TWI679203B - 製備抗病毒化合物之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供製備可用作抗病毒劑的下式化合物之方法： 。本揭露亦提供為合成中間物之化合物。

Description

製備抗病毒化合物之方法 相關申請案之交互參照
本申請案主張申請於2014年6月11日之美國臨時申請案號62/010,813的權益，該申請案特此以其全文以引用之方式併入。
本揭露一般關於製備抗病毒化合物之有機合成方法和由此製備之合成中間物的領域。
C型肝炎是一種公認的肝臟之慢性病毒性疾病。雖然以肝臟為目標之藥物被廣泛使用且顯示有效性，但毒性及其他副作用限制彼等之有用性。C型肝炎病毒(HCV)之抑制劑可用於限制被HCV感染的確立和進展，以及用於HCV之診斷分析。
概述
式(A)化合物已知呈現抗病毒性質(WO 2013/075029)。本文中揭示適合其製備之方法。
本揭露提供製造式(A)化合物或其鹽或溶劑合物之方法：
Figure TWI679203B_D0001
在一實施態樣中，提供一種製備式(A)化合物、其鹽或其溶劑合物之方法：
Figure TWI679203B_D0002
其包含下列步驟：(a)使式(I)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0003
與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0004
在足以產生式(G)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0005
 (b)使式(G)化合物與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0006
在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0007
 (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
Figure TWI679203B_D0008
 (d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下脫氫：
Figure TWI679203B_D0009
(e)令式(D)化合物在足以產生式(E)化合物或其鹽之 條件下去保護：
Figure TWI679203B_D0010
及(f)使式(E)化合物與式(F)化合物：
Figure TWI679203B_D0011
在足以產生式(A)化合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基，X及Y係各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OSO2R、-OP(O)OR、和-OP(O)(OR)2，且R為烷基、鹵烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在另一實施態樣中，提供一種製備式(A)化合物、其鹽、或其溶劑合物之方法：
Figure TWI679203B_D0012
其包含下列步驟：(a)使式(I-a)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0013
與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0014
在足以產生式(G’)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0015
 (b)使化合物式(G’)與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0016
 在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0017
 (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
Figure TWI679203B_D0018
 (d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下脫氫：
Figure TWI679203B_D0019
 (e)令式(D)化合物在足以產生式(E)化合物或其鹽之條件下去保護：
Figure TWI679203B_D0020
及(f)使式(E)化合物與式(F)化合物：
Figure TWI679203B_D0021
在足以產生式(A)化合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基。
在本文中亦提供一種製備式(D)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0022
其包含(a)使式(I)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0023
 與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0024
在足以產生式(G)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0025
 (b)使式(G)化合物與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0026
 在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0027
 (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
Figure TWI679203B_D0028
及(d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下脫氫， 其中PG為胺保護基，X及Y係各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OSO2R、-OP(O)OR、和-OP(O)(OR)2，且R為烷基、鹵烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在本文中亦提供一種製備式(C)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0029
其包含(a)使式(I)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0030
與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0031
在足以產生式(G)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0032
 (b)使式(G)化合物與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0033
 在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0034
及(c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化，其中PG為胺保護基，X及Y係各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OSO2R、-OP(O)OR、和-OP(O)(OR)2，且R為烷基、鹵烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在另一實施態樣中，提供一種製備式(I-a)化合物、其立體異構物、或立體異構物的混合物之方法：
Figure TWI679203B_D0035
其包含下列步驟：(a)令式(L)化合物：
Figure TWI679203B_D0036
在足以產生式(K)化合物的條件下環化：
Figure TWI679203B_D0037
及(b)令式(K)化合物在足以產生下式(I-a)化合物之條件溴化，其中Z為氫、鹵基、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、-CO2H或-NR1 3，其中R1為烷基、鹵烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，且R2為烷基。
亦提供用於製備式(K)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0038
其包含使式(O)化合物：
Figure TWI679203B_D0039
在足以產生式(K)化合物的條件下反應。
在另一實施態樣中，提供一種製備式(K)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0040
其包含令式(P)化合物：
Figure TWI679203B_D0041
其中R7為烷基，在足以產生式(K)化合物之條件下水解。
在另一實施態樣中，提供一種製備式(K)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0042
其包含在足以產生式K化合物的條件下衍生式(Q)化合物：
Figure TWI679203B_D0043
在一實施態樣中，式(R)化合物：
Figure TWI679203B_D0044
係藉由(a)令式(U)化合物：
Figure TWI679203B_D0045
在足以產生式(V)化合物的條件下環化：
Figure TWI679203B_D0046
及(b)使式(V)化合物與酸在足以產生式(R)複合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基且R4為隨意經取代之烷基或隨意經取代之芳基。在一些實施態樣中，(R)之鹽類可使用某些酸諸如對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸或對-溴苯磺酸等等合成。在特殊實施態樣中，R4為烷基及在更特殊實施態樣中，R4為乙基。
在一特殊實施態樣中，提供用於一種製備(R)的鹽之方法，其中R4為乙基，該(R)的鹽為式(R-a)之複合物：
Figure TWI679203B_D0047
其包含下列步驟：(a)令式(U’)化合物：
Figure TWI679203B_D0048
在足以產生式(V’)化合物的條件下環化：
Figure TWI679203B_D0049
及(b)使式(V’)化合物與對甲苯磺酸(其中PG為胺保護基)在足以產生式(R-a)複合物的條件下接觸。
在本文中亦提供一種製備式(J)化合物或其鹽之方法：
Figure TWI679203B_D0050
其包含下列步驟：(a)使式(W)化合物：
Figure TWI679203B_D0051
與氫硼酸化試劑在足以產生式(X)化合物之條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0052
(b)令式(X)化合物在足以產生式(Y)化合物之條件下甲基化：
Figure TWI679203B_D0053
及(c)令式(Y)化合物在足以產生式(J)化合物之條件下分解，其中PG為胺保護基且PG1為羧酸保護基。
在其他實施態樣中，本揭露提供可用於本文所述之方法中的中間化合物。因此，例如，一實施態樣為式L化合物：
Figure TWI679203B_D0054
其中Z為氫、鹵基、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、-CO2H或-NR1 3，其中R1為烷基、鹵烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，且R2為烷基。
本文中亦提供式(Q)化合物：
Figure TWI679203B_D0055
描述整個本揭露之發明。此外，具體實施態樣如本文中所揭示。
詳細說明
定義和通用參數
如使用於本說明書中，下列字詞和短語通常意欲具有如下所述之意義，除非使用彼等之上下文中另有指示。
術語“烷基”係指具有從1至20個碳原子、或從1至15個碳原子、或從1至10個碳原子、或從1至8個碳原子、或從1至6個碳原子、或從1至4個碳原子之單基團支鏈或直鏈飽和烴鏈。此術語以基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正己基、正癸基、十四基、等等舉例說明。
術語“經取代之烷基”係指：1)如上述所定義的烷基，其具有選自由下列所組成之群組的1、2、3、4或5個取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)：烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自下列之取代 基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2；或2)如上述所定義的烷基，其被獨立選自氧、硫和NRa之1-10個原子(例如1、2、3、4或5個原子)中斷，其中Ra係選自氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環基。所有取代基可隨意地進一步經烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa取代，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2；或3)如上述所定義的烷基，其具有1、2、3、4或5個如上述所定義的取代基且經如上述所定義的1-10個原子(例如1、2、3、4或5個原子)中斷。
術語“鹵烷基”係指經一或多個鹵素基團取代之烷基。例如，“C1-3鹵烷基”係指共價鍵結至從1至7個、或從1至6個、或從1至3個鹵素的具有從1至3個碳原子之烷基，其中烷基和鹵素係如本文中所定義。在一些實施態樣中，C1-3鹵烷基包括(以舉例的方式)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。
術語“低碳烷基”係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單基團支鏈或直鏈飽和烴鏈。此術語以基團諸如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正己基、等等舉例說明。
術語“經取代之低碳烷基”係指如上所定義的低碳烷基具有1至5個取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)如對於經取代之烷基所定義，或如上述所定義的低碳烷基經如對於經取代之烷基所定義的1、2、3、4或5個原子中斷，或如上所定義的低碳烷基具有1、2、3、4或5個如上所定義的取代基且亦經1、2、3、4或5個如上所定義的原子中斷。
術語“伸烷基”係指支鏈或直鏈飽和烴鏈之二價基團，在一些實施態樣中，具有從1至20個碳原子(例如1-10個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子)。此術語以基團諸如亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸伸丙基異構物(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)、等等舉例說明。
術語“低碳伸烷基”係指支鏈或直鏈飽和烴鏈之二價基團，在一些實施態樣中，具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
術語“經取代之伸烷基”係指具有1至5個如對於經取代之烷基所定義的取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)之如上述所定義的伸烷基。
術語“烯基”係指具有從2至20個碳原子(在一些實施態樣中，從2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)及具有從1至6個碳-碳雙鍵(例如1、2或3個碳-碳雙鍵)的支 鏈或直鏈不飽和烴基團之單價基團。在一些實施態樣中，烯基包括乙烯基(或乙烯基，即-CH=CH2)、1-丙烯(或烯丙基、即-CH2CH=CH2)、異丙烯(-C(CH3)=CH2)、等等。
術語“低碳烯基”係指具有從2至6個碳原子之如上述所定義的烯基。
術語“經取代之烯基”係指具有1至5個如對於經取代之烷基所定義的取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)之如上述所定義的烯基。
術語“烷氧基”係指基團R-O-，其中R為烷基或-Y-Z，其中Y為伸烷基和Z為烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基係如本文中所定義。在一些實施態樣中，烷氧基為烷基-O-且包括(以舉例的方式)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級-丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基、等等。
術語“低碳烷氧基”係指基團R-O-，其中R為隨意經取代之低碳烷基。此術語以基團諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正己氧基、等等舉例說明。
術語“經取代之烷氧基”係指基團R-O-，其中R為經取代之烷基或-Y-Z，其中Y為經取代之伸烷基和Z為經取代之烯基或經取代之炔基，其中經取代之烷基、經取代之烯基和經取代之炔基係如本文中所定義。
術語“炔基”係指不飽和烴之單價基團，在一些實施態樣中，具有從2至20個碳原子(在一些實施態樣中，從2 至10個碳原子，例如2至6個碳原子)及具有從1至6個碳-碳三鍵例如1、2或3個碳-碳三鍵。在一些實施態樣中，炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，即-C≡CCH3)、等等。
術語“經取代之炔基”係指具有1至5個如對於經取代之烷基所定義的取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)之如上述所定義的炔基。
術語“伸炔基”係指不飽和烴之二價基團，在一些實施態樣中，具有從2至20個碳原子(在一些實施態樣中，從2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)及具有從1至6個碳-碳三鍵例如1、2或3個碳-碳三鍵。
術語“環烷基”係指具有單環或多縮合環的從3至20個碳原子、或從3至10個碳原子之環烷基。該等環烷基包括(以舉例的方式)單環結構諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、等等或多環結構諸如金剛烷基和雙環[2.2.1]庚基或芳基稠合至其之環烷基，例如二氫茚基、等等，其限制條件為連接之點係經由環烷基。
術語“環烯基”係指從3至20個碳原子之環烷基，其具有單環或多縮合環且具有至少一個雙鍵及在一些實施態樣中，從1至2個雙鍵。
術語“經取代之環烷基”和“經取代之環烯基”係指具有1、2、3、4或5個取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)選自由下列所組成群組之環烷基或環烯基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、 環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基。術語“經取代之環烷基”也包括環烷基，其中環烷基之環碳原子中一或多者具有鍵結至其之側氧基。此外，環烷基或環烯基上之取代基可連接至與經取代之環烷基或環烯基連接至6,7-環系統相同或孿接之碳原子。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自下列之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基及n為0、1或2。
術語“環烷氧基”係指環烷基-O-基團。
術語“經取代之環烷氧基”係指經取代之環烷基-O-基團。
術語“環烯氧基”係指環烯基-O-基團。
術語“經取代之環烯氧基”係指經取代之環烯基-O-基團。
術語“芳基”係指具有單環(例如苯基)或多環(例如聯苯基)或多個縮合(稠合)環(例如萘基、茀基及蒽基)的具有6至20個碳原子之芳族碳環基團。在一些實施態樣中，芳基包括苯基、茀基、萘基、蒽基、等等。
除非對芳基取代基另有定義限制，否則該等芳基可隨意地經選自由下列所組成群組之1、2、3、4或5個取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自下列之取代基：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa取代，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基及n為0、1或2。
術語“芳氧基”係指芳基-O-基團，其中該芳基係如上述所定義，且包括亦如上述所定義的隨意經取代之芳基。 術語“芳硫基”係指基團R-S-，其中R係如對於芳基所定義。
術語“雜環基”、“雜環”、或“雜環”係指具有單環或多個縮合環、在環內具有從1至40個碳原子及選自氮、硫、磷及/或氧之從1至10個雜原子，及從1至4個雜原子的單價基團之飽和基團。在一些實施態樣中，該“雜環基”、“雜環(heterocycle)”、或“雜環”基團係經由環內之一個雜原子連接於分子之其餘部分。
除非對雜環取代基另有定義限制，否則該等雜環可隨意經選自由下列所組成群組之1至5個取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基。此外，雜環基上之取代基可連接至與經取代之雜環基團連接至6,7-環系統相同或孿接之碳原子。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自下列之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰 基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。雜環的實例包括四氫呋喃基、N-嗎啉基、哌啶基、等等。
術語“雜環氧基”係指-O-雜環基基團。
術語“雜芳基”係指包含在至少一個環內包含1至15個碳原子及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子的單環或多環之基團。術語“雜芳基”通用於術語“芳族雜芳基”和“部分飽和雜芳基”。術語“芳族雜芳基”係指至少一個環為芳族而不論連結點之雜芳基。芳族雜芳基的實例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。
術語“部分飽和雜芳基”係指具有等同於基本芳族雜芳基之結構的雜芳基，其在飽和之基本芳族雜芳基的芳族環中已具有一或多個雙鍵。部分飽和雜芳基的實例包括二氫吡咯、二氫吡啶、二氫苯并哌喃、2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基、等等。
除非對雜芳基取代基另有定義限制，否則該等雜芳基可隨意經選自由下列所組成群組之1至5個取代基(在一些實施態樣中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺 基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自下列之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。該等雜芳基可具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(例如吲
Figure TWI679203B_D0056
基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮雜環基及雜芳基的實例包括(但不限於)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡
Figure TWI679203B_D0057
、嘧啶、嗒
Figure TWI679203B_D0058
、吲
Figure TWI679203B_D0059
、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹
Figure TWI679203B_D0060
、異喹啉、喹啉、酞
Figure TWI679203B_D0061
、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、
Figure TWI679203B_D0062
啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡
Figure TWI679203B_D0063
、異噁唑、啡噁
Figure TWI679203B_D0064
、啡噻
Figure TWI679203B_D0065
、咪唑啶、咪唑啉、等等以及N-烷氧基-含氮雜芳基化合物。
術語“雜芳氧基”係指雜芳基-O-基團。
術語“苯甲基”係指-CH2-C6H5基團。
術語“胺基”係指-NH2基團。
術語“胺”係指經取代之胺基、烷基胺、二烷基胺或三烷基胺基團。
術語“經取代之胺基”係指-NRR基團，其中各R係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳 基、雜芳基和雜環基，其限制條件為二個R基團不為氫或-Y-Z基團，其中Y為隨意經取代之伸烷基和Z為烯基、環烯基或炔基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自下列之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“烷基胺”係指R-NH2，其中R為隨意經取代之烷基。
術語“二烷基胺”係指R-NHR，其中各R獨立地為隨意經取代之烷基。
術語“三烷基胺”係指NR3，其中各R獨立地為隨意經取代之烷基。
術語“氰基”係指-CN基團。
術語“疊氮基”係指
Figure TWI679203B_D0066
基團。
術語“硝基”係指-NO2基團。
術語“酮基”或“側氧”係指=O基團。
術語“羧基”係指-C(O)-OH基團。
術語“酯”或“羧基酯”係指基團-C(O)OR，其中R為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，彼等可隨意地進一步經烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基或-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基取代和n為0、1或2。
術語“醯基”表示-C(O)R基團，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“醯基鹵”表示-C(O)RX基團，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。X為鹵化物基團。術語“鹵根”鹵離子係指帶有負電荷之鹵素原子。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“羧烷基”係指-C(O)O-烷基或-C(O)O-環烷基基團，其中烷基和環烷基係如本文中所定義，且可隨意地進一步經烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa取代，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“胺羰基”係指-C(O)NRR基團，其中各R係獨立 地氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，或其中二個R基團可結合以形成雜環基團(例如，N-嗎啉基)。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“醯氧基”係指-OC(O)-R基團，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“醯基胺基”係指-NRC(O)R基團，其中各R獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“烷氧基羰胺基”係指-N(Rd)C(O)OR基團，其中R為烷基和Rd為氫或烷基。除非另有定義限制，否則各烷基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“胺基羰胺基”係指-NRcC(O)NRR基團，其中Rc為氫或烷基和各R為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“硫醇基”係指-SH基團。
術語“硫羰基”係指=S基團。
術語“烷硫基”係指-S-烷基基團。
術語“經取代之烷硫基”係指-S-經取代之烷基基團。
術語“雜環硫基”係指-S-雜環基基團。
術語“芳硫基”係指-S-芳基基團。
術語“雜芳硫基”係指-S-雜芳基基團，其中該雜芳基係如上述所定義，包括亦如上所定義之隨意地經取代之雜芳基。
術語“亞碸”係指-S(O)R基團，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。“經取代之亞碸”係指-S(O)R基團，其中R為經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，如本文中所定義。
術語“胺磺醯基”係指-S(O)2NRR基團，其中各R獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非另有定義限制，否則所有取代基可隨意地進一步經1、2或3個選自由下列所組成群組之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基和n為0、1或2。
術語“羥基”或“羥基”係指-OH基團。
術語“羥基胺基”係指-NHOH基團。
術語“烷氧基胺基”係指-NHOR基團，其中R為隨意經取代之烷基。
術語“鹵素”或鹵基”係指氟、溴、氯和碘。
術語“氫硼酸化試劑”係指含有硼且可在氫硼酸化反應期間可使用之試劑。非限制例可為BH3-THF、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(“9-BBN”)、兒茶酚硼烷及二(3-甲基-2-丁基)硼烷(disiamylborane)。
術語“試劑”係指可添加以進行化學反應之物質或化合物。
術語“氧化劑”係指在化學反應中具有可從另一化合物獲得電子密度之碳的化合物。
術語“胺試劑”係指具有氮之化合物。
術語“添加劑”可指可加至化學反應之化合物。
術語“偶合試劑”或“偶合劑”係指有助於進行反應以將一種化合物偶合至其它化合物的化合物。
術語“有機鹼”為充當鹼之有機化合物。
術語“有機酸”為充當酸之有機化合物。
術語“溴化試劑”或“溴化劑”係指可添加以進行溴化反應之化合物。
術語“硼氫化物試劑”係指硼氫化物化合物，諸如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或三丙醯氧基硼氫化鈉。
術語“複合物”係指由一分子和第二分子之間的相互作用所產生之形成。
“脫離基”包括在化學反應期間可從共價鍵分離一對電子至反應碳原子之分子片段。
“隨意”或“隨意地”意指隨後所述之事件或情況可發生或不發生，且描述包括該事件或事項發生之情況及其不發生之情況。
“經取代之”基團包括其中單價基團取代基結合於經取代之基團的單一原子的實施態樣(例如形成支鏈)，且亦包括其中取代基可為二價基團橋聯基團結合於經取代之基團的兩個相鄰原子，藉此在經取代之基團上形成稠合環的實施態樣。
當某一給定基團(部分)在本文中描述為連接於第二基團且連接位點不明確時，該給定基團可在該給定基團之任何可用位點處連接於該第二基團之任何可用位點。例如，“經低碳烷基取代之苯基”在連接位點不明確時，可具有連接於苯基之任何可用位點的低碳烷基之任何可用位點。就此而言，“可用位點”為基團之位點，於該處基團的氫可經取代基置換。
應瞭解在以上定義之所有經取代之基團中，藉由定義本身具有進一步取代基之取代基(例如具有本身又經經取代之芳基、等等取代的經取代之芳基作為取代基的經取代之芳基)所獲得之聚合物不意欲包括在本文中。亦不包括無限數目之取代基，無論取代基相同或不同。在該等情況下，該等取代基之最大數目為三。上述定義之各者因此受一限制約束：例如，經取代之芳基係限制於-經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基。
