CN106488920A - 抗病毒化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于制备下式化合物的方法，其可用作抗病毒剂。本公开还提供了作为合成中间体的化合物。

Description

抗病毒化合物的制备方法
技术领域
本公开总地涉及用于制备抗病毒化合物的有机合成方法及通过其制备的合成中间体的领域。
背景技术
丙肝被认为是一种肝脏的病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物被广泛使用并且已经显示出有效性，但毒性和其它副作用限制了它们的实用性。丙肝病毒(HCV)的抑制剂可用于限制HCV感染的建立和进展以及可用于HCV的诊断试验中。
发明内容
已知式(A)化合物表现出抗病毒特性(WO 2013/075029)。本文中公开了适合于其制备的方法。
本公开提供了用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法：
在一个实施方案中，提供了用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:
(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:
(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:
在足以产生式(A)化合物的条件下接触，
其中PG是胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，并且R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(I-a)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G’)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G’)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:
(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:
(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:
在足以产生式(A)化合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。
本文中还提供了用于制备式(D)化合物的方法:
所述方法包括
(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢，
其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2,且R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。
本文中还提供了用于制备式(C)化合物的方法:
所述方法包括
(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化,
其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，且R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或者被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了用于制备式(I-a)化合物、其立体异构体或立体异构体混合物的方法：
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(L)化合物:
在足以产生式(K)化合物的条件下环化:
(b)使式(K)化合物在足以产生式(I-a)化合物的条件下溴化,
其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基,且R2为烷基。
还提供了用于制备式(K)化合物的方法:
所述方法包括使式(O)化合物:
在足以产生式(K)化合物的条件下反应。
在另一个实施方案中，提供了用于制备式(K)化合物的方法:
所述方法包括使式(P)化合物:
其中R7为烷基,在足以产生式(K)化合物的条件下水解。
在另一个实施方案中，提供了用于制备式(K)化合物的方法:
所述方法包括使式(Q)化合物:
在足以产生式K化合物的条件下进行衍生化。
在一个实施方案中，式(R)化合物：
通过以下步骤制备：
(a)使式(U)化合物:
在足以产生式(V)化合物的条件下环化:
(b)使式(V)化合物与酸在足以产生式(R)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团且R4为任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。在一些实施方案中，式(R)的盐可通过使用某些酸——例如对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸或对溴苯磺酸等——合成。在具体的实施方案中，R4为烷基，并且在更具体的实施方案中，R4为乙基。
在一个具体实施方案中，提供用于制备R4为乙基的式(R)的盐的方法，所述式(R)的盐为式(R-a)的复合物：
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(U’)化合物:
在足以产生式(V’)化合物的条件下环化:
(b)使式(V’)化合物与对甲苯磺酸在足以产生式(R-a)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。
本文中还提供了一种用于制备式(J)化合物或其盐的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(W)化合物:
与硼氢化试剂在足以产生式(X)化合物的条件下接触:
(b)使式(X)化合物在足以产生式(Y)化合物的条件下甲基化:
(c)使式(Y)化合物在足以产生式(J)化合物的条件下拆分，其中PG为胺保护基团且PG1为羧酸保护基团。
在其它实施方案中，本公开提供了可用于本文中描述的方法中的中间体化合物。由此，例如，一个实施方案是式L的化合物：
其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基,且R2为烷基。
本文中还提供了式(Q)化合物:
在全篇中对本公开进行描述。此外，具体实施方案如本文中所公开的。
具体实施方式
定义和一般参数
如本申请说明书中所用的，以下词语和短语通常意欲具有下述含义，除了它们所处的上下文表明为其它含义。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、或1至15个碳原子、或1至10个碳原子、或1至8个碳原子、或1至6个碳原子、或1至4个碳原子的单价的支化或非支化的饱和烃链。该术语的实例有，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团。
术语“被取代的烷基”是指:
1)如上所定义的烷基基团，其具有1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)选自以下的取代基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或
2)如上所定义的烷基基团，其被1-10个(例如1、2、3、4或5个原子)独立地选自氧、硫和NRa的原子间隔，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以任选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或
3)如上所定义的烷基基团，其具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上所定义的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)间隔。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的烷基。例如，“C1-3卤代烷基”是指具有共价键合至1至7个、或1至6个、或1至3个卤素的1至3个碳原子的烷基基团，其中烷基和卤素如本文中定义。在一些实施方案中，C1-3卤代烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。
术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价的支化或非支化的饱和烃链。该术语的实例为，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团。
术语“被取代的低级烷基”是指具有1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的低级烷基，如被1、2、3、4或5个原子间断的如以上定义的被取代的烷基或低级烷基基团，如以上定义的具有1、2、3、4或5个取代基并被如上定义的1、2、3、4或5个原子间断的以上定义的被取代的烷基或低级烷基基团。
