃为氢，

或R₁和R₃一起形成氧代或环丙基；

或其药学上可接受的盐及/或溶剂合物。

在另一方面，本发明提供可由下式(I-PR)化合物代表的化合物：

或其立体异构形式，其中：

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基或二甲基氨基取代；

1，3-苯并二氧戊环基；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基；

R₃为氢，

或R₁和R₃一起形成氧代或环丙基基团；

或其药学上可接受的盐及/或溶剂合物。

在另一方面，本发明提供可由式(I-COR)代表的化合物：

及其立体异构形式，其中：

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基、羟基或二甲基氨基取代；

1，3-苯并二氧戊环基；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基；

R₃为氢，

或R₁和R₃一起形成环丙基基团；

或R₂和R₃形成氧代；

及其药学上可接受的盐及溶剂合物。

在另一方面，本发明提供可由式(I-PR-COR)代表的化合物：

或其立体异构形式，其中：

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基或二甲基氨基取代；

1，3-苯并二氧戊环基；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基；

R₃为氢，

或R₁和R₃一起形成环丙基基团；

或R₂和R₃形成氧代；

及其药学上可接受的盐及溶剂合物。

或其立体异构形式，其中：

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基或二甲基氨基取代；

1，3-苯并二氧戊环基；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基；

R₃为氢，

或R₁和R₃一起形成氧代或环丙基基团；

或其药学上可接受的盐及/或溶剂合物；

条件是化合物不为表A中所列举的6种化合物中的任一种。

无论何时，除非特别指明，本文中所用的术语“式I化合物”、“本化合物”、“本发明的化合物”或式(I)化合物的亚组如在本文中通过不同实施方案以及“式(I-PR)化合物”、“式(I-COR)化合物”、“式(I PR-COR)化合物”或类似术语所定义的那些，其意指包括式I化合物，或其这样的亚组，包括可能的立体异构形式，及其药学上可接受的盐及溶剂合物。

在进一步的方面，本发明涉及式I化合物，或其如本文中所指明的亚组，用于抑制HCV复制周期中的用途。或者，其提供所述化合物在制备用来抑制HCV复制周期的药物中的用途。

本发明的实施方案涉及式(I)化合物，或其如本文中通过不同实施方案所定义的任何亚组，其中适用一种或多种如本文中所指明的A、R、R’、R₁、R₂和R₃的定义。

本发明的实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组者，其中R和R’独立地为-CR₁R₂R₃或任选取代的5-员杂芳基；特别地，其中R和R’独立地为-CR₁R₂R₃；更特别地，其中R和R’为-CR₁R₂R₃且为相同的；或者，R和R’为-CR₁R₂R₃且为不同的。

本发明的另一个实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组，其中R₂为羟基、氨基、一-或二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷基氧基羰基氨基；特别地，R₂为C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷基氧基羰基氨基；或，R₂为C_1-4烷基氧基羰基氨基。更特别地，R₂为甲氧基羰基氨基。

本发明的另一个实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组，其中R₁选自C_1-4烷基；任选地被1或2个独立地选自卤代、甲基、甲氧基的取代基取代的苯基；1，3-苯并二氧戊环基；及杂芳基。特别地，R₁选自支链C_3-4烷基；任选地被卤素或甲基取代的苯基；及杂芳基。更特别地，R₁选自支链C_3-4烷基；任选地被卤代取代的苯基。或者，R₁为支链C_3-4烷基。或者作为选择，于另一个特别实施方案中，R₁选自任选地被甲氧基取代的C_1-4烷基。

本发明的另一个实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组，其中R₁选自C_1-4烷基；任选地被1或2个独立地选自卤代、甲氧基的取代基取代的苯基；1，3-苯并二氧戊环基；及杂芳基。特别地，R₁选自支链C_3-4烷基；任选地被卤代取代的苯基；及杂芳基。

本发明的另一个实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组，其中R-(C＝O)-及R’-C(＝O)-独立地为选自下列的-(C＝O)-CR₁R₂R₃：

其中*代表连接至吡咯烷氮的点。特别地，R-(C＝O)-及R’-C(＝O)-独立为选自

的-(C＝O)-CR₁R₂R₃。

本发明的另一个实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组，其中A为亚苯基，特别是其中A为结构的1，4-亚苯基，其中虚线表示连接至分子的其余部分的点。

本发明的另一个实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组，其中A为亚萘基，特别是其中A为结构

的2，6-亚萘基，其中虚线表示连接至分子的其余部分的点。

本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或其任何亚组，其中A为可任选地被1、2或3个选自卤代或C_1-3烷基的取代基取代的亚萘基；R₁如式(I)化合物中所定义，但不为未取代的2-丙基，且当R中的R₁为1-甲氧基-乙基时，则R’中的R₁不为1-甲氧基乙基。特别地，本发明涉及那些式(I-PR)化合物，其中A为可任选地被1、2或3个选自卤代或C_1-3烷基的取代基取代的亚萘基，更特别是A为亚萘基，甚至更特别的A为2，6-亚萘基；

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基或二甲基氨基取代，但不为未取代的2-丙基；

1，3-苯并二氧戊环基；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基；

R₃为氢，

或R₁和R₃一起形成氧代或环丙基基团；

或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物；

但当R中的R₁为1-甲氧基乙基时，则R’中的R₁不为1-甲氧基乙基。

另一个实施方案涉及式(I)化合物，或其任何亚组，其中

A为亚萘基；

R和R’各自独立地为-CR₁R₂R₃，其中

各个R₁独立地为任选地被甲氧基或羟基取代的C_1-4烷基；环戊基；或苯基；

各个R₂独立地为氨基、一-或二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羰基氨基、C_1-4烷基氧基羰基氨基、或C_1-4烷基氨基羰基氨基；且

各个R₃为氢，

条件是：

●当R₂为甲氧基羰基氨基时，R₁不为2丙基；且

●当R’中的R₂为甲氧基羰基氨基时，R’中的R₁不为1-甲氧基乙基；

及其药学上可接受的盐及溶剂合物。

另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何亚组如式(I-PR)化合物，其中A为

结构的2，6-亚萘基，且其中于此实施方案中的化合物不为表A中所列举的6种化合物的任一种。

另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何亚组，其中R和R’彼此不同。

另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中各个R₂独立地为C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷基氧基羰基氨基。

另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何亚组，其中各个R₂独立地为甲氧基羰基氨基。

另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何亚组，其中各个R₁独立地选自支链C_3-4烷基、甲氧基C_2-3烷基、环戊基或苯基。

另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何亚组，其中R₁于R中为1-甲基丙基、2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、环戊基或苯基；R’中的R₁为1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、环戊基或苯基。

另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何亚组，其中R和R’独立地为-CR₁R₂R₃，其中携带R₁、R₂和R₃取代基的两个碳原子均具有S-构型。

另一个实施方案涉及式(I)化合物，或其任何亚组如式(I-PR)化合物，其中所述化合物具有式Ia

另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何亚组，其中所述化合物为下列表1a化合物之一：化合物9、化合物11、化合物13、化合物14、化合物16、化合物17或化合物18，或其药学上可接受的盐。

在进一步的方面，本发明提供式I化合物，及它们的药学上可接受的盐及其溶剂合物，用于治疗或预防(或制备用来治疗或预防的药物)HCV感染。根据本发明治疗或预防本文中的代表性HCV基因型包括基因型1b(于欧洲流行)或1a(流行于北美中)。本发明也提供治疗或预防HCV感染，特别具有基因型1a或1b的HCV感染的方法。

化合物及中间体的纯的立体异构形式，如本文中所提及的，被定义为所述化合物或中间体的相同基本分子结构基本上不含其它对映或非对映异构形式的异构体。特别地，“立体异构体纯的”术语涉及这样的化合物或中间体，其具有至少80％立体异构体过量(即一种异构体最少量为90％且其它可能的异构体最大量为10％)多至100％立体异构体过量(即一种异构体为100％且无其它异构体)，更特别的是，化合物或中间体具有立体异构体过量90％多至100％，甚至更特别为具有立体异构体过量94％至最多100％且最特别为具有立体异构体过量97％至最多100％。“对映体纯的”及“非对映异构体纯的”术语应以类似方式理解，然后分别考虑所述混合物的对映体过量，及非对映异构体过量。

本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式或立体异构体可通过应用本领域已知的方法获得。例如，对映体可通过将它们的非对映异构体盐与任选的活性酸或碱进行选择性结晶而彼此分离。其实例为酒石酸、二苄酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸及樟脑磺酸。或者，对映体可通过色谱技术使用手性固定相分离。所述纯的立体化学异构形式也可由适当起始原料的相关纯的立体异构形式所衍生，只要该反应立体有择地发生。优选地，若想要特定的立体异构体，所述化合物通过立体有择的制备方法来合成。此类方法应有利地采用对映体纯的起始原料。

式I化合物的非对映异构消旋体可通过常规方法分离而获得。可有利地使用的适当物理分离法为，例如，选择性结晶作用及色谱法，例如柱色谱法或超临界流体色谱法。

式I化合物具有许多手性中心。重要的的吡咯烷环在2-碳原子的立体结构中心。于此位置的构型可对应于L-脯氨酸，即

或对应于D-脯氨酸，即

式I化合物的-CR₁R₂R₃部分中出现立体结构中心也是重要的。因此，本发明的实施方案涉及那些式I化合物，或其任何亚组，其中于-CR₁R₂R₃中的碳原子C以其S-构型呈现，特别当R₁为任选地被甲氧基、羟基或二甲基氨基取代的C_1-4烷基；任选地被1、2或3个独立地选自卤代或甲氧基的取代基取代的苄基；C_3-6环烷基；杂C_4-6环烷基；或杂芳基甲基时。具有特定立体化学的式I化合物的-(C＝O)-CR₁R₂R₃部分的具体实例为

其中*代表连接至分子的其余部分的点。

药学上可接受的加成盐包括式(I)化合物或其任何亚组的治疗上活性、无毒性酸及碱加成盐形式。重要的是游离，即式I化合物，或其任何亚组的非盐形式。

药学上可接受的酸加成盐可方便地通过用此类适当酸处理碱形式而获得。适当酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)，顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸(即羟基丁二酸)，酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水扬酸、对-氨基水扬酸、双羟萘酸等酸。相反地所述盐形式可通过用适当碱处理而转化成游离碱形式。

含有酸性质子的式(I)化合物也可通过用适当有机碱及无机碱处理而转化成它们的碱加成盐，特别为金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、水合胺盐，及与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等的盐。

“溶剂合物”术语涵括式I化合物以及其任何药学上可接受的盐所能够形成的任何药学上可接受的溶剂合物。此类溶剂合物为例如水合物、醇化物，例如乙醇化物、丙醇化物等。

某些式I化合物也可以互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式为亚胺醇类(-C(OH)＝N-)。虽然于本文所代表的结构式中并未明确地指明互变异构形式，其意欲包含于本发明的范畴内。

本文中所用的“C_1-4烷基”作为基团或基团的一部分被定义为具有1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。为了本发明的目的，C_1-4烷基中重要的为C_3-4烷基，即具有3至4个碳原子的直链或支链烃基如1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。特别重要的可为支链C_3-4烷基如2-丙基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。

“C_3-6环烷基”术语泛指环丙基、环丁基、环戊基及环己基。类似地，“C_4-6环烷基”泛指环丁基、环戊基及环己基。

“C₁-C₄烷氧基”作为基团或基团的一部分指式-O-C_1-4烷基的基团，其中C_1-4烷基定义如前。C_1-4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或异丙氧基。

“卤素”术语泛指氟、氯、溴及碘。

本文中所用的“(＝O)”或“氧代”术语当连接于碳原子时形成羰基部分。应注意的是当该原子的原子价如此容许时，该原子仅可被氧代基团所取代。

本文中所用的“芳基”泛指苯基及萘基。

本文中所用的“杂芳基”术语指具有5至10个环原子的芳族烃环结构，其至少一个环原子为选自N、O及S，特别选自N及O的杂原子。

本文中所用的“杂C_4-6环烷基”术语指如对“C_4-6环烷基”中所定义的饱和环状烃基，其中至少一个碳原子被选自N、O及S，特别是选自N及O的杂原子所替代。杂C_4-6环烷基的实例包括四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基及吡咯烷基。

当基团于分子部分的位置并未具体指明(例如于苯基上的取代基)或以浮动键代表时，此类基团可位于这样的部分的任何原子上，只要产生的结构是化学上稳定的。当分子中的任何变量出现超过一次时，各定义是独立的。

本发明的化合物可使用下列的合成方法来合成。本文中所使用的同义字具有下列的意义：

“CDI”指N，N’-羰基-二咪唑，

“dppf”指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁，

“4-DMAP”指4-二甲基氨基吡啶，

“DMSO”指二甲亚砜，

“HMPT”指六甲基磷三酰胺，

“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺，

“DMF”指二甲基甲酰胺，

“THF”指四氢呋喃，

“TEMPO”指2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，

DBU指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，

HATU指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，

TBTU指2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。

流程1

流程1说明化合物II至VI的合成法。于第一个步骤中，酰胺键使用PG-脯氨酸及4-卤代苯-1，2-二胺，其中X为Cl、Br或I，于适当用来进行氨基-基团酰化作用，例如，CDI的偶合剂存在下形成。本文中所用的PG为吡咯烷氮上的保护基，例如，氨基甲酸酯保护基，如苄基氧基羰基或叔丁氧基羰基，或者，PG可为R-C(＝O)-，其中R具有如对式I化合物所定义的意义。将如此所得到的中间体进一步环化，产生式II的苯并咪唑衍生物。此类环化作用可通过用酸，例如乙酸处理，于温度范围自0至150℃，更特别是于80℃与120℃之间进行。式II的中间体可于Pd催化条件下，例如于Pd(dppf)Cl₂、二硼酸二频哪醇酯及碱，例如乙酸钾存在下转化成式III的硼酸酯。