給定式之化合物意欲涵蓋本揭露之化合物及該等化合物之醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的酯、異構物、互變異構物、溶劑合物、同位素、水合物、多形體及前藥。另外，本揭露之化合物可具有一或多個不對稱中心，且可以外消旋混合物或以個別鏡像異構物或非鏡像異構物產生。存在於給定式子之任何給定化合物中之立體異構物的數目取決於存在之不對稱中心的數目(有2n種可能之立體異構物，其中n為不對稱中心之數目)。個別立體異構物可藉由在一些適當合成階段解析中間物的外消旋或非外消 旋混合物或藉由用習知手段解析化合物來獲得。個別立體異構物(包括個別鏡像異構物及非鏡像異構物)以及立體異構物之外消旋和非外消旋混合物涵蓋在本發明之範疇內，除非另有明確指示，否則彼等全部皆意欲由本說明書之結構加以描述。
“異構物”為具有相同分子式之不同化合物。異構物包括立體異構物、鏡像異構物及非鏡像異構物。
“立體異構物”為僅在原子於空間中排列之方式不同的異構物。
“鏡像異構物”為一對立體異構物，彼等為彼此之不重疊鏡像。一對鏡像異構物對的1：1混合物為“外消旋混合物。術語"(±)"在適當情況下用於表示外消旋混合物。
“非對映異構物”為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。
根據Cahn Ingold Prelog RS系統指定絕對立體化學。當化合物為純鏡像異構物時，在各對掌性碳之立體化學可以R或S指定。絕對組態未知之經解析化合物視其在鈉D線之波長下使偏振光平面旋轉之方向(右旋或左旋)而經指定為(+)或(-)。
一些化合物以“互變異構物(tautomeric isomers或tautomers)”存在。互變異構物係彼此平衡。例如，含有醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。無論顯示哪個互變異構物，且無論互變異構物之間的平衡性質如何，一般技術者皆應將化合物理解成包含醯胺與亞胺酸互 變異構物兩者。因此，含有醯胺之化合物應理解成包括其亞胺酸互變異構物。同樣地，含有亞胺酸之化合物應理解成包括彼等醯胺互變異構物。包含醯胺及包含亞胺酸之互變異構物之非限制性實例顯示於下：
Figure TWI679203B_D0067
術語“多晶形”係指晶形化合物之不同晶體結構。不同多晶形可導致晶體填密(填密多晶性)的差異或相同分子的不同構形異構物之間的填密差異(構形多晶性)。
術語“溶劑合物”係指藉由組合式I化合物和溶劑所形成之複合物。
術語“水合物”係指藉由組合化合物和水所形成之複合物。
術語“前藥”係指包括在活體內可轉化及/或可與分子之其餘部分分離以提供活性藥物之化學基團的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其生物活性代謝物。
本文中所給予之任何式子或結構亦意欲表示該等化合物之未經標記的形式以及經同位素標記的形式。經同位素標記的化合物具有以本文中所給予之式子描述的結構，除了有一或多個原子被具有選定之原子質量或質量數的原子所取代之外。可被併入本揭露化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，諸如，但不限於2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本揭露之各種同位素標記的化合 物，例如為彼等其中併入放射活性同位素(諸如3H、13C和14C)者。該等同位素標記的化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)，或用於患者之放射性治療。
本揭露亦包括其中1至n個連接於碳原子之氫經氘置換的化合物I，其中n為分子中之氫的數目。該等化合物呈現抗代謝性增加且因此可用於增加任何化合物I當投藥至哺乳動物時之半衰期。參見例如Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉由此項技藝中所熟知的方法合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換之起始材料合成。
本揭露之經氘標記或取代之治療化合物可具有關於分佈、代謝及排泄(ADME)之改良DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。以較重之同位素(諸如氘)取代可提供由較大代謝穩定性所產生的某些治療優勢，例如活體內半衰期增加、劑量需求減少及/或治療指數改良。18F標記之化合物可使用於PET或SPECT研究。本揭露的經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行下述流程中或實例及製備中所揭示之步驟，藉由用可易於獲得之經同位素標記之試劑替代非經同位素標記之試劑而製得。據了解：在此情況下，氘被視為化合物中之取代基。
該類較重同位素(特別是氘)之濃度可由同位素增濃因 子定義。在本揭露之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子皆意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當一位置明確指定為“H”或“氫”時，該位置應理解成具有於天然豐度同位素組成之氫。因此，在本揭露之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子皆意欲表示氘。
在許多情況下，本揭露之化合物能夠依據胺基及/或羧基或與其類似的基團之存在而形成酸及/或鹼鹽類。在一些情況下，給定化合物之“鹽”為醫藥上可接受的鹽。術語給定化合物之“醫藥上可接受的鹽”係指保留給定化合物之生物有效性及性質，且在生物學或其他方面無不良的鹽類。
鹼加成鹽類可自無機及有機鹼製備。得自無機鹼之鹽包括(僅以舉例的方式)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。得自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、二取代之環烷基胺、三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、二取代之環烯基胺、三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、 二雜環胺、三雜環胺、混合二胺及三胺，其中胺上之至少二個取代基不同且係選自由下列所組成之群組：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環、等等。亦包括者為其中二個或三個取代基與胺基氮一起形成雜環基團或雜芳基之胺類。胺類具有結構通式N(R30)(R31)(R32)，其中單取代之胺具有氮上的三個取代基(R30、R31和R32)中之二者為氫，二取代之胺具有氮上的三個取代基(R30、R31和R32)中之一者為氫，而三取代之胺不具有氮上的三個取代基(R30、R31和R32)為氫。R30、R31和R32係選自各種取代基，諸如氫、隨意經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基、等等。上述胺類係指其中氮上一個、二個或三個取代基係如名單中所列之化合物。例如，術語“環烯基胺”係指環烯基-NH2，其中“環烯基”如本文中所定義。術語“二雜芳基胺”係指NH(雜芳基)2，其中“雜芳基”係如本文中所定義、等等。適當胺類之具體實例包括(僅以舉例的方式)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、胺丁三醇、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡萄胺、可可鹼、嘌呤、哌
Figure TWI679203B_D0068
、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶、等等。酸加成鹽可自無機及有機酸製備。得自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等。得自有機酸類之鹽包括乙 酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯-磺酸、水楊酸、等等。
術語“反應條件”意指化學反應可在其下進行之物理及/或環境條件。反應條件的實例包括但不限於下列之一或多者：反應溫度、溶劑、pH、壓力、反應時間、反應物之莫耳比、在鹼或酸、或觸煤存在下、輻射、等等。反應條件可命名在其中採用該等條件的特定化學反應之後，諸如，偶合條件、氫化條件、醯基化條件、還原條件、等等。大多數反應的反應條件通常是熟習該項技術者已知的，或可從文獻中容易地得到。本文所提供的足以進行化學轉化之例示性反應條件可在整篇且特別是下述實施例中發現。也可預期的是：該反等應條件可包括除了彼等在特定反應中所列出者的試劑。
術語“還原劑”係指將氫加至分子。例示性還原劑包括氫氣(H2)及氫化物試劑諸如氫化硼、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)及硼氫化三乙基鋰。
術語“保護基”意指遮蔽或改變官能基性質或化合物整體性質之化合物的部分。化學保護基及用於保護/去保護之策略為該項技術眾所周知的。參見例如Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。保護基通常用以遮蔽某些官能基團之反應性，以協助所要化學反應之效率， 例如，以排序和計劃的方式製造和斷裂化學鍵。
術語“去保護”係指移除保護基。
術語“胺保護基”係指加至胺官能性且之後從其移除以在隨後獲得化學選擇性的化學反應之化學部分。適當氮保護基包括苯甲氧羰基(Cbz)(藉由氫解移除)、對-甲氧基苯甲羰基(Moz或MeOZ)(藉由氫解移除)、三級丁氧羰基(Boc)(藉由濃強酸類，諸如HCl或三氟乙酸，或藉由加熱移除)、9-茀基甲氧羰基(FMOC)(藉由鹼(諸如哌啶)移除)、乙醯基(Ac)(藉由用鹼處理移除)、苯甲醯基(Bz)(藉由用鹼處理(最常合併水溶液或氣體氨或甲基胺)移除)、苯甲基(Bn)(藉由氫解移除)、胺甲酸酯(藉由酸及溫和加熱移除)、對-甲氧基苯甲基(PMB)(藉由氫解移除)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)(藉由氫解移除)、對-甲氧基苯基(PMP)(藉由硝酸鈰(IV)銨移除)、琥珀醯亞胺(即，環狀醯亞胺)(藉由用鹼處理移除)、甲苯磺醯基(Ts)(藉由濃酸和強還原劑移除)及其它磺醯胺類(Nosyl和Nps)(藉由碘化釤、氫化三丁基錫、等等移除)。
術語“羧酸保護基”係指加至甲酸官能性且之後從其移除以在隨後獲得化學選擇性的化學反應之化學部分。適當羧酸保護基包括甲酯類(藉由酸或鹼移除)、苄酯類(藉由氫解移除)、三級丁酯類(藉由酸、鹼及一些還原劑移除)、矽酯類(藉由酸、鹼及有機金屬試劑移除)、原酸酯類(藉由溫和水性酸以形成酯移除，其可根據酯的性質移除)及噁唑啉(在pH<1或pH>12下並加熱移除)。
術語“琥珀醯亞胺”係指環狀醯亞胺，且可為單環、雙環(例如，酞醯亞胺)或多環，並可進一步隨意經取代。非限制性實例包括N-酞醯亞胺、N-二氯酞醯亞胺、N-四氯酞醯亞胺、N-4-硝基酞醯亞胺、N-二硫雜琥珀醯亞胺、N-2,3-二苯基順丁烯二亞醯胺及N-2,3-二甲基順丁烯二亞醯胺。
術語“觸煤”係指一種使化學反應能夠以通常更快的速率或在其他可能的不同條件(諸如在較低溫度)進行之化學物質。
此外，縮寫如本文所用具有個別意義如下：
方法
如上一般性描述，本揭露在一些實施態樣中提供製造式(A)化合物之方法。
根據本揭露之化合物的典型實施態樣可使用下述一般 反應流程予以合成。本文中說明所給者將會顯而易見：一般流程可藉由以具有相似結構之其它材料取代起始材料以產生對應不同之產物而改變。依照合成的說明，以提供許多起始材料可如何改變化以提供相對應之產物的實施例。給定其取代基團被定義之所要產物，必要的起始材料通常可藉由檢驗來確定。起始材料典型地得自商業來源，或使用已公開的方法合成。關於合成本揭露之具體實施態樣的化合物，待合成之化合物的結構之檢查將提供各取代基之確認。藉由本文中所給實施例之簡單檢查方法，最終產物之確認通常將使得必要起始材料之確認顯而易知。
本揭露之化合物可使用例如下列一般方法及步驟從易於獲得之起始材料製備。應瞭解當給定之典型或較佳方法條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但該等條件可由熟習此項技術者利用常規最佳化步驟確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易知的，為了防止某些官能基進行非所要反應，需要習知保護基。用於各種官能基之保護基以及用於將特定官能基保護及去保護之條件為該項技術眾所周知的。例如，眾多保護基係描述於T.W.Greene及G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York及其中引用之參考文獻中。
此外，本揭露之化合物可含有一或多個對掌性中心。 因此，如果需要的話，該等化合物可製備或分離成純立體異構物，亦即以個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或富含立體異構物之混合物。除非另外指示，否則所有該等立體異構物(及富含之混合物)皆包括在本發明之範疇內。純立體異構物(或富含之混合物)可使用例如在該項技術中熟知的光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者，該等化合物之外消旋混合物可使用例如掌性管柱層析法、掌性解析劑、等等來分離。
下列反應之起始物質為通常已知的化合物或可藉由已知步驟或其明顯修改形式製備。例如，許多起始物質可自商業供應商(諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis,Missouri,USA))獲得。其他起始物質可藉由標準參考教科書(諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15冊(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5冊及補編(Elsevier Science Publishers,1989)、organic Reactions，第1-40冊(John Wiley,and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons，第5版，2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989))中所述之步驟或其明顯修改形式製備。
術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”係指在與其相關所述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲 苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲醯胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、甲醇、吡啶、等等)。除非有相反規定，否則本揭露之反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體(較佳氮氣)下進行。
在各例示性流程中，將反應產物彼此分離及/或與起始材料分離可為有利的。藉由該項技藝中常用的技術，將各步驟或一系列步驟之所要產物分離及/或純化(下文稱作為分離)至所要的均質程度。通常該等分離涉及：多相萃取、從溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可包含任何數目的方法，包括，例如：逆相及正相；大小排除；離子交換；高、中及低壓液態層析法及裝置；小規模分析；模擬移動床(SMB)以及製備級薄或厚層層析法，以及小規模薄層及快速層析法的技術。
其他種類的分離方法包含：對挑選用來與所要的產物結合或是使其可分離之試劑、未反應起始材料、反應副產物、等等的混合物進行處理。該等試劑包括：吸附劑或吸附劑諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或類似物。或者，該試劑亦可為酸類(在鹼性物質的情況下)、鹼類(在酸性物質的情況下)、結合試劑(諸如抗體)、結合蛋白質、選擇性螯合劑(諸如，冠醚)、液體/液體離子萃取劑(LIX)或類似物。
適當分離方法的挑選係取決於所涉及之物質的本性。例如，蒸餾及昇華中之沸點及分子量、層析法中有或無極性官能基團存在、多相萃取中之材料在酸性及鹼性介質中 的安定性、等等。熟習該項技術者將採用最可能達到所要之分離的技術。
實質上不含其立體異構物之單一立體異構物(例如，鏡像異構物)可藉由使用一種諸如使用光學活性解析劑形成非鏡像異構物的方法，將消旋混合物解析而獲得(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113,3)283-302)。本揭露之掌性化合物的消旋混合物可藉由任何適當的方法加以分離及單離，包括：(1)與掌性化合物形成離子性非鏡像異構的鹽類並且藉由分段結晶法或其他的方法進行分離，(2)與掌性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，將該非鏡像異構物分離，並且轉化為純立體異構物，以及(3)將實質上純的或富集的立體異構物直接在掌性條件下分離。
根據方法(1)，非鏡像異構鹽類可藉令鏡像異構純的掌性鹼類(諸如，馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鼈鹼、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命)、等等)與帶有酸性官能的不對稱化合物(諸如，羧酸及磺酸)反應而形成。該等非鏡像異構鹽類可藉由分段結晶法或離子層析法來誘導以進行分離。就胺基化合物之光學異構物的分離而言，添加掌性羧酸或磺酸類(諸如，樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)可導致非鏡像異構鹽類之形成。
或者，藉由方法(2)，令欲解析之反應物係與掌性化合物之一鏡像異構物反應形成非鏡像異構對(Eliel,E.and Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,p.322)。非鏡像異構化合物可藉由使不對稱化合物與鏡像異構純的掌性衍生試劑(諸如，薄荷腦基衍生物)反應，接著將該非鏡像異構物分離並且進行水解以產生游離鏡像異構富集的反應物而形成。一決定光學純度的方法涉及：在鹼存在下製造掌性酯類(諸如，薄荷腦酯，例如，(-)氯甲酸薄荷腦酯)，或製造消旋混合物的莫雪酯(Mosher ester)，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，並且以NMR光譜分析該二阻轉異構的(atropisomeric)非鏡像異構物之存在。依照分離阻轉異構的萘基-異喹啉類之方法(Hoye,T.,WO 96/15111)，藉由正相及逆相層析法，可分離及單離阻轉異構的化合物之安定非鏡像異構物。藉由方法(3)，藉由使用掌性固定相的層析法(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall,New York；Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513：375-378)，可將二個鏡像異構物的消旋混合物分離。藉由用來辨別其他帶有不對稱碳原子之掌性分子的方法(諸如，旋光度及圓偏光二色性)可辨別富集或純化的鏡像異構物。
流程1表示式(A)化合物之例示性合成且可根據本文所揭示之實施態樣進行。
Figure TWI679203B_D0073
在一些實施態樣中，X及Y可為如下所討論之各種部分。流程1中所使用之特定反應條件和試劑係討論如下。
在一實施態樣中，本揭露提供一種製備式(A)化合物、其鹽、或其溶劑合物之方法：
Figure TWI679203B_D0074
其包含下列步驟：(a)使式(I)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0075
與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0076
在足以產生式(G)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0077
 (b)使式(G)化合物與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0078
在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0079
 (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
Figure TWI679203B_D0080
 (d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下脫氫：
Figure TWI679203B_D0081
(e)令式(D)化合物在足以產生式(E)化合物或其鹽之條件下去保護：
Figure TWI679203B_D0082
及 (f)使式(E)化合物與式(F)化合物：
Figure TWI679203B_D0083
在足以產生式(A)化合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基，X及Y係各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OSO2R、-OP(O)OR、和-OP(O)(OR)2，其中R為烷基、鹵烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在一些實施態樣中，該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
在一實施態樣中，X為溴基且Y為溴基。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、甲基乙基酮(“MEK”)及甲基異丁基酮(“MIBK”)。在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約10℃至約60℃或從約10℃至約30℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、和NaHCO3。
在某些實施態樣中，該式(J)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、MEK、MIBK及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約40℃至約60℃或從約40℃至約50℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、CsHCO3、K2CO3、KHCO3和NaHCO3。在某些實施態樣中，可使用一或多種相轉移試劑以幫助反應。
在某些實施態樣中，該式(H)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在一些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含胺試劑，其中該胺試劑包含乙酸銨、六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨或辛酸銨。
在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：甲苯、二甲苯、醇及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含從約60℃至約110℃或從約85℃至約95℃之溫度。在一些實施態樣中，該醇可為異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇或二醇，諸如乙二醇或丙二醇。在一些實施態 樣中，該反應條件包含甲苯和2-丁醇或異丙醇的混合物。在一些實施態樣中，在方法期間將水移除。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含氧化劑。在一些實施態樣中，該氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含選自由下列所組成群組之添加劑：碳酸鹽鹼(諸如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)、胺(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)、酸(有機酸類和無機酸類)及乙酸鹽類(諸如乙酸鈉或乙酸鉀)。在一些實施態樣中，該添加劑為乙酸。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含2-甲基四氫呋喃、或甲苯和四氫呋喃的混合物。在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含從約-15℃至約80℃或從約-15℃至約10℃之溫度。在一些實施態樣中，該溫度為約0℃。
在某些實施態樣中，步驟(e)的反應條件包含去保護試劑，其中該去保護試劑可為鹽酸(包括其中鹽酸係從乙醯氯產生)、磷酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、亞硫醯氯、和氯化三甲矽基。可使用廣泛的溶劑，包括但不限於水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1,4-二噁烷及甲苯。去保護可在範圍從約20℃至約110℃或從約55℃至約65℃之溫度下進行。
在某些實施態樣中，步驟(e)另外包含中和式(E)化合 物。在一些實施態樣中，中和式(E)化合物可在各種有機溶劑和水性溶劑中進行且可在從約-20℃至約60℃或從約5℃至約15℃之溫度下進行。中和試劑可為多種鹼類。在某些實施態樣中，該鹼可為甲醇鈉。在一些實施態樣中，該中和溶劑可為甲醇。
在某些實施態樣中，步驟(e)另外包含結晶該式(E)化合物。在一些實施態樣中，式(E)化合物之再結晶包含水、醇(諸如1-丙醇、2-丙醇、甲醇或乙醇)或乙腈。在一些實施態樣中，該溫度範圍可從約-20℃至約100℃。溫度可為從約60℃且可升高以冷卻至約20℃。在一些實施態樣中，式(E)化合物之再結晶包含結晶試劑。該結晶試劑可為酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸、草酸、葡萄糖醛酸或磷酸。在一些實施態樣中，該結晶試劑為磷酸。
在某些實施態樣中，步驟(f)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(f)的反應條件包含從約-20℃至約30℃或從約10℃至約20℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(f)的反應條件包含偶合劑及有機鹼。偶合劑可為該等該項技術中通常已知者的。在一些實施態樣中，該偶合劑為氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0084
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓。在一些實施態樣中，該有機鹼可為胺。在某些實施態樣中，該有機鹼為N-甲基嗎啉。
在另一實施態樣中，提供一種製備式(A)化合物、其 鹽、或其溶劑合物之方法：
Figure TWI679203B_D0085
其包含下列步驟：(a)使式(I-a)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0086
與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0087
在足以產生式(G’)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0088
 (b)使化合物式(G’)與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0089
 在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體 異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0090
 (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
Figure TWI679203B_D0091
 (d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下氧化：
Figure TWI679203B_D0092
 (e)令式(D)化合物在足以產生式(E)化合物或其鹽之條件下去保護：
Figure TWI679203B_D0093
及(f)使式(E)化合物與式(F)化合物：
Figure TWI679203B_D0094
在足以產生式(A)化合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、MEK及MIBK。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約10℃至約60℃或從約10℃至約30℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、和NaHCO3。
在某些實施態樣中，該式(J)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、MEK、MIBK及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約40℃至約60℃或從約40℃至約50℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、 和NaHCO3。
在某些實施態樣中，該式(H)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在一些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含胺試劑，其中該胺試劑包含乙酸銨、六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨或辛酸銨。
在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：甲苯、二甲苯、醇及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含從約60℃至約110℃或從約85℃至約95℃之溫度。在一些實施態樣中，該醇可為異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇或二醇，諸如乙二醇或丙二醇。在一些實施態樣中，該反應條件包含甲苯和異丙醇的混合物。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含氧化劑。在一些實施態樣中，該氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含選自由下列所組成群組之添加劑：碳酸鹽鹼(諸如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)、胺(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)、酸(有機酸和無機酸)及乙酸鹽(諸如乙酸鈉或乙酸鉀)。在一些實施態樣中，該添加劑為乙酸。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含2-甲基四氫呋喃、或甲苯和四氫呋喃的混合物。在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含從約-15℃至約80℃或從約 -15℃至約10℃之溫度。在一些實施態樣中，該溫度為約0℃。
在某些實施態樣中，步驟(e)的反應條件包含去保護試劑，其中該去保護試劑可為鹽酸(包括中鹽酸係從乙醯氯產生)、磷酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、亞硫醯氯、和氯化三甲矽基。可使用廣泛的溶劑，包括但不限於水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1,4-二噁烷和甲苯。去保護可在範圍從約20℃至約110℃或從約55℃至約65℃之溫度下進行。
在某些實施態樣中，步驟(e)另外包含中和式(E)化合物。在一些實施態樣中，中和式(E)化合物可在各種有機溶劑和水性溶劑中進行且可在從約-20℃至約60℃或從約5℃至約15℃之溫度下進行。中和試劑可為多種鹼類。在某些實施態樣中，該鹼可為甲醇鈉。在一些實施態樣中，該中和溶劑可為甲醇。
在某些實施態樣中，步驟(e)另外包含結晶該式(E)化合物。在一些實施態樣中，式(E)化合物之再結晶包含水、醇(諸如1-丙醇、2-丙醇、甲醇或乙醇)或乙腈。在一些實施態樣中，該溫度範圍可從約-20℃至約100℃。溫度可為從約60℃且可升高以冷卻至約20℃。在一些實施態樣中，式(E)化合物之再結晶包含結晶試劑。該結晶試劑可為酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸、草酸、葡萄糖醛酸或磷酸。在一些實施態樣 中，該結晶試劑為磷酸。