术语“亚烷基”是指二价的支化或非支化的饱和烃链，在一些实施方案中，其具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子，或者1、2、3、4、5或6个碳原子)。该术语的实例有，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团。
术语“低级亚烷基”是指二价的支化或非支化的饱和烃链，在一些实施方案中，其具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“被取代的亚烷基”是指具有如对被取代的烷基定义的1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的亚烷基基团。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的单价的支化或非支化的不饱和烃基团。在一些实施方案中，烯基基团包括乙烯基(即-CH＝CH2)、1-丙烯基(或烯丙基，即-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“低级烯基”是指具有2至6个碳原子的如上所定义的烯基。
术语“被取代的烯基”是指具有1至5个(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)如在被取代的烷基中定义的取代基的如上所定义的烯基基团。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是烷基或-Y-Z-，其中Y是亚烷基并且Z是烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中所定义。在一些实施方案中，烷氧基基团是烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“低级烷氧基”是指基团R-O-，其中R是任选被取代的低级烷基。该术语的实例有，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等基团。
术语“被取代的烷氧基”是指基团R-O-，其中R是被取代的烷基或-Y-Z，其中Y是被取代的亚烷基，并且Z是被取代的烯基或被取代的炔基，其中被取代的烷基、被取代的烯基和被取代的炔基如本文中所定义。
术语“炔基”是指单价的不饱和烃基，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳三键，例如1、2或3个碳-碳三键。在一些实施方案中，炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，即-C≡CCH 3)等。
术语“被取代的炔基”是指具有1至5个(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)如在被取代的烷基中定义的取代基的如上所定义的炔基。
术语“亚炔基”是指二价的不饱和烃基，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳三键，例如1、2或3个碳-碳三键。
术语“环烷基”是指具有单环或多个稠环的3至20个碳原子或3至10个碳原子的环状烷基基团。这样的环烷基基团包括例如：单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等；或多环结构，如金刚烷基和双环[2.2.1]庚基或与芳基基团稠合的环状烷基基团，例如茚满基等，条件是连接点是通过环状烷基基团。
术语“环烯基”是指具有单环或多个稠环并具有至少一个双键——在一些实施方案中，具有1至2个双键——的3-20个碳原子的环状烷基基团。
术语“被取代的环烷基”和“被取代的环烯基”是指具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的环烷基或环烯基基团，所述取代基选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。术语“被取代的环烷基”还包括这样的环烷基基团，其中环烷基基团的一个或多个环碳原子具有与其键合的氧代基团。此外，环烷基或环烯基上的取代基可以连接至与该被取代的环烷基或环烯基连接至6,7-环体系的相同的碳原子，或者孪位的碳原子上。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“环烷氧基”是指基团环烷基-O-。
术语“被取代的环烷氧基”是指被基团取代的环烷基-O-。
术语“环烯氧基”是指基团环烯基-O-。
术语“被取代的环烯氧基”是指被基团取代的环烯基-O-。
术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个环(例如联苯基)或多个稠(稠合)环(例如，萘基、芴基和蒽基)的6至20个碳原子的芳香族碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。
除非通过对芳基取代基的定义另外限定，否则这样的芳基基团可以任选被1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)取代，所述取代基选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所定义，并且包括同样如上所定义的任选被取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R是如对芳基所定义的。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多个稠环的单价饱和基团，在环内具有1至40个碳原子和1至10个杂原子，和1至4个杂原子(选自氮、硫、磷和/或氧)。在一些实施方案中，“杂环基”、“杂环”或“杂环的”基团通过环内杂原子之一连接至分子的剩余部分。
除非通过对杂环取代基的定义另外限定，否则这样的杂环基团可以任选被1至5个选自以下的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。此外，杂环基上的取代基可以连接至与该取代的杂环基连接至6,7-环体系的相同的碳原子，或者孪位的碳原子上。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。杂环基的实例包括四氢呋喃、吗啉代、哌啶基等。
术语“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
术语“杂芳基”是指包含单环或多个环的基团，其在至少一个环内包含1至15个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。术语“杂芳基”是“芳香族杂芳基”和“部分饱和的杂芳基”的上位术语。术语“芳香族杂芳基”是指其中至少一个环是芳香族的杂芳基，与连接点无关。芳香族杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。
术语“部分饱和的杂芳基”是指具有等效于在饱和的基础芳香族杂芳基的芳香环中具有一个或多个双键的基础芳香族杂芳基的结构的杂芳基。部分饱和的杂芳基的实例包括二氢吡咯、二氢吡啶、苯并二氢吡喃、2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基等。
除非对杂芳基取代基的定义另有限定，否则这样的杂芳基基团可以任选被1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)取代，所述取代基选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。这样的杂芳基基团可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮杂环基和杂芳基的实例包括但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含有N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“苄基”是指基团-CH2-C6H5。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“胺”是指被取代的氨基、烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。
术语“被取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基，条件是两个R基团不都是氢或基团-Y-Z，其中Y是任选被取代的亚烷基并且Z是烯基、环烯基或炔基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“烷基胺”是指R-NH2，其中R为任选被取代的烷基。
术语“二烷基胺”是指R-NHR，其中各R独立地为任选被取代的烷基。
术语“三烷基胺”是指NR3，其中各R独立地为任选被取代的烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“叠氮基”是指基团
术语“硝基”是指基团–NO2。