化合物IV(流程1B)可于适当条件下，例如，当PG为叔丁氧基羰基时使用异丙醇中的HCl，于选择性除去中间体II的吡咯烷氮的保护基PG后得到。然后产生的中间体IV可通过用式R-C(＝O)-OH的适当酸(其中R具有如对式I化合物所定义的意义)酰化而转化成式V的中间体。

所述酰化作用可通过将起始原料于偶合剂存在下反应或通过将羧基官能基转化成活性形式，如活性酯、混合酐或酰氯或酰溴而进行。此类偶合反应的一般说明及其中所使用的试剂可于一般教科书的肽化学上找到，例如，M.Bodanszky，“肽化学”，第二次修订版，Springer-Verlag，柏林，德国(1993)。

用于氨基-基团酰化作用或酰胺键形成的偶合反应的实例包括叠氮化物法、混合碳酸-羧酸酐(异丁基氯甲酸酯)法、碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺，或水溶性碳化二亚胺如N-乙基-N′-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺)法、活性酯法(例如对-硝基苯基、对-氯苯基、三氯苯基、五氯-苯基、五氟苯基、N-羟基琥珀酰亚胺等酯)、Woodward试剂K-方法、1，1-羰基二咪唑法、磷试剂或氧化-还原法。此类方法中有些可通过添加适当的催化剂，例如于碳化二亚胺法中添加1-羟基苯并三唑或4-DMAP而增强。其它偶合剂为(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，其或者单独或者于1-羟基-苯并三唑或4-DMAP存在下；或2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。此类偶合反应可于或者溶液(液相)或者固相中进行。为了本发明的目的，用于酰化的优选的方法使用HATU来进行。

该偶合反应优选在惰性溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二极性非质子性溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT，醚如四氢呋喃(THF)中进行。

于许多范例中，偶合反应在适当碱如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基-吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下完成。反应温度可于0℃及50℃之间的范围内且反应时间可在15分钟与24小时之间的范围内。然后中间体V可转化成硼酸酯VI，于Pd催化条件下于二硼酸二频哪醇酯存在下，如于由中间体II转化成中间体III那样。

流程2

式I化合物的合成中所使用的其它构筑嵌段(building blocks)说明于流程2中。δ-氨基酮VII(流程2A)，其中A具有如式I化合物的相同意义且X为卤素，与适当保护的脯氨酸，其中PG为吡咯烷氮上的保护基，宜为叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，于如上所说明的氨基-基团酰化中用于转化中间体IV成中间体V的偶合剂存在下，用HATU于DIPEA存在下进行偶合。将如此所形成的中间体通过用乙酸铵处理，优选于0℃及150℃之间，更特别是于80℃及150℃之间的温度范围，环化为通式VIII的咪唑中间体。或者，中间体VIII可通过将α-卤代酮VIIa(其中各个X独立地为卤原子)与适当保护的脯氨酸(其中PG为吡咯烷氮上的保护基，优选为叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基)，于适当碱，例如DIPEA存在下进行偶合，接着优选于甲苯或二甲苯中，通过如上所述的环化作用成为咪唑中间体VIII而得到。该化合物可以类似中间体II转换成中间体III的方式进一步转换成式IX的中间体。或者可将中间体VIII去保护，例如当PG等于叔丁氧基羰基时，通过用HCl在异丙醇中处理而成为中间体X(流程2B)，且使用如那些于中间体IV转换成中间体V中所使用的类似条件，进一步转换成中间体XI。硼酸酯XII通过使用那些用于中间体II转化成中间体III的类似条件由中间体XI产生。

咪唑XIII可由PG-脯氨酸(流程2C)起始，以4个步骤合成，其中PG为吡咯烷氮上的保护基，优选为叔丁氧基羰基，如流程2C中所述。咪唑XIII’

可使用相同的程序合成，除了最后步骤外，其中于咪唑上引入碘来替代溴，其可通过用I₂/NaOH进行二碘化作用，接着用Na₂SO₃除去一个碘而实现。

流程3

其它可能的中间体说明于流程3中。本文中使用式XIV的二卤化物

其中A具有如式I化合物所定义的意义，且X及X’为卤素；独立地选自碘、氯及溴。或者，X和/或X’可为与卤素合并使用的三氟甲烷磺酸盐。中间体III与中间体XIV，于Suzuki-Miyaura条件下，使用一种或多种中间体XIV的等同物偶合。将产生的中间体XV于类似将那些中间体II转化至中间体III所述的条件下进一步转换成XVI。当PG等于R-C(＝O)其中R具有如对式I化合物所定义的意义时，则中间体III与中间体VI相同。

流程4

如流程4中所阐明的，硼酸酯III与卤化物或三氟甲烷磺酸酯VIII，其中X为卤素或三氟甲烷磺酸酯，于Suzuki-Miyaura条件下进行偶合而导致中间体XVII的形成。于流程1至3中所述的适当中间体，使用Suzuki-Miyaura条件的类似偶合也可导致中间体XVII的形成。例如，溴化物II及硼酸酯IX可经偶合而产生中间体XVII，如对中间体III及VIII所述。

或者，式I化合物可如流程5中所阐明而得到。式XVI的硼酸酯与式XIII溴化物或式XIII’碘化物偶合，产生中间体XVII。吡咯烷氮于适当条件下去保护后，如例如当PG等于叔丁氧基羰基时，使用于异丙醇中的HCl而形成中间体XVIII。用通式R-C(＝O)-OH或R’-C(＝O)-OH的酸，其中R和R’具有如对式I化合物所定义的意义，于如中间体IV转化成中间体V时所说明的条件下进行偶合，导致式I化合物的形成，其中R-C(＝O)-及R’-C(＝O)-为相同的。

流程5

流程4与5中所阐明的方法中，其中PG为R-C(＝O)-或R’-C(＝O)-，中间体XVII实际上为式I化合物。当中间体XVII中仅有一个PG等于R-C(＝O)-或R’-C(＝O)-，且其它为保护基，例如叔丁氧基羰基时，则可选择性地去保护，如于中间体XIX(流程6)转化成中间体XX的作用中，或于中间体XXI向中间体XXII的转化中所显示的。然后中间体XX及XXII可转化成式I化合物，如流程5中所示中间体XVIII转化成式I化合物中所述的。

流程6

流程4及流程5的第一个步骤中所阐明的方法也可用于得到中间体化合物XXV(流程7)，其中吡咯烷基团被不同的保护基PG及PG’正交保护(orthogonally protected)，因此容许选择性去保护，产生化合物XXVI或XXVII且随即用适当的R’-C(＝O)-或R-C(＝O)-基团酰化，分别产生化合物XXI或XIX’(参见流程7)。于下列步骤中，将第二个保护基选择性地除去，且将吡咯烷氮酰化，得到式I化合物。例如，为了本发明的目的，此类正交的保护作用可通过使用一个吡咯烷上的t-Boc基团与在其它吡咯烷上的苄基氧基羰基(Cbz)合并而实现。

流程7

如上流程1至7中所描述的合成程序可使用外消旋脯氨酸衍生物、L-脯氨酸衍生物或D-脯氨酸衍生物来进行。因此，可得到具有可选择的立体化学结构的式I化合物。

在进一步的方面，本发明涉及包含治疗上或预防上有效量如本文中所指定的式I化合物，及药学上可接受的载体的药用组合物。于本文中，预防有效量为足以避免具有感染风险的患者感染HCV的量。于本文中，治疗有效量为于受感染的或者中足以稳定HCV感染，足以降低HCV感染，或足以根除HCV感染的量。于其它的进一步的方面，本发明涉及制备如本文中所指明的药用组合物的方法，其包括使药学上可接受的载体及治疗或预防有效量的式I化合物紧密混合，如本文中所指明的。

因此，本发明的化合物或其任何亚组可因给药目的而调配成各种制药形式。作为适当的组合物时，可引用通常用于全身性给药的药物的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，将有效量的特定化合物、任选地为加成盐形式，作为活性组分与药学上可接受的载体紧密掺合而合并，该载体可依所想要给药的制剂形式而采用各种形式。此类药用组合物想要为单一剂型而特别适用于口服、经直肠、经表皮给药或通过肠胃外注射给药。例如，于制备口服剂型的组合物时，可采用任何一般的制药介质，例如在口服液态制剂，如悬浮剂、糖浆、酏剂、乳剂及溶液的情况下，可使用水、二醇、油、醇等；或在粉剂、药丸、胶囊及片剂的情况下，可使用固态载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂及胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，于此情况下，可使用固态制药载体。在肠胃外给药的组合物时，载体通常包含无菌水，至少大部份，虽然可含有其它组分以例如帮助溶解。注射用溶液，例如，可制备成其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用悬浮液，于该情况中可使用适当的液态载体、悬浮剂等。也包括者意欲于即将使用前转化成液态形式制剂的固态形式制剂。于适用于经皮给药的组合物中，该载体任选地包括穿透增强剂和/或适当的润湿剂，任选地与少量任何性质的适当添加剂合并，该添加剂不会在皮肤上引起显著的有害效应。本发明化合物也可通过溶液、悬浮液或干性粉末形式，使用任何本领域已知的传送系统的口腔吸入或吹入给药。

为了方便给药且均匀剂量，将前文所述的药用组合物配制成单位剂型是尤其有利的。本文中所用的单位剂型指适用作为单一剂量的物理分散单位，各单位含有经计算以产生想要的治疗效果以及所需要的制药载体的预定量的活性组分。此类单位剂型的实例为片剂(包含划痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、栓剂、药粉袋、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬浮液等，及其分离的多剂量包装(multiples)。

式I化合物作为HCV复制周期抑制剂是有活性的且可用于治疗及预防HCV感染或伴随着HCV的疾病。后者包括进行性肝脏纤维变性疾病、炎症及坏死导致硬化、末期肝脏疾病及肝细胞癌。再者，许多本发明化合物被认为具有对抗HCV的突变株的活性。

式I化合物的体外对抗HCV的抗病毒活性试验可于细胞的HCV复制子系统中根据Lohmann等(1999)科学285：110-113，以及由Krieger等所述的其它修正(2001)病毒学期刊(Journal of Virology)75：4614-4624及Lohmann等(2003)病毒学期刊77：3007-3019基因型1b及由Yi等(2004)病毒学期刊78：7904-7915基因型1a(并入本文中参考)进行，其于实施例章节中进一步举例说明。该模式，虽然不是HCV完整的感染模式，其广泛地被接受为目前可利用的最可靠且有效的自发性HCV RNA复制模式。应可领会将HCV官能特异性干扰的化合物与那些于HCV复制子模式中发挥细胞毒性或抑制细胞效应的化合物区分出来是重要的，且结果导致HCV RNA或连接的报告子酶浓度降低。使用氟产生的氧化还原作用染料，如刃天青来评估根据例如粒线体酶的活性的细胞毒害性的分析法是本领域已知的。再者，存在细胞逆向筛选用来评估连接的报导子基因活性的非-选择性抑制作用，如萤火虫荧光素酶活性。适当的细胞类型可用表达依结构上活性的基因促进子而定的荧光素酶报导基因稳定转染来装配，且此类细胞可用作逆向筛选以排除非-选择性抑制剂。

由于它们的抗病毒特性，特别是它们的抗-HCV特性，式I化合物或其任何亚组有用于抑制HCV复制周期，特别是于温血动物中，特别是人类中治疗HCV感染，且预防HCV感染。再者，本发明涉及治疗被HCV感染，或面临在HCV感染风险的温血动物，特别是人的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物。

式I化合物，如本文中所指明的，因此可用作药物，特别是作为治疗或预防HCV感染的药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括系统性给予被HCV感染的患者，或至易患HCV感染的患者，以有效对抗HCV感染有关的病症的量或有效预防HCV感染的量。

本发明还涉及本发明的化合物于制备用来治疗或预防HCV感染的药物的用途。

一般预期抗病毒有效的每日量应为约0.01至约50mg/kg，或约0.01至约30mg/kg体重。其可适当地将所需要的剂量分为二、三、四或多个-亚剂量以一整天中的适当区间给药。所述亚剂量可配制成单位剂型，例如，每单位剂型含有约1至约500毫克，或约1至约300毫克，或约1至约100毫克，或约2至约50毫克的活性组分。

本发明也涉及式(I)化合物或如本文中所指明的其任何亚组，与其它抗-HCV药物的组合。“组合”术语可涉及含有(a)如上所指明的式I化合物，及(b)至少一种能够治疗HCV感染的其它化合物(本文中命名为抗-HCV药物)的产品或药剂盒，作为联合制剂供同时、分开或顺序用于HCV感染的治疗上。于一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组与至少一种抗-HCV药物的组合。于特别的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组与至少二种抗-HCV药物的组合。于特别的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组与至少三种抗-HCV药物的组合。于特别的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组与至少四种抗-HCV药物的组合。