在某些實施態樣中，步驟(f)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(f)的反應條件包含從約-20℃至約30℃或從約10℃至約20℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(f)的反應條件包含偶合劑及有機鹼。偶合劑可為該等該項技術中通常已知者的。在一些實施態樣中，該偶合劑為氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0095
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓。在一些實施態樣中，該有機鹼可為胺。在某些實施態樣中，該有機鹼為N-甲基嗎啉。
在一實施態樣中，該式(D)化合物：
Figure TWI679203B_D0096
係藉由下列製備： (a)使式(I)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0097
 與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0098
在足以產生式(G)化合物、其立體異構物、或其立體 異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0099
 (b)使式(G)化合物與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0100
 在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0101
 (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
Figure TWI679203B_D0102
及(d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下脫氫，其中PG為胺保護基，X及Y係各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OSO2R、-OP(O)OR、和-OP(O)(OR)2，其中R為烷基、鹵烷基、芳基或經取代之 芳基。
在一些實施態樣中，該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
在一實施態樣中，X為溴基且Y為溴基。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、MEK及MIBK。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約10℃至約60℃或從約10℃至約30℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、和NaHCO3。
在某些實施態樣中，該式(J)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、MEK、MIBK及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約40℃至約60℃或從約40℃至約50℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含磷酸鹽 或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、和NaHCO3。
在某些實施態樣中，該式(H)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在一些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含胺試劑，其中該胺試劑包含乙酸銨、六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨或辛酸銨。
在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：甲苯、二甲苯、醇及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含從約60℃至約110℃或從約85℃至約95℃之溫度。在一些實施態樣中，該醇可為異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇或二醇、諸如乙二醇或丙二醇。在一些實施態樣中，該反應條件包含甲苯和異丙醇的混合物。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含氧化劑。在一些實施態樣中，該氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含選自由下列所組成群組之添加劑：碳酸鹽鹼(諸如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)、胺(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)、酸(有機酸類和無機酸類)及乙酸鹽類(諸如乙酸鈉或乙酸鉀)。在一些實施態樣中，該添加劑為乙酸。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含2-甲基四氫呋喃、或甲苯和四氫呋喃的混合物。在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含從約-15℃至約80℃或從約-15℃至約10℃之溫度。在一些實施態樣中，該溫度為約0℃。
在一實施態樣中，提供製備式(C)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0103
其包含(a)使式(I)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
Figure TWI679203B_D0104
與式(J)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0105
在足以產生式(G)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0106
 (b)使式(G)化合物與式(H)化合物或其鹽：
Figure TWI679203B_D0107
 在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0108
及(c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化，其中PG為胺保護基，X及Y係各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OSO2R、-OP(O)OR、和-OP(O)(OR)2，其中R為烷基、鹵烷基或芳基或經取代之芳基。
在一些實施態樣中，該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
在一實施態樣中，X為溴基且Y為溴基。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、MEK及MIBK。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約10℃至約60℃或 從約10℃至約30℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、和NaHCO3。
在某些實施態樣中，該式(J)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、MEK、MIBK及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約40℃至約60℃或從約40℃至約50℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。在某些實施態樣中，該磷酸鹽包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。在一些實施態樣中，該碳酸鹽包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、和NaHCO3。
在某些實施態樣中，該式(H)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
在一些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含胺試劑，其中該胺試劑包含乙酸銨、六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨或辛酸銨。
在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含選自由下 列所組成群組之溶劑：甲苯、二甲苯、醇及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含從約60℃至約110℃或從約85℃至約95℃之溫度。在一些實施態樣中，該醇可為異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇或二醇，諸如乙二醇或丙二醇。在一些實施態樣中，該反應條件包含甲苯和異丙醇的混合物。
在一實施態樣中，提供一種製備式(I-a)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物之方法：
Figure TWI679203B_D0109
其包含下列步驟：(a)令式(L)化合物：
Figure TWI679203B_D0110
在足以產生式(K)化合物的條件下環化：
Figure TWI679203B_D0111
及(b)令式(K)化合物在足以產生式(I-a)化合物之條件下溴化， 其中Z為氫、鹵基、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、-CO2H或-NR1 3，其中R1為烷基、鹵烷基、芳基或經取代之芳基，且R2為烷基。在一些實施態樣中，該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺及乙腈。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約20℃至約80℃之溫度。在一些實施態樣中，該溫度為約80℃。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含鈀觸媒、碳酸鹽及膦試劑中之至少一者。在一些實施態樣中，該鈀觸媒可為乙酸鈀(II)。在一些實施態樣中，該膦試劑可為PPh3。在一些實施態樣中，該碳酸鹽可為碳酸鉀。反應條件可另外包含溴化四丁基銨。反應可進行從約5小時至約7小時。
在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溴化試劑：三溴化吡啶鎓、溴及N-溴琥珀醯亞胺。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、甲醇及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含約20℃之溫度。反應可進行約2小時至約5小時。
在一實施態樣中，式(L)化合物係藉由使式(M)化合物：
Figure TWI679203B_D0112
與式(N)化合物：
Figure TWI679203B_D0113
在足以產生式(L)化合物的條件下接觸而製備，其中X1為脫離基，Y1為氫、鹵基或三氟甲烷磺酸酯，且Z為氫、鹵基、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、-CO2H或-NR1 3，其中R1為烷基、鹵烷基、芳基或經取代之芳基，且R2為烷基。在一些實施態樣中，X1為鹵基、-OH或-S(O)2R3，且R3為烷基、鹵烷基或芳基，且芳基係隨意經鹵基、烷基、鹵烷基、硝基、羥基或烷氧基取代。
在某些實施態樣中，該等反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺及乙腈。在某些實施態樣中，該等反應條件包含從約20℃至約70℃之溫度。在一些實施態樣中，該溫度為約70℃。在一些實施態樣中，該等反應條件包含碳酸鹽鹼，諸如碳酸鉀。也可使用碘化鈉。反應可進行約2小時。
在一實施態樣中，提供製備一種式(I-a)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0114
其包含使式(O)化合物：
Figure TWI679203B_D0115
在足以產生式(I-a)化合物的條件下反應。
在某些實施態樣中，該等反應條件包含氧化試劑和鈀觸媒。鈀觸媒可為二氯[2-(4,5-二氫-2-噁唑基)喹啉]鈀 (II)。氧化劑可為三級丁基氫過氧化物。可使用添加劑，諸如銀四氟硼酸鹽。
在一些實施態樣中，該等反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：N,N-二甲基甲醯胺、水及彼等之混合物。在一些實施態樣中，該等反應條件包含從約20℃至約25℃或從約0℃至約100℃之溫度。反應可進行約30分鐘至約12小時或從約30分鐘至約48小時。
在一實施態樣中，式(K)化合物藉由令式(P)化合物：
Figure TWI679203B_D0116
其中R7為烷基，在足以產生式(K)化合物之條件下水解而製備。
在某些實施態樣中，該等反應條件包含酸。在一些實施態樣中，該等反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、水及彼等之混合物。在一些實施態樣中，該等反應條件包含從約5℃至約35℃或從約0℃至約100℃之溫度。該酸可為三氟乙酸。反應可進行從約30分鐘至約2小時或從約30分鐘至約48小時。
在一實施態樣中，式(K)化合物係藉由令式(Q)化合物：
Figure TWI679203B_D0117
足以產生式(K)化合物的條件下衍生而製備。
在某些實施態樣中，該等反應條件包含酸。在一些實 施態樣中，該等反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：有機溶劑、水性溶劑及彼等之混合物。在某些實施態樣中，該等反應條件包含從約0℃至約100℃，60℃至約70℃，或約65℃之溫度。反應可進行約0.2小時至約48小時或經歷約3小時。在一些實施態樣中，該溶劑可為水。在一些實施態樣中，該酸可為三氟乙酸。
在一實施態樣中，提供一種製備式(H)化合物之方法：
Figure TWI679203B_D0118
其包含下列步驟：(a)使式(R)化合物之鹽：
Figure TWI679203B_D0119
與式(S)化合物：
Figure TWI679203B_D0120
在足以產生式(T)化合物的條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0121
及(b)令式(T)化合物在足以產生式(H)化合物的條件下水解，其中R4為隨意經取代之烷基或隨意經取代之芳 基。
在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含偶合試劑。在某些實施態樣中，該等反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二氯甲烷、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。在某些實施態樣中，該等反應條件包含從約0℃至約25℃之溫度。在一些實施態樣中，該偶合試劑可為典型肽偶合試劑，諸如N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲(uronium)四氟硼酸鹽。在一些實施態樣中，可使用鹼，諸如二異丙基乙胺。
在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含氫氧化物鹼。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮及彼等之混合物。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約15℃至約25℃之溫度。在一些實施態樣中，該氫氧化物鹼可為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。在一些實施態樣中，該溶劑可為的混合物四氫呋喃、甲醇及水。
在一實施態樣中，一種式(R)化合物係藉由下列製備：將(a)式(U)化合物：
Figure TWI679203B_D0122
在足以產生式(V)化合物的條件下環化：
Figure TWI679203B_D0123
及(b)使式(V)化合物與酸在足以產生式(R)複合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基且R4為隨意經取代之烷基或隨意經取代之芳基。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含硼氫化物試劑及有機酸。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含乙酸烷酯溶劑。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約-10℃至約0℃或約-10℃至約20℃之溫度。乙酸烷酯溶劑可為(例如)乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、等等。硼氫化物試劑可為三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或三丙醯氧基硼氫化鈉。有機酸可為三氟乙酸、乙酸或丙酸。在一些實施態樣中，可使用三乙醯氧基硼氫化鈉和三氟乙酸。
在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇及異丙醇。在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含乙酸乙酯。在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約15℃至約110℃或約15℃至約80℃之溫度。
在一些實施態樣中，該酸係選自由下列所組成之群組：三氟乙酸、鹽酸、甲烷磺酸、苯磺酸及萘磺酸。在一些實施態樣中，該式(R)複合物為三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、 甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。
在一些實施態樣中，該酸為對甲苯磺酸，且式(R)之鹽為對甲苯磺酸鹽。在該等實施態樣中，R4為乙基。在一些實施態樣中，該酸為鹽酸，且式(R)之鹽為鹽酸鹽。在該等實施態樣中，R4可為苯甲基。
在一實施態樣中，提供一種製備式(R-a)複合物之方法：
Figure TWI679203B_D0124
其包含下列步驟：(a)令式(U’)化合物：
Figure TWI679203B_D0125
在足以產生式(V’)化合物的條件下環化：
Figure TWI679203B_D0126
及(b)使式(V’)化合物與對甲苯磺酸(其中PG為胺保護基)在足以產生式(R-a)複合物的條件下接觸。
在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含硼氫化物試劑和有機酸。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含乙酸烷酯溶劑。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約-10℃至約0℃或約-10℃至約20℃之溫度。乙酸烷酯溶劑可為(例如)乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸N-丙 酯、乙酸丁酯、等等。硼氫化物試劑可為三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或三丙醯氧基硼氫化鈉。有機溶劑可為三氟乙酸、乙酸或丙酸。在一些實施態樣中，可使用三乙醯氧基硼氫化鈉和三氟乙酸。在一些實施態樣中，步驟(a)包含環化及還原式(U’)化合物。
在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇及異丙醇。在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含乙酸乙酯。在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約15℃至約110℃或約15℃至約80℃之溫度。
在一實施態樣中，提供一種製備式(J)化合物或其鹽之方法：
Figure TWI679203B_D0127
其包含下列步驟：(a)使式(W)化合物：
Figure TWI679203B_D0128
與氫硼酸化試劑在足以產生式(X)化合物之條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0129
(b)令式(X)化合物在足以產生式(Y)化合物之條件下甲基化：
Figure TWI679203B_D0130
及(c)令式(Y)化合物在足以產生式(J)化合物之條件下分解，其中PG為胺保護基且PG1為羧酸保護基。
在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含氫硼酸化試劑，其中該氫硼酸化試劑為硼烷-二甲硫醚。在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二乙基醚、異丙基醚、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約-30℃至約-20℃或約0℃至約100℃之溫度。
在一些實施態樣中，步驟(b)的反應條件可包含酸和甲醇。在一些實施態樣中，該酸可為鹽酸。在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含從約20℃至約60℃或約25℃之溫度。
在一實施態樣中，式(J)化合物或其鹽係藉由下列而製備：(a)使式(Z)化合物：
Figure TWI679203B_D0131
與HCN或其鹽在足以產生式(AA)化合物之條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0132
(b)使式(AA)化合物與醯基鹵或酸和R6-OH在足以產生式(BB)化合物之條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0133
 (c)令式(BB)化合物在足以形成式(CC)化合物的條件下選擇性水解：
Figure TWI679203B_D0134
 (d)使式(CC)化合物與硼烷試劑在足以產生式(DD)化合物之條件下接觸：
Figure TWI679203B_D0135
及(e)令式(DD)化合物在足以產生式(J)化合物之條件下甲基化，其中R5為脫離基，R6為隨意經取代之烷基，PG為胺保護基且PG1為羧酸保護基。
在一些實施態樣中，R5可為鹵基、-OH或-OSO2R8，其中R8為烷基、鹵烷基、芳基或經取代之芳基。在一些 實施態樣中，R5可為-OTs。在一些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含HCN之鈉或鉀鹽。在某些實施態樣中，步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二甲亞碸、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。
在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含酸。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：甲醇、二噁烷、氯仿、苯及硝基苯。在某些實施態樣中，步驟(b)的反應條件包含從約20℃至約60℃之溫度。在一些實施態樣中，該溫度可為約55℃。酸可為鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、氫溴酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸或乙酸。
在某些實施態樣中，如有必要(例如如果保護基在反應期間被裂解)，步驟(b)的反應條件可另外包含添加保護基的另外步驟。該等方法為此項技藝中所熟知的且可如本文中所述根據所使用之保護基改變。例如，在一些實施態樣中，可在約20℃之溫度下使用二碳酸二-三級丁酯連同碳酸氫鈉和乙酸乙酯。
在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含氫氧化物鹽。在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、甲醇及2-甲基四氫呋喃。在某些實施態樣中，步驟(c)的反應條件包含從約-20℃至約20℃或約0℃之溫度。氫氧化物鹽可為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或乙酸氫氧化鋇。
在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含選自由 下列所組成群組之溶劑：2-甲基四氫呋喃、甲醇、乙醇、四氫呋喃及水。在某些實施態樣中，步驟(d)的反應條件包含從約-20℃至約40℃或約20℃之溫度。
在一些實施態樣中，該硼烷試劑包含二硼烷或硼烷複合物、其中該硼烷複合物包含硼烷二甲硫醚複合物、硼烷四氫呋喃複合物或乙酸硼烷胺複合物。
在一些實施態樣中，步驟(e)的反應條件包含碘甲烷和選自由下列所組成群組之鹼：氫氧化物鹽、2,6-二甲吡啶、2,6-二-三級丁基-甲基吡啶及三級丁醇鉀。在一些實施態樣中，步驟(e)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、水、甲醇、二甲亞碸及甲苯。在一些實施態樣中，步驟(e)的反應條件包含從約-10℃至約40℃或從約-4℃至約1℃之溫度。在一些實施態樣中，該鹼為氫氧化鈉。
本方法可使用本文所揭示的方法和其在本文所給定揭示中將是顯而易見之例行改良及該項技術中熟知的方法製備。除了本文中之教示之外，可使用習知和熟知的合成方法。本文所述之典型化合物(例如具有以式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、BB、CC、DD、EE、A-a、A-b、B-a、C-a、D-a、E-a、E-b、G-a、G’、I-a、I-b、J-a、L-a、M-a、M-b、M-c、P-a、R-a、T-a、U-a、U’、V-a、V’、W-a、X-a、Y-a、AA-a、BB-a、BB-b、CC-a、DD-a、DD-b之一或多者描述的結構之化合物，或 其它本文中所揭示之式子或化合物(例如編號化合物1-1、1-2、等等))的合成可如以下實施例所述來實現。如果可以，試劑可商業上購買，例如購自Sigma Aldrich公司或其它化學供應商。
化合物
在其他實施態樣中，該揭示提供可用於本文所述方法中的中間化合物。因此，例如，一實施態樣為式(L)化合物：
Figure TWI679203B_D0136
 其中Z為氫、鹵基、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、-CO2H或-NR1 3，其中R1為烷基、鹵烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，且R2為烷基。
在一實施態樣中，Z為溴基。在一些實施態樣中，Z為氯基。在一些實施態樣中，該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
在另一實施態樣中，提供式(Q)化合物：
Figure TWI679203B_D0137
實施例
本揭露之化合物可使用本文中所揭示的方法及其本文中所給予之揭示顯而易見的例行修改和該技術領域中眾所周知的方法製備。除了本文中的敎示之外，可使用習知和眾所周知的合成方法。本文中所述化合物的合成可如以下實施例中所描述者完成。如果可用，試劑可商業上購自例如Sigma Aldrich公司或其他化學品供應商。除非另有說明，否則用於下列反應的起始材料可從商業來源獲得。
實施例1：化合物(H)的合成
Figure TWI679203B_D0138
格任亞加成：化合物(1-1)轉化至化合物(U-a)
將反應容器進料THF(30mL)接著在THF中之3M MeMgBr(19.4mL，58.4mmol，1.5equiv)。將溶液冷卻至約-12℃及然後經30分鐘將N-Boc-焦麩胺酸乙酯(10.0 g，38.9mmol，1equiv)(化合物(1-1))在THF(20mL)中的溶液加至反應內容物，保持約低於-5℃之內溫。一旦反應完成，添加20% aq NH4Cl(50mL)並將混合物進行相分離。用EtOAc(50mL)萃取水相及然後用1：1(v/v)20% aq NH4Cl/10% aq NaCl(50mL)洗滌合併之有機相。將有機相通過矽藻土墊最終過濾且然後藉由旋轉蒸發濃縮及進一步乾燥以提供化合物(U-a)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.24-4.94(br s,1H),4.37-3.95(m,3H),2.70-2.36(m,2H),2.30-1.97(m,4H),1.96-1.76(m,1H),1.61-1.38(m,9H),1.36-1.05(m,3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替N-Boc-焦麩胺酸乙酯，替代性起始材料可為N-Boc-焦麩胺酸苄酯、N-Boc-焦麩胺酸甲酯、N-Boc-焦麩胺酸異丙酯、N-Boc-焦麩胺酸三級丁酯。另外，格任亞試劑可為氯化甲鎂代替溴化甲鎂。
反應中可使用替代性溶劑，諸如四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、三級丁基甲基醚及環戊基甲基醚。反應也可在範圍從約-78℃至約10℃或約-10℃至約0℃之溫度進行。
還原環化：化合物(U-a)轉化至化合物(V-a)
將反應燒瓶進料三乙醯氧基硼氫化鈉(9.7g，46mmol，1.3equiv)及EtOAc(48mL)。將混合物冷卻至約-10℃並添加化合物(U-a)(9.5g，35mmol，1equiv)在EtOAc(48mL)中的溶液接著三氟乙酸(11.5mL，150 mmol，4.3equiv)，同時將內容物溫度保持低於0℃。一旦反應完成，添加20% aq K2HPO4(25mL)並將混合物進行相分離。將有機相用20% aq K2HPO4(3x25mL)接著H2O(25mL)洗滌及然後濃縮及進一步乾燥以提供化合物(V-a)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.46-3.77(m,4H),2.34-1.79(m,9H),1.73-0.98(m,10H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用參三氟乙醯氧基硼氫化鈉或三丙醯氧基硼氫化鈉代替三乙醯氧基硼氫化鈉。另外，代替三氟乙酸，可使用乙酸或丙酸。替代性溶劑可包括乙酸異丙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯，且可採用範圍從約-10至約0℃或約-10至約20℃之溫度。
去保護和鹽形成：化合物(V-a)轉化至化合物(R-a)
將反應燒瓶進料對甲苯磺酸單水合物(6.6g，35mmol，1equiv)及然後將化合物(V-a)(11.0g，假定35mmol，1equiv)在EtOAc(40mL)中的溶液通過矽藻土墊最終過濾至燒瓶中，接著用EtOAc(10mL)沖洗。將混合物加溫至約50℃並保持約90min。一旦反應完成，將漿液冷卻至約20℃且然後過濾，用EtOAc(2x10mL)沖洗。將固體在真空下於約40℃乾燥以提供化合物(R-a)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.70(d,J=4.6Hz,2H),7.23(d,J=4.6Hz,2H),4.54-4.40(m,1H),4.40-4.18(m,2H),3.88-3.64(m,1H),2.53-2.33(m,5H),2.32-2.08(m,2H),1.80- 1.56(m,1H),1.43(d,J=6.6Hz,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替對甲苯磺酸，替代性試劑可為三氟乙酸、無水HCl、鹽酸、甲烷磺酸、苯磺酸、萘磺酸。也可使用各種溶劑，諸如二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇及異丙醇。反應可在約15℃至約110℃之溫度下進行。可將所得鹽可分離成三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及萘磺酸鹽。