术语“酮基”或“氧代”是指基团＝O。
术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
术语“酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可以任选进一步被以下基团取代：烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基或-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰卤”表示基团–C(O)RX，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。X为卤化物基团。术语“卤化物”卤离子是指带有负电荷的卤素原子。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文中所定义，且可以任选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每一个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，或者其中两个R基团连接以形成杂环基团(例如，吗啉基)。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团–OC(O)-R，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每一个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“烷氧基羰基氨基”是指基团–N(Rd)C(O)OR，其中R为烷基且Rd为氢或烷基。除非通过定义另外限定，否则每一个烷基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基氨基”是指基团–NRcC(O)NRR，其中Rc为氢或烷基且每一个R为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“硫代羰基”是指基团＝S。
术语“烷硫基”是指基团-S-烷基。
术语“被取代的烷硫基”是指基团-S-被取代的烷基。
术语“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。
术语“芳硫基”是指基团-S-芳基。
术语“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上定义，包括任选被取代的杂芳基基团，也如上定义。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“被取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如本文中所定义的被取代的烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基或被取代的杂芳基。
术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、被取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“羟基氨基”是指基团-NHOH。
术语“烷氧基氨基”是指基团-NHOR，其中R是任选被取代的烷基。
术语“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”是指氟、溴、氯和碘。
术语“硼氢化试剂”是指含硼且可在硼氢化反应期间使用的试剂。非限制性实例可为BH3-THF、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(“9-BBN”)、邻苯二氧硼烷和二异戊基硼烷。
术语“试剂”是指可加入以引起化学反应的物质或化合物。
术语“氧化剂”是指具有可在化学反应中从另一种化合物中获得电子密度的碳的化合物。
术语“胺试剂”是指具有氮的化合物。
术语“添加剂”可以是指可加入至化学反应中的化合物。
术语“偶联剂”或“偶联试剂”是指帮助引起反应以将一种化合物偶联至另一种化合物的化合物。
术语“有机碱”为充当碱的有机化合物。
术语“有机酸”为充当酸的有机化合物。
术语“溴化试剂”或“溴化剂”是指可添加以实施溴化反应的化合物。
术语“硼氢化物试剂”是指硼氢化物化合物，例如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠。
术语“复合物”是指指由一个分子与另一分子之间的相互作用所形成的物质。
“离去基团”包括可在化学反应期间从共价键中带着一对电子脱离的分子链段。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况以及不发生的情况。
“被取代”的基团包括其中单价取代基结合至被取代的基团的单个原子(例如，形成分支)的实施方案，并且还包括其中所述取代基可以是结合至被取代的基团的两个相邻原子上的二价桥接基团的实施方案，由此在被取代的基团上形成稠环。
在给定基团(部分)在本文中描述为与第二个基团连接并且并未指明连接位点的情况下，给定基团可在给定基团的任何可利用位点处与第二个基团的任何可利用位点连接。例如，“被低级烷基取代的苯基”，在连接位点未指明的情况下，可以具有连接至苯基基团的任何可利用位点的低级烷基基团的任何可利用位点。在这点上，“可利用位点”是该基团的氢可以被取代基代替的基团位点。
应理解，在上文定义的所有被取代的基团中，本文中不打算包括通过用进一步的取代基本身来限定取代基所获得的聚合基团(例如，具有取代芳基基团作为取代基的被取代的芳基自身又被取代的芳基基团等取代)。也不包括无限的取代基数量，不管取代基是相同的或是不同的。在这样的情况下，这种取代基的最大数量为三个。因此，以上的每个定义各自应进行限定性解释，例如被取代的芳基基团限于-被取代的芳基-(被取代的芳基)-被取代的芳基。
给定式的化合物旨在涵盖本公开的化合物以及这类化合物的药物学上可接受的盐、药物学上可接受的酯、异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素、水合物、多晶型物和前药。此外，本公开的化合物可以具有一个或多个非对称中心，并且可以生产为外消旋混合物或者单个对映异构体或非对映异构体。在给定式的任何给定的化合物中存在的立体异构体数目取决于存在的非对称中心的数目(存在2n种可能的立体异构体，其中n是非对称中心的数目)。在合成的一些合适阶段通过拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物，或者通过常规方法通过拆分该化合物，可以获得单独的立体异构体。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋体和非外消旋体混合物都包含在本公开的范围内，并且所有这些都旨在通过本说明书的结构加以描述，除非另外明确说明。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是差别仅在于原子的空间排列方式的异构体。
“对映异构体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子、但彼此不是镜像的立体异构体。
绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R S体系确定的。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳上的立体化学可以通过R或S加以说明。绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线的波长下旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)被表示为(+)或(-)。
一些化合物以“互变异构体”或“互变体”形式存在。互变异构体彼此之间存在平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变体平衡存在。无论何种互变体示出，并且无论互变体之间平衡的类型，本领域技术人员均应将化合物理解为既包括酰胺互变体又包括亚胺酸互变体。因此，含酰胺的化合物被理解为包括其亚胺酸互变体。同样，含亚胺酸的化合物被理解为包括其酰胺互变体。含酰胺的互变体和含亚胺酸的互变体的非限制性实例在以下示出：
术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可由晶体堆积方面的差异(堆积多晶型现象)或者同一分子的不同构象异构体之间的堆积方面的差异(构象多晶型现象)导致。
术语“溶剂化物”是指通过结合化合物和溶剂形成的复合物。
术语“水合物”是指通过结合化合物和水形成的复合物。
术语“前药”是指包括可在体内被转化和/或可从分子的剩余部分上分离的化学基团以提供活性药物的化合物，其药物学上可接受的盐或其生物活性代谢物。