先前已知抗-HCV药物如，干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化的干扰素-α、利巴韦林或其组合与式(I)化合物或其任何亚组的组合，可于联合治疗中用作为药物。

可与本发明的化合物组合的药物包括，例如，HCV聚合酶的核苷及非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、螺旋酶抑制剂、NS4B抑制剂，及功能上用来抑制内部核糖体进入位点(IRES)的试剂，及抑制HCV细胞连接或病毒进入、HCV RNA转译、HCV RNA转录、复制或HCV成熟、聚集或病毒释放的其它试剂。这些种类中的特定化合物包括HCV蛋白酶抑制剂如替拉瑞韦(telaprevir)(VX-950)、波普瑞韦(boceprevir)(SCH-503034)、那拉培维(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC435350(TMC435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁瑞韦(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、GS 9256、VX-985、IDX-375(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450、EP-013420(及同类物)及VBY-376；有用于本发明的核苷HCV聚合酶抑制剂包括R7128、PSI-7851、PSI 7977、IDX-189、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938与PSI-879及各种其它核苷与核苷酸类似物及HCV抑制剂，其包括那些衍生的如2′-C-甲基修饰的核苷、4′-氮杂修饰的核苷及7′-去氮杂修饰的核苷，例如4-氨基-1-[5-叠氮基-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基]嘧啶-2(1H)-酮及其双-2-甲基丙醇酸酯。有用于本发明中的非-核苷HCV聚合酶抑制剂包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728、GL-60667、ABT-072、AZD-2795及13-环己基-3-甲氧基-17，23-二甲基-7H-10，6-(亚甲基(methano)亚氨基硫代亚氨基桥亚乙基(ethano)氧基桥亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-14，24-二酮16，16-二氧化物。

其它抗-HCV药物包含选自下列的药物：HCV聚合酶抑制剂、R-7128、MK-0608、ABT-333、VCH759、PF-868554、GS9190、NM283、VCH-222、VCH-916、BI207217、ABT-072、IDX-102、PSI-7851、PSI-938、伐洛他滨、PSI-6130、XTL-2125、NM-107、R7128(R4048)、GSK625433、R803、R-1626、BILB-1941、HCV-796、JTK-109及JTK-003、ANA-598、IDX-184、MK-3281、MK-1220、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯基丙氨酸衍生物、A-831及A-689；HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3及NS3-NS4A)、WO02/18369的化合物(参见，例如，273页第9-22行及274页第4行至276页第11行)、BI-1335、TMC435、MK7009、ITMN-191、MK-7009、BI-201335、SCH900518、VX-813、ABT-450、VBY376、PHX-1766、ACH-1625、BILN-2061、VX-950、BILN-2065、BMS-605339、VX-500、SCH 503034；其它HCV生命周期中的靶标抑制剂，包括螺旋酶，及金属蛋白酶抑制剂、ISIS-14803；免疫调节剂如α-、β-、及γ-干扰素如rIFN-α2b、rIFN-α2ba、同感IFN-α(干复津)、酶蛋白、reaferon、intermix α、rIFN-β、干复津+干扰素γ-1b、具DUROS的IFN-ω、白蛋白干扰素、locteron、利比、口服IFN-α、IFN-α2b XL、AVI-005、聚乙二醇化的-干复津、聚乙二醇化的衍生的干扰素-α化合物，如聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、聚乙二醇化的IFN-β、刺激干扰素于细胞中合成的化合物、白介素、Toll样受体(TLR)激动剂、增强1型辅助T细胞反应的发展的化合物、及胸腺素；其它抗病毒剂如利巴韦林、利巴韦林类似物如利巴韦林(rebetol)、利巴韦林(copegus)及viramidine)(他利巴韦林(taribavirin))、金刚烷胺及替比夫定，内部核糖体进入的抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂，如MX-3253(西戈韦)及UT-231B、肝保护剂，如IDN-6556、ME-3738、LB-84451及MitoQ、广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(例如，US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物，霉酚酸及其衍生物，且包括，但不局限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；及用来治疗HCV的其它药物如日达仙、硝唑沙奈、BIVN-401(virostat)、PYN-17(欧替雷斯(altirex))、PE02003002、阿克提隆(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA-971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴土昔单抗及奥谷法奈；或上述的任何组合。

开发如上提及的某些抗-HCV剂，以它们的前药形式，特别为核苷同类物HCV聚合酶抑制剂时可能是有利的。此类前药形式的实例可为磷酸酯、氨基磷酸酯，或包括单-酯及二-酯的酯形式。此类前药需要于活体内，例如于肠壁或肝脏中，于细胞内磷酸化作用至活性物种之前转换成游离核苷。

因此，为对抗或治疗HCV感染，式(I)化合物或其任何亚组可与例如下列药物组合以共同给药：干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、利巴韦林或其组合，以及基于针对抑制HCV抗原决定位的抗体的治疗剂、小干扰RNA(si RNA)、核糖酶、DNA酶(DNAzymes)、反义RNA，例如NS3蛋白酶、NS3螺旋酶及NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。

本发明的组合可用作为药物。因此，本发明涉及如上所定义的式(I)化合物或其任何亚组于制备药物的用途，该药物有用于被HCV病毒感染的哺乳动物中抑制HCV活性，其中，所述药物用于联合治疗，所述联合治疗特别包含式(I)化合物及至少一种其它抗-HCV药物，例如IFN-α、聚乙二醇化的IFN-α、利巴韦林或其组合。

于优选的实施方案中，式(I)化合物，或其任何亚组，与改变HCV病毒复制的另一个药物的组合可协同作用。化合物的相互作用可通过各种机械或经验的方法予以分析。

一种分析此类组合的方法是通过三维图及由MacSynergyTM II根据Bliss独立模式(Dr.Mark Pritchard，University of Alabama，Tuscaloosa，AL)所产生的协同体积计算。因此，本发明的化合物与改变HCV病毒复制的另一种药物组合，当以nM²％(协同体积)表示的值介于25及50nM²％间(协同性小但显著量)，介于50及100nM²％之间(中等协同性)或超过100nM²％(强协同性)时，可说是协同作用或具有协同效应。

下列实施例意欲阐明本发明且不应视为对其范围的限制。

实施例

实施例1-式XVIIIa化合物

的合成

1.1中间体IIa(PG＝Boc；X＝Br)的制备

向Boc-L-脯氨酸(2669mg，12.4mmol)的吡啶/DMF(30ml，1/1)溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)酮(2205mg，13.6mmol)。于45℃搅拌混合物2小时。加入4-溴苯-1，2-二胺(2319mg，12.4mmol)，于环境温度搅拌混合物过夜。除去溶剂且将残留物于乙酸(15ml)中于100℃加热30分钟。浓缩残留物后，将混合物分配于乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠溶液之间。分离有机相且用水清洗，经Na₂SO₄干燥后，过滤混合物且将滤液于真空中浓缩。得到的残留物通过快速色谱法，使用CH₂Cl₂/EtOAc 90/10至50/50纯化，产生化合物IIa(3.146g，69％)。

1.1a中间体IIb(PG＝Cbz；X＝Br)的制备

向含有N-苄氧羰基-L-脯氨酸(39.9g，160.4mmol)于无水THF(300ml)的经搅拌溶液中添加CDI(28.6g，176.4mmol)。将该反应混合物于45℃搅拌2小时。加入4-溴-1，2-二氨基苯(30g，160.4mmol)，且将该反应于室温进一步搅拌16小时。将溶剂于减压下除去，使残留物溶解于乙酸(100ml)中，且于预先加热罩中于100℃搅拌40分钟。然后将溶剂于减压下除去。将所得到的残留物溶解于二氯甲烷(500ml)及水(300ml)中。将有机层由水层中分离出来，用0.5N HCl(300ml)接着用饱和NaHCO₃-溶液(300ml)清洗。用MgSO₄干燥且于真空中浓缩后，将该产物通过柱色谱法(用二氯甲烷至10％EtOAc于二氯甲烷中梯度洗脱)纯化，产生化合物IIb(17.1g，25％)。

1.2中间体IIIa(PG＝Boc)的制备

于氮气下，向IIa(200g，546mmol)、乙酸钾(160.8g，1.64mol)及4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane))(416g，1.64mol)于DMF(3升)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(20g)。将该反应混合物于85℃搅拌15小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水及盐水清洗，于硫酸镁上干燥，将固体通过过滤法除去，且将滤液的溶剂于减压下除去。将该残留物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯10∶1至2∶1)纯化，得到125g呈白色固体的IIIa(含有15％的硼酸)。

1.3中间体VIIIa(PG＝Boc，X＝Br；

)的制备

步骤1

将N，N-二异丙基乙胺(80.0g，0.62mol)于30分钟期间逐滴加至氨基甲基-(4-溴-苯基)-酮(50g，0.2mol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甜菜素(methanaminium)(HATU；53g，0.21mol)、N-Boc-L-脯氨酸(43.0g，0.2mol)在DMF(600ml)的混合物中。将该反应混合物于5℃搅拌1小时。将大多数挥发性成分于真空中除去，且将产生的残留物于乙酸乙酯(600ml)及水(300ml)之间分配。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(500ml)及盐水(500ml)清洗，经MgSO₄干燥，将固体通过过滤法除去且将滤液的溶剂于减压下除去。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯3∶1至1∶1)纯化，得到淡黄色固体，60g(62％)的中间体XXIII。

¹H NMR：(CDCl₃ 400MHz)：δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.67-4.80(m，2H)，4.33-4.41(m，1H)，3.42-3.53(m，2H)，2.19-2.31(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.50(s，9H)

步骤2

将中间体XXIII(60g，0.14mol)及乙酸铵(89g，1.4mol)于二甲苯(800ml)中的混合物回流加热16小时。将该反应混合物于乙酸乙酯(700ml)及饱和NaHCO₃溶液(500ml)之间分配。将各层分离且将含水层用额外的乙酸乙酯(2×300ml)萃取。将有机层合并，用盐水(500ml)清洗，经MgSO₄干燥，将固体通过过滤法除去且将滤液的溶剂于减压下蒸发。将产生的物质由乙酸乙酯/石油醚中再结晶而得到黄色固体，VIIIa，25g(43％)。

¹H NMR：(CD₃OD 400MHz)：δ7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.36(m，1H)，4.93-4.98(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，1.93-2.17(m.3H)，1.48(s，3H)，1.27(s，6H).

1.4中间体XVIIa(PG＝Boc，

))的制备

于氮气压下，向在甲苯中的VIIIa(1138mg，2.90mmol)及四(三苯基膦)钯(140mg，0.121mmol)中，添加在甲醇中的2M Na₂CO₃(2.5ml，5.0mmol)及化合物IIIa(1.0g，2.42mmol)。将经剧烈搅拌的混合物于氮气压下温热至80℃且于该温度搅拌过夜。

冷却至室温后，添加CH₂Cl₂(15ml)接着加水(10ml)。将有机层分离且将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层于Na₂SO₄上干燥且过滤后，于减压下浓缩至干而得到褐色残留物。将此残留物通过柱色谱法用CH₂Cl₂至CH₂Cl₂/甲醇90/10作为洗脱液纯化，产生化合物XVIIa(878mg，61％)。

1.5中间体XVIIIa

的制备

向XVIIa(878mg，1.47mmol)的异丙醇(5ml)溶液中添加HCl(5-6M于异丙醇中，15ml)。将该混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将所得到的固体XVIIIa于真空中干燥且原样用于下一个步骤中。

实施例2-式XVIIIb化合物

的合成

2.1L-boc-脯氨醇(prolinol)的制备

将甲硼烷-二甲硫复合物(180ml，1.80mol)逐滴加至N-Boc-L-脯氨酸(300g，1.39mol)的无水THF(3.0升)溶液中，冷却至0℃。当气体逸出停止时，将冰浴除去且将该溶液于10℃搅拌18小时。薄层色谱法(TLC)显示无起始原料残留且形成所欲产物。将溶液冷却至0℃且缓缓添加甲醇(2.4升)。将溶剂于减压下除去。将该残留物于二氯甲烷(1升)中再重组，用NaHCO₃(500ml，饱和，水性)及盐水(500ml)清洗，经MgSO₄干燥，将固体通过过滤法除去，且将滤液的溶剂于减压下除去而得到白色固体，260g(93％)，其未经进一步纯化即使用于下一个步骤中。

2.2L-boc-脯氨醛(prolinal)的制备

于0℃、剧烈搅拌下，向L-boc-脯氨醇(100g，500mmol)的CH₂Cl₂(1.5L)溶液中，连续添加2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(tetramethylpiperidine-1-oxyl)(TEMPO；1.56g，10mmol)及NaBr(5.14g，50mmol)。于0℃时，向产生的混合物中于1小时期间逐滴添加NaHCO₃(6.3g，75mmol)及6％NaClO于活性氯(750ml，750mmol)中的溶液。TLC显示无起始原料残留且形成所欲产物。将该混合物用二氯甲烷(2×1.5L)迅速萃取。将有机层合并，用NaHSO₄(10％，1L)及KI(4％，200ml)，然后用Na₂S₂O₃(10％，1L)及盐水(1.5L)清洗，经MgSO₄干燥，将固体通过过滤法除去，且将溶剂蒸发而得到黄色油的L-boc-脯氨醛(89g，92％)，其未经进一步纯化即用于下一个步骤中。

2.3中间体XXIV的制备

将氨水(25～28％，200ml)逐滴加至L-boc-脯氨醛(89g，0.44mol)及乙二醛(183ml，40％于水中)的甲醇(1L)溶液中。将该反应混合物密封且于10℃进行反应。于16小时后，将额外的乙二醛(20ml)及氨水(20ml)加入且再进行反应6小时。将溶剂于减压下除去，且将粗物质于乙酸乙酯(1.0L)中重组，用水及盐水清洗，经MgSO₄干燥，将该固体通过过滤法除去且将溶剂于减压下除去。将该粗物质通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷至甲醇/二氯甲烷1∶70)纯化而得到73g(70％)呈白色固体的中间体XXIV。

¹H NMR：(CD₃OD 400MHz)δ6.95(s，2H)，4.82-4.94(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，2.20-2.39(m，1H)，1.91-2.03(m，3H)，1.47(s，3H)，1.25(s，6H)

2.4中间体XIIIa(PG＝Boc)的制备

将N-溴琥珀酰亚胺(47.2g，0.26mol)于1小时期间分批添加至XXIV(63.0g，0.26mol)的CH₂Cl₂(1.5L)的冷却(冰-乙醇浴，-10℃)溶液中，且于类似温度下搅拌2小时。将该反应混合物于真空中浓缩，且将该残留物通过制备性HPLC纯化，而得到25.3g(30％)呈淡黄色固体的XIIIa。

¹H NMR：CD₃OD 400Mhzδ6.99-7.03(s，1H)，4.77-4.90(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，2.20-2.39(m，1H)，1.89-2.05(m，3H)，1.47(s，3H)，1.27(s，6H).