化合物(R-a)之肽偶合以形成化合物(T-a)
將反應容器進料化合物(R-a)(30.0g，91.0mmol，1equiv)、2-(S)-甲氧羰胺基-3-甲基-丁酸(17.5g，100mmol，1.10equiv)及HATU(38.0g，100mmol，1.10equiv)接著二氯甲烷(450mL)及二異丙基乙胺(49.6mL，300mmol，3.30equiv)。約1h之後，將混合物藉由旋轉蒸發濃縮並用乙酸乙酯(200mL)稀酸。用10% HCl(4 x 50mL)接著5% Na2CO3(4 x 50mL)及20% NaCl(50mL)洗滌溶液。將有機相通過矽藻土過濾，濃縮，及然後從二氯甲烷蒸發以產生粗製化合物(T-a)，其在沒有進一步純化下使用。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性試劑可為T3P、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0139
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓、CDI、EDCI-HOBt、EDCI- HATU、氯甲酸異丁酯/NMM。反應可在各種溶劑(包括DMAc、NMP、DCM、THF、2-Me-THF)中及在約0℃至約25℃之溫度中進行。
化合物(T-a)之酯水解以形成化合物(H)
將粗製化合物(T-a)添加THF(200mL)及MeOH(50mL)以產生溶液。將LiOH(10.9g，0.455mol)在水(100mL)中的溶液加至此溶液。約13h之後，將反應藉由旋轉蒸發濃縮並用MTBE(3 x 50mL)洗滌所得溶液。將水相通過矽藻土最終過濾和用6N HCl(100mL)酸化至pH 2。將混合物用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取及將合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生化合物(H)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ 6.50-6.19(m,1H),4.80-4.53(m,1H),4.48-4.29(m,1H),4.27-3.94(m,1H),3.75-3.38(m,3H),2.44-1.52(m,9H),1.32(d,3H),0.96(m,6H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用各種鹼類，諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀。可使用各種溶劑，諸如乙醇、異丙醇、DMF、DMAc及NMP，且溫度範圍可從約15℃至約25℃。
實施例2：化合物(J-a)的合成
Figure TWI679203B_D0140
水解和Boc-保護：化合物(AA-a)轉化至化合物(BB-a)
將乙醯氯(9.88kg，126mol)慢慢地加至冷甲醇(6.73kg)。將所得氯化氫甲醇溶液經約1小時加至化合物(AA-a)(4.26kg，16.8mol)在甲醇(10.1kg)中的溶液，同時將反應溫度保持低於25℃。將反應混合物在約20℃下攪拌約1小時，及然後在回流下加熱直到反應完全。將反應混合物在真空下濃縮，冷卻至約15℃，及用碳酸氫鈉(8wt.%水溶液，34.9L)鹼化。添加乙酸乙酯(19.2kg)及二碳酸二-三級丁酯(3.66kg，16.8mol)在乙酸乙酯(7.7kg)中的溶液，將混合物攪拌約1小時，及分離該等層。用乙酸乙酯(12.8kg)萃取水層及將合併之有機層在真空下濃縮以提供化合物(BB-a)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.25(dt,1H),3.84-3.52(comp m,8H),3.01(m,1H),2.45(m,1H), 2.28(m,1H),1.38(m,9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，各種酸類可使用於水解，諸如硫酸、甲烷磺酸、氫溴酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、和乙酸，及替代性溶劑可包括二噁烷、氯仿、苯及硝基苯。或者，水解可在甲醇中用鈀進行。反應可在約20℃至約60℃之溫度下進行。
可使用其它boc-保護試劑，包括但不限於碳酸苯酯三級丁酯、碳酸三級丁酯N-琥珀醯亞胺酯、碳酸三級丁酯4-甲醯基苯酯、和碳酸三級丁酯疊氮化物。在boc-保護步驟期間所使用之替代性鹼類可包括磷酸鹽鹼類(諸如磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)、碳酸鹽鹼類(諸如碳酸鉀和碳酸銫)、氫氧化物鹼類(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰)、氫化物(諸如氫化鈉)及有機鹼類(諸如胺類，包括三乙胺、二異丙胺及二異丙基乙胺)。可使用各種溶劑，諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
選擇性酯水解以製備化合物(CC-a)
將氫氧化鈉(1N水溶液，20.2kg，20.2mol)經約2小時加至化合物(BB-a)(4.32kg，15.04mol)在四氫呋喃(22kg)中的溶液，同時將反應溫度保持低於-1℃。一旦完全 轉化，添加冰醋酸(0.5kg)並將混合物加溫至約20℃。添加甲基三級丁基醚(13.6kg)，將混合物攪拌、並分離該等層。將有機層用碳酸氫鈉(5%水溶液，2 x 8.5kg)萃取二次。合併三個水層，添加甲基三級丁基醚(14.5kg)，並將混合物用鹽酸(10%水溶液，14.7kg)酸化至pH 1，同時將內溫保持在低於15℃。分離該等層並用甲基三級丁基醚(13.7kg)萃取水層。將合併之有機層用25%鹽水(2 x 8.2kg)洗滌二次，及在真空下濃縮至最小可攪拌體積。將2-甲基四氫呋喃(28kg)進料至殘餘物並將混合物在真空下濃縮至最小可攪拌體積。將2-甲基四氫呋喃(19.6kg)進料至殘餘物以提供化合物(CC-a)，呈溶液。1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：4.27(t,1H),3.83-3.52(comp m,5H),3.19(m,1H),2.55(m,1H),2.19(m,1H),1.39(m,9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性鹼類可包括氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鋇及酵素。可使用各種溶劑，諸如甲醇或Me-THF，且溫度範圍可從-20℃至20℃。
化合物(CC-a)之還原以形成化合物(DD-a)
將硼烷-二甲硫醚複合物(在四氫呋喃中之2M溶液，9.2kg，1.5equiv.)經90分鐘加至化合物(CC-a)(3.8kg)在2-甲基四氫呋喃(16.5kg)中的溶液，同時將反應溫度保持低於25℃。一旦完全轉化，添加10%乙酸銨水溶液(19.6kg)，將混合物攪拌約1小時，並分離該等層。將有機層 用甲基三級丁基醚(7.2kg)稀釋及用10%乙酸銨水溶液(11.4kg)洗滌。用甲基三級丁基醚(6.8kg)回萃取合併之水溶液層。將合併之有機層用20%鹽水溶液(12.7kg)洗滌並在真空下濃縮以提供化合物(DD-a)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.28(dt,1H),3.73(s,3H),3.65(m,3H),3.25(dd,1H),2.42(m,2H),1.79(m,1H),1.63(s,1H),1.44(m,9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用其它還原試劑。非限制例包括硼氫化鈉-三氟化硼醚合物混合物、二硼烷、硼烷四氫呋喃複合物及各種硼烷-胺複合物(諸如硼烷-三乙胺、硼烷-二乙基苯胺等等)。或者，也可使用活化試劑，及該等活化試劑之非限制例包括亞硫醯氯、草醯氯、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0141
、三聚氯化氰、N,N’-二環己基碳二亞胺、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、N-羥基琥珀醯亞胺及2,2,2-三氟乙醇；還原試劑則可包括硼氫化鈉和硼氫化鋰。可使用各種溶劑，諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃及水，且溫度範圍可從約-20℃至40℃。
從化合物(DD-a)合成化合物(3-2)
在約10℃下將氫氧化鈉(30% w/w，103g)的水溶液加至化合物(DD-a)(80.3g)在甲基三級丁基醚(320mL)中的溶液。將混合物加溫至約20℃並攪拌約2小時。添加水(80mL)，將混合物攪拌，及然後分離該等層。將氯化鈉(20.8 g)進料至水層並攪拌直到溶解。將溶液冷卻至約5℃且然後經約2小時添加15% w/w鹽酸(195g)的水溶液。將該浴用化合物(3-2)(0.08g)種晶並將內容物攪拌約1小時。將所得漿液過濾並將分離之固體用10% w/w氯化鈉(240mL)的水溶液接著水(40mL)洗滌。將濕固體乾燥以提供化合物(3-2)。
從化合物(3-2)合成化合物(J-a)
將碘甲烷(18.3mL)加至化合物(3-2)(48.0g)在四氫呋喃(240mL)中的溶液並將混合物冷卻至約10℃。經約10分鐘添加三級丁醇鈉(45.0g)及然後將反應混合物加溫至約20℃並攪拌約另3小時。然後添加甲基三級丁基醚(125mL)和水(125mL)。攪拌二相混合物，分離該等層，及用水(125mL)萃取有機層。合併水層及添加氯化鈉(48.0g)。添加甲基三級丁基醚(192mL)並將該溫度調整至約10℃。經約15分鐘添加15% w/w鹽酸的溶液(60g)。攪拌混合物及分離該等層。將有機層依次用20% w/w偏二亞硫酸鈉/10% w/w氯化鈉(48mL)的溶液，接著10% w/w氯化鈉(48mL)洗滌，然後經過硫酸鎂乾燥和過濾。濃縮三分之一的總有機濾液以移除溶劑和然後添加異丙醇(38mL)。濃縮溶液以移除溶劑和然後添加異丙醇(7.5mL)。將溶液調整至約20℃並加水(12mL)。將溶液用化合物(J-a)(0.04g)種晶並攪拌約30分鐘。加水(3mL)並將混合物攪拌約1小時。經約2小時加水(33mL)且然後將混合物 加熱至約35℃經約1.5小時。將混合物在35℃下攪拌約約2小時及然後冷卻至約0℃經約3.5小時。過濾所得漿液，用5：1 v/v水：異丙醇(7.5mL)的混合物洗滌，及乾燥以提供化合物(J-a)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：4.20(dd,1H),3.61(m,1H),3.35(m,2H),3.26(s,3H),3.10(m,1H),2.45(m,2H),1.73(m,1H),1.39(m,9H)。
從化合物(DD-a)替代性合成化合物(J-a)
將碘甲烷(11.8kg)加至化合物(DD-a)(3.0kg，11.5mol)在四氫呋喃(20kg)中的溶液。經約1小時添加氫氧化鈉(20wt.%水溶液，9.3kg)，同時將反應溫度保持低於約15℃，及用甲基三級丁基醚(8.8kg)和水(3kg)稀釋混合物。攪拌混合物，分離該等層，及用水(6.2kg)萃取有機層。用鹽酸(10wt.%水溶液，34.0kg)將合併之水層酸化至pH 1及用甲基三級丁基醚(2 x 9.7kg)萃取二次。將合併之有機層用亞硫酸氫鈉(10wt.%水溶液，6kg)和10%鹽水(6kg)洗滌，及在真空下濃縮。添加甲苯(18.6kg)，及在真空下濃縮溶液。將殘餘物溶解在甲苯(5.4kg)中，添加庚烷(3.0kg)，並將該浴用化合物(J-a)(0.034kg)種晶。經30分鐘添加庚烷(12.8kg)，並將所得漿液在約20℃下攪拌約2小時。將沈澱的產物過濾，用庚烷(4.2kg)洗滌，及在真空下於約20℃乾燥以提供化合物(J-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，其它試劑和添加劑可包括硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲 酯、三氟甲磺酸甲酯、和碳酸甲酯。可也添加三氟甲磺酸銀。也可使用各種鹼類，諸如氫氧化鉀、2,6-二甲吡啶、2,6-二-三級丁基-甲基吡啶及三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、氫氧化鋰。替代性溶劑包括但不限於二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、水、甲醇、二甲亞碸及甲苯。反應也可在範圍從約0℃至約60℃或約15℃之溫度下進行。化合物(J-a)也可分離成各種形式，諸如在甲苯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚及2-甲基四氫呋喃中之二環己基胺鹽；在甲苯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚及2-甲基四氫呋喃中之二環己基胺鹽；鈉鹽；鉀鹽；或鋰鹽。
實施例3：化合物(J-a)的替代性合成
Figure TWI679203B_D0142
化合物(3-1)之酯化以形成化合物(W-a)
將反應器進料化合物(3-1)(100g，0.440mol，1.0equiv)、4,4-二甲胺基-吡啶(10.7g，0.088mol，0.2equiv)和甲基三級丁基醚(600mL)。將二碳酸二-三級丁酯(105g，0.484mol，1.1equiv)經2小時加至此溶液。將所得混 合物在約20℃至約30℃下攪拌另約2至約3小時直到反應完全和然後用稀鹽酸(200mL)、稀氫氧化鈉水溶液(200mL)及鹽水(100mL)依次洗滌。將層分離後獲得之有機相經過無水硫酸鈉乾燥並藉由真空蒸餾濃縮以獲得化合物(W-a)，將其直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用其它boc-保護試劑，包括但不限於碳酸苯酯三級丁酯、碳酸三級丁酯N-琥珀醯亞胺酯、碳酸三級丁酯4-甲醯基苯酯、和碳酸三級丁酯疊氮化物。可使用各種溶劑，諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
從化合物(W-a)合成化合物(X-a)
將(-)-蒎烯(28.0g，205.6mmol，3equiv)慢慢地加至100mL的在四氫呋喃中之1.0M硼烷-二甲硫醚(100mmol，1.5equiv)溶液，同時將反應溫度保持低於約-20℃。將所得混合物慢慢地加溫至約25℃經約2.5小時並攪拌另外2小時。然後將混合物冷卻至約-30℃及慢慢地加入18.8g的粗製化合物(W-a)(66.4mmol)在18.8mL的四氫呋喃中之溶液，同時將反應溫度保持低於約-20℃。然後將反應混合物加溫至約0℃經1小時並在此溫度下攪拌約15小時。慢慢地加水直到氣體釋放消退，及然後將反 應混合物用40mL的Na2PO4/NaOH溶液(溶解在40mL水中之10g磷酸氫二鈉和1g氫氧化鈉)稀酸。添加35mL的30%過氧化氫溶液，同時將反應溫度保持低於約5℃。然後將反應混合物加溫至約25℃並在此溫度下攪拌另外的1小時。將分離該等層且用甲基三級丁基醚(90mL)萃取水層。將合併之有機相用20%亞硫酸鈉水溶液(100mL)和鹽水(90mL)依次洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮濾液以獲得粗製化合物(X-a)，將其直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用另外的氫硼化試劑，包括但不限於硼烷-THF複合物、硼烷-胺複合物、二異戊基硼烷、單異松莰烯基硼烷(monopinocamphenylborane)、二乙基硼烷、二均三甲苯基硼烷和9-BBN。可使用各種溶劑，諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二乙基醚、異丙基醚、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
化合物(X-a)之去保護以形成化合物(3-2)
將化合物(X-a)(48g)與20% HCl甲醇溶液(90mL)混合及在約25℃下攪拌約15小時。然後將混合物藉由真空蒸餾濃縮，與甲醇(50mL)混合，並再次濃縮。將殘餘物與水(100mL)和甲基三級丁基醚(50mL)混合。分離該等層，及用水(50mL)萃取有機相。用15%氫氧化鈉水溶液 處理合併之水相以調整pH至約7-8。將二碳酸二-三級丁酯(21.7g，99.4mmol，1.5equiv)接著15%氫氧化鈉水溶液(35.0g)進料至此混合物。將混合物在約25℃下攪拌3小時，及然後進料甲基三級丁基醚(30mL)。分離該等層並將氯化鈉(30g)進料至水層。用10%水溶液鹽酸處理水層以調整至pH 2-3和然後用萃取乙酸乙酯(100mL和50mL)二次。將有機層合併，並藉由真空蒸餾濃縮至乾。將殘餘物再溶解於甲基-三級丁基醚(30mL)及然後再次濃縮。將此操作重複二次以完成將溶劑從乙酸乙酯置換至甲基三級丁基醚。將最終溶液在約30mL的甲基三級丁基醚中於周圍溫度下攪拌約1小時以獲得漿液。將固體藉由過濾分離和乾燥以提供粗製化合物(3-2)。
將粗製化合物(3-2)(11g)在約45℃下溶解於甲基三級丁基醚(30mL)和甲醇(10mL)的混合物中。將溶液濃縮並將溶劑交換成甲基三級丁基醚以引起產物的沈澱。將沈澱的產物藉由過濾分離並乾燥以獲得經純化之化合物(3-2)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，各種酸類可使用於水解，諸如硫酸、甲烷磺酸、氫溴酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、和乙酸，及替代性溶劑可包括二噁烷、氯仿、苯及硝基苯。或者，水解可在甲醇中用鈀進行。反應可在約20℃至約60℃之溫度下進行。
也可使用其它boc-保護試劑，包括但不限於碳酸苯酯三級丁酯、碳酸三級丁酯N-琥珀醯亞胺酯、碳酸三級丁 酯4-甲醯基苯酯、和碳酸三級丁酯疊氮化物。在boc-保護步驟期間所使用之替代性鹼類可包括磷酸鹽鹼類(諸如磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)、碳酸鹽鹼類(諸如碳酸鉀和碳酸銫)、氫氧化物鹼類(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰)、氫化物(諸如氫化鈉)及有機鹼類(諸如胺類，包括三乙胺、二異丙胺及二異丙基乙胺)。
可使用各種溶劑，諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
化合物(3-2)之甲基化以形成化合物(Y-a)
將化合物(3-2)(7.0g，28.5mmol)溶解在四氫呋喃(35mL)中。將所得溶液與50%氫氧化鈉水溶液(13.7g，171.3mmol，6.0equiv)混合及然後與碘甲烷(12.2g，86.0mmol，3.0equiv)混合。將混合物在約25℃下攪拌約15小時及然後藉由真空蒸餾濃縮以除去大部分的有機溶劑。將濃縮物用甲基三級丁基醚(50mL)和水(50mL)稀釋及用10%鹽酸水溶液處理以調整pH至2-3。分離該等層，用甲基三級丁基醚(25mL)萃取水層。將有機層合併和然後用鹽水(25mL)洗滌，及經過無水硫酸鈉乾燥。藉由真空蒸餾濃縮經過濾之溶液以獲得粗製化合物(Y-a)。
將二環己基胺(9.0g，46.9mmol，0.85equiv)加至 15.2g粗製化合物(Y-a)(58.6mmol，1.0equiv)在甲基三級丁基醚(120mL)中的溶液。將混合物加溫至約60℃並攪拌約3小時。將所得漿液慢慢地冷卻至約20℃經2小時，及然後攪拌另2小時。過濾漿液並用甲基三級丁基醚(30mL)沖洗濾餅以提供呈二環己基胺鹽之化合物(Y-a)，其為白色固體。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，其它試劑和添加劑可包括硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、和碳酸甲酯。也可添加三氟甲磺酸銀。也可使用各種鹼類，諸如氫氧化鉀、2,6-二甲吡啶、2,6-二-三級丁基-甲基吡啶及三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、氫氧化鋰。替代性溶劑包括但不限於二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、水、甲醇、二甲亞碸及甲苯。反應也可在範圍從約0℃至約60℃或約15℃之溫度下進行。化合物(Y-a)也可分離成各種形成，諸如鈉鹽、鉀鹽或乙酸鋰鹽。
從化合物(Y-a)合成化合物(J-a)
將化合物(Y-a)之二環己基胺鹽(14.6g)與甲基三級丁基醚(75mL)和水(75mL)混合及用15%氫氧化鈉水溶液將pH調整至10-11。分離該等層，及丟棄該有機相。將甲基三級丁基醚(75mL)加至水相及然後藉由添加10%鹽酸將pH調整至2-3，同時將溫度保持在低於25℃。分離該等層，及用甲基三級丁基醚(37.5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(37.5mL)洗滌及然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾 混合物及藉由真空蒸餾將濾液濃縮至乾。將殘餘物與己烷(30mL)混合及藉由真空蒸餾將所得混合物濃縮至乾。將殘餘物與己烷(75mL)及二氯甲烷(3.75mL)混合。將混合物加熱至約60℃並攪拌約1小時。然後將混合物慢慢地冷卻至約20℃經約2小時並攪拌另1小時。藉由過濾分離沈澱之固體，用己烷(30mL)沖洗及乾燥以獲得化合物(J-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，鹽中斷期間使用之替代性鹼類可包括其它氫氧化物鹼類(諸如氫氧化鉀和氫氧化鋰)、磷酸鹽鹼類(諸如磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)、和碳酸鹽鹼類(諸如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫)。可使用各種溶劑、諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷及甲苯。
實施例4：化合物(J-a)的替代性合成
Figure TWI679203B_D0143
化合物(4-1)之環化以形成化合物(4-2)
將四氫呋喃(152kg，171L)及甲酸鈉(29.8kg，425mol，3.8equiv)的混合物冷卻至約0℃至約5℃並攪拌約1小時。將乙醯氯(26.7kg，340mol，3.0equiv)慢慢地進料至此混合物，同時將內溫保持在約0℃下至約5℃。將混合物攪拌約30分鐘，然後加溫至約25℃並攪拌另14至16小時直到反應完全。
將第二反應器進料四氫呋喃(323kg，363L)及胺化鋰(12.5kg，544mol，4.8equiv)。將混合物加熱至約50℃至約60℃並經3至4小時添加六甲基二矽氮烷(96.9kg，600mol，5.3equiv)。將混合物攪拌另1至2小時，調整至約65℃至約75℃，及攪拌10至15小時。將所得六甲基二矽氮化鋰(disilazide)之溶液冷卻至約-75℃至-70℃。經1至2小時添加化合物(4-1)(36kg，113mol)在四氫呋喃(93L)中的溶液，同時將內溫保持在約-75℃至-70℃。然後將甲乙酐的溶液加至冷反應混合物。將所得反應混合物慢慢地加溫至約-65℃至約-60℃經1至2小時，及然後進料乙酸(55kg，52L，916mol，8.1equiv)在四氫呋喃(55kg，62L)中之溶液，同時將內溫保持在低於約-35℃。將反應混合物之溫度調整至約-20℃至約-10℃，及進料水(183L)，同時將內溫保持在低於約10℃。分離該等層並用甲基三級丁基醚(183kg，247L)萃取水層。將有機層合併並用鹽水(209kg，175L)，接著水(190L)洗滌。分離該等層並將有機層用無水硫酸鈉(30kg)乾燥1小時。 過濾漿液並用二氯甲烷(60kg，45L)沖洗過濾器。藉由在40-50℃下真空蒸餾濃縮濾液。將反應器進料二氯甲烷(100kg，75L)並藉由在40-50℃下真空蒸餾濃縮混合物。進料第二部分的二氯甲烷(100kg，75L)並藉由在40-50℃下真空蒸餾濃縮混合物。將殘餘物溶解在二氯甲烷(256kg，192L)中，冷卻至約0℃至約5℃及將三氟乙酸(12.9kg，8.7L，113mol，1equiv)加至混合物，同時將內溫保持在低於5℃。將混合物攪拌約30分鐘，然後加溫至約20℃至約25℃並攪拌另6至10小時。將內溫調整至10℃至約20℃及慢慢地進料10%碳酸鈉水溶液(150kg，142mol，1.3equiv)以將調整到pH 6至7。將混合物調整至約30℃至約40℃並在真空下蒸餾以移除大約160kg二氯甲烷(120L)。然後將混合物調整至約20℃至約35℃並用甲基三級丁基醚(180kg，243L)萃取。分離該等層並用第二部分的甲基三級丁基醚(180kg，243L)萃取水層。將有機層合併並用10%氯化鈉水溶液(120kg，112L)洗滌。分離該等層並用無水硫酸鈉(50kg)乾燥有機層。將漿液通過矽膠(15kg)，用甲基三級丁基醚(60kg，81L)溶析。將溶析液在約35℃至約45℃下藉由真空蒸餾濃縮至油並將殘餘物溶解在甲醇(40kg，51L)且直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性鹼類可包括但不限於二異丙胺化鋰、雙(三甲矽基)胺化鈉、雙(三甲矽基)胺化鉀、等等。代替甲乙酐之替代性甲醯基化劑可為甲酸苯酯、甲酸2,2,2-三氟乙酯、 等等。可使用各種溶劑，包括但不限於甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、等等。
化合物(4-2)之氫化以形成化合物(BB-b)
將化合物(4-2)在甲醇中之溶液進料至氫化反應器中並與10%在碳上之鈀(4.5kg，4.2mol，0.04equiv)、甲醇(120kg，152L)、和乙酸(0.9kg，15.0mol，0.1equiv)混合。將反應器用氫氣加壓並將混合物在約20℃至約30℃下攪拌直到反應藉由TLC分析認為完全(例如約12至16小時)。然後將混合物過濾以移除固體並將濾液藉由真空蒸餾在30℃至約40℃下濃縮以獲得粗製化合物(BB-b)。將殘餘物溶解在四氫呋喃(30kg，34L)中並直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用其它觸媒，諸如二氧化鉑、乙酸鈀和炭混合物，二氯化雙(三苯基膦)釕(II)、等等。替代性還原劑可為甲酸銨、甲酸、三乙基矽烷、等等。替代性溶劑包括但不限於乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基四氫呋喃、四氫呋喃及水。反應也可在範圍從約0℃至約60℃之溫度下進行。
化合物(BB-b)之還原以形成化合物(X-a)
將粗製化合物(BB-b)與四氫呋喃(90kg，101L)和水(30L)混合。將混合物之溫度調整至約20℃至約25℃，及 添加硼氫化鈉(14.4kg，381mol，4.0equiv)。將所得混合物在約20至約25℃下攪拌直到反應藉由TLC分析認為完全(例如約2至4小時)。然後將混合物冷卻至約0℃至約10℃，及進料12%鹽酸水溶液(30kg，28L)以將pH調整至6-7。將混合物通過矽藻土(10kg)過濾及用甲基三級丁基醚(30kg，41L)沖洗過濾器。將濾液靜置，以使層分離。分離該等層並用甲基三級丁基醚(150kg，203L)萃取水層二次。將有機層合併並用鹽水(50kg，42L)洗滌及藉由真空蒸餾在約35℃至約45℃下濃縮至油。將殘餘物與甲醇(60kg，76L)混合，及將所得溶液藉由真空蒸餾在約35-45℃下濃縮以獲得粗製化合物(X-a)，將其直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用其它還原試劑。非限制例包括硼氫化鋰、氫化鋰鋁、二硼烷、9-BBN、硼烷四氫呋喃複合物、等等。可使用各種溶劑，諸如甲醇、乙醇、甲基四氫呋喃、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、等等。反應也可在範圍從約-20℃至約40℃之溫度下進行。
化合物(I-a)之合成
從化合物(X-a)合成化合物(I-a)可如實施例3中所述進行。
實施例5：化合物(I-a)的合成
Figure TWI679203B_D0144
化合物(5-1)與化合物(N)至化合物(5-2)之烷基化
於周圍溫度下將碳酸鉀(1.28g)加至7-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(化合物(N))(1.0g)和1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(1.75g)(化合物(5-1))的混合物及N,N-二甲基乙醯胺(5mL)。完全轉化之後，將混合物用水(10mL)稀酸並過濾混合物。用水洗滌濾餅並將分離之固體在減壓下於50℃乾燥以提供7-(2-溴-5-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(化合物(5-2))。C17H15BrClO2之HRMS(ESI+ MS/MS)計算值m/z(M+H)：364.9944及366.9923。發現值：364.9947及366.9948。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.11(m,3H),5.10(s,2H),2.98-2.86(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.21-2.06(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性親電子劑包括1-溴-4-氯-2-(氯甲基)苯、1-溴-4-氯-2-(氟甲基)苯、1-溴-4-氯-2-(碘甲基)苯、4-甲基苯磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯、苯磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯、(2-溴-5-氯苯基)甲醇、甲烷磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯、三氟甲烷磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯及4-硝基苯磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯。
另外，可使用各種的鹼類，包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、和磷酸二氫銫。
可使用各種溶劑。非限制例可為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基 醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約35℃或約0℃至約40℃之溫度下及在約1小時至約48小時或約24小時之時間長度下進行。
化合物(5-2)至化合物(5-3)之環化
將7-(2-溴-5-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.00g)(化合物(5-2))、碳酸鉀(1.19g)、三苯基膦(38.3mg)、乙酸鈀(II)(32.4mg)、三甲基乙酸(86.4mg)和N,N-二甲基乙醯胺(5mL)的混合物加熱至約60℃。起始材料完全消耗之後，加水(20mL)。過濾混合物，及用水(2 x 20mL)及然後用己烷(2 x 5mL)洗滌濾餅。將濾餅在減壓下於周圍溫度乾燥以提供3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0145