本文中给出的任何式或结构还意欲表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记化合物具有由本文中给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子由具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可以结合至本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如，其中结合了放射性同位素(例如3H、13C和14C)的那些。这样的同位素标记的化合物可用于包括药物或基质组织分布试验或在病人放疗中的代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层扫描(SPECT))中。
本公开还包括其中1至n个连接碳原子的氢是被氘替代的化合物，其中n是分子中氢的数量。这样的化合物呈现出提高的代谢抵抗力并且因此在给药予哺乳动物时可用于提高式I的任何化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects inStudies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域已知的方式来合成这样的化合物，例如通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始材料。
本公开的氘标记的或取代的化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用更重同位素(如氘)的取代可以获得源自更高代谢稳定性的特定治疗优势，例如，提高的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行以下所述的路线图或实施例和制备中公开的程序来制备，通过将容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。应理解本上下文中的氘被认为是化合物的取代基。
这样的较重同位素(尤其是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来限定。在本公开的化合物中，任何没有被特意指定为特定同位素的原子均意欲用来表示该原子的任何稳定同位素。除非另外指出，将位置特意指定为“H”或“氢”时，应理解该位置的氢具有其天然同位素组成中的丰度。因此，在本公开的化合物中，任意特意指定为氘(D)的原子即用来表示氘。
在多种情况下，本公开的化合物能够通过存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸式“盐”和/或碱式“盐”。在一些情况下，给定化合物的“盐”为药物学上可接受的盐。术语“药物学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐不是在生物学上或在其它方面不期望的。
碱式加成盐可以从无机碱和有机碱制得。衍生自无机碱的盐包括(仅举例说明)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、被取代的烷基胺、二(被取代的烷基)胺、三(被取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、被取代的烯基胺、二(被取代的烯基)胺、三(被取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、被取代的环烷基胺、被二取代的环烷基胺、被三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、被取代的环烯基胺、被二取代的环烯基胺、被三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺(其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等)。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团的胺。胺具有通式结构N(R30)(R31)(R32)，其中被单取代的胺在氮上的3个取代基(R30、R31和R32)中有2个是氢，被二取代的胺在氮上的3个取代基(R30、R31和R32)中有1个是氢，而被三取代的胺在氮上的3个取代基(R30、R31和R32)中没有一个是氢。R30、R31和R32选自多种取代基，如氢、任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。以上提及的胺是指其中在氮上的一个、两个或三个取代基以名称列出的化合物。例如，术语“环烯基胺”是指环烯基-NH2，其中“环烯基”如本文中所定义。术语“二杂芳基胺”是指NH(杂芳基)2，其中“杂芳基”如本文中所定义，以此类推。合适胺的具体实例包括(仅以举例说明)异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
酸式加成盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“反应条件”意欲指化学反应进行时的物理和/或环境条件。反应条件的实例包括但不限于以下中的一种或多种：反应温度、溶剂、pH、压力、反应时间、反应物的摩尔比、碱或酸的存在、或催化剂、辐射等。反应条件可在其中使用例如偶联条件、氢化条件、酰化条件、还原条件等条件的具体化学反应之后给出。大多数反应的反应条件是本领域技术人员通常已知的，或者可容易地从文献中获得。本文中所提供的足以实施化学转变的示例性反应条件可见于全篇，特别是以下实施例中。还考虑到的是反应条件可以包括除了特定反应中所列出的那些之外的试剂。
术语“还原剂”是指在分子上加成氢。示例性还原剂包括氢气(H2)和氢化物试剂，例如硼氢化物、氢化铝锂、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)和三乙基硼氢化锂。
术语“保护基团”是指作为一个整体掩蔽或改变官能团的特性或化合物的特性的化合物的一部分。用于保护/脱保护的化学保护基团和策略是本领域中已知的。参见，例如Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。常常利用保护基团以掩蔽某些官能团的反应活性，以帮助所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式制备和破坏化学键。
术语“脱保护”是指除去保护基团。
术语“胺保护基团”是指添加到胺官能团中并随后从中移除以获得后续化学反应中的化学选择性的化学基团部分。合适的氮保护基团包括苯甲氧甲酰基(Cbz)(通过氢解移除的)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)(通过氢解移除的)、叔丁氧基羰基(Boc)(通过浓强酸例如HCl或三氟乙酸、或者通过加热而移除的)、9-芴基甲基氧羰基(FMOC)(通过碱例如哌啶移除的)、乙酰基(Ac)(通过用碱处理而移除的)、苯甲酰基(Bz)(通过用碱——最常用含水的或气态的氨或甲基胺——处理而移除的)、苄基(Bn)(通过氢解移除的)、氨基甲酸酯(通过酸和温和加热而移除的)、对甲氧基苄基(PMB)(通过氢解移除的)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)(通过氢解移除的)、对甲氧基苯基(PMP)(通过硝酸铈(IV)铵移除)、琥珀酰亚胺(即，环状亚胺)(通过用碱处理而移除的)、甲苯磺酰基(Ts)(通过浓酸和强还原剂移除的)和其它磺酰胺(Nosyl和Nps)(通过碘化钐、氢化三丁基锡等移除的)。
术语“羧酸保护基团”是指添加到羧酸官能团中并随后从中移除以获得后续化学反应中的化学选择性的化学部分。合适的羧酸保护基团包括甲基酯(通过酸或碱移除的)、苄基酯(通过氢解移除的)、叔丁基酯(通过酸、碱和一些还原剂移除的)、甲硅烷基酯(通过酸、碱和有机金属试剂移除的)、原酸酯(通过含水弱酸以形成酯而移除的，所述酯可以根据酯的特性进行移除)和噁唑啉(在pH<1或pH>12下通过加热而移除的)。
术语“琥珀酰亚胺”是指环状亚胺，可为单环的、双环的(例如，邻苯二甲酰亚胺)或多环的，且进一步任选被取代。非限制性实例包括N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰亚胺(N-dithiasuccinimide)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺和N-2,3-二甲基马来酰亚胺。
术语“催化剂”是指能够使得化学反应以通常较快的速率或在与其它可能条件不同的条件下(例如在较低的温度下)的化学物质。
此外，本文中使用的缩写具有如下各自的含义：
方法
如以上概括地描述，在一些实施方案中，本公开提供了用于制备式(A)化合物的方法。
根据本公开的化合物的典型实施方案可通过使用下述一般性反应路线进行合成。基于本文中描述的内容，可以清楚地知晓可通过用具有类似结构的其它材料代替起始材料来改变一般性路线从而得到相应不同的产物。以下针对合成进行的描述提供了众多实例，示出起始材料如何变化可以提供相应产物。对于取代基基团已定义的期望产物，所需要的起始原料通常可由通过检查(inspection)确定。起始材料通常由市售来源获得或者通过使用公开的方法合成。为了合成本公开实施方案的化合物，对待合成的化合物的结构的检查会提供各取代基基团的种类。基于本文的实施例，最终产物的种类通常通过简单的检查方法而使得所述起始材料的种类变得明显。