2.4a中间体XIII’a(PG＝Boc)的制备

于圆底烧瓶(1L)中，向碘(43.3g，170.5mmol，2当量)的氯仿(210ml)溶液中添加XXIV(20g，84.3mmol)于NaOH水溶液(2M，210ml)中的悬浮液。将该混合物于室温搅拌15小时。向产生的反应混合物中添加饱和Na₂S₂O₃水溶液(100ml)且将有机层分离。将含水层用氯仿(4x150ml)萃取。将有机层合并，用水清洗且于硫酸镁上干燥。将该固体过滤出来且将溶液蒸发至干而得到二碘化物(38.61g，89％)。

将如上所得到的中间体二碘化物(2.24g，4.58mmol)及亚硫酸钠(4.82g，38mmol)置于圆底烧瓶(100ml)中且悬浮于30％EtOH/水(80ml)中。将产生的混合物回流40小时。将溶剂除去且于添加H₂O(20ml)后，将该混合物于室温搅拌过夜。将该固体过滤出来，用水清洗且于真空烘箱中干燥而得到化合物XIII’a(1.024g，61％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16和1.38(2x br.s.，9H)，1.68-2.02(m，3H)，2.02-2.27(m，1H)，3.18-3.38(m，1H)，3.38-3.59(m，1H)，4.53-4.88(m，1H)，6.81(m，～0.1H)，7.05-7.28(m，～0.9H)，11.90-12.20(m，～0.9H)，12.22-12.40(m，～0.1H)

2.5中间体XVb(X＝Br；

PG＝Boc)的制备

将2，6-二溴萘(6.92g，24.2mmol)、硼酸酯IIIa(2g，4.84mmol)、NaHCO₃(813mg，9.68mmol)、(dppf)PdCl₂(710mg，0.968mmol)溶于甲苯(75ml)中。将水(1ml)加入且将该混合物回流加热7小时。将固体通过过滤法于dicalite上除去，且将滤液于二氧化硅上蒸发至干。通过用庚烷至乙酸乙酯的梯度洗脱，将该残留物经柱色谱法纯化。合并适当的流分且将溶剂于减压下除去。将该残留物(1.89g，79％)原样用于下一个步骤中。

2.6中间体XVIb(

PG＝Boc)的制备

将溴化物XVb(1890mg，3.83mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2437mg，9.59mmol)、KF(390mg；6.71mmol)及(dppf)PdCl₂(281mg，0.384mmol)溶解于甲苯(50ml)中且回流加热3天。

将该固体通过过滤法于dicalite上除去且将滤液于二氧化硅上蒸发至干。将该残留物通过柱色谱法，使用庚烷至乙酸乙酯的梯度液纯化。合并含有该产物的流分，且将溶剂于减压下除去。将该残留物(1.22g，59％)原样用于下一个反应中。

2.6a中间体XVIb(

PG＝Boc)的备选制备

于氮气下，将IIIa(25g，60.5mmol)、6-溴萘-2-基三氟甲烷磺酸盐(20g，56.7mmol)、K₃PO₄(36.65g，173mmol)及(PPh₃)₄Pd(717mg，0.62mmol)于THF(60ml)及水(15ml)中，使用加热罩于85℃(回流)搅拌2小时。将CH₂Cl₂(50ml)加入且将水层分离。将有机层经MgSO₄干燥且于过滤后，将滤液浓缩而产生粘性固体。残留物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯15/1至1/1)纯化而得到XVb(20g；40.6mmol)。将化合物XVb(1g，2.0mmol)、乙酸钾(0.5g，5.0mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.29g，5.0mmol)及Pd(dppf)Cl₂(0.1g)于DMF(15ml)中于氩气下搅拌。将该混合物于60℃加热5小时。于冷却后，添加CH₂Cl₂(50ml)且将该混合物用饱和NaHCO₃清洗。将水层分离且用CH₂Cl₂萃取。将有机层合并且经MgSO₄干燥。过滤后将溶剂除去且将该产物通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯10/1至1/1梯度洗脱)纯化，而产生呈浅黄色固体的XVIb(0.7g，1.3mmol，65％)。

2.6b中间体VIIIb(X＝Br；

PG＝Boc)的制备

步骤1

将6-溴-2-萘酸(72.3g，282mmol，1.0当量)悬浮于二氯甲烷(600ml)中且添加DMF(催化性，5滴)。将草酰氯(71.6g，564mmol，2.0当量)于1小时期间分配加入。将该反应混合物用在烧瓶口上安装设的CaCl₂干燥管中搅拌过夜。产生完全溶解。将该反应混合物浓缩，添加二氯甲烷(100ml)且将溶剂再蒸发，产生如油的6-溴-2-萘酰氯(76.1g，100％)将其原样使用于下一个步骤中。

步骤2

将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(41.3g，423mmol，1.5当量)溶解于蒸馏水(200ml)中且将碳酸钾(117g，3.0当量)光盘加入(CO₂逸出)。将水(300ml)及二氯甲烷(200ml)加入，且在搅拌下将6-溴-2-萘甲酰氯(76.1g，282mmol，1.00-当量)于二氯甲烷(300ml)的溶液分批加至该混合物中。将该反应混合物搅拌1小时。将有机层分离，于硫酸钠上干燥，过滤，浓缩且于真空中干燥过夜，产生呈褐色固体的6-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-萘甲酰胺(82.9g，100％)。

步骤3

于氮气下，在4-颈烧瓶中，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-萘甲酰胺(82.9g，282mmol，1当量)溶解于四氢呋喃(600ml)中。将该反应混合物于冰浴中冷却，且将甲基镁溴化物(3.2M于甲基-四氢呋喃中，197ml，2.2当量)于1小时期间逐滴加入，同时反应混合物的温度维持于10-15℃间。将该反应混合物进一步于冰浴中搅拌30分钟。然后将于冰浴上冷却的盐酸水溶液(2M，100ml)小心逐滴加入。将有机溶剂蒸发且将沉淀的产物用二氯甲烷(500ml)萃取。将该溶液于硫酸钠上干燥，过滤且浓缩。将该固体残留物于40℃真空中干燥产生1-(6-溴萘-2-基)乙酮(70.6g，99％)。

1-(6-溴萘-2-基)乙酮的备选制备方法

将2-溴萘(41.4g，200mmol)、乙酰氯(11.3ml，160mmol)、硝基苯(250ml)及AlCl₃(28g，210mmol)的混合物于100℃(油浴温度)搅拌4小时。将该产生的反应混合物冷却，倒在冰/水(100ml)上且过滤。将该滤液用水(100ml)清洗。将溶剂(硝基苯)通过蒸馏法除去。将产生的残留物由己烷中结晶出来而得到18g想要的产物(产量36％)。

1-(6-溴萘-2-基)乙酮：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 2.66(s，3H)7.66(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.86(d，J＝8.8Hz，1H)7.94(d，J＝8.8Hz，1H)8.02(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)8.13(d，J＝2.0Hz，1H)8.53(d，J＝1.8Hz，1H).

步骤4

将1-(6-溴萘-2-基)乙酮(55.6g，223mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1.3L)中。于30分钟期间逐滴添加二溴(78.3g，490mmol，2.2当量)。将该反应混合物搅拌1小时且浓缩，得到呈固体的2，2-二溴-1-(6-溴萘-2-基)乙酮，将其原样使用于下一个步骤中。

将2，2-二溴-1-(6-溴萘-2-基)乙酮(90.0g，221mmol，1.00)溶解于四氢呋喃(800ml)中，添加三乙胺(27.67ml，199mmol，0.9当量)接着加入亚磷酸二乙酯(45.8g，332mmol，1.50当量)。将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物过滤且将溶剂于真空中除去。将所得到的残留物溶解于乙酸乙酯(1.2L)中且用水清洗。将有机层分离，于硫酸钠上干燥，过滤且浓缩而产生粗制2-溴-1-(6-溴萘-2-基)乙酮(70.3g)。由乙腈中再结晶获得30g(第一批次)及6.5g(第二批次)的2-溴-1-(6-溴萘-2-基)乙酮(50％)。

步骤5

于20℃，将2-溴-1-(6-溴萘-2-基)乙酮(4.9g，14.9mmol，1当量)悬浮于乙腈(150ml)中。加入(L)-Boc-脯氨酸(3.22g，14.9mmol，1当量)，接着加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(2.83ml，16.4mmol，1.10当量)。将该反应混合物于20℃搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩。将该残留物溶解于二氯甲烷中且用盐酸水溶液(1％，100ml)及NaHCO₃水溶液连续清洗。于硫酸钠上干燥，过滤及浓缩后，将残留的油(6.52g，94％)原样使用于下一个步骤中。

将乙酸铵(16.3g，212mmol，15当量)添加至如上所得到的溶解于甲苯(150ml)中的化合物(6.52g，14.1mmol，1.00当量)中，且将该混合物回流过夜。将该反应混合物浓缩且将该残留物由乙腈(100ml)中结晶出来。将结晶过滤出来且于40℃真空中干燥，得到VIIIb(3.2g，51％)。

2.6c中间体IXb(

PG＝Boc)的制备

将VIIIb(3.076g，6.95mmol)、双频哪醇硼酸酯(2.648g，10.43mmol)、乙酸钾(1.365g，13.91mmol)及PdCl2(dppf)(254mg，0.348mmol)溶解于甲苯(30ml)中，且于氩气下于85℃加热17小时。将该反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(50ml)且将该混合物用饱和NaHCO₃溶液清洗。将有机相经MgSO₄干燥，过滤，于真空中浓缩且通过硅胶柱色谱法纯化(用20至50％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到IXb(2.63g，77％)。该产物可从己烷/异Pr₂O(3/2)中沉淀。

2.6d中间体VIIIc(X＝Br，

PG＝Cbz)的制备

向2-溴-1-(6-溴萘-2-基)乙酮(57.7g，175.9mmol，80％纯度)的乙腈(1L)溶液中，加入L-Cbz-脯氨酸(43.8g，175.9mmol)，接着加入二异丙基乙胺(33.4ml，193.5mmol)，且将该反应于室温搅拌40分钟。然后将溶剂于减压下除去且将所得到的残留物再溶解于二氯甲烷(500ml)中，用1％HCl(500ml)及饱和NaHCO₃水溶液(500ml)清洗。将有机相用MgSO4干燥，过滤且将溶剂于减压下除去而产生褐色油状残留物(80g)，将其原样使用于下一个步骤中。

将部份如上残留物(69.8g，140.6mmol)及乙酸铵(162.6g，2.11mol)于甲苯中搅拌且回流过夜。将该反应混合物冷却至室温且将溶剂于减压下除去。将所得到的残留物于二氯甲烷及水(1/1，1500ml)的混合物中搅拌至化合物VIIIc沉淀出来。于过滤及用水冲洗后，得到呈白色粉末的化合物VIIIc(61.3g，92％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.84-2.38(m，4H)，3.42-3.56(m，1H)，3.58-3.73(m，1H)，4.84-5.20(m，3H)，6.97-7.46(m，5H)，7.54-7.60(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.83-7.91(m，2H)，7.95-8.05(m，1H)，8.10-8.16(m，1H)，8.22-8.37(m，1H)，11.92-12.44(m，1H)