唏-8(9H)-酮(化合物(5-3))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 77.65(d,J=8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.06(s,2H),3.02-2.86(m,2H),2.73-2.53(m,2H),2.26-2.00(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替7-(2-溴-5-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮之替代性環化起始材料可包括7-(2,5-二氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、7-(5-氯-2-碘苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、4-氯-2-((8-側氧-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)苯基 三氟甲烷磺酸酯、7-(5-溴-2-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、7-(2,5-二溴苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、7-(5-溴-2-碘苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及三氟甲烷磺酸4-溴-2-((8-側氧-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)苯基酯。其他起始材料可包括化合物(5-6)：
Figure TWI679203B_D0146
 其中X可為-Cl、-Br、-I、-OH、RbCO2-、RbSO2-及HSO2-。Y可為-Cl、-Br、-I、-OH、RbCO2-、RbSO2-及HSO2-。Rb可為DO-、MeO-、EtO-、PrO-、iPrO-BuO-、PhO-、甲苯甲醯基-O-、4-NO2PhO-、CF3CH2O-、CF3O-、CF2HO-、CFHO-、烷氧基及芳基-O-。
觸媒之金屬成分可改變。非限制例包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1'-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀 (II)、(t-BuXPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
觸媒之配位基成分可為該項技術中已知的任何配位基。例如，配位基成分可為三-三級丁基膦、三-三級丁膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(對甲苯基)膦、三-(2-呋喃基)膦、4-(二甲胺基)苯基二苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己膦基-2'-甲基聯苯、2-二環己膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2'-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲 氧基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、等等。
可使用替代性酸類和鹼類。酸類的實例可為丙酸、丁酸、戊酸、異丁酸、三級丁基甲酸、金剛烷基甲酸、和三氟乙酸。鹼類的實例可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸總、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫總、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、和三 氟乙酸銫。
例示性溶劑可包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二甲亞碸、和二異丙基醚。
可使用替代性鈀清除劑，諸如N-乙醯基半胱胺酸、活性炭、木炭、乙二胺四乙酸、1,2-乙二胺、1,2-二胺基丙烷、二伸乙三胺、三伸乙四胺及參(2-胺乙基)胺。
反應可在範圍從約60℃至約70℃或約20℃至約100℃之溫度下，及在約1小時至約48小時或約5小時至6小時之時間長度下進行。
化合物(5-3)至化合物(O)的鈴木(Suzuki)反應
將3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0147
唏-8(9H)-酮(5.00g)(化合物(5-3))與乙酸鈀(II)(0.20g)、2-二環己膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.72g)2-甲基四氫呋喃(50mL)合併。添加氫氧化鉀(3.94g)和水(29mL)的溶液，接著乙烯基三氟硼酸鉀(3.53g)。將混合物加熱至約70℃。完全轉化之後，將溫度調整至約50℃並添加N-乙醯基半胱胺酸(0.72g)接著矽藻土(2.5g)。3h之後，將混合物過濾並將有機相用5%氫氧化鉀水溶液(15mL)及1M水溶液鹽酸(1 x 75mL和1 x 50mL)洗滌。在減壓下濃縮有機相並將溫 度調整至約50℃。添加庚烷(10mL)，將溫度調整至約23℃並過濾混合物。將濾餅用庚烷(5mL)洗滌並在減壓下在約40℃乾燥以提供3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0148
唏-8(9H)-酮(化合物(O))。C19H17O2H之RMS(ESI+ MS/MS)計算值m/z(M+H)：277.1229；發現值：277.1238；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.72(dd,J=17.5,10.9Hz,1H),5.81(d,J=17.6Hz,1H),5.32(d,J=10.8Hz,1H),5.11(s,2H),3.03-2.89(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.21-2.06(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性起始材料可包括3-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0149
唏-8(9H)-酮、3-碘-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0150
唏-8(9H)-酮、三氟甲烷磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0151
唏-3-基酯、苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0152
唏-3-基酯、4-甲基苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0153
唏-3-基酯、4-氟苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0154
唏-3-基酯、4-(三氟甲基)苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0155
唏-3-基酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0156
唏-3-甲酸、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0157
唏-3-甲酸鋰、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0158
唏-3-甲酸鈉、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0159
唏-3-甲酸鉀、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0160
唏-3-甲酸銫、8-側氧- 8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0161
唏-3-甲酸甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0162
唏-3-甲酸乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0163
唏-3-甲酸丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0164
唏-3-甲酸異丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0165
唏-3-甲酸丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0166
唏-3-甲酸異丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0167
唏-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0168
唏-3-甲酸苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0169
唏-3-甲酸對甲苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0170
唏-3-甲酸4-硝基苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0171
唏-3-甲酸4-氟苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0172
唏-3-甲酸4-(三氟甲基)苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0173
唏-3-甲酸4-甲氧基苯酯、三8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0174
唏-3-甲酸氟甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0175
唏-3-甲酸二氟甲酯、和8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0176
唏-3-甲酸氟甲酯。另外的替代性起始材料可包括化合物(5-7)、化合物(5-8)、化合物(5-8)、和化合物(5-10)：
Figure TWI679203B_D0177
其中Rc可為烷氧基、芳氧基、雜芳氧基，和X可為鹵基、-OSO2Rh，及其中Rh可為烷基、鹵烷基、芳基或經取代之芳基。在一些實施態樣中，該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
也可使用替代性乙烯基成分。該等成分的非限制例可包括下列結構之化合物：
Figure TWI679203B_D0178
其中Re包括烷基或伸乙基，Rf包括烷基或芳基，且金屬可為鋅(例如當與化合物(5-7)或化合物(5-10)組合使用時)、鎂、鋰或乙酸鋁。
乙烯基成分之其他實例可為乙烯基硼酸、乙烯基硼酸二甲酯、乙烯基硼酸二乙酯、乙烯基硼酸二丙酯、乙烯基硼酸二異丙酯、乙烯基硼酸二丁酯、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)、4,4,6-三甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼雜環己烷(dioxaborinane)、6-甲基-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧雜氮雜硼雜環辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮、乙烯基硼酐吡啶複合物、(+)-乙烯基硼酸蒎烷二醇(pinanediol)酯、6-[(1R,2R,3S,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧雜氮雜硼雜環辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮、乙烯基三甲基矽烷、乙烯基三乙基矽烷、二甲基二乙烯基矽烷、四乙烯基矽烷、氯(二甲基)乙烯基矽烷、三氯 乙烯基矽烷、乙烯基三甲氧基矽烷、三異丙氧基(乙烯基)矽烷、三乙氧基乙烯基矽烷、參(三甲矽氧基)(乙烯基)矽烷、三乙醯氧基(乙烯基)矽烷、參(烯丙氧基)(乙烯基)矽烷、乙烯基三異丙烯氧基矽烷、參(2-甲氧基乙氧基)(乙烯基)矽烷、1,3,5,7,9,11,13,15-八乙烯基五環[9.5.1.1~3,9~.1~5,15~.1~7,13~]八矽氧烷、三苯氧基(乙烯基)矽烷、1,3,5,7,9,11,13-七異丁基-15-乙烯基五環[9.5.1.1~3,9~.1~5,15~.1~7,13~]八矽氧烷、1-乙烯基-2,8,9-三氧雜-5-氮雜-1-矽雜雙環[3.3.3]十一烷、氯化乙烯鋅、溴化乙烯鋅、乙烯基鋰、氯化乙烯鎂、溴化乙烯鎂及乙烯基鋁。
也可使用該項技術中已知的觸媒之任何金屬成分和配位基成分。金屬成分可包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1'-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(t-BuXPhos)苯乙胺 氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
配位基成分的非限制例可為三-(2-呋喃基)膦、三-三級丁基膦、三-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、4,5-雙(二環己膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2'-甲基聯苯、2-二環己膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2'-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、等等。
也可使用各種鹼類。非限制例可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基甲胺、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、丙醇鋰、丁醇鋰、酚鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、酚鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、丙醇鉀、丁醇鉀、酚鉀、甲醇銫、乙醇銫、異丙醇銫、丙醇銫、丁醇銫、和酚銫。
替代性溶劑可為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙 醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
可使用各種添加劑，諸如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、抗壞血鈉。替代性鈀清除劑可為N-乙醯基半胱胺酸、活性炭、木炭、伸乙二胺四乙酸、1,2-乙二胺、1,2-二胺基丙烷、二伸乙三胺、三伸乙四胺及參(2-胺乙基)胺。
反應可在從約70℃或約20℃至約100℃之溫度下範圍進行，及反應可進行約2小時至約6小時或約1小時至約48小時。
化合物(O)至化合物(5-4)的反應
將3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0179
唏-8(9H)-酮(30g)(化合物(O))與二氯甲烷(60mL)、二甲亞碸(150mL)和水(11mL)合併並冷卻至約15℃。分批添加N-溴琥珀醯亞胺(21.3g)。完全轉化之後，添加二氯甲烷(135mL)。將混合物用13%硫代硫酸鈉水溶液(135mL)洗滌接著添加二氯甲烷(225mL)。將有機相用水(120mL)洗滌及然後在減壓下濃縮。添加甲基環己烷。將混合物冷卻至約5℃並 過濾。將濾餅用甲基環己烷(100mL)洗滌及然後在減壓下於約40℃乾燥以提供3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0180
唏-8(9H)-酮(化合物(5-4))。C19H18BrO3之HRMS(ESI+ MS/MS)計算值m/z(M+H)：373.0439及375.0419；發現值：373.0450及375.0432；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.23(s,1H),5.11(s,2H),5.03-4.85(m,1H),3.74-3.62(m,1H),3.60-3.46(m,1H),3.05-2.86(m,2H),2.75(s,1H),2.68-2.56(m,2H),2.23-2.06(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用各種溴化劑，諸如溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、 1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
可使用替代性氧化劑。非限制例可包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鈰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、甲酸、甲酸鋰、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸銫、甲酸鈹、甲酸鎂、甲酸鈣、三級丁基甲酸、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸、丁酸鋰、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸銫、丁酸鈹、丁酸鎂、丁酸鈣、丁酸鋇、異丁酸、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、苯甲酸、苯甲酸鋰、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸銫、苯甲酸鈹、苯甲酸鎂、苯甲酸鈣、4-硝基苯甲酸、4-硝基苯甲酸鋰、4-硝基苯甲酸鈉、4-硝基苯甲酸鉀、4-硝基苯甲酸銫、4-硝基苯甲酸鈹、4-硝基苯甲酸鎂、4-硝基苯甲酸鈣、4-氟苯甲 酸、4-氟苯甲酸鋰、4-氟苯甲酸鈉、4-氟苯甲酸鉀、4-氟苯甲酸銫、4-氟苯甲酸鈹、4-氟苯甲酸鎂、和4-氟苯甲酸鈣。
替代性溶劑可為二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
溫度範圍可從約0℃至約5℃或約-10℃至約100℃，及反應時間範圍可在從約30分鐘至約24小時或約30分鐘至約4小時。
化合物(5-4)至化合物(5-5)的反應
在約2℃下將三溴化吡啶鎓(7.7g)在MeOH(8.1mL)中的溶液加至在二氯甲烷(181mL)中之3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0181
唏-8(9H)-酮(化合物(5-4))(8.0g)。完全轉化之後，將反應混合物用水(23mL)及鹽酸水溶液(3.4%wt.，2 x 25mL)萃取以產生含有產物9-溴-3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0182
唏-8(9H)-酮(化合物(5-5))之溶液。C19H17Br2O3m/z(M+H)之HRMS(ESI+ MS/MS)計算值：450.9544和452.9524；發現值： 450.9524及452.9534；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.24(s,1H),5.13(s,2H),4.99-4.96(m,1H),4.73(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.35-3.27(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.58-2.44(m,2H)，沒有觀察到C-OH。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用各種溴化劑，諸如溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化 銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約5℃或約-10℃至約100℃之溫度下且在約30分鐘至約4小時或約30分鐘至約24小時之時間長度下進行。
化合物(5-5)至化合物(I-a)的反應
將9-溴-3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0183
唏-8(9H)-酮(大約3.2g)(化合物(5-5))在二氯甲烷(60mL)中的溶液在約20℃下與碳酸氫鈉(0.8g)、溴化鈉(0.8g)、TEMPO(56mg)及水(18mL)合併。將混合物與次氯酸鈉的水溶液(10.3% wt.，9.4mL)合併。在反應完成之後，添加異丙醇(9.1mL)，接著鹽酸的水溶液(10% wt.，4.3mL)。將混合物過濾及用水(29mL)及異丙醇和二氯甲烷的1：5混合物在約5℃下洗滌濾餅。收集固體並在真空下乾燥以獲得9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0184
唏-8(9H)-酮(化合物(I-a))。化學式：C19H15Br2O3之HRMS(ESI+ MS/MS)計算值m/z(M+H)：448.9388和450.9367；發現值：448.9396及450.9380。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 190.4,189.6,154.2,136.6,134.1,133.9,132.9,131.8,129.3,127.2,125.6,124.2,123.3,117.0,68.1,49.9,31.8,30.4,25.5。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替TEMPO之替代觸媒可包括四丙基過釕酸銨、2-氮雜金剛烷-N-氧基、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、和4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-側氧基銨(oxoammonium)四氟硼酸鹽。
可使用各種氧化劑。氧化劑的實例可包括二乙醯氧基碘苯、二(三氟氧基(trifluoxo)乙醯氧基)碘苯、二氯碘苯、過硫酸鉀、過硼酸鈉、溴酸鈉、碘酸鈉、過碘酸鈉、過氧化脲(urea hydrogen peroxide)、三級丁基氫過氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物、三甲基銨-N-氧化物、鈉二氯異三聚氰酸、碘異苯、N-溴琥珀醯亞胺、N-溴乙醯胺、N-溴酞醯亞胺、亞溴酸鈉、次溴酸鈉、間-氯過苯甲酸、2-碘醯基苯甲酸、三氯化釕、氯化參-(三苯基膦)銠(I)、乙酸鈀(II)、四異丙醇鈦、溴化鐵、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、四丙基過釕酸銨、N-氯琥珀醯亞胺、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮、三甲基鋁、三異丙醇鋁、二甲亞 碸、過氧一硫酸鉀、硝酸鈰銨、氧、三氯異三聚氰酸、可羅明(cromine)、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、和3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷。
替代性添加劑可包括氫溴酸、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化四丁基銨、溴化四乙基銨、溴化四甲基、溴化吡啶、溴化鋁、溴化鈦、溴化銦、溴化鐵、溴化亞鐵、溴化銅(I)、溴化銅(II)、氫碘酸、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銫、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化四丁基銨、碘化四乙基銨、碘化四甲基、碘化吡啶、碘化鋁、碘化鈦、碘化銦、碘化鐵、碘化亞鐵、碘化銅(I)、和碘化銅(II)。
可使用各種鹼類，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、和磷酸二氫銫。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約20℃至約25℃或約0℃至約40℃之溫度下及在約30分鐘至約2小時或約0.2小時至約24小時之時間長度下進行。
實施例6：化合物(I-a)的替代性合成
Figure TWI679203B_D0185
化合物(5-4)至化合物(6)的反應
將1L反應器中進料3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0186
唏-8(9H)-酮(25g)、(化合物(5-4))、二氯甲烷(370mL)及TEMPO(0.2g)。將混合物冷卻至約2℃。進料碳酸氫鈉(7.4g)、溴化鈉(7.4g)和水(130mL)的溶液並攪拌混合物。將混合物與次氯酸鈉(11.9%wt.，80mL)的水溶液合併。在反應完成之後，進料2-丙醇(40mL)並將混合物加熱至約25℃。在減壓下移除約三分之二的二氯甲烷之體積，將混合物冷卻至約5℃且接著通過燒結漏斗過濾。將濾餅用水(75mL)和二氯甲烷(30mL)洗滌二次及接著在減壓下在約40℃乾燥以提供3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0187
唏-8(9H)-酮(化合物(6))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.65(s,2H),5.18(s,2H),4.45(s,2H),3.08-2.91(m,2H),2.75-2.59(m,2H),2.26-2.07(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性觸媒可包括四丙基過釕酸銨、2-氮雜金剛烷-N-氧基、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、和4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-側氧基銨(oxoammonium)四氟硼酸鹽。
可使用各種氧化劑。非限制例包括二乙醯氧基碘苯、 二(三氟側氧(trifluoxo)乙醯氧基)碘苯、二氯碘苯、過硫酸鉀、過硼酸鈉、溴酸鈉、碘酸鈉、過碘酸鈉、過氧化脲、三級丁基氫過氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物、三甲基銨-N-氧化物、鈉二氯異三聚氰酸、碘異苯、N-溴琥珀醯亞胺、N-溴乙醯胺、N-溴酞醯亞胺、亞溴酸鈉、次溴酸鈉、間-氯過苯甲酸、2-碘醯基苯甲酸、三氯化釕、氯化參-(三苯基膦)銠(I)、乙酸鈀(II)、四異丙醇鈦、溴化鐵、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、四丙基過釕酸銨、N-氯琥珀醯亞胺、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮、三甲基鋁、三異丙醇鋁、二甲亞碸、過氧一硫酸鉀、硝酸鈰銨、氧、三氯異三聚氰酸、可羅明(cromine)、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5- 乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、和3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮及二溴(三苯基)磷烷。
可使用替代性添加劑，諸如氫溴酸、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化四丁銨、溴化四乙銨、溴化四甲基、溴化吡啶、溴化鋁、溴化鈦、溴化銦、溴化鐵、溴化亞鐵、溴化銅(I)、溴化銅(II)、氫碘酸、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銫、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化四丁基銨、碘化四乙基銨、碘化四甲基、碘化吡啶、碘化鋁、碘化鈦、碘化銦、碘化鐵、碘化亞鐵、碘化銅(I)、和碘化銅(II)。
可使用各種鹼類，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、和磷酸二氫銫。
可使用替代性溶劑。非限制例可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基 醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約20℃至約25℃或約0℃至約40℃之溫度下及在約30分鐘至約2小時或約0.2小時至約6小時之時間長度下進行。
化合物(6)至化合物(I-a)的反應
將3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0188
唏-8(9H)-酮(2.58g)(化合物(6))、三溴化吡啶鎓(2.56g)、二氯甲烷(22mL)和甲醇(2.5mL)的混合物於周圍溫度下攪拌3小時。過濾混合物，將濾餅用二氯甲烷(10mL)洗滌及然後在減壓下於40℃乾燥以產生9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0189
唏-8(9H)-酮(化合物(I-a))。化學式：C19H15Br2O3之HRMS(ESI+ MS/MS)計算值m/z(M+H)：448.9388和450.9367；發現值：448.9396及450.9380。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替化合物(6)之另外的起始材料可為3-乙醯基- 10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0190
唏-8(9H)-酮和3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0191
唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
替代性溶劑可為2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、 二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約5℃或約-10℃至約100℃之溫度下及於度約30分鐘至約4小時或約30分鐘至約24小時之時間長度下進行。
實施例7：化合物(I-a)的替代性合成
Figure TWI679203B_D0192
化合物(5-3)至化合物(7)的反應
將反應燒瓶於周圍溫度下進料3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0193
唏-8(9H)-酮(10.0g)(化合物(5-3))，粉末無水磷酸三鉀(22.4g)、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(“XPhos”)(1.34g)、和PdCl2(MeCN)2(364mg)。添加乙腈(140mL)接著三甲矽基乙炔(18mL)。將混合物加熱至約65℃。約6h之後，判定反應完全，並將混合物冷卻至約20℃。將混合物倒出和通過燒結漏斗過濾，並用MeCN洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮至約150mL並用庚烷(50mL，接著3×100mL)萃取。將N-乙醯基半胱胺酸(15g)加 至MeCN相，並將混合物在約45℃下攪拌約5h。將混合物冷卻至約23℃，通過燒結漏斗過濾，及用MeCN洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮至約120mL。添加水(120mL)並將混合物在約45℃下攪拌約40分鐘且接著冷卻至周圍溫度。約30分鐘之後，將混合物通過燒結漏斗過濾以提供3-((三甲矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0194