本公开的化合物可以通过使用例如以下一般性方法和步骤由易于获得的起始材料制备。应理解的是在给出典型的或优选的方法条件(即,反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，其它方法条件也可使用，除非另有说明。最佳反应条件可根据所使用的具体反应物或溶剂改变，但所述条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
此外，如对于本领域技术人员而言明显的，为防止某些官能团发生不想要的反应，常规保护基团可能为必要的。对于各种官能团合适的保护基团以及对于保护和脱保护具体官能团的合适条件是本领域中已知的。例如，大师保护基团记载于T.W.Greene andG.M.Wuts(1999)Protec锡g groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York及其中所引用的参考文献中。
而且，本公开的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，所述化合物可以作为纯立体异构体制备或分离，即为单个对映异构体或非对映异构体；或者为立体异构体富集的混合物。除非另外指出，所有所述立体异构体(和富集的混合物)均包含在本公开的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以通过使用例如本领域中已知的光学活性的起始材料或立体选择性试剂制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可以通过使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离。
用于以下反应的起始材料为通常已知的化合物或者可以通过已知方法步骤或其明显变型制备。例如，起始材料中有许多可获自市售供应商例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其它起始材料可通过标准参考文献文本中所描述的方法步骤或其明显变型制备，所述标准参考文献文本例如：Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis,1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of CarbonCompounds,1-5卷；以及Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；organicReactions,1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)；March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley,and Sons,第5版,2001)；以及Larock's Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应条件下呈惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反说明指出，本公开反应中所用的溶剂为惰性有机溶剂，并且所述反应在惰性气体——优选氮气——下实施。
在每个示例性路线中，可能有利的是将反应产物彼此分离且/或将其与起始材料分离。每个步骤或一系列步骤的期望产物通过本领域中常见的技术分离且/或纯化(在下文中分离)至期望的均一性程度。通常所述分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可包括任何数目的方法，包括例如：反相色谱和正相色谱；体积排除色谱；离子交换色谱；高压液相色谱、中压液相色谱和低压液相色谱方法和仪器；小规模分析色谱；模拟移动床(SMB)色谱和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。
另一类分离方法包括采用试剂来处理混合物，所述试剂被选择为结合至所需产物、未反应的起始材料、反应副产物等或者使上述物质以其它方式可分离。所述试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，所述试剂在碱性材料的情况下可为酸，在酸性材料的情况下可为碱，可为结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。
对合适分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如，沸点，蒸馏和升华中的分子量，色谱中极性官能团的存在或不存在，多相萃取中酸性介质和碱性介质中材料的稳定性等。本领域技术人员会施用最可能实现所需分离的技术。
单一立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过采用诸如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法来对外消旋混合物进行拆分而获得(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962)，E.L.Eliel,McGraw Hill著；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113,3)283-302)。本公开的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分开和分离，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐和通过分级结晶或其它方法而分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分享该非对映异构体，并转化为纯立体异构体；以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
在方法(1)下，非对映异构体盐可以通过对映异构体纯的手性碱例如马钱子碱、金鸡纳碱、麻黄碱、番土鳖碱、α-甲基-β-苯乙基胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团的不对称化合物例如羧酸和磺酸的反应形成。该非对映异构体盐可被诱导以通过分级结晶或离子色谱进行分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离，添加手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸可以形成非对映异构体盐。
或者,通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应以形成非对映异构体对(Eliel,E.and Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,第322页)。非对映异构体化合物可以通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物反应，继而分离非对映异构体并水解以得到游离的对映异构体富集的底物。确定光学纯度的方法涉及在碱的存在下制备该外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯如(-)氯甲酸薄荷酯，或者Mosher酯(即α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯)(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165)，以及对NMR谱进行分析以确定两种阻转异构体(atropisomeric)非对映异构体的存在。阻转异构体化合物的稳定非对映异构体可以通过按照用于分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法(Hoye,T.,WO 96/15111)的正相色谱和反相色谱而分离。通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可以通过使用手性固定相的色谱分离(Chiral Liquid Chromatogrphy(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall,New York；Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。经富集的或经纯化的对映异构体可以通过用以区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法例如旋光性(optical rotation)和圆二色性法进行区分。
路线1表示式(A)化合物的示例性合成并且可根据本文中描述的实施方案实施。
路线1
在一些实施方案中，X和Y可为下文所述的多种基团部分。以下论述了路线1中所用的具体反应条件和试剂。
在一个实施方案中,本公开提供用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:
(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:
(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:
在足以产生式(A)化合物的条件下接触，
其中PG是胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，其中R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，被取代的芳基可为具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基例如为烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和以上所述的其它基团。
在一种实施方案中，X为溴且Y为溴。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括其溶剂选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮(“MEK”)和甲基异丁基酮(“MIBK”)。在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括其温度为约10℃至约60℃或约10℃至约30℃。
在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在一些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3和NaHCO3。
在某些实施方案中，式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括其溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、MEK、MIBK及其混合物。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括其温度为约40℃至约60℃或约40℃至约50℃。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在某些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、CsHCO3、K2CO3、KHCO3和NaHCO3。在某些实施方案中，可使用一种或多种相转移试剂来帮助反应。
在某些实施方案中，式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
在一些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括，溶剂选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物。在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括温度为约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的。在一些实施方案中，醇可以为异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇，或者二醇例如乙二醇或丙二醇。在一些实施方案中，反应条件包括甲苯与2-丁醇或异丙醇的混合物。在一些实施方案中，在方法过程中移除水。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括氧化剂。在一些实施方案中，所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括，添加剂选自碳酸盐碱(例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠)、胺(例如三乙胺或二异丙乙基胺)、酸(有机酸和无机酸)和乙酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)。在一些实施方案中，所述添加剂为乙酸。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃、或甲苯和四氢呋喃的混合物。在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括温度为约-15℃至约80℃或约-15℃至约10℃。在一些实施方案中，所述温度为约0℃。
在某些实施方案中，步骤(e)的反应条件包括脱保护试剂，其中所述脱保护试剂可为氢氯酸(包括其中氢氯酸由乙酰氯产生)、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、亚硫酰氯和三甲基氯硅烷。可使用各种溶剂，包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二噁烷和甲苯。脱保护可在约20℃至约110℃或约55℃至约65℃的温度下进行。
在某些实施方案中，步骤(e)还包括使式(E)化合物中和。在一些实施方案中，中和式(E)化合物可在多种有机溶剂和含水溶剂中进行，且可在约-20℃至约60℃或约5℃至约15℃的温度下进行。中和试剂可为各种碱。在某些实施方案中，所述碱可为甲醇钠。在一些实施方案中，中和溶剂可为甲醇。
在某些实施方案中，步骤(e)还包括使式(E)化合物结晶。在一些实施方案中，式(E)化合物的重结晶包括水、醇(例如1-丙醇、2-丙醇、甲醇或乙醇)或乙腈。在一些实施方案中，温度可为约-20℃至约100℃。温度开始可为约60℃并且可以一定斜率冷却至约20℃。在一些实施方案中，式(E)化合物的重结晶包括结晶试剂。结晶试剂可为酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、乙磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸、草酸、葡萄糖醛酸或磷酸。在一些实施方案中，结晶试剂为磷酸。
在某些实施方案中，步骤(f)的反应条件包括溶剂选自二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。在某些实施方案中，步骤(f)的反应条件包括温度为约-20℃至约30℃或约10℃至约20℃。
在一些实施方案中，步骤(f)的反应条件包括偶联剂和有机碱。所述偶联剂可为本领域中典型已知的那些。在一些实施方案中，偶联剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物。在一些实施方案中，有机碱可为胺。在某些实施方案中，有机碱为N-甲基吗啉。
在另一种实施方案中，提供了用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(I-a)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G’)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G’)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)在足以产生式(D)化合物的条件下氧化式(C)化合物:
(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:
(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:
在足以产生式(A)化合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括溶剂选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、MEK和MIBK。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在一些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3和NaHCO3。
在某些实施方案中，式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、MEK、MIBK及其混合物。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括温度为约40℃至约60℃或约40℃至约50℃。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在一些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3和NaHCO3。
在某些实施方案中，式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