2.7中间体XVIIb(

PG＝Boc)的制备

向含有硼酸酯XVIb(1.22g，2.26mmol)、溴化物XIIIa(1072mg，3.39mmol)、碳酸氢钠(380mg，4.52mmol)、Pd(dppf)Cl₂(166mg，0.226mmol)的甲苯(50ml)中，加入水(1ml)。将产生的混合物回流加热过夜。将该反应混合物过滤，蒸发至干且通过柱色谱法纯化，用庚烷至乙酸乙酯梯度洗脱。合并所收集的含有该产物的流，且将挥发物于减压下除去。将该残留物(960mg，65％)如此使用于下一步反应中。

2.7a中间体XVIIb(PG＝Boc)的替代制备

将XVIb(10g，18.5mmol)、XIII’a(8.76g，24mmol)、NaHCO₃(9.32g，111mmol)及Pd(dppf)Cl2(1g)于氩气下于二氧六环/水(140ml，6/1)中搅拌。将该混合物加热至85℃达15小时。添加盐水(100ml)且将该混合物用CH₂Cl₂萃取，经MgSO₄干燥，过滤且溶剂蒸发后，将该残留物通过柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂至EtOAc梯度洗脱，得到XVIIb(7g，58％)。

2.7b中间体XVIIb(

PG＝Boc)的替代制备

于氮气下，向VIIIb(20.0g，45.2mmol，1.00当量)、IIIa(20.6g，49.7mmol，1.1当量)及碳酸氢钠(11.4g，136mmol，3.0当量)在1，4-二氧六环/水(500ml，5∶1)的经搅拌的去氧化溶液中，加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(2.50g，4.52mmol，0.1当量)。将该混合物于氩气下于80℃加热15小时且冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷(500ml)稀释且用盐水(2x150ml)清洗，于硫酸镁上干燥；过滤且蒸发至干，获得暗褐色泡沫(43g)。将该泡沫使用硅胶柱色谱法纯化(用0-6％MeOH/CH₂Cl₂梯度洗脱)，得到呈灰白色粉末的XVIIb(19.52g，65％)。

2.8中间体XVIIIb

的制备

向XVIIb(960mg，1.48mmol)的CH₂Cl₂(25ml)溶液中加入HCl(5-6M于异丙醇中，5ml)。将该混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将所得到的固体于真空中干燥且原样使用于下一个步骤中。

2.8a中间体XVIIIb

的替代制备

将XVIIb(19.52g，30.1mmol，1.00当量)溶解于二氯甲烷(200ml)中，且加入含HCl的异丙醇(5-6N，300ml)。将该反应混合物于室温搅拌1小时。将tBuOMe(1000ml)加至悬浮液且将该浆料于室温搅拌30分钟。将滤出的固体用tBuOMe(2x100ml)冲洗且于真空中干燥过夜，获得呈粉末的XVIIIb(15.2g)。

¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)δppm 2.15-2.37(m，2H)，2.37-2.52(m，2H)，2.52-2.69(m，2H)，2.69-2.88(m，2H)，3.56-3.71(m，4H)，5.19-5.41(m，2H)，7.90-8.02(m，3H)，8.05(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，8.10-8.25(m，4H)，8.30(d，J＝1.4Hz，1H)，8.47(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例2a-式XXVI及XXVII

化合物的合成

2a.1中间体XXVb(PG＝Cbz；PG’＝Boc)的制备

向IXb(2.63g，5.37mmol)、IIb(2.80g，6.99mmol)、PdCl2(dppf)(298mg，0.537mmol)及碳酸氢钠(1.354g，16.12mmol)中加入二氧六环/水(50ml，5/1)。将该反应于氩气压下于80℃加热13小时。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释且添加盐水，将混合物于dicalite上过滤且将有机相分开。将有机相用MgSO4干燥，将溶剂于减压下除去且通过柱色谱法(梯度由0至3％甲醇于CH₂Cl₂中)纯化，产生XXVb(2.086g，57％)。

2a.2中间体XXVc(

PG＝Boc；PG’＝Cbz)的制备

向VIIIc(36.1g，75.8mmol)、IIIa(28.5g，68.89mmol)及碳酸氢钠(17.36g，206.7mmol)的二氧六环/水(500ml，5/1)的搅拌溶液中于添加PdCl₂(dppf)(5.04g，6.889mmol)之前，用氮气冲洗10分钟。将该混合物于氩气下于80℃加热15小时。将该反应冷却至室温，用二氯甲烷(500ml)稀释且用盐水(2x300ml)清洗。有机相经MgSO₄干燥，过滤且蒸发而产生黑色泡沫。将该混合物于EtOAc(300ml)中搅拌，过滤出黑色沉淀物且将滤饼用更多EtOAc(200ml)清洗。将庚烷(1.5L)缓缓加至EtOAc-滤液中且将沉淀物过滤，产生XXVc(28.35g，60％)。

2a.3XXVIIb(

PG’＝Boc)的制备

将碳酸钾(334mg，2.42mmol)加至XXVb(2.086g，3.054mmol)、Pd/C(10％，0.5g)及数滴水于甲醇(40ml)的溶液中。将该反应置于氢气压下2.5小时。将混合物于dicalite上过滤，将溶剂于减压下除去，且将该产物通过硅胶柱色谱法(甲醇在CH₂Cl₂中由0-3％，然后CH₂Cl₂甲醇/NH₃(7N)由3-10％的梯度)纯化，产生XXVIIb(1.018g，61％)。

2a.4XXVIb(

PG＝Boc)的制备

将碳酸钾(4.8g，34.7mmol，0.9当量)加至于圆底烧瓶(2L)中含有10％Pd/C(2g)、XXVc(26.35g，38.6mmol，1.00当量)、甲醇(800ml)及水(5ml)的混合物中。将该反应混合物于氢气压下搅拌过夜。然后，添加额外的催化剂(10％Pd/C，2g)，且将该反应混合物于氢气压下进一步搅拌2小时。然后，加入额外的碳酸钾(4.8g，34.7mmol，0.9当量)及催化剂(10％Pd/C)(2g)，且将该混合物于氢气下进一步搅拌过夜。将该反应混合物于快速(speed plus)dicalite(硅藻土助滤器)上过滤且用甲醇(2x50ml)清洗。将溶剂蒸发而获得呈褐色的粉末，将其溶解于二氯甲烷(400ml)中且用水(2x200ml)清洗于硫酸镁上干燥，过滤且蒸发至干。将产生的粗制物质(23g)于硅胶柱色谱法中进行(用0-5％甲醇于二氯甲烷中，接着5-10％甲醇(7N NH₃)于二氯甲烷中梯度洗脱)，得到呈淡褐色粉末的XXVIb(13.85g，65％)。

实施例2b-N-甲氧基羰基氨基酸的合成

2b.1(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸的合成

于圆底烧瓶(1L)中，向含有L-缬氨酸(20g，167.3mmol)的经搅拌的NaOH(1M，167ml)水溶液中添加碳酸钠(8.866g，83.6mmol)。将该烧瓶于冰-水浴中冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸甲酯(17.4g，184mmol)，且将该反应混合物搅拌15小时且到达室温。将该反应混合物用乙醚(3x200ml)分离，且将含水层包容于圆底烧瓶中且于冰-水浴中冷却。将浓HCl(水性)逐滴加入直到pH 2。使该混合物至室温且用二氯甲烷(3x200ml)萃取。合并有机层、干燥(硫酸钠)，且将固体通过过滤法除去。将滤液的溶剂于减压下除去而获得白色固体。将该白色固体于真空中进一步干燥(25.3g，86％)。

2b.2((S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸的合成

类似N-甲氧基羰基-L-缬氨酸，使用L-环丙基甘氨酸替代L-缬氨酸，合成(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸。

2b.3((2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸的合成

类似N-甲氧基羰基-L-缬氨酸，使用L-异亮氨酸替代L-缬氨酸，合成(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸。

2b.42-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸

类似N-甲氧基羰基-L-缬氨酸，使用(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸替代L-缬氨酸，合成2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。

2b.5(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸的合成

类似N-甲氧基羰基-L-缬氨酸，使用O-甲基-L-苏氨酸替代L-缬氨酸，合成(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸。二氯甲烷的萃取进行10次而不是3次。

2b.6(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸的合成

于圆底烧瓶(250ml)中，将NaOH(1M，2.6ml)水溶液在搅拌下加至L-亮氨酸(4g，30.5mmol)中。于该溶液中添加碳酸钠(1.62g，15.2mmol)。将烧瓶于冰-水浴中冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸甲酯(2.6ml，33.5mmol)，且将该反应混合物搅拌15小时且到达室温。将该反应混合物用乙醚(3x50ml)分离，且将含水层包容于圆底烧瓶中，且于冰-水浴上冷却。将浓HCl(水溶液)逐滴加入直到pH 2。使该反应混合物至室温且用2-Me-THF(3x50ml)萃取。将有机层集中，干燥(MgSO4)，将固体通过过滤法除去，且将滤液的溶剂于减压下除去。将该化合物通过硅胶快速色谱法纯化，用CH₂Cl₂至CH₂Cl₂/MeOH/乙酸17/2/1梯度洗脱。将含有产物的流分合并且将溶剂于真空中除去，产生N-甲氧基羰基-L-亮氨酸(1.9g，32％)。

2b.7(S)-4-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸的合成

向Boc-O-甲基-L-高丝氨酸-二环己基胺盐(5g，12.1mmol)中加入含有HCl的异丙醇(5-6N，50ml)。将该混合物搅拌过夜。将挥发物除去且将该残留物于真空中干燥。在搅拌下，向所得到的残留物中加入水(10ml)及NaOH(19M，2ml)。于该溶液中添加碳酸钠(2.89g，27.3mmol)。将该烧瓶于冰-水浴中冷却至0℃。将氯甲酸甲酯(2.17ml，27.3mmol)逐滴加入，且将该反应混合物搅拌15小时且到达室温。将溶剂除去且将该残留物通过HPLC(RP Vydac Denali C18-10微米，250g，5公分)纯化。流动相(0.25％NH₄HCO₃溶液于水、MeOH+CH3CN中)，收集想要的流分，且将溶剂除去，产生N-甲氧基羰基-O-甲基-L-高丝氨酸(1.77g，76％)。

2b.8(2S，3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸的合成

于圆底烧瓶(1L)中，将NaOH(1M，167ml)水溶液于搅拌下加至L-苏氨酸(20g，30.5mmol)中。向该溶液中添加碳酸钠(9.8g，92.3mmol)。将该烧瓶于冰-水浴中冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸甲酯(14.3ml，184.7mmol)，且将该反应混合物搅拌15小时且到达室温。将该反应混合物用CH₂Cl₂(3x50ml)清洗，且将含水层包容于圆底烧瓶中且于冰-水浴上冷却。将浓HCl(水性)逐滴加入直到pH 2。将该水溶液带至室温且将水于真空中除去。将该残留物于MeOH/CH₂Cl₂的2∶1混合物中提取(150ml)，过滤且用MeOH/CH₂Cl₂的2∶1混合物(50ml)清洗。将滤液浓缩且于40℃真空中干燥，产生白色泡沫(29.1g，98％)。

2b.9(S)-2-环戊基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸的合成

类似N-甲氧基羰基-L-缬氨酸，使用(S)-2-氨基-2-环戊基乙酸替代L-缬氨酸，合成(S)-2-环戊基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸。

2b.10(2S，3R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸的合成

类似N-甲氧基羰基-L-缬氨酸，使用(2S，3R)-2-氨基-3-甲基戊酸替代L-缬氨酸，合成(2S，3R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸。

2b.11(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸的合成

于0℃，向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸(14g，92.6mmol)的水(250ml)的溶液中加入LiOH(14.8g，618.7mmol)，且将该混合物搅拌15分钟。将氯甲酸甲酯(17.9ml，231.5mmol)逐滴加至该溶液中，且将该混合物于0℃搅拌2小时。然后将该混合物用浓HCl酸化直到pH 1。将该混合物用EtOAc萃取，将有机相于真空中浓缩。将该残留物于真空中干燥过夜，产生(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(11.8g；60.9mmol)。

实施例3-式I化合物的合成

3.1.化合物1号的制备

将无水吡啶(5ml)加至化合物XVIIIa(267mg，～0.49mmol)中，且将溶剂于真空中除去，将此再重复二次。然后加入无水DMF(5ml)、DIPEA(0.845ml，4.91mmol)、HATU(466mg，1.23mmol)及N-甲氧基羰基-L-缬氨酸(215mg，1.23mmol)。将该混合物于室温搅拌2小时。再次将相同当量的试剂加入，且将该混合物进一步搅拌2小时。将CH₂Cl₂(20ml)加入且将该混合物用10％柠檬酸(20ml)接着用饱和NaHCO₃清洗。将有机相经MgSO₄干燥，且将固体通过过滤法除去。将溶剂蒸发且通过硅胶色谱法(0-10％甲醇于CH₂Cl₂中)纯化，产生呈固体的化合物1(170mg，0.226mmol)。方法A：Rt：4.18分钟。m/z＝：713.4(M+1)+精确质量：712.37；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.99-11.63(2H，s(br))，7.88-7.44(8H，m)，7.36-7.26(2H，m)，5.26-5.16(1H，m)，5.06-5.14(1H，m)，4.14-4.04(2H，m)，3.90-3.77(4H，m)，3.55(6H，s)，2.32-1.94(10H，m)，1.00-0.79(12H，m).