唏-8(9H)-酮(化合物(7))。化學式：C22H23O2Si之MS(ESI+ MS/MS)計算值m/z(M+H)：347.1467；發現值：347.1486。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.47(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.27(s,1H),5.06(s,2H),2.95(t,J=6.1Hz,2H),2.67-2.59(m,2H),2.18-2.08(m,2H),0.26(s,9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0195
唏-8(9H)-酮之替代性起始材料可為下列結構之化合物：
Figure TWI679203B_D0196
其中Rg可為烷氧基、芳氧基或乙酸雜環氧基。其它替代性起始材料可包括3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0197
唏-8(9H)-酮、3-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0198
唏-8(9H)-酮、3-碘-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0199
唏-8(9H)-酮、三氟甲烷磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0200
唏-3-基酯、苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0201
唏-3-基酯、4-甲基苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并 [c,g]
Figure TWI679203B_D0202
唏-3-基酯、4-氟苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0203
唏-3-基酯、4-(三氟甲基)苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0204
唏-3-基酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0205
唏-3-甲酸、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0206
唏-3-甲酸鋰、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0207
唏-3-甲酸鈉、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0208
唏-3-甲酸鉀、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0209
唏-3-甲酸銫、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0210
唏-3-甲酸甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0211
唏-3-甲酸乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0212
唏-3-甲酸丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0213
唏-3-甲酸異丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0214
唏-3-甲酸丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0215
唏-3-甲酸異丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0216
唏-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0217
唏-3-甲酸苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0218
唏-3-甲酸對甲苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0219
唏-3-甲酸4-硝基苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0220
唏-3-甲酸4-氟苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0221
唏-3-甲酸4-(三氟甲基)苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0222
唏-3-甲酸4-甲氧基苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0223
唏-3-甲酸三氟甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0224
唏-3-甲 酸二氟甲酯、和8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0225
唏-3-甲酸氟甲酯。
可使用觸媒之替代性金屬成分和配位基成分。金屬成分的非限制例可包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1'-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(t-BuXPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
配位基成分可為具有至少一個烷基取代基之膦類。配位基成分的非限制例可為三-(2-呋喃基)膦、三-三級丁基膦、三-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、4,5-雙(二環己膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉 鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2'-甲基聯苯、2-二環己膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2'-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、雙(二苯膦基)甲烷、1,2-雙(二苯膦基)乙烷、1,3-雙(二苯膦基)丙烷、1,4-雙(二苯膦基)丁烷、1,5-雙(二苯膦基)戊烷、1,6-雙(二苯膦基)己烷、雙(二環己膦基)甲烷、1,2-雙(二環己膦基)乙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環己膦基)戊烷、1,6-雙(二環己膦基)己烷、雙(二異丙膦基)甲烷、1,2-雙(二異丙膦基)乙烷、1,3-雙(二異丙膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二異丙膦基)戊烷、1,6-雙(二異丙膦基)己烷、雙(二-三級丁膦基)甲烷、1,2-雙(二-三級丁膦基)乙烷、1,3-雙(二-三級丁膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二-三級丁膦基)戊烷、1,6-雙(二-三級丁膦基) 己烷、雙(二環戊膦基)甲烷、1,2-雙(二環戊膦基)乙烷、1,3-雙(二環戊膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環戊膦基)戊烷、1,6-雙(二環戊膦基)己烷、等等。
也可使用各種鹼類，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基甲胺、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇 鋰、丙醇鋰、丁醇鋰、酚鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、酚鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、丙醇鉀、丁醇鉀、酚鉀、甲醇銫、乙醇銫、異丙醇銫、丙醇銫、丁醇銫、和酚銫。
替代性溶劑可包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約5℃至約100℃之溫度下及在約1小時至約48小時之時間長度下進行。
化合物(7)至化合物(K)的反應
將3-((三甲矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0226
唏-8(9H)-酮(850mg)與甲酸(9.8mL)在約23℃下合併。將混合物加熱至約65℃。約3h之後，判定反應完全。在減壓下濃縮混合物；藉由層析法在矽膠管柱上用從5%至85%之EtOAc/己烷溶劑梯度溶析將所得殘餘物純化。合併含該等部分之產物並濃縮以提供3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0227
唏-8(9H)-酮(化合物(K))：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00-7.94(m,1H),7.81(d,J= 8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(s,2H),5.16(s,2H),2.98(t,J=6.1Hz,2H),2.69-2.64(m,2H),2.63(s,3H),2.21-2.09(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替化合物(K)之替代性起始材料可為3-((三異丙矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0228
唏-8(9H)-酮、3-((三乙矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0229
唏-8(9H)-酮、3-((三級丁基二苯矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0230
唏-8(9H)-酮、3-((甲基二苯矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0231
唏-8(9H)-酮、3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0232
唏-8(9H)-酮、3-乙炔基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0233
唏-8(9H)-酮、3-(1-甲氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0234
唏-8(9H)-酮、3-(1-乙氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0235
唏-8(9H)-酮、3-(1-(2-羥基乙氧基)乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0236
唏-8(9H)-酮、3-(1-異丙氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0237
唏-8(9H)-酮、3-(1-丙氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0238
唏-8(9H)-酮、3-(1-丁氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0239
唏-8(9H)-酮、3-(1-溴乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0240
唏-8(9H)-酮、3-(1-氯乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0241
唏-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0242
唏-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二噁烷-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0243
唏-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二氧
Figure TWI679203B_D0244
(dioxepan)-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0245
唏-8(9H)-酮及3-(2-甲基-1,3-二氧咁(dioxocan)-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0246
唏-8(9H)-酮。
替代性酸類可包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯乙酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-溴(fromo)苯甲酸、4-碘苯甲酸、4-甲基苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、酚、4-硝基酚、4-氟酚、4-氯酚、4-溴酚、4-碘酚、4-三氟甲基酚、4-甲基酚、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-硝基苯磺酸、4-氟苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-碘苯磺酸、4-三氟甲基苯磺酸、四氟硼酸、氟銻酸、氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸及硫酸。
可使用各種溶劑。非限制例包括N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約100℃之溫度下及在約12分鐘至約48小之時間長度下進行。
化合物(K)至化合物(I-a)的反應
將反應容器於周圍溫度下進料3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0247
唏-8(9H)-酮(100mg)(化合物(K))、9：1 CH2Cl2/MeOH(3.4mL)及三溴化吡啶鎓(246mg)。將溶液加熱至約35℃。約30分鐘之後，判定反應完全。將混合物冷卻至約23℃，用EtOAc(50mL)稀釋及用Na2S2O3飽和水溶液(20mL)、2% NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(10mL)依次洗滌。將有機相經過MgSO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，導致9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0248
唏-8(9H)-酮(化合物(I-a))：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替化合物(K)，替代性起始材料可為3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0249
唏-8(9H)-酮(化合物(6))或3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0250
唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、 三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
可使用替代性溶劑，諸如二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約60℃之溫度下及在約2小時至約5小時或約12分鐘至約24小時之時間長度下進行。
實施例8：化合物(I-a)的替代性合成
Figure TWI679203B_D0251
從化合物(8-1)製備化合物(M-a)
將氯化異丙基鎂在THF中的2M溶液(17.6mL，35.2mmol)加至2-溴-5-碘苯甲醇(5.0g，16.0mmol)(化合物(8-1))在乾燥THF(40mL)中的攪拌溶液，同時將內溫保持低於約-10℃。5min之後形成白色懸浮液。將混合物在或低於約-10℃下攪拌約1h，接著經約3min期間滴加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.73mL，35.2mmol)。使反應混合物加溫至約20℃經1h。將反應混合物冷卻至約0℃，用3N HCl(25mL)停止反應，及用三級丁基甲基醚(50mL)稀釋。攪拌所得二相混合物及該等層分離。將有機層用1M HCl(50mL)，接著水(50mL)洗滌及在減壓下濃縮以提供呈粗製產物混合物之化合物(M-a)，其使用於下一步驟而沒有進一步純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.07(s, 1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),4.79(s,2H),2.59(s,3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替氯化異丙基鎂之替代性金屬化試劑可為鎂金屬、烷基鋰或乙酸鋰金屬，及代替N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之替代性醯基化試劑可為乙腈、乙醯氯或乙酸酐。可使用各種添加劑，諸如六甲基磷醯胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺及氯三甲基矽烷。可使用各種溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、或甲苯和四氫呋喃的混合物，及反應可在約-15℃至約20℃之溫度下進行。
經由三級丁基二甲矽基醚保護之化合物(M-a)的替代性製備
Figure TWI679203B_D0252
步驟A：在室溫下將咪唑接著TBDMS-Cl加至2-溴-5-碘苯甲醇(10g，32mmol)(化合物(8-1))在二氯甲烷(200mL)中的攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌約2h及分溶在二氯甲烷(另外的100mL)及水(200mL)之間。將合併之有機層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生(2-溴-5-碘苯甲氧基)(三級丁基)二甲基矽烷，化合物(8-2)，其使用於下一步驟而沒有進一步純化。
步驟B：將氯化異丙基鎂在THF中的2M溶液(16.1 mL，32.2mmol)加至化合物(8-2)(12.5g，29.3mmol)在乾燥THF(37.5mL)中的攪拌溶液，同時將內溫保持低於-20℃。將混合物在或低於-20℃下攪拌約45min並接著經約3min期間滴加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.73mL，35.2mmol)。使所得混合物加溫至約20℃經約1h。將反應混合物冷卻至約0℃，用飽和NH4Cl(10mL)停止反應，用三級丁基甲基醚(100mL)稀釋，及用水(2x50mL)洗滌。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生1-(4-溴-3-((三級丁基二甲矽氧基)甲基)苯基)乙酮，化合物(8-3)。將粗製產物使用於下一步驟而沒有進一步純化。
步驟C：將HCl在水中之2M溶液(33.3mL)在室溫下加至化合物(8-3)(11.42g，33.3mmol)在THF(55L)中的攪拌溶液並將混合物攪拌約3h。將反應混合物分溶在乙酸乙酯及依次，飽和碳酸氫鈉和水之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生化合物(M-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，在步驟B中，代替氯化異丙基鎂之替代性金屬化試劑可為鎂金屬、烷基鋰或乙酸鋰金屬，及代替N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之替代性醯基化試劑可為乙腈、乙醯氯或乙酸酐。可使用各種添加劑，諸如六甲基磷醯胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺及氯三甲基矽烷。可使用各種溶劑，諸如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，及反應可在約-15℃至約20℃之溫度下進行。反應可在約1小時至約5小時之時間長度 進行。
在步驟A中，可使用替代性保護基，諸如三甲矽基、三乙矽基、三級丁基二苯矽基、四氫哌喃基、等等。取決於步驟A中所使用之保護基，步驟C中應採用適當去保護條件。用於保護/去保護之策略為該項技術眾所周知的。參見例如，Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.,紐約，1991。步驟A和C中的反應可在約20℃下及在約2小時至約3小時之時間長度下進行。
化合物(M-b)，1-(4-溴-3-(氯甲基)苯基)乙酮的製備
Figure TWI679203B_D0253
將乾燥三乙胺(2.82mL，20.25mmol)加至1-(4-溴-3-(羥甲基)苯基)乙酮(3.1g，13.5mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液並將混合物冷卻至約0℃。經約3min期間將甲烷磺醯氯(1.15mL，14.9mmol)滴加至冷混合物。將所得混合物在約0℃下攪拌約30min和然後添加氯化鋰(2.9g，67.5mmol)。使混合物加溫至室溫並攪拌約另2h。將反應混合物分溶在三級丁基甲基醚(30mL)和水(2x15mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮至最小體積。將庚烷(15mL)加至殘餘物並將混合物溫並攪拌約2h以產生懸浮液。藉由過濾收集固體，用庚烷 (5mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(M-b)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),4.73(s,2H),2.60(s,3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替甲烷磺醯氯之替代性試劑可為甲烷磺酸酐。用於氯化之替代性試劑可為甲苯磺醯氯/氯化鋰、亞硫醯氯及三苯基膦/N-氯琥珀醯亞胺。甲磺醯基化反應期間所產生之剩餘三乙胺鹽酸鹽也可用作氯化劑而不使用氯化鋰。可使用各種溶劑，諸如四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃。反應可在範圍從約0℃至約20℃之溫度下及在約5小時至約7小時之時間長度下進行。
化合物(M-c)，1-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)乙酮的製備
Figure TWI679203B_D0254
將三乙胺(0.417mL，3mmol)加至1-(4-溴-3-(羥甲基)苯基)乙酮(458mg，2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌溶液並將混合物冷卻至約0℃。將甲烷磺醯氯(0.107mL，2.2mmol)滴加至混合物並在約0℃下攪拌約1h。將反應混合物分溶在MTBE(25mL)及水(2x10mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生甲磺酸鹽。將THF(5mL)及溴化鋰(695mg，8mmol)加至甲磺酸鹽並將混合物在室溫下攪拌約2h。將反應混合物分溶 在MTBE(25mL)和水(2x10mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生化合物(M-c)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),4.63(s,2H),2.60(s,3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替甲烷磺醯氯之替代性試劑可為甲烷磺酸酐。用於溴化之替代性試劑可包括甲苯磺醯氯/溴化鋰、亞硫醯溴、三苯基膦/N-溴琥珀醯亞胺、三溴化磷、三苯基膦/四溴化碳、和氫溴酸。可使用各種溶劑，諸如四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃。反應可在範圍從約0℃至約20℃之溫度下及在約30分鐘至約3小時或約30分鐘至約1小時之時間長度下進行。
化合物(L-a)，7-(5-乙醯基-2-溴苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮的製備
Figure TWI679203B_D0255
將1-(4-溴-3-(氯甲基)苯基)乙酮(600mg，2.42mmol)、7-羥基四氫萘酮(393mg，2.42mmol)、碳酸鉀(668mg，4.84mmol)及溴化四丁基銨(78mg，0.242mmol)在DMAc(3mL)中的混合物在室溫下攪拌約20h。將反應混合物分溶在乙酸乙酯(18mL)和水(2x6mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥和濃縮至大約5mL之體 積。將產物沈澱物過濾，用乙酸乙酯(2mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(L-a)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.7(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),5.17(s,2H),2.92(t,J=6.4Hz,2H),2.65(dd,J=13.2,6.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.16-2.10(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性試劑可為碘化鈉。可使用各種溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺及乙腈。反應可在約20℃之溫度下或在範圍從約20℃至約65℃之溫度下進行及可在約6小時至約20小時之時間長度下進行。
化合物(L-a)的替代性製備
Figure TWI679203B_D0256
將1-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)乙酮(500mg，1.71mmol)、7-羥基四氫萘酮(291mg，1.79mmol)、碳酸鉀(472mg，3.42mmol)和乙腈(5mL)的混合物在約70℃下加熱約2h。將混合物分溶在MTBE(20mL)和水(2x10mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生粗製產物。粗製混合物在矽凝膠上使用15-50%乙酸乙酯己烷梯度之管柱層析法接著從甲醇(3.5mL)再結晶產生化合物(L-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性試劑可為碘化鈉。可使用各種溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及乙腈。反應可在範圍從約20℃至約70℃之溫度下進行。
化合物(K)，3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0257
唏-8(9H)-酮的製備
Figure TWI679203B_D0258
將反應容器進料7-(5-乙醯基-2-溴苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.5g，6.7mmol)(化合物(L-a))、乙酸鈀(II)(150mg，0.67mmol)、三苯基膦(175.5mg，0.67mmol)、三甲基乙酸(205mg，2.01mmol)、碳酸鉀(1.02g，7.37mmol)及DMAc(50mL)。將該反應容器抽空和回填氮。接著將反應混合物在氮氛圍下在約80℃加熱約5h。反應完成之後，將混合物冷卻至室溫和進料乙酸乙酯(50mL)接著水(75mL)。將二相混合物在室溫下攪拌約20min和通過矽藻土之墊過濾並分溶。將有機層用水(25mL)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮至10mL之大約最終體積。藉由過濾收集沈澱之產物，用冰冷乙酸乙酯(5mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(K)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d, J=8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.36(s,1H),5.21(s,2H),2.95(t,J=5.6Hz,1H),2.61-2.56(m,3H),2.59(s,3H),2.05-2.02(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性試劑可包括溴化四丁基銨、Pd(dba)2、P(4-FPh)3、KHCO3及DMF。可使用各種溶劑，諸如DMF和乙腈。此外，反應可在三苯基膦之存在下進行。反應也可在範圍從約20℃至約80℃之溫度下及在約5小時至約7小時之時間長度下進行。
化合物(I-a)的製備
Figure TWI679203B_D0259
將三溴化吡啶鎓(250mg，90%工業級，0.718mmol)在室溫下加至化合物(K)(100mg，0.342mmol)在9：1二氯甲烷/甲醇混合物(2mL)中的攪拌溶液並將混合物攪拌約5h。將沈澱之產物過濾，用甲醇(1mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(I-a)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.17-8.01(m,3H),8.01-7.92(m,1H),7.43(s,1H),5.24(s,2H),5.05(dd,J=8.0和4.0Hz,1H),4.94(s,2H),3.15-3.00(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.41-2.35(m,1H)。
也可使用如實施例7中所述之替代性試劑和反應條件。催化性HBr可用於溴化反應的早期開始。
實施例9：至化合物(I-b)之合成
Figure TWI679203B_D0260
將反應容器進料化合物(I-a)(10g)及四氫呋喃和水(10體積：1體積；500mL)的溶液。攪拌反應器內容物並添加氯化鈉(26g)。將內溫調整至約40℃。完全轉化之後，將反應混合物在減壓下濃縮和過濾殘餘物。將濾餅在約30℃下用水(200mL)洗滌及懸浮在二氯甲烷(120mL)中。約12h之後，將混合物冷卻至約2℃及過濾。將濾餅用水(300mL)洗滌及在減壓下於約40℃乾燥至化合物(I-b)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(m,1H),7.86(m,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),5.20(s,2H),4.74(m,1H),4.70(s,2H),3.40-3.27(m,1H),2.96(m,1H),2.60-2.44(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替氯化鈉之替代性試劑可為氯化鋰、氯化鉀、氯化銫、氯化鈹、氯化鎂、氯化鈣及氯化鋇。可使用各種溶劑。非限制例可包括二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。反應可在範圍從約0℃至約60℃之溫度下進行並經約16小時或約30分鐘至約48小時之時間長度。
實施例10：至化合物(I-a)之替代性合成