在一些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括溶剂选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物。在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括温度为约60℃至约110℃或约85℃至约95℃。在一些实施方案中，醇可以为异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇，或者二醇例如乙二醇或丙二醇。在一些实施方案中，反应条件包括甲苯与异丙醇的混合物。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括氧化剂。在一些实施方案中，所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括添加剂，其选自碳酸盐碱(例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠)、胺(例如三乙胺或二异丙乙基胺)、酸(有机酸和无机酸)和乙酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)。在一些实施方案中，所述添加剂为乙酸。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃、或甲苯和四氢呋喃的混合物。在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括温度为约-15℃至约80℃或约-15℃至约10℃。在一些实施方案中，所述温度为约0℃。
在某些实施方案中，步骤(e)的反应条件包括脱保护试剂，其中所述脱保护试剂可为氢氯酸(包括其中氢氯酸由乙酰氯产生)、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、亚硫酰氯和三甲基氯硅烷。可使用各种溶剂，包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二噁烷和甲苯。脱保护可在约20℃至约110℃或约55℃至约65℃的温度下进行。
在某些实施方案中，步骤(e)还包括使式(E)化合物中和。在一些实施方案中，中和式(E)化合物可在多种有机溶剂和含水溶剂中进行，且可在约-20℃至约60℃或约5℃至约15℃的温度下进行。中和试剂可为各种碱。在某些实施方案中，所述碱可为甲醇钠。在一些实施方案中，中和溶剂可为甲醇。
在某些实施方案中，步骤(e)还包括使式(E)化合物结晶。在一些实施方案中，式(E)化合物的重结晶包括水、醇(例如1-丙醇、2-丙醇、甲醇或乙醇)或乙腈。在一些实施方案中，温度可为约-20℃至约100℃。温度开始可为约60℃并且可以一定斜率冷却至约20℃。在一些实施方案中，式(E)化合物的重结晶包括结晶试剂。结晶试剂可为酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、乙磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸、草酸、葡萄糖醛酸或磷酸。在一些实施方案中，结晶试剂为磷酸。
在某些实施方案中，步骤(f)的反应条件包括溶剂选自二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。在某些实施方案中，步骤(f)的反应条件包括约-20℃至约30℃或约10℃至约20℃的温度。
在一些实施方案中，步骤(f)的反应条件包括偶联剂和有机碱。所述偶联剂可为本领域中典型已知的那些。在一些实施方案中，偶联剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物。在一些实施方案中，有机碱可为胺。在某些实施方案中，有机碱为N-甲基吗啉。
在一个实施方案中，式(D)化合物:
通过以下步骤制备：
(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢，
其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，其中R为烷基、卤代烷基、或者芳基或被取代的芳基。
在一些实施方案中，被取代的芳基可为具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基例如为烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和以上所述的其它基团。
在一种实施方案中，X为溴且Y为溴。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括其溶剂选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、MEK和MIBK。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括其温度为约10℃至约60℃或约10℃至约30℃。
在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在一些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3和NaHCO3。
在某些实施方案中，式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括其溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、MEK、MIBK及其混合物。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括其温度为约40℃至约60℃或约40℃至约50℃。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在一些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3和NaHCO3。
在某些实施方案中，式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
在一些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括其溶剂选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物。在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括温度为约60℃至约110℃或约85℃至约95℃。在一些实施方案中，醇可以为异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇，或者二醇例如乙二醇或丙二醇。在一些实施方案中，反应条件包括甲苯与异丙醇的混合物。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括氧化剂。在一些实施方案中，所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括选自碳酸盐碱(例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠)、胺(例如三乙胺或二异丙乙基胺)、酸(有机酸和无机酸)和乙酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)的添加剂。在一些实施方案中，所述添加剂为乙酸。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃、或甲苯和四氢呋喃的混合物。在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括温度为约-15℃至约80℃或约-15℃至约10℃。在一些实施方案中，所述温度为约0℃。
在一个实施方案中,提供了用于制备式(C)化合物的方法:
所述方法包括
(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化，
其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，其中R为烷基、卤代烷基、或者芳基或被取代的芳基。
在一些实施方案中，被取代的芳基可为具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基例如为烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和以上所述的其它基团。
在一种实施方案中，X为溴且Y为溴。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括溶剂选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、MEK和MIBK。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括温度为约10℃至约60℃或约10℃至约30℃。
在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在一些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3和NaHCO3。