3.2化合物2至4的制备

化合物2依照对化合物1所报导的方法，使用-N-甲氧基羰基-O-甲基-L-苏氨酸替代N-甲氧基羰基-L-缬氨酸而合成。

化合物2.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.12-12.26(1H，m)，11.69-11.83(1H，s(br))，7.33-7.86(8H，m)，7.18-7.31(2H，m)，5.15-5.25(1H，m)，5.05-5.13(1H，m)，4.25-4.38(2H，m)，3.77-3.95(4H，m)，3.55(6H，s)，3.45-3.52(2H，m)，3.20(6H，s)，1.79-2.38(8H，m)，1.14-1.06(6H，m).

化合物3依照对合成化合物1所报导的方法，使用中间体XVIIIb替代中间体XVIIIa而制备。

化合物3.¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.34(2H，s)，8.21(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.69Hz)，8.06-8.11(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝8.88，1.61Hz)，7.88-7.96(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.48Hz)，7.32(1H，d，J＝8.48Hz)，7.34(1H，d，J＝8.53Hz)，5.27(1H，dd，J＝8.17，5.33Hz)，5.17(1H，t，J＝7.00Hz)，4.15(2H，t，J＝7.95Hz)，3.84-3.96(4H，m)，3.56(6H，s)，2.38-2.47(2H，m)，1.95-2.30(8H，m)，0.86(3H，d，J＝6.70Hz)，0.85(3H，d，J＝6.70Hz)，0.81(6H，d，J＝6.63Hz).

化合物3及相关HCl盐的替代制备

将N-甲氧基羰基-L-缬氨酸(3.09g，17.7mmol，2.1当量)溶解于二氯甲烷(300ml)中。添加三乙胺(11.7ml，84.1mmol，10当量)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓(carbenium)六氟磷酸盐(7.57g，17.7mmol，2.1当量)。将该反应混合物于室温搅拌5分钟，其后将XVIIIb(5g，8.41mmol，若x.HCl等于4HCl时)加入。继续搅拌30分钟。将含有HCl的iPrOH(6N)加至该混合物(直到pH＝2)中，且将产生的混合物搅拌5分钟。然后将该溶液用饱和碳酸钠水溶液(2x200ml)清洗且用盐水(200ml)清洗一次。将有机层分离，于硫酸镁上干燥且过滤。溶剂于真空中除去后，将所得到的残留物于真空中进一步干燥而获得橘色粉末(6.84g)。

将该粉末通过硅胶柱色谱法纯化，使用0至10％MeOH(7N NH₃)的二氯甲烷梯度液洗脱，产生呈泡沫的化合物3(2.81g)。

将化合物3溶解于iPrOH(40ml)中，且加入HCl(6N于iPrOH中，10ml)。将挥发物于真空中除去。然后加入iPrOH(30ml)且将该混合物回流加热。将溶液冷却至室温且于室温搅拌4天。将tBuOMe(100ml)加至该溶液而产生白色沉淀，于氮气压下将其过滤，立即用tBuOMe(3x10ml)清洗且于40℃真空下干燥。将该残留物与乙腈混合且蒸发至干(2x)。将该残留物于乙腈(150ml)中搅拌，且将该混合物经超声处理达10分钟。将该沉淀物于氮气压下过滤，用乙腈(50ml)清洗二次且于40℃真空中干燥，产生微黄色粉末(4g)。

化合物3的HCl盐：

¹H NMR(600MHz，二甲基甲酰胺-d₇，280K)δppm 0.86(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(d，J＝7.0Hz，6H)，2.03-2.20(m，2H)，2.26-2.37(m，3H)，2.39-2.61(m，5H)，3.61-3.63(m，6H)，3.93-4.01(m，2H)，4.23-4.32(m，2H)，4.32-4.39(m，2H)，5.49(t，J＝7.5Hz，1H)，5.52(dd，J＝8.3，5.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.6，1.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.32(s，1H)，8.41(s，1H)，8.88(s，1H).

C₄₂H₅₀N₈O₆.2HCl.4H₂O的分析计算值：C 55.56，H 6.66，N 12.34。实测值：C 55.00，H 6.60，N 12.30。

化合物4依照对合成化合物2所报导的方法，使用中间体XVIIIb替代中间体XVIIIa而制备。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.07-8.30(m，2H)，7.88-7.98(m，3H)，7.73-7.87(m，2H)，7.50-7.67(m，3H)，7.21-7.33(m，2H)，5.18-5.24(m，1H)，5.06-5.16(m，1H)，4.31(m，2H)，3.80-3.95(m，4H)，3.56(s，6H)，3.43-3.53(m，2H)，3.20(s，6H)，1.80-2.35(m，8H)，1.05-1.20(m，6H)，

3.3化合物9、11、13、16、17、18的制备

3.3.1化合物9的制备

3.3.1.1中间体XIII’b的制备

于0℃时，向含有XIII’a(5.3g，14.6mmol)的CH₂Cl₂(10ml)中加入TFA(25ml)。将该混合物温热至室温且搅拌30分钟。将挥发物除去，且将CH₂Cl₂(10ml)及DIPEA(15ml)加至所得到的(S)-4-碘-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑的TFA盐。将该混合物的一半使用于下。

于另一个烧瓶中，将无水DMF(5ml)加至(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.77g，10.12mmol)及HATU(3.57g，9.40mmol)。加入DIPEA(5ml，28.7mmol)，接着将如上制备的(S)-4-碘-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑混合物的一半加入。

将该混合物搅拌过夜。加入CH₂Cl₂且将该混合物用盐水、10％AcOH及浓NaHCO₃清洗。于MgSO4干燥且过滤后，将溶剂除去。将该混合物通过柱色谱法纯化，使用CH₂Cl₂至CH₂Cl₂/MeOH 95/5梯度洗脱。将含有产物的流分合并且将溶剂除去。将所得到的残留物溶解于CH₂Cl₂中且用10％柠檬酸清洗。将水层用饱和NaHCO₃小心地中和且用CH₂Cl₂再次萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥且过滤后，将溶剂除去。将所得到的XIII’b(790mg，26％)原样使用于下一步反应中。

3.3.1.2中间体XXIb(

PG＝Boc；

)的制备

将XVIb(867mg，1.61mmol)、XIII’b(790mg，1.88mmol)、碳酸氢钠(316mg，3.76mmol)及Pd(dppf)Cl2(138mg，0.188mmol)溶解于THF/H₂O(2.5ml，4/1)中，且于微波炉中于100℃加热60分钟。将该反应混合物于dicalite上过滤，将挥发物通过旋转蒸发作用由滤液中除去，且将该残留物通过硅胶柱色谱法纯化(用CH₂Cl₂至CH₂Cl₂/MeOH9/1梯度洗脱)。将含有XXIb的流分集中且将溶剂于减压下除去，产生呈灰白色粉末的XXIb(580mg，44％)。

或者，化合物XXIb可由化合物XXVIb起始，以类似如在由XXVIb合成化合物XXIc中所述方法，除了于XXIb的合成中用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸替代(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸，其用于合成XXIc。

3.3.1.3化合物9的制备

向含有XXIb(580mg，0.822mmol)的CH₂Cl₂(10ml)中加入含有HCl的iPrOH(5-6N，3ml)。将该混合物于室温搅拌2小时。将挥发物除去且加入含有Hunigs’碱(0.53ml，4当量)的DMF(5ml)。将该混合物加至含有HATU(469mg，1.23mmol，1.5当量)、(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(318mg，1.64mmol，2当量)及Hunigs’碱(0.15ml，1.1当量)于DMF(5ml)的预先混合(10分钟)的溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟。加入15滴浓HCl且于15分钟后将挥发物通过旋转蒸发作用除去。将该残留物通过硅胶柱色谱法纯化，经CH₂Cl₂至9/1CH₂Cl₂/MeOH(7N NH₃)梯度洗脱。合并含有该产物的流分，且将溶剂于减压下除去而产生呈白色粉末的产物9(121mg，18％)。

¹H NMR(600MHz，CD₃OD-d₄)δppm 8.04-8.25(2H，m)7.37-7.97(8H，m)，5.33(1H，dd，J＝4.7；7.9Hz)，5.21(1H，dd，J＝5.6；7.9Hz)4.48(1H，d，J＝4.7；Hz)4.25(1H，d，J＝7.6Hz)，3.86-4.04(4H，m)3.68-3.73(1H，m)3.63-3.68(6H，m)3.27(3H，s)1.99-2.49(9H，m)1.14-1.19(3H，m)0.95-0.99(3H，m)0.90-0.93(3H，m)

3.3.1.4化合物13的制备

化合物13可类似如XXIb转化成化合物9中所述，使用(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸替代(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸而合成。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.71-12.51(2H，m)7.51-8.31(10H，m)7.22-7.39(2H，m)5.06-5.45(2H，m)4.02-4.19(2H，m)3.75-3.95(4H，m)3.52-3.57(6H，m)1.81-2.30(9H，m)1.65-1.79(1H，m)1.39-1.53(1H，m)1.02-1.14(1H，m)0.74-0.98(12H，m)

3.3.2化合物11的制备

3.3.2.1中间体XIXb(

PG＝Boc；

)的制备

将HATU(776mg，2.04mmol)、DIPEA(0.48ml，2.78mmol)及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(357mg，2.04mmol)溶解于无水DMF(10ml)中且于室温搅拌5分钟。将XXVIIb(1.018g，1.855mmol)加入，且将该反应于室温搅拌1小时。加入二氯甲烷(100ml)且将该混合物用饱和NaHCO₃-溶液(3x100ml)清洗。将有机相经MgSO₄干燥，过滤且将溶剂蒸发。将该残留物原样用于下一步反应中。

3.3.2.2中间体XXb

的制备

将XIXb(1.309g，1.855mmol)溶解于CH₂Cl₂(10ml)中，且将含有HCl的iPrOH(5-6N，15ml)加入。将该混合物于室温搅拌35分钟。将tBuOMe(50ml)加入且将该浆料于室温搅拌30分钟。将滤出的固体用tBuOMe(50ml)冲洗，且于真空烘箱中于40℃干燥而产生XXb(1.137g)。

3.3.2.3化合物11的制备

将HATU(858mg，2.26mmol)、DIPEA(0.808ml，4.69mmol)及(2S，3R)-3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基)丁酸(432mg，2.26mmol)溶于无水DMF(10ml)，于室温搅拌5分钟。加入XXb(1.137g，1.59mmol)于室温搅拌反应物2小时，之后加入更多DIPEA(1.5当量)且将该混合物再搅拌1小时。加入二氯甲烷(100ml)，且将该混合物用饱和NaHCO₃-溶液(3x100ml)清洗，有机相经MgSO₄干燥，过滤，将溶剂蒸发且于柱上使用0至5％甲醇/二氯甲烷的梯度液纯化，得到11(585mg，47％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，NH用D₂O交换)δppm：0.78-0.91(m，6H)1.05-1.19(m，3H)，1.86-2.30(m，9H)，3.21(s，3H)，3.46-3.62(m，7H)，3.78-3.96(m，4H)，4.02-4.16(m，1H)，4.26-4.40(m，1H)5.05-5.16(m，1H)5.18-5.26(m，1H)，7.53-8.33(m.，10H)

3.3.3化合物16及17的制备

3.3.3.1中间体XXIc(

PG＝Boc；)的制备

向盛有(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(2.39g，12.6mmol，1.05当量)的100ml圆底烧瓶中，加入二甲基甲酰胺(60ml)、三乙胺(3.34ml，24.1mmol，2.00当量)及HATU(4.80g，12.6mmol，1.05当量)。将该反应混合物搅拌5分钟且加入XXVIb(6.60g，12.0mmol，1.00当量)。将该混合物经超声处理达1分钟以溶解各物质。将该反应混合物于室温搅拌20分钟。将饱和Na₂CO₃-水溶液(20ml)加至该混合物(pH试纸检查pH＝11)。将该化合物由水相中用二氯甲烷(5x150ml)萃取出来，且将合并的有机层用饱和Na₂CO₃-水溶液(150ml)清洗，于硫酸镁上干燥，过滤且将滤液蒸发至干而得到XXIc(9.3g)，将其原样使用于下一个步骤中。

3.3.3.2中间体XXIIc

的制备

将XXIc(8.66g，12.0mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(40ml)中，加入含有5-6N HCl的异丙醇(40ml，200mmol，17当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。将tBuOMe(400ml)加至该溶液中且将产生的浆料于室温搅拌30分钟。将滤出的固体用tBuOMe(2x100ml)及二氯甲烷(100ml)冲洗且于真空中干燥过夜，得到XXIIc(8.35g)。