Figure TWI679203B_D0261
從化合物(O)製備化合物(K)
化合物(O)轉化至化合物(K)可在鈀(諸如二氯[2-(4,5-二氫-2-噁唑基)喹啉]鈀(II))與三級丁基氫過氧化物作為氧化劑、四氟硼酸銀作為添加劑，及DMF和水的混合物作為溶劑存在下進行。反應可在約20℃下至約70℃進行並經約30分鐘至約24小時之時間長度。
或者，化合物(O)轉化至化合物(K)可在鈀觸媒(諸如雙(乙腈)二氯鈀(II)或氯化鈀(II))與氧作為氧化劑，及DMAc和水的混合物作為溶劑存在下進行。反應可在約20℃至約80℃進行下並經約30分鐘至約24小時之時間長度。
亦可涵蓋上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。替代性鈀觸媒可為三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄 丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物'、[1,1'-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、碘化銅(I)、碘化銅(II)、三氟甲磺酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、氧化銅(I)、氧化銅(II)、四氟硼酸銅(I)、四氟硼酸銅(II)、六氟銻酸銅(I)及六氟銻酸銅(II)。
可使用各種配位基，包括但不限於(S)-2-(4,5-二氫-4-異丙基-2-噁唑基)喹啉、2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-2-噁唑基)喹啉、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑鎓、金雀花鹼、乙二胺、四甲基乙二胺及Tröger氏鹼。
替代性氧化劑可包括氧、氫過氧化物、過氧化脲、鈀(II)試劑、碘化銅(I)、碘化銅(II)、三氟甲磺酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、氧化銅(I)、氧化銅(II)、四氟硼酸銅(I)、四氟硼酸銅(II)、六氟銻酸銅(I)、六氟銻酸銅(II)、二乙醯氧基碘苯、二(三氟氧基(trifluoxo)乙醯氧基)碘苯、二氯碘苯、過硫酸鉀、過硼酸鈉、溴酸鈉、碘酸鈉、過碘酸鈉、 過氧化脲、三級丁基氫過氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物、三甲基銨-N-氧化物、鈉二氯異三聚氰酸、碘異苯、N-溴琥珀醯亞胺、N-溴乙醯胺、N-溴酞醯亞胺、亞溴酸鈉、次溴酸鈉、間-氯過苯甲酸、2-碘醯基苯甲酸、三氯化釕、氯化參-(三苯基膦)銠(I)、乙酸鈀(II)、四異丙醇鈦、溴化鐵、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、四丙基過釕酸銨、N-氯琥珀醯亞胺、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮、三甲基鋁、三異丙氧化鋁、二甲亞碸、過氧一硫酸鉀、硝酸鈰銨、氧、三氯異三聚氰酸、可羅明(cromine)、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪 唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮及二溴(三苯基)磷烷。
可使用替代性添加劑。非限制例可為硝酸銀、六氟銻酸銀、三氟甲磺酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、氧化銅(I)、氧化銅(II)、四氟硼酸銅(I)、四氟(fluioro)硼酸銅(II)、六氟銻酸銅(I)及六氟銻酸銅(II)。
反應可在各種溶劑(諸如二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、硝基甲烷及水)中進行。
反應可在範圍從約0℃至100℃之溫度下及在約30分鐘至約48小時之時間長度下進行。
從化合物(K)製備化合物(I-a)
將反應容器在周圍溫度下進料3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0262
唏-8(9H)-酮(100mg)、9：1 CH2Cl2/MeOH(3.4mL)及三溴化吡啶鎓(246mg)。將溶液加熱至約35℃。約30分鐘之後，判定反應完全。將混合物冷卻至約23℃，用EtOAc(50mL)稀釋並依次用Na2S2O3飽和水溶液(20mL)、2% NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌。將有機相經過 MgSO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0263
唏-8(9H)-酮(化合物(I-a))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性起始材料可為3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0264
唏-8(9H)-酮或3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0265
唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、正溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-N-丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、正溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基- 5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
可使用各種溶劑，諸如二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至60℃之溫度下及在約12分鐘至約24小時之時間長度下進行。
實施例11：化合物(I-a)之替代性合成
Figure TWI679203B_D0266
從化合物(5-3)製備化合物(P-a)
為了從化合物(5-3)合成化合物(P-a)，化合物(5-3)可在觸媒(諸如Pd(OAc)2)、配位基(諸如1,3-二異丙膦基丙烷)及鹼(諸如三乙胺)存在下反應。用於反應之溶劑可為N,N-二甲基乙醯胺。反應溫度可為從約20℃至約80℃，及反應時間範圍可從約20分鐘至約2小時。反應可為在穩定劑諸如3,5-二-三級丁基-4-羥基甲苯存在下進行。
也可涵蓋上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性觸媒可包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1'-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(t-BuXPhos))苯乙胺氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
代替1,3-二異丙膦基丙烷之替代性配位基可為該項技術中已知的任何配位基。非限制例可為三苯基膦、三-(2-呋喃基)膦、三-三級丁基膦、三-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼 酸鹽、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(對甲苯基)膦、4-(甲氧基)苯基二苯基膦、4-(二甲胺基)苯基二苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2'-甲基聯苯、2-二環己膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2'-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二-三級丁膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、雙(二苯膦基)甲烷、1,2-雙(二苯膦基)乙烷、1,3-雙(二苯膦基)丙烷、1,4-雙(二苯膦基)丁烷、1,5-雙(二苯膦基)戊烷、1,6-雙(二苯膦基)己烷、雙(二環己膦基)甲烷、1,2-雙(二環己 膦基)乙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環己膦基)戊烷、1,6-雙(二環己膦基)己烷、雙(二異丙膦基)甲烷、1,2-雙(二異丙膦基)乙烷、1,3-雙(二異丙膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二異丙膦基)戊烷、1,6-雙(二異丙膦基)己烷、雙(二-三級丁膦基)甲烷、1,2-雙(二-三級丁膦基)乙烷、1,3-雙(二-三級丁膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二-三級丁膦基)戊烷、1,6-雙(二-三級丁膦基)己烷、雙(二環戊膦基)甲烷、1,2-雙(二環戊膦基)乙烷、1,3-雙(二環戊膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環戊膦基)戊烷、1,6-雙(二環戊膦基)己烷、等等。
替代性烷類可為1-(乙烯氧基)甲烷、1-(乙烯氧基)乙烷、1-(乙烯氧基)丙烷、1-(乙烯氧基)-2-丙烷、三級丁基乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、異丁基乙烯基醚、乙酸乙烯酯、三(乙二醇)二乙烯基醚、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、二(乙二醇)二乙烯基醚、異辛基乙烯基醚、2-乙基己基乙烯基醚、N,N-二甲基-2-(乙烯氧基)乙胺、丙酸乙烯酯、三甲基乙酸乙烯酯、環己基乙烯基醚、2,2,2-三氟乙基乙烯基醚、丁酸乙烯酯、和三氟乙酸乙烯酯。
可使用各種鹼類。非限制例可包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫總、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基甲胺、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、丙醇鋰、丁醇鋰、酚鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、酚鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、丙醇鉀、丁醇鉀、酚鉀、甲醇銫、乙醇銫、異丙醇銫、丙醇銫、丁醇銫、和酚銫。
可使用各種溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異 丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應溫度範圍可在從約20℃至約100℃，及反應時間範圍在從約30分鐘至約48小時。
從化合物(P-a)製備化合物(K)
為了從化合物(P-a)合成化合物(K)，可使化合物(P-a)與三氟乙酸在二氯甲烷和水的混合物之溶劑中反應。反應可在約5℃至約40℃下進行，及反應時間範圍可在從約30分鐘至約12小時。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用替代性酸類。非限制例可包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、戊酸、苯甲酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、檸檬酸(cirtric)、硝酸、草酸、等等。可使用各種溶劑，包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、硝基甲烷及水。
反應溫度範圍可在從約0℃至約100℃，及反應時間範圍可在從約30分鐘至約48小時。
從化合物(K)製備化合物(I-a)
化合物(I-a)可如實施例7和8中所述從化合物(K)合成。
實施例12：至化合物(I-a)之替代性合成
Figure TWI679203B_D0267
從化合物(P-a)製備化合物(I-a)
化合物(I-a)可在溴化劑(諸如三溴化吡啶鎓)及在溶劑(諸如二氯甲烷和甲醇的混合物)存在下從化合物(P-a)合成。反應可從約0℃至約40℃進行，且反應時間可為從約20分鐘至約2小時。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性起始材料可為化合物(6)或3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]
Figure TWI679203B_D0268
唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、 N,N-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
替代性溶劑可為二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應溫度範圍可在從約0℃至約60℃，及反應時間範圍可在從約12分鐘至約24小時。
實施例13：化合物(A)的合成
Figure TWI679203B_D0269
第1烷基化：化合物(I-a)轉化至化合物(G-a)
Figure TWI679203B_D0270
將化合物(I-a)(45g，1.0equiv.)、化合物(J-a)(26.7g，1.03equiv.)和碳酸鉀(20.7g，1.5equiv.)在二氯甲烷(450mL)中在約20℃下攪拌大約3-4小時。反應完成之後，將水(450mL)進料至反應器中並攪拌混合物。分離該等層，並用二氯甲烷(200mL)萃取水層。用2wt% NaH2PO4/10wt% NaCl溶液(450mL)洗滌合併之有機層。然後將有機層濃縮並將該溶劑從二氯甲烷換成四氫呋喃。化合物(G-a)的純化樣品具有下列光譜：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90-7.94(m,1H),7.81-7.85(m,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),5.19-5.56(2dd,2H),5.17(s,2H),4.73(t,1H),4.39-4.48(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.37-3.45(m,2H),3.33-3.35(d,3H),3.28-3.32(m,1H),3.20-3.25(dd,1H),2.92-2.96(dt,1H),2.44-2.59(m,4H),1.97-2.09(m,1H),1.44(d,9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性起始材料可為化合物(I)，其中X可為-Cl、-Br、-OTs、-OSO2Ph、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2R及-OP(O)(OR)2及Y可為-Cl、-Br、-OTs、-OSO2Ph、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2R及-OP(O)(OR)2。R可為烷 基、鹵烷基或乙酸隨意經取代之芳基。
也可使用各種鹼類，諸如磷酸鹽類(包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4)及碳酸鹽類(包括但不限於Na2CO3、Cs2CO3、和NaHCO3)。其中也可使用起始材料化合物(J)、KHCO3或預製的化合物(J)之鉀、鈉及銫鹽類。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、MEK及MIBK。
反應溫度範圍可在從約10℃至約60℃。
第2烷基化：化合物(G-a)轉化至化合物(B-a)：
Figure TWI679203B_D0271
化合物(G-a)(如前所述從45g的化合物(I-a)開始製備)的溶液與化合物(H)(42.9g，1.5equiv.)和碳酸銫(26.1g，0.8equiv.)混合。將反應混合物在約40-45℃下攪拌直到反應完成並接著冷卻至約20℃。添加水(450mL)和乙酸乙酯(225mL)並攪拌混合物。分離該等層，及用乙酸乙酯(150mL)萃取水層。濃縮合併之有機相並將溶劑換成甲苯。化合物(B-a)的純化樣品具有下列光譜：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.93(m,1H),7.81-7.83(m, 1H),7.73(s,1H),7.63-7.64(d,1H),7.59-7.60(d,1H),5.52-5.63(m,1H),5.30-5.43(q,1H),5.13-5.23(s+m,3H),4.56-4.64(m,2H),4.39-4.48(m,1H),4.20-4.27(m,1H),3.62-3.79(m,2H),3.66(s,2H),3.36-3.45(m,2H),3.34-3.35(d,3H),3.07-3.25(m,3H),2.59-2.37(m,5H),1.97-2.16(m,3H),1.60(s,3H),1.38-1.45(m,12H),0.91-1.03(m,6H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性起始材料可包括化合物(G)，其中Y可為-Cl、-Br、-OTs、-OSO2Ph、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2R或乙酸-OP(O)(OR)2，其中R為烷基、芳基或經取代之芳基。在一些實施態樣中，該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
可使用各種鹼類。非限制例可包括磷酸鹽類(包括但不限於KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4、和Na3PO4)和碳酸鹽類(包括但不限於K2CO3或Na2CO3)。若化合物(H)係用作起始材料，則可使用Li2CO3或預製的化合物(H)之鉀、鈉及銫鹽。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、THF/甲苯的混合物、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、MEK、和MIBK。替代性添加劑可為碘化鉀，及反應溫度範圍可在從約40℃至約60℃或約40℃至約50℃。
環化：化合物(B-a)轉化至化合物(C-a)
Figure TWI679203B_D0272
將化合物(B-a)之甲苯溶液(來自45g化合物(I-a)之604g溶液)進料至含有乙酸銨(185.2g)及異丙醇(91.0g)之反應容器。將反應器之內容物在約90℃下攪拌直到反應完成(約16至24小時)。將反應混合物冷卻至約45℃，及然後靜置以分離層。將水(226g)加至有機相，及將所得混合物在約30℃下分離。甲醇(274g)、矽藻土(26.9g)及氫氧化鈉(67.5g，50%)和氯化鈉(54.0g)在水(608g)中的水溶液加至有機相，並將所得混合物攪拌最少30分鐘。然後將混合物通過矽藻土過濾並用甲苯(250g)及異丙醇(11g)的混合物沖洗。將二相濾液分離並將水(223g)加至有機相，及將所得混合物在約30℃下攪拌至少15分鐘。將混合物通過矽藻土過濾並用甲苯(91g)沖洗。藉由真空蒸餾將有機層濃縮至355g並經30分鐘加至另一含有正庚烷(578g)之反應器。將所得漿液過濾，且將濕濾餅用正庚烷(450mL)洗滌及在真空烘箱中乾燥以提供化合物(C-a)。化合物(C-a)的純化樣品具有下列光譜：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.27-11.60(m,1 H),11.18-10.69(m,1 H),7.83-7.44(m,4 H),7.36(d,J=7.9Hz,1 H),7.28-7.05(m,1 H),5.65-5.25(m,1H),5.25-4.83(m,4 H),4.34-4.03(m,2 H),3.93-3.63(m,4 H),3.52(s,1 H),3.35(d,J=2.4Hz,4 H),3.19-2.94(m,4 H),2.88(dd,J=12.0,7.9Hz,3 H),2.66-1.85(m,5 H),1.79(s,5 H),1.37-1.12(m,6H),1.04-0.98(m,6 H),0.82(t,J=7.7Hz,2 H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，代替乙酸銨之替代性試劑可包括六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨及辛酸銨。可使用各種溶劑，諸如甲苯、二甲苯、醇(包括但不限於異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇及二醇類，諸如乙二醇和丙二醇)。替代性觸媒/添加劑可包括硬脂酸鎂、乙酸、丙酸、和乙酸酐。反應溫度範圍可在從約60℃至約110℃或約85℃至約95℃。
脫氫：化合物(C-a)轉化至化合物(D-a)：
Figure TWI679203B_D0273
使用DDQ作為氧化劑之化合物(D-a)的製備：
將化合物(C-a)(255.84g)在2-甲基四氫呋喃(1535mL)中的溶液冷卻至約0℃並添加乙酸(0.92mL)。將DDQ(76.98g)在2-甲基四氫呋喃(385mL)中的溶液經約30分鐘加至此混合物。一旦反應完成，經約30分鐘添加10wt%氫氧化鉀水溶液(1275mL)並將混合物加熱至約20 ℃。添加矽藻土(101.5g)並將漿液通過矽藻土(50.0g)過濾及用2-甲基四氫呋喃(765mL)沖洗濾餅。將濾液之相分離。用氫氧化鉀水溶液(1020mL，10wt%)、亞硫酸氫鈉水溶液(1020mL，10wt%)、碳酸氫鈉水溶液(1020mL，5wt%)及氯化鈉水溶液(1020mL，5wt%)相繼洗滌有機相。然後將有機相濃縮至約650mL之體積。添加環戊基甲基醚(1530mL)並將所得溶液濃縮至約710mL之體積。將溫度調整至約40℃並添加化合物(D-a)晶種(1.0g)。將混合物攪拌直到漿液形成，接著經約3小時添加甲基三級丁基醚(2300mL)。經約2小時將漿液冷卻至約20℃及過濾。將濾餅用甲基三級丁基醚(1275mL)沖洗及在真空烘箱中於約40℃下乾燥以提供化合物(D-a)。化合物(D-a)的純化樣品具有下列光譜：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 13.05-10.50(comp m,2H),8.65-6.95(comp m,8H),5.50-5.35(m,2H),5.25-4.60(comp m,3H),4.35-4.20(m,1H),4.00-3.65(comp m,4H),3.60-3.45(m,1H),3.45-3.25(comp m,4H),3.25-3.00(comp m,2H),2.95-1.65(comp m,6H),1.47(br s,9H),1.40-1.25(comp m,2H),1.20-0.70(comp m,9H)。
使用MnO2作為氧化劑之化合物(D-a)的替代性製備：
將化合物(C-a)(50.0g)、氧化錳(IV)(152.8g)及二氯甲烷(500mL)的混合物在約20℃下攪拌。一旦反應完成，添加矽藻土(15g)。將所得漿液過經過矽藻土過濾(20g)及用 二氯甲烷(500mL)沖洗濾餅。將濾液濃縮且將溶劑換成環戊基甲基醚(250mL)。將所得溶液加溫至約60℃並用氫氧化鉀水溶液(250mL，10wt%)處理。將二相混合物在45℃下攪拌約12小時。然後將該等相分離並將有機相濃縮至約150mL之體積。將濃縮物過濾，種入化合物(D-a)晶種並在約40℃下攪拌以獲得漿液。將甲基三級丁基醚(450mL)經30分鐘加至漿液並將所得混合物冷卻至約20℃。將沈澱的固體過濾，用甲基三級丁基醚(250mL)沖洗及在真空烘箱中於約40℃下乾燥以獲得化合物(D-a)。
經由催化脫氫之化合物(D-a)的替代性製備：
將化合物(C-a)(2.5g，2.7mmol，1equiv)、5% Pd/Al2O3(2.5g)及1-丙醇(25mL，脫氣)的混合物在惰性環境下於回流攪拌約5.5小時。然後將反應混合物冷卻至周圍溫度並通過矽藻土過濾，及用1-丙醇(2 x 5mL)沖洗殘餘物以獲得化合物(D-a)的溶液。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，在採用化學計量氧化劑之反應流程中，替代性氧化劑可包括氧化錳(IV)、乙酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、溴(Br2)、碘(I2)、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、1,4-苯醌、四氯-1,4-苯醌(氯醌)、硝酸鈰銨、過氧化氫、氫過氧化三級丁基、過氧化二-三級丁基、過氧化苯甲醯基、氧(O2)、次氯酸鈉、次溴酸鈉、次氯酸三級丁酯、Oxone、二乙醯氧基碘苯、 和雙(三氟乙醯氧基)碘苯。可使用各種添加劑，及非限制例可為碳酸鹽鹼類(例如，碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、等等)、胺類(例如，三乙胺、二異丙基乙胺等等)及酸類(例如，三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸)、乙酸鈉、乙酸鉀、等等)。反應溫度範圍可在從約-10℃至80℃。反應可在溶劑(諸如鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、等等)、芳族溶劑(例如，甲苯、二甲苯、等等)、醚溶劑(四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、等等)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、三級-戊醇、乙二醇、丙二醇、等等)、酯溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸三級丁酯、等等)、酮溶劑(例如，丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、等等)、極性非質子溶劑(例如，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、二甲亞碸、等等)、胺溶劑(例如，三乙胺、嗎啉、等等)、乙酸及水)中進行。
在使用催化氧化劑之反應流程中，替代性觸媒可包括鈀觸媒(例如，乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、苯甲酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(三-三級丁基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、氯化雙(乙腈)鈀(II)、氯化雙(苯甲腈)鈀(II)、在碳上之鈀、在氧化鋁上之鈀、在羥磷石灰上之鈀、在碳酸鈣上之鈀、在硫酸鋇上之 鈀、在碳上之氫氧化鈀(II))、鉑觸媒(例如，在碳上之鉑、氧化鉑(IV)、氯鉑酸、氯鉑酸鉀)、銠觸媒(例如，在碳上之銠、在氧化鋁上之銠、雙(苯乙烯)雙(三苯基膦)銠(0))、釕觸媒(例如，柳醛乙二亞胺釕(II)、二氯(對-異丙基甲苯)釕(II)二聚物)、銥觸媒(例如，氯化銥(III)、二氯化(1,5-環辛二烯)二銥(I)、雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銥(I)、雙(三苯基膦)(1,5-環辛二烯)銥(I)羰基氯、雙(三苯基膦)(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銥(I))、銅觸媒(例如，氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、碘化銅(I)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、三氟甲烷磺酸銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(II)、硫酸銅(II))、鐵觸媒(例如，硫酸鐵(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III))、釩觸媒(例如，二氯(乙氧基)側氧釩、二氯(異丙氧基)側氧釩)、錳觸媒(例如，氧化錳(IV)、氯化(柳醛乙二亞胺)錳(III))、鈷觸媒(例如，乙酸鈷(II)、氯化鈷(II)、柳醛乙二亞胺鈷(II))、氯化銦(III)、氧化銀(I)、鎢酸鈉、醌觸媒(例如，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌及四氯-1,4-苯醌(氯醌))。
替代性共-氧化劑可包括但不限於亞硝酸鈉、乙酸銅(II)、過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨、過硼酸鈉、硝基苯磺酸鹽、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)、吡啶-N-氧化物、過氧化氫、氫過氧化三級丁基、過氧化二-三級丁基、過氧化苯甲醯基、氧(O2)、次氯酸鈉、次溴酸鈉、次氯酸三級丁酯、oxone、二乙醯氧基碘苯、和雙(三氟乙醯氧基)碘苯。
可使用各種氫受體。非限制例可包括不飽和烴類(例如，三級丁基乙烯、三級丁基乙炔、2-己炔、環己烯、等等)、丙烯酸酯類(例如，丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸三級丁酯、等等)、順丁烯二酸酯類(例如，順丁烯二酸二甲酯、順丁烯二酸二乙酯、順丁烯二酸二異丙酯、順丁烯二酸二丁酯、等等)、反丁烯二酸酯類(例如，反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸二乙酯、反丁烯二酸二異丙酯、反丁烯二酸二丁酯、等等)及醌類(例如氯醌、1,4-苯醌、等等)。
可使用替代性添加劑，諸如碳酸鹽鹼類(例如，碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、等等)、胺鹼類(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、等等)、膦類(例如，三苯基膦、三(鄰-甲苯基)膦、三環己基膦、三-正丁基膦、三-三級丁基膦、等等)、酸類(例如，三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、等等)、乙酸鈉、N-羥基酞醯亞胺、柳醛乙二亞胺、2,2’-聯吡啶、9,10-啡啉、和奎寧。
反應可在範圍從約10℃至約120℃之溫度下進行。可採用各種溶劑，包括但不限於鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、等等)、芳族溶劑(例如，甲苯、二甲苯類、等等)、醚溶劑(四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、等等),醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、三級-戊醇、乙二醇、丙二醇、等 等)、酯溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸三級丁酯、等等)、酮溶劑(例如，丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、等等)、極性非質子溶劑(例如，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、二甲亞碸、等等)、胺溶劑(例如，三乙胺、嗎啉、等等)、乙酸及水。
去保護：化合物(D-a)轉化至化合物(E-a)：
Figure TWI679203B_D0274
在保持反應溫度低於30℃之外部冷卻下將乙醯氯(135mL，5equiv.)慢慢加至甲醇(750mL)。將所得氯化氫甲醇溶液冷卻至約20℃，及經約1小時慢慢地加至固定在約60℃之化合物(D-a)(300g，1equiv.)在甲醇(750mL)中的溶液，及用甲醇(300mL)沖洗。將反應混合物在約60℃下攪拌直到反應完全(約1小時)，及然後冷卻至約5℃。藉由經約20分鐘添加甲醇鈉(在甲醇中之25wt.%溶液，370mL)將反應混合物調整至pH 7-8，同時將反應溫度保持低於約20℃。將磷酸(85wt.%，26mL，1equiv.)及矽藻土(120g)加至反應混合物，然後將其調整至約20℃，過濾，及用甲醇(1050mL)沖洗濾餅。將合併之濾液最終過濾及用磷酸(85wt.%，104mL，4equiv.)處理。將混合物調整至約60℃，用化合物(E-a)晶種(1.5g)種晶，在約60 ℃下老化4小時並經約7.5小時慢慢冷卻至約20℃。過濾沈澱的產物，用甲醇(2 x 600mL)洗滌，及在真空烘箱中於約45℃下乾燥以提供化合物(E-a)。1H NMR(400MHz，D2O)δ 7.53-6.77(comp m,8H),5.24-4.80(comp m,3H),4.59-4.38(comp m,2H),4.15-3.90(m,1H),3.65-3.38(comp m,5H),3.36-3.14(comp m,4H),2.75(s,1H),2.87-2.66(m,1H),2.29-1.60(comp m,6H),1.27(d,3H),0.76(m,6H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。各種去保護劑為熟習該項技術者眾所周知的且包括彼等T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第4版)J.Wiley & Sons,2007中所揭示者，特此以其全文引用方式併入。例如，可使用廣泛的酸類，包括但不限於磷酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、亞硫醯氯、和氯化三甲矽基。可使用廣泛的溶劑，包括但不限於水、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1,4-二噁烷及甲苯。去保護可在範圍從約20℃至約110℃或從約55℃至約65℃之溫度下進行。
廣泛的鹼類可用作中和試劑。非限制例可包括磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、和4-甲基嗎啉。各種溶劑可使用於中和，諸如水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙 酸異丙酯、二氯甲烷、和二氯乙烷。中和可在範圍從約-20℃至約60℃或約5℃至約15℃之溫度下進行。
可使用各種結晶試劑。非限制例可為鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸、草酸、和葡萄糖醛酸。用於結晶之溶劑包括但不限於水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及乙腈。結晶可在範圍從約-20℃至約100℃之溫度下進行。
化合物(E-a)之游離-鹼化以製備化合物(E)
Figure TWI679203B_D0275
將化合物(E-a)(10.0g，10.1mmol)溶解在水(100g)中及然後依次添加二氯甲烷(132g)和28%氫氧化銨(7.2g)。將二相混合物攪拌45分鐘。添加矽藻土(2.2g)，將混合物通過另外的矽藻土床(5.1g)過濾，及然後將該等相分離。將下有機相用水(50g)洗滌，過濾，及然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生化合物(E)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.35-7.17(m,8H),5.6-4.68(m,3H),4.41-3.96(m,2H),3.96-3.72(br s,1H),3.74-3.48(m,2H),3.42(d,2H),3.33(s,3H),3.28(s,1H),3.19-3.01(m,1H),3.00-2.79(m,1H),2.69-1.82(m,6H),1.80-1.45(m,3H),1.21-0.73(m,8H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用化合物(E)之參-鹽酸鹽類。可使用各種鹼類， 諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。可使用各種溶劑，諸如2-甲基四氫呋喃和乙酸乙酯。溫度範圍可在從約15℃至約25℃。
化合物(E-b)之替代性游離-鹼化以製備化合物(E)
Figure TWI679203B_D0276
將化合物(E-b)(15.2g)溶解在水(100g)中及然後依次添加二氯甲烷(132g)和28%氫氧化銨(7.4g)。將二相混合物攪拌約45分鐘。添加矽藻土(2.1g)，將混合物通過另外的矽藻土床(5.2g)過濾，及然後將該等相分離。將下有機相用水(50g)洗滌，過濾，及然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生化合物(E)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.92-6.73(m,8H),5.51-4.90(m,2H),4.63-4.30(m,3H),4.21-3.78(m,1H),3.73-3.46(m,5H),3.40-3.19(m,4H),3.07-2.49(m,3H),2.41-1.61(m,6H),1.44-1.14(m,2H),1.04-0.55(m,7H)。
化合物(E-a)至化合物(E-b)之鹽轉化
Figure TWI679203B_D0277
化合物(E-a)(10.0g，10.1mmol)、37% HCl(10g)在 水(20g)中的溶液及乙腈(30g)的溶液將加溫至約50℃並攪拌約1h。將溶液冷卻至約20℃並將乙腈(58g)進料至反應器，期間漿液形成。將漿液攪拌約21h和然後添加另外的乙腈(39g)。將漿液冷卻至約0℃，保持約60min且然後藉由過濾將固體分離，用先前冷卻至約5℃的在乙腈(22g)中之7%(w/w)水沖洗。將濕餅部分脫液以提供化合物(E-b)。1H NMR(400MHz，D2O)δ 7.92-6.73(m,8H),5.51-4.90(m,2H),4.63-4.30(m,3H),4.21-3.78(m,1H),3.73-3.46(m,5H),3.40-3.19(m,4H),3.07-2.49(m,3H),2.41-1.61(m,6H),1.44-1.14(m,2H),1.04-0.55(m,7H)。
化合物(E)和化合物(F)的偶合反應以製備化合物(A)
Figure TWI679203B_D0278
將燒瓶依次進料2-氯-4,6-雙[3-(全氟己基)丙氧基]-1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0279
(“CDMT”)(2.2giv)和甲醇(8.9g)並將漿液冷卻至約0℃。將NMM(1.3g)經約5分鐘加至混合物，保持低於20℃之內溫。將溶液攪拌約20分鐘以產生氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0280
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓在甲醇中的溶液。
將化合物(F)(2.8g)加至化合物(E)(7.1g)在二氯甲烷(170g)中的溶液。經2分鐘添加氯化4-(4,6-二甲氧基- 1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0281
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓在甲醇中的溶液，接著甲醇(1.1g)之沖洗。約2.5h之後，已完成之反應溶液依次用10%碳酸氫鉀水溶液(40mL)、3%鹽酸(40mL)及10%碳酸氫鉀水溶液(40mL)洗滌。將下有機相用水(40mL)洗滌，過濾，及然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生化合物(A)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.56-6.67(m,13H),5.76-4.94(m,4H),4.86-4.67(m,1H),4.47-3.98(m,1H),3.98-2.72(m,15H),2.74-1.77(m,7H),1.77-1.40(m,2H),1.39-0.53(m,8H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，可使用化合物(G)之參-磷酸鹽類或參-鹽酸鹽類作替代性起始材料。反應可在從約10℃至約20℃之範圍溫度下進行。替代性偶合劑包括但不限於EDC/HOBt、HATU、HBTU、TBTU、BOP、PyClOP、PyBOP、DCC/HOBt、COMU、EDCI/Oxyma、T3P、和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI679203B_D0282
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽。可使用之替代性鹼類可為二異丙基乙胺。反應可在DMF中和在範圍從約-20℃至約30℃之溫度下進行。
化合物(A)的鹽形成和結晶
化合物(A-a)的結晶
Figure TWI679203B_D0283
將燒瓶進料化合物(A)(10g)和乙醇(125mL)及然後加溫至約45℃。添加濃鹽酸(2.3mL)接著化合物(A-a)晶種(5mg)。將混合物經約5h冷卻至約20℃和保持約另11h。藉由過濾將固體分離，用乙醇(2 x 20mL)洗滌，及脫液以產生化合物(A-a)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.94-7.22(m,14H),5.78-5.11(m,5H),4.53-4.04(m,1H),3.99-3.57(m,10H),3.57-3.41(m,2H),2.99-2.24(m,5H),2.24-1.85(m,3H),1.80-1.50(m,2H),1.39-0.73(m,8H)。
化合物(A-b)的替代性結晶
Figure TWI679203B_D0284
將反應容器進料化合物(A)(25.0g)接著乙醇(125mL)及10% H3PO4(250mL)。將溶液用化合物(A-b)(100mg)種晶並攪拌約17.5h。將固體藉由過濾分離，用乙醇(2 x 5mL)洗滌，脫液，及在真空烘箱中乾燥以產生化合物(A-b)。1H NMR(400MHz，D2O)δ 7.76-6.48(m,13H),5.53-4.90(m,3H),4.60-4.32(m,2H),4.29-3.76(m,1H),3.70-2.75(m,14H),2.66-1.51(m,8H),1.51-1.09(m,3H),1.05-0.45(m,7H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性酸類可為鹽酸、氫溴酸、L-酒石酸。可使用各種溶劑，諸如甲醇、乙醇、水、和異丙醇。反應可在範圍 從約5℃至約60℃之溫度下進行。
化合物(A)之游離-鹼化
化合物(A-a)之游離-鹼化以製備化合物(A)
Figure TWI679203B_D0285
將反應容器進料化合物(A-a)(18.2g)接著乙酸乙酯(188g)和10%碳酸氫鉀(188g)並將混合物攪拌約25分鐘。分離該等相並用水(188mL)洗滌上有機相。濃縮所得有機溶液，添加乙醇(188g)，並將溶液蒸發以製造濃縮物(75g)。將所得濃縮物加進水(376g)中以製造漿液。將固體藉由過濾分離，用水(38g)洗滌，脫液及在真空烘箱中於約50℃乾燥以製造化合物(A)。
化合物(A-b)之替代性游離-鹼化以製備化合物(A)
Figure TWI679203B_D0286
將反應容器進料化合物(A-b)(3.0g)接著EtOAc(15mL)和10% KHCO3(15mL)及開始攪拌。約5h之後，將該等相分離並將有機相用水(15mL)洗滌及然後藉由在真空下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物溶解在EtOH(4.5mL)中及然後加至水(30mL)以製造漿液。約15min之後，藉由過濾將 固體分離及用水(3 x 3mL)沖洗。將固體在真空烘箱中於約50至60℃下乾燥約15h以製造化合物(A)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如，替代性鹼可為氫氧化銨或磷酸氫二鉀。可使用各種溶劑，諸如乙醇和水。反應可在範圍從約15℃至約25℃之溫度下進行。
本揭露不限制於實施例中所揭示之具體實施態樣的範圍，該等實施例意欲為說明本揭露的幾個實施態樣，本揭露也不受限於本揭露範圍內功能上相等的任何實施態樣。事實上，除本文所示和所述者之外，本揭露的各種改良對於熟知該項技術者而言將變成顯而易見且都意欲落入所附申請專利範圍內。為此，應該指出的是：一或多個氫原子或甲基可從符合該等有機化合物之所接受的簡寫符號之繪製結構省略且熟知有機化學領域者將容易地理解彼等的存在。

Claims (77)

  1. 一種製備式(A)化合物、其鹽、或其溶劑合物之方法：
    Figure TWI679203B_C0001
    其包含下列步驟：(a)使式(I)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
    Figure TWI679203B_C0002
    與式(J)化合物或其鹽：
    Figure TWI679203B_C0003
    在足以產生式(G)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0004
    (b)使式(G)化合物與式(H)化合物或其鹽：
    Figure TWI679203B_C0005
    在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0006
    (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
    Figure TWI679203B_C0007
    (d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下脫氫：
    Figure TWI679203B_C0008
    其中該步驟(d)之反應條件包含2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)及酸；(e)令式(D)化合物在足以產生式(E)化合物或其鹽之條件下去保護：
    Figure TWI679203B_C0009
    (f)使式(E)化合物與式(F)化合物：
    Figure TWI679203B_C0010
    在足以產生式(A)化合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基，X及Y係各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OSO2R、-OP(O)OR、和-OP(O)(OR)2，其中R為烷基、鹵烷基、芳基或經取代之芳基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中X為溴基且Y為溴基。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含從約10℃至約60℃之溫度。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(J)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及彼等之混合物。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含從約40℃至約60℃之溫度。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(H)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含胺試劑，其中該胺試劑包含乙酸銨、六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨或辛酸銨。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：甲苯、二甲苯、醇及彼等之混合物。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含從約60℃至約110℃之溫度。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(d)之酸包含乙酸。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(d)的反應條件包含2-甲基四氫呋喃、或甲苯和四氫呋喃的混合物。
  16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(d)的反應條件包含從約-10℃至約80℃之溫度。
  17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(e)另外包含中和該式(E)化合物。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(e)另外包含結晶化該式(E)化合物。
  19. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(f)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺及彼等之混合物。
  20. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(f)的反應條件包含從約-20℃至約30℃之溫度。
  21. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(f)的反應條件包含偶合劑及有機鹼。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該偶合劑為氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
    Figure TWI679203B_C0011
    -2-基)-4-甲基嗎啉鎓。
  23. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該有機鹼為N-甲基嗎啉。
  24. 如申請專利範圍第1項之方法，其另外包含製備式(H)化合物：
    Figure TWI679203B_C0012
    其中製備式(H)化合物包含下列步驟：(a)使式(R)化合物或其鹽：
    Figure TWI679203B_C0013
    與式(S)化合物：
    Figure TWI679203B_C0014
    在足以產生式(T)化合物的條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0015
    (b)令式(T)化合物在足以產生式(H)化合物的條件下水解，其中R4為隨意經取代之烷基或隨意經取代之芳基。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含偶合試劑。
  26. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二氯甲烷、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。
  27. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含從約0℃至約25℃之溫度。
  28. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含氫氧化物鹼。
  29. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、烷基醇、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮及彼等之混合物。
  30. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含從約15℃至約25℃之溫度。
  31. 如申請專利範圍第24項之方法，其另外包含製備式(R)複合物：
    Figure TWI679203B_C0016
    其中製備式(R)複合物包含下列步驟：(a)令式(U)化合物：
    Figure TWI679203B_C0017
    在足以產生式(V)化合物的條件下環化：
    Figure TWI679203B_C0018
    (b)使式(V)化合物與酸在足以產生式(R)複合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基且R4為隨意經取代之烷基或隨意經取代之芳基。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含硼氫化物試劑及有機酸。
  33. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含乙酸烷酯溶劑。
  34. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含從約-10℃至約20℃之溫度。
  35. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含乙酸乙酯。
  36. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含從約15℃至約110℃之溫度。
  37. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(b)之酸係選自由下列所組成之群組：三氟乙酸、鹽酸、甲烷磺酸、苯磺酸及萘磺酸。
  38. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該式(R)複合物為三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。
  39. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(b)之酸為對甲苯磺酸，且式(R)複合物為對甲苯磺酸鹽。
  40. 如申請專利範圍第1項之方法，其另外包含製備式(J)化合物：
    Figure TWI679203B_C0019
    其中製備式(J)化合物或其鹽包含下列步驟：(a)使式(Z)化合物：
    Figure TWI679203B_C0020
    與HCN或其鹽在足以產生式(AA)化合物之條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0021
    (b)使式(AA)化合物與醯基鹵和R6-OH在足以產生式(BB)化合物之條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0022
    (c)令式(BB)化合物在足以形成式(CC)化合物的條件下選擇性水解：
    Figure TWI679203B_C0023
    (d)使式(CC)化合物與氫硼酸化試劑在足以產生式(DD)化合物之條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0024
    (e)令式(DD)化合物在足以產生式(J)化合物之條件下甲基化，其中R5為脫離基，R6為隨意經取代之烷基，PG為胺保護基且PG1為羧酸保護基。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含HCN之鈉鹽。
  42. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含HCN之鉀鹽。
  43. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二甲亞碸、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。
  44. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含酸。
  45. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：甲醇、二噁烷、氯仿、苯及硝基苯。
  46. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含從約20℃至約60℃之溫度。
  47. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含氫氧化物鹽。
  48. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、甲醇及2-甲基四氫呋喃。
  49. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含從約-20℃至約20℃之溫度。
  50. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(d)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：2-甲基四氫呋喃、甲醇、乙醇、四氫呋喃及水。
  51. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(d)的反應條件包含從約-20℃至約40℃之溫度。
  52. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該氫硼酸化試劑包含二硼烷或硼烷複合物、其中該硼烷複合物包含硼烷二甲硫醚複合物、硼烷四氫呋喃複合物或乙酸硼烷胺複合物。
  53. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(e)的反應條件包含碘甲烷和選自由下列所組成群組之鹼：氫氧化物鹽、2,6-二甲吡啶、2,6-二-三級丁基-甲基吡啶及三級丁醇鉀。
  54. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(e)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、水、甲醇、二甲亞碸和甲苯。
  55. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該步驟(e)的反應條件包含從約-10℃至約40℃之溫度。
  56. 一種製備式(A)化合物、其鹽、或其溶劑合物之方法：
    Figure TWI679203B_C0025
    其包含下列步驟：(a)使式(I-a)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物：
    Figure TWI679203B_C0026
    與式(J)化合物或其鹽：
    Figure TWI679203B_C0027
    在足以產生式(G’)化合物、其立體異構物、或其立體異構物的混合物的條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0028
    (b)使化合物式(G’)與式(H)化合物或其鹽：
    Figure TWI679203B_C0029
    在足以產生式(B)化合物、其立體異構物、或其立體異構物之混合物的條件下接觸：
    Figure TWI679203B_C0030
    (c)令式(B)化合物在足以產生式(C)化合物之條件下環化：
    Figure TWI679203B_C0031
    (d)令式(C)化合物在足以產生式(D)化合物之條件下脫氫：
    Figure TWI679203B_C0032
    其中該步驟(d)之反應條件包含2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)及酸；(e)令式(D)化合物在足以產生式(E)化合物或其鹽之條件下去保護：
    Figure TWI679203B_C0033
    (f)使式(E)化合物與式(F)化合物：
    Figure TWI679203B_C0034
    在足以產生式(A)化合物的條件下接觸，其中PG為胺保護基。
  57. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。
  58. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含從約10℃至約60℃之溫度。
  59. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(a)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。
  60. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該式(J)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
  61. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及彼等之混合物。
  62. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含從約40℃至約60℃之溫度。
  63. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(b)的反應條件包含磷酸鹽或碳酸鹽。
  64. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該式(H)化合物為鉀、鈉或銫鹽。
  65. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含胺試劑，其中該胺試劑包含乙酸銨、六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨或辛酸銨。
  66. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：甲苯、二甲苯、醇及彼等之混合物。
  67. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(c)的反應條件包含從約60℃至約110℃之溫度。
  68. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(d)之酸包含乙酸。
  69. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(d)的反應條件包含2-甲基四氫呋喃、或甲苯和四氫呋喃的混合物。
  70. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(d)的反應條件包含從約-10℃至約80℃之溫度。
  71. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(e)另外包含中和該式(E)化合物。
  72. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(e)另外包含環化該式(E)化合物。
  73. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(f)的反應條件包含選自由下列所組成群組之溶劑：二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺及彼等之混合物。
  74. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(f)的反應條件包含從約-20℃至約30℃之溫度。
  75. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該步驟(f)的反應條件包含偶合劑及有機鹼。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該偶合劑為氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
    Figure TWI679203B_C0035
    -2-基)-4-甲基嗎啉鎓。
  77. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該有機鹼為N-甲基嗎啉。
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