3.3.3.3化合物16的制备

于盛有(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(481mg，2.74mmol)的圆底烧瓶(500ml)中，加入二氯甲烷(300ml)、二异丙基乙胺(3.7ml，21mmol)及HATU(1.04g，2.74mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟且加入XXIIc(2.00g，2.74mmol，若x HCl等于3HCl，1.0当量)。将该反应混合物于室温搅拌2.5小时。将该反应混合物用饱和Na₂CO₃-水溶液(2x100ml)、盐水(100ml)清洗，经MgSO₄干燥，过滤且将滤液蒸发至干而得到褐色残留物。将该残留物使用硅胶柱色谱法纯化，用0-5％MeOH(7N NH₃)于DCM中梯度洗脱，得到白色粉末(1.55g)。将该粉末与HCl水溶液(1M)及甲醇(15ml)混合，且用饱和碳酸氢钠水溶液再次中和。将该混合物用DCM(400ml)萃取。将有机层分离且用水(4x150ml)清洗；于硫酸镁上干燥且于真空中蒸发至干。于真空烘箱中于40℃干燥过周末，获得呈白色粉末的化合物16(1.49g)。

于化合物XXIIc上的HCl计量并未测定。该方法采用上述量进行。如果于前文方法中x HCl等于3HCl时，则使用1.0当量HATU及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸及～8当量二异丙基乙胺。理论上x HCl等于4HCl时，则使用1.05当量HATU及S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸及～8当量二异丙基乙胺。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.79-1.05(m，12H)，1.06-1.26(m，1H)，1.42-1.66(m，1H)，1.69-1.87(m，1H)，1.94-2.51(m，9H)，3.66(2s，6H)，3.82-4.14(m，4H)，4.23-4.31(m，2H)，5.18-5.23(m，1H)，5.27-5.32(m，1H)，7.33-7.53(m，1H)，7.53-7.75(m，2H)，7.75-8.01(m，5H)，8.01-8.33(m，2H)

3.3.3.4化合物17的制备

于盛有(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(524mg，2.74mmol)的圆底烧瓶(500ml)中，加入二氯甲烷(300ml)、二异丙基乙胺(3.7ml，21mmol)及HATU(1.04g，2.74mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟且加入XXIIc(2.00g，2.74mmol，如果x HCl等于3HCl，1.0当量)。将该反应混合物于室温搅拌2.5小时。将该反应混合物用饱和Na₂CO₃-水溶液(2x100ml)、盐水(100ml)清洗，经MgSO₄干燥，且过滤并将该滤液蒸发至干而获得褐色残留物。将该残留物使用硅胶柱色谱法纯化；用0-5％MeOH(7N NH₃)于CH₂Cl₂中梯度洗脱，而获得呈白色粉末的化合物17(1.24g)。

于化合物XXIIc上的HCl计量并未测定。该方法采用上述量进行。如于前文方法中x HCl等于3HCl，则使用1.0当量HATU及(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸及～8当量二异丙基乙胺。理论上x HCl等于4HCl，则使用1.05当量HATU及(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸及～8当量二异丙基乙胺。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.83-1.00(m，6H)，1.10-1.22(m，4H)，1.49-1.65(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，1.92-2.52(m，8H)，3.27(s，3H)，3.62-3.77(m，7H)，3.84-4.08(m，4H)，4.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.48(d，J＝4.9Hz，1H)，5.16-5.25(m，1H)，5.33(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，7.24-8.35(m，10H)

化合物17的.2HCl.4H₂O盐的制备

将化合物17(315mg，0.39mmol)溶解于HCl/iPrOH(6N HCl)(10ml)中且将挥发物除去。于室温下，于开口烧瓶中，将该盐在乙腈(6ml)中搅拌过夜。将该混合物蒸发至干。将残留的水于30℃减压下通过重复添加乙腈(4x40ml)并蒸发而共沸除去。然后将该粉末于室温的密闭圆底烧瓶中的乙腈中搅拌，过夜，过滤且立即于真空中干燥过夜，而获得白色粉末(263mg)。所得到的固体通过元素分析法、阴离子离子色谱法及H₂O滴定法分析，而具有C₄₃H₅₂N₈O₇.2HCl.4H₂O。

C₄₃H₅₂N₈O₇.2HCl.4H₂O的分析计算值：C 55.07，H 6.66，N 11.95。实测值：C 55.04，H 6.57，N 12.09计算的.4H₂O：7.68，实测值：7.96；离子色谱法(阴离子)计算值：2Cl-7.56，实测值：7.75

¹H NMR(600MHz，二甲基甲酰胺-d₇，280K)δppm 0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07-1.13(m，1H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)，1.40-1.47(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.08(dt，J＝12.4，7.6Hz，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.29-2.37(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.48(dd，J＝12.9，6.2Hz，1H)，2.50-2.55(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，3.27(s，3H)，3.61(s，3H)，3.62(s，3H)，3.93-4.04(m，3H)，4.29-4.33(m，2H)，4.35(dd，J＝8.7，7.5Hz，1H)，4.50(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)，5.46(t，J＝7.6Hz，1H)，5.53(dd，J＝8.2，5.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02-8.06(m，2H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.33(s，1H)，8.42(s，1H)，8.89(s，1H)

化合物17的.H₂SO₄盐的制备

将化合物17(15.0g，0.0189mol)及乙醇(750ml)于N₂下加至三颈烧瓶中。将该混合物加热至65-70℃且搅拌30分钟。将硫酸(2.0g，0.0204mol)的乙醇(750ml)溶液于65-70℃于1小时期间逐滴加入。将该混合物于N₂下搅拌2至3小时。然后将该混合物冷却至25-30℃且再搅拌1至2小时。将产生的悬浮液过滤且于50-60℃真空干燥至少12小时，而产生16g(94.8％)白色固体，经分析其为化合物17的H₂SO₄盐。

该H₂SO₄盐的水溶液，以mg/ml计，于pH 1.2＝32.23；于pH 2.2＝13.34；于pH 4＝0.26；于pH 7.4＝0.001；于pH 12＝0.02。

3.3.4化合物18的制备

3.3.4.1中间体XXId(

PG＝Boc；)的制备

向XXVIb(3.33g，6.07mmol)的无水DMF(35ml)溶液中，加入DIPEA(1.57ml，9.104mmol)及N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酸(1.29g，6.68mmol)。将其于添加HATU(2.53g，6.68mmol)之前搅拌5分钟且将该反应于室温搅拌30分钟。将该反应用二氯甲烷(100ml)稀释且用饱和NaHCO₃-溶液(3x100ml)清洗。有机相经MgSO₄干燥，过滤，蒸发且将所得到的化合物XXId原样使用于下一个步骤中。

3.3.4.2中间体XXIId

的制备

向XXId(4.38g，6.07mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入含5-6NHCl的异丙醇(50ml)，于室温搅拌该混合物4小时。加入tBuOMe(100ml)且将该浆料于室温搅拌30分钟。将滤出的固体用tBuOMe(50ml)冲洗且再次将tBuOMe(100ml)加至滤液中。过滤形成的新沉淀物且用tBuOMe清洗。收集所有的沉淀物且置于真空烘箱中过夜。得到呈白色粉末的产物XXIId(3.61g)且原样使用于下一个步骤中。

3.3.4.3化合物18的制备

将HATU(1.97g，5.189mmol)、DIPEA(4.26ml，24.71mmol)及N-甲氧基羰基-L-异亮氨酸(981.8mg，5.189mmol)溶解于无水DMF(10ml)中，且于加入XXIId(3.61g，4.94mmol，如果x HCl等于3HCl)之前于室温搅拌5分钟。于室温1小时后，加入浓HCl(3ml)且将其搅拌5分钟。将该反应用Na₂CO₃中和，用二氯甲烷(50ml)稀释且用水(2x100ml)清洗。将有机相经MgSO₄干燥，于减压下浓缩且将该残留物通过柱色谱法(甲醇于CH₂Cl₂中)纯化而产生18(2.17g)。

化合物18的2HCl.4H₂O盐的制备

将化合物18(485mg；0.611mmol)溶于iPrOH(15ml，6N HCl)且将挥发物于真空中除去。加入乙腈(10ml)且将该混合物于40℃加热10分钟而获得粘性沉淀物。加入水(0.4ml)而获得无色溶液。将乙腈(15ml)逐滴加入而获得粘性沉淀物。将部分该溶液(～5ml)于40℃蒸发而获得均质溶液。再次加入乙腈(20ml)且无沉淀物形成。将挥发物于真空中除去。于30℃减压下，将该残留的水通过重复添加乙腈(4x40ml)且蒸发而共沸除去。将所得到的粉末于室温密闭圆底烧瓶中的乙腈中搅拌过夜，过滤且立即于真空中干燥过夜而获得微黄色粉末(365mg)。

所得到的固体通过元素分析法、阴离子离子色谱法及H₂O滴定法分析而具有C₄₃H₅₂N₈O₇.2HCl.4H₂O。

C₄₃H₅₂N₈O₇.2HCl.4H₂O的分析计算值：C 55.07，H 6.66，N 11.95。实测值：C 54.54，H 6.54，N 12.18计算的.4H₂O：7.68，实测值：7.55；离子色谱法(阴离子)计算值：2Cl^-7.56实测值：7.36

¹H NMR(600MHz，二甲基甲酰胺-d₇，280K)δppm 0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，3H)，1.05-1.14(m，1H)，1.15(d，J＝6.2Hz，3H)，1.39-1.50(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.28-2.37(m，1H)，2.40-2.62(m，5H)，3.27(s，3H)，3.61(s，3H)，3.62(s，3H)，3.93-4.00(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，4.36(m，2H)，4.47(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，5.46(t，J＝7.6Hz，1H)，5.51(dd，J＝7.9，5.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01-8.03(m，2H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.32(s，1H)，8.41(s，1H)，8.90(s，1H)

3.4化合物5至8、10、12、14、15、19、20、21的制备

3.4.1化合物5的制备

将HATU(268mg，0.71mmol)、DIPEA(0.334ml，2mmol)、XVIIIb(200mg，0.34mmol，如果x HCl等于4HCl)及(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸(145mg，0.84mmol)于无水DMF(5ml)中一起混合。将该混合物于室温搅拌1小时。将CH₂Cl₂加入且将该混合物用饱和NaHCO₃清洗二次。有机相用MgSO₄干燥且过滤后，将溶剂于真空中除去。将该混合物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱用0-5％MeOH于CH₂Cl₂中)纯化，产生化合物5(100mg，38％)。

3.4.2化合物6至8、10、12、14、15、19、20、21的合成

化合物6可依照对化合物5所报导的方法，使用(2S，3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸替代(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸而合成。

化合物7可依照对化合物5所报导的方法，使用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸替代(S)-2-环-丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸而合成。

化合物8可依照对化合物5所报导的方法，用(2S，3S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基戊酸替代(S)-2-环丙基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸而合成。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.82-0.94(m，12H)，1.04-1.28(m，2H)，1.41-1.62(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，2.12-2.45(m，6H)，2.53-2.73(m，2H)，3.66(s，6H)，3.82-4.00(m，2H)，4.13-4.23(m，2H)，4.24-4.31(m，2H)，5.25-5.31(m，1H)，5.34-5.41(m，1H)，7.84-7.91(m，2H)，7.94-8.05(m，3H)，8.07-8.17(m，3H)，8.25-8.33(m，2H)

化合物10可依照对化合物5所报导的方法，使用(S)-4-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸替代(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸而合成。

化合物12可依照对化合物5所报导的方法，使用2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸替代(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸而合成。

化合物14可依照对化合物5所报导的方法，使用(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸替代(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸而合成。

化合物15可依照对化合物5所报导的方法，使用(S)-2-环戊基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸替代(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸而合成。

化合物19可依照对化合物5所报导的方法，使用(2S，3R)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基戊酸替代(S)-2-环丙基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸而合成。

化合物20及21可根据类似那些分别于合成化合物17及18时所举例说明的方法合成，除了相应的中间体(S，R)-XXVc由化合物(S)-IIIa及(R)-VIIIc起始合成，其与由(S)-IIIa及(S)-VIIIc合成的(S，S)-XXVc形成对比。如同对制备(S)-VIIIc的范例，(R)-VIIIc可通过使用CBz-D-脯氨酸替代CBz-L-脯氨酸制备。

所有化合物皆以LC/MS进行特征鉴定。

方法A：液体色谱法：Waters Alliance 2695，UV检测器：Waters996PDA，范围：210-400毫微米；质量检测器：Waters ZQ，离子来源：ES+，ES-所使用的柱：SunFire C18 3.5μ4.6x100毫米流动相A：10mM NH4OOCH+0.1％HCOOH于H₂O中；流动相B：CH₃OH；柱温度：50℃；流量：1.5ml/分钟梯度时间(分钟)[％A/％B]0[65/35]至7[5/95]至9.6[5/95]至9.8[65/35]至12[65/35]

方法B：装备着PDA检测器(范围210-400毫微米)的WatersAcquity UPLC及具有双模式离子来源ES+/-的Waters SQD。所使用的柱为Halo C18、2.7μ、2.1x 50毫米，且维持于50℃。95％甲酸水溶液(0.1％)/5％乙腈至100％乙腈的梯度于1.5分钟期间倾斜，维持0.6分钟，然后回复到100％甲酸水溶液(0.1％)达0.5分钟。流速为0.6ml/分钟。

表1a-式I化合物

邻近吡咯烷环连接于苯并咪唑基团的氮的立体结构碳原子，于该表1a中的所有的化合物均具有“S”构型。

邻近吡咯烷环连接于咪唑基团的氮的立体结构碳原子，于该表1a中的所有的化合物均具有“S”构型。

于表1a及1b中，Z与Z’中的“*”表示连接点。例如，于该表1a的化合物2中，Z为

时产生

表1b-式I的其它化合物

实施例4-式I化合物的抗-HCV活性

复制子分析

检验式(I)化合物于HCV复制子中的抑制活性。该细胞分析根据多重-目标筛选策略中的双顺反子表达构建，如Lohmann等所述(科学(1999)285：110-113；病毒学期刊(2003)77：3007-3019)以及由Krieger等所述的修正(病毒学期刊(2001)75：4614-4624)，及Lohmann等(病毒学期刊(2003)77：3007-3019)的基因型1b及由Yi等(病毒学期刊(2004)78：7904-7915)的基因型1a。

稳定转染

该方法如下。该分析利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(于下文中称为Huh-Luc)。此细胞具有编码双顺反子表达构建的RNA，其包含由来自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)所转译的HCV型1b野生型NS3-NS5B域，其位于报导分子部分(FfL-荧光素酶)及选择性标记部分(neoR，新霉素磷酸转移酶)之前。该构建位于来自HCV型1b的5’及3’NTRs(非-转译区)的侧面。复制子细胞于G418(neoR)存在下的连续培养依HCV RNA的复制而定。该稳定转染的复制子细胞自发地复制HCV RNA且复制至高的水平，尤其是编码荧光素酶，用于筛选抗病毒化合物。

将复制子细胞置于含有加入各种浓度的试验及对照化合物的384孔板中。接着培养三天，HCV复制通过分析荧光素酶活性来测定(使用标准荧光素酶分析基质及试剂及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微盘影像扫描分析仪)。复制子细胞于不含任何抑制剂的对照培养中具有高的荧光素酶表达。该化合物的抑制活性在Huh-Luc细胞上监测，使得剂量-反应曲线能够用于各个试验化合物。然后计算EC₅₀值，其代表降低50％所检测的荧光素酶活性的水平，或更特别是，降低基因连结的HCV复制子RNA复制能力所需要的化合物的量。表2显示如上给定的实施例的化合物于稳定转染的细胞系中(EC₅₀ 1b(稳定))所得到的复制子结果。

当式(I)化合物于复制子分析中的试验超过一次时，所有试验结果的平均值于此表2中给出。

表2

短暂转染

于短暂建构(set-up)中，Huh-7lunet肝癌细胞系用自发复制编码双顺反子表达构建的RNA短暂转染。此构件包括位于HCV的NS3-NS5B亚染色体区(基因型1a H77或1b Con1)之前的萤火虫荧光素酶报导子基因。HCV亚染色体区的转译通过脑心肌炎病毒的内部核糖体进入位点而介导。再者，该构件位于HCV的5’及3’未转译区的侧面(分别为基因型1a H77或1b Con 1)，其容许RNA复制。

除了野生型构件外，定位的突变引进至编码非-结构性蛋白质5A(NS5A)的基因的短暂性HCV基因型1b复制子。更准确地说，NS5A中的氨基酸残留物28、30、31及93独立地改变。

将细胞置于加有各种浓度的试验及导致化合物的384孔板中。接着培养二天，HCV亚染色体复制子RNA的复制通过分析荧光素酶活性来测定(使用标准荧光素酶分析基质及试剂及Perkin ElmerViewLuxTM ultraHTS微盘影像扫描分析仪)。含有细胞的HCV亚染色体复制子于不含任何抑制剂的对照培养中具有高的荧光素酶表达。监测该化合物的抑制活性，使得剂量-反应曲线能够用于各个试验化合物。然后计算将EC₅₀值，其代表降低50％检测的荧光素酶活性的水平，或更特别是降低基因性连接的HCV复制子RNA复制的能力所需要的化合物的量。

表3显示如上给定的实施例化合物，于1a及1b基因型(分别为EC₅₀1a(短暂性)及EC₅₀1b(短暂性))经短暂转染的细胞系中所得到的复制子结果。表4显示复制子于如上给定的实施例化合物经短暂转染的细胞系中，于1b的NS5A突变种上所得到的结果也作为EC₅₀值。

逆向筛选(Counterscreen)

逆向筛选细胞系包括含有人巨细胞病毒主要直接-早促进子(major immediate-early promoter)-Luc构件(Huh7-CMV-Luc)的Huh-7肝癌细胞系及含有长末端重复序列(long terminal repeat)-Luc报告基因(MT4-LTR-Luc)的MT4T-细胞系。表3显示如上实施例化合物所得到的逆向筛选结果。

当式(I)化合物于短暂性复制子分析中的试验超过一次时，所有试验结果的平均值于表3中给出。

表3

表4

实施例5-于单次口服给药I之后的药物动力学分析

将化合物作为在PEG400中的溶液，以10mg/kg的剂量水平口服给药至雄性Sprague-Dawley大鼠。于给药后，于连续的时间点上将动物处死且收集肝脏样品。所有的样品使用合格的研究LC-MS/MS方法分析，以测定试验化合物于肝脏中的浓度。采用线性/对数(lin/log)梯形规则的非-间隔分析法系使用WinNonlin^TM专业版(5.2.1版)来进行。该结果概述于表5中。

表5

实施例6：抑制剂组合研究

于特定实施方案中，来自表2的三种化合物系与抑制丙型肝炎病毒复制的化合物，例如，TMC435350、MK-7009、ITMN-191，或聚合酶抑制剂(以基于核苷的抑制剂：化合物A及PSI-6130；以基于非-核苷的抑制剂：化合物B)组合。该实验建构于“格式盘(checkerboard)”基序上，其系一种药物水平滴定且另一种垂直滴定在含有稳定转染的HCV 1b复制子的Huh7-Luc细胞上。将双向的组合(two-waycombination)各自进行至少三次且用MacSynergy^TM II软件分析，得到协同百分比/拮抗量(以nM²％表示)。

于MacSynergy^TM II中加成相互作用的理论计算值由各个单独的化合物剂量反应曲线导出。然后由实验表面中减去所计算的加成表面而得到协同表面。加成相互作用导致于0％时的水平平面。高于0％平面的峰表示协同性，低于0％平面的凹陷(depression)指拮抗。将实验剂量-反应表面的95％可信区间计算出来以求出协同或拮抗作用的统计显著性。

于组合上通过MacSynergyTM II所得到的量于表6中提及。如果试验的组合的协同量范围，如于Bliss独立(Bliss independence)时由95％可信区间(confidence envelope)所衍生，所测定的跨量体积(spanvolume)范围具协同性且Bliss独立，则试验的组合被认为对协同加成。于试验组合(表6)中没有观察到任何明显的拮抗。

化合物A

表6.

n.s.＝‘不明显’如MacSynergy^TMII所提及的

实施例7：药用组合物

于该实施例全部所使用的“活性组分”涉及式(I)化合物，包括其任选的立体化学异构形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；特别关于任何一种示例性化合物。

本发明化合物的制剂的典型实施例如下：

1.薄膜包衣片剂

片芯的制备

将含有100g活性组分、570g乳糖及200g淀粉的混合物充分混合，然后用含5g十二烷基硫酸钠及10g聚乙烯基-吡咯烷酮于约200ml水中的溶液湿化。将湿性粉末混合物过筛、干燥且再次筛选。然后添加100g微晶纤维素及15g氢化的植物油。将整个充分混合且压缩成片剂，获得10.000颗片剂，各自包含10mg活性组分。

包衣

向10g甲基纤维素于75ml变性酒精的溶液中添加5g乙基纤维素于150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷及2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇融溶且溶解于75ml二氯甲烷中。将后者溶液加至前者中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯基-吡咯烷酮及30ml浓颜料悬浮液且将整个予以均匀化。将片芯用如此得到的混合物于包衣装置中包衣。

2.悬浮剂

制备含水悬浮剂用于口服给药，使得各ml中含有1-5mg活性组分、50mg羧基甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇并加水至1ml。

3.注射剂

肠胃外组合物系通过将1.5％(w/v)的活性组分于0.9％NaCl溶液中或于10体积％丙二醇的水溶液中搅拌而制备。

Claims

1.一种式I化合物，

或其立体异构形式，其中：

R和R’各自独立地为-CR₁R₂R₃、芳基、杂芳基或杂C4-6环烷基，其中芳基及杂芳基可任选地被1或2个选自卤代和甲基的取代基取代；且其中，

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基、羟基或二甲基氨基取代；

苯基，其任选地被1、2或3个独立选自卤代、C_1-4烷氧基及三氟甲氧基的取代基取代；

1，3-苯并二氧戊环基；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基；

R₃为氢，

或R₁和R₃一起形成环丙基；

或R₂和R₃形成氧代；

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

2.依据权利要求1的的化合物，其中

R₁为氢；

C_1-4烷基，其任选地被甲氧基或二甲基氨基取代；

1，3-苯并二氧戊环基；

C_3-6环烷基；

杂芳基；

杂C_4-6环烷基；或

杂芳基甲基。

3.依据权利要求2的化合物，其中A为亚萘基，其任选地被1、2或3个选自卤代或C_1-3烷基的取代基取代。

4.依据权利要求3的化合物，其中A为2，6-亚萘基，其任选地被1、2或3个选自卤代或C_1-3烷基的取代基取代。

5.依据权利要求2的化合物，其中A为亚萘基。

6.依据权利要求5的化合物，其中A为2，6-亚萘基。

7.依据权利要求3至6中任一项的化合物，其中所述化合物不为

8.依据权利要求3至6中任一项的化合物，其中R₁不为未取代的2-丙基，且当R1于R中为1-甲氧基乙基时，则R’中的R₁不为1-甲氧基乙基。

9.依据权利要求3至6中任一项的化合物，其中

●当R₂为甲氧基羰基氨基时，R₁不为2丙基；且

●当R’中的R₂为甲氧基羰基氨基时，R’中的R₁不为1-甲氧基乙基。

10.依据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R和R’彼此不同。

11.依据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R和R’相同。

12.依据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R和R’各自独立地为-CR₁R₂R₃。

13.依据权利要求12的化合物，其中各个R₂独立地为C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷基氧基羰基氨基。

14.依据权利要求12的化合物，其中各个R₂独立地为甲氧基羰基氨基。

15.依据权利要求12至14中任一项的化合物，其中各个R₁独立地选自支链C_3-4烷基、甲氧基C_2-3烷基、环戊基或苯基。

16.依据权利要求12至14中任一项的化合物，其中R中的R₁为1-甲基丙基、2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、环戊基或苯基；且R’中的R₁为1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、环戊基或苯基。

17.依据权利要求12至16中任一项的化合物，其中在携带R₁、R₂和R₃取代基的R和R’中的碳原子均具有S-构型。

18.依据权利要求1至17中任一项的化合物，其中所述化合物具有式Ia

19.一种具有如下结构的化合物，

20.一种依据权利要求19的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

21.一种具有如下结构的化合物，

22.一种依据权利要求21的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

23.一种具有如下结构的化合物，

24.一种依据权利要求23的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

25.一种具有如下结构的化合物，

26.一种依据权利要求25的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

27.一种具有如下结构的化合物，

28.一种依据权利要求27的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

29.一种具有如下结构的化合物，

30.一种依据权利要求29的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

31.依据权利要求29的化合物，所述化合物呈其.2HCl.4H₂O形式。

32.依据权利要求29项的化合物，所述化合物呈其.H₂SO₄形式。

33.一种具有如下结构的化合物，

34.一种依据权利要求33的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

35.依据权利要求33项的化合物，所述化合物呈其2HCl.4H₂O形式。

36.一种药用组合物，其包含依据权利要求1至35中任一项的化合物，及药学上可接受的载体。

37.依据权利要求1至35中任一项的化合物或依据权利要求36项的药用组合物，其用于哺乳类中预防或治疗HCV感染。

38.一种产品，其包含(a)依据权利要求1至35中任一项所定义的化合物，及(b)另一种HCV抑制剂，作为合并制剂以供同时、分开或顺序用来治疗HCV感染。

39.依据权利要求38的产品，其中其它的HCV抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂。

40.依据权利要求39的产物，其中HCV蛋白酶抑制剂选自：替拉瑞韦(VX-950)、波普瑞韦(SCH-503034)、那拉瑞韦(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC435350(TMC435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁瑞韦)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、GS9256、VX-985、IDX-375(HCVNS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450、EP-013420(及同类物)及VBY-376。

41.依据权利要求39的产品，其中HCV蛋白酶抑制剂选自：TMC435350(TMC435)、MK-7009或ITMN-191(R-7227)。

42.依据权利要求38的产物，其中其它的HCV抑制剂为HCV核苷或非-核苷聚合酶抑制剂。

43.依据权利要求42的产物，其中HCV聚合酶抑制剂选自：R7128、PSI-7851、PSI 7977、IDX-189、IDX-184、IDX-102、RI479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728、GL-60667、ABT-072、AZD-2795及13-环己基-3-甲氧基-17，23-二甲基-7H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚氨基桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-14，24-二酮16，16-二氧化物。

44.依据权利要求42的产物，其中该HCV聚合酶抑制剂为PSI-6130或其前药。

45.依据权利要求42的产品，其中该HCV聚合酶抑制剂为

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

46.一种产品，其包含(a)依据权利要求1至35中任一项所定义的化合物，及(b)免疫调节剂，作为合并制剂以同时、分开或顺序用于治疗HCV感染。