在某些实施方案中，式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、MEK、MIBK及其混合物。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括温度为约40℃至约60℃或约40℃至约50℃。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4。在一些实施方案中，碳酸盐包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3和NaHCO3。
在某些实施方案中，式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
在一些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括温度为约60℃至约110℃或约85℃至约95℃。在一些实施方案中，醇可以为异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇，或者二醇例如乙二醇或丙二醇。在一些实施方案中，反应条件包括甲苯与异丙醇的混合物。
在一种实施方案中，提供了用于制备式(I-a)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的方法：
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(L)化合物:
在足以产生式(K)化合物的条件下环化:
(b)使式(K)化合物在足以产生式(I-a)化合物的条件下溴化，
其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基，且R2为烷基。在一些实施方案中，被取代的芳基可为具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基例如为烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和以上所述的其它基团。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的溶剂。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括约20℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，所述温度为约80℃。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括钯催化剂、碳酸盐和膦试剂中的至少一种。在一些实施方案中，所述钯催化剂可为乙酸钯(II)。在一些实施方案中，所述膦试剂可为PPh3。在一些实施方案中，所述碳酸盐可为碳酸钾。反应条件可进一步包括四丁基溴化铵。反应可进行约5小时至约7小时。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括选自三溴吡啶鎓、溴和N-溴代琥珀酰亚胺的溴化试剂。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲醇及其混合物的溶剂。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括约20℃的温度。反应可进行约2小时至约5小时。
在一个实施方案中，式(L)化合物通过使式(M)化合物:
与式(N)化合物:
在足以产生式(L)化合物的条件下接触而制备，
其中X1为离去基团，Y1为氢、卤素或三氟甲磺酸酯，且Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基，且R2为烷基。在一些实施方案中，X1为卤素、-OH或–S(O)2R3，且R3为烷基、卤代烷基或芳基，并且所述芳基任选被卤素、烷基、卤代烷基、硝基、羟基或烷氧基取代。
在某些实施方案中，反应条件包括溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈。在某些实施方案中，反应条件包括约20℃至约70℃的温度。在一些实施方案中，所述温度为约70℃。在一些实施方案中，反应条件包括碳酸盐碱，例如碳酸钾。也可使用碘化钠。反应可进行约2小时。
在一个实施方案中,提供了用于制备式(I-a)化合物的方法:
所述方法包括使式(O)化合物:
在足以产生式(I-a)化合物的条件下反应。
在某些实施方案中，反应条件包括氧化试剂和钯催化剂。所述钯催化剂可为二氯[2-(4,5-二氢-2-噁唑基)喹啉]钯(II)。氧化剂可为叔丁基氢过氧化物。可使用添加剂，例如四氟硼酸银。
在一些实施方案中，反应条件包括选自N,N-二甲基甲酰胺、水及其混合物的溶剂。在一些实施方案中，反应条件包括约20℃至约25℃或约0℃至约100℃的温度。反应可进行约30分钟至约12小时或约30分钟至约48小时。
在一个实施方案中，式(K)化合物通过使式(P)化合物:
其中R7为烷基，在足以产生式(K)化合物的条件下水解。
在某些实施方案中，反应条件包括酸。在一些实施方案中，反应条件包括选自二氯甲烷、水及其混合物的溶剂。在一些实施方案中，反应条件包括约5℃至约35℃或约0℃至约100℃的温度。所述酸可为三氟乙酸。反应可进行约30分钟至约2小时或约30分钟至约48小时。
在一个实施方案中，式(K)化合物通过对式(Q)化合物:
在足以产生式(K)化合物的条件下进行衍生。
在某些实施方案中，反应条件包括酸。在一些实施方案中，反应条件包括选自有机溶剂、含水溶剂及其混合物的溶剂。在某些实施方案中，反应条件包括约0℃至约100℃、60℃至约70℃或约65℃的温度。反应可进行约0.2小时至约48小时或约3小时。在一些实施方案中，所述溶剂可为水。在一些实施方案中，所述酸可为三氟乙酸。
在一个实施方案中，提供了用于制备式(H)化合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(R)化合物的盐:
与式(S)化合物:
在足以产生式(T)化合物的条件下接触:
(b)使式(T)化合物在足以产生式(H)化合物的条件下水解，其中R4为任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。
在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括偶联剂。在某些实施方案中，反应条件包括溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。在某些实施方案中，反应条件包括温度为约0℃至约25℃。在一些实施方案中，偶联剂可为典型的肽偶联剂，例如N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐。在一些实施方案中，可使用碱，例如二异丙基乙胺。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括氢氧化物碱。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括溶剂选自四氢呋喃、醇(例如，甲醇、乙醇或异丙醇)、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括温度为约15℃至约25℃。在一些实施方案中，氢氧化物碱可为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。在一些实施方案中，溶剂可为四氢呋喃、甲醇和水的混合物。
在一个实施方案中，式(R)化合物通过以下步骤制备：
(a)使式(U)化合物:
在足以产生式(V)化合物的条件下环化:
(b)使式(V)化合物与酸在足以产生式(R)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团且R4为任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括硼氢化物试剂和有机酸。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括乙酸烷基酯溶剂。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括约-10℃至约0℃或约-10℃至约20℃的温度。乙酸烷基酯溶剂可为例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等。硼氢化物试剂可为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠。有机酸可为三氟乙酸、乙酸或丙酸。在一些实施方案中，可使用三乙酰氧基硼氢化钠和三氟乙酸。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇和异丙醇的溶剂。在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括乙酸乙酯。在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括约15℃至约110℃或约15℃至约80℃的温度。
在一些实施方案中，所述酸选自三氟乙酸、氢氯酸、甲磺酸、苯磺酸和萘磺酸。在一些实施方案中，式(R)的复合物为三氟乙酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或萘磺酸盐。
在一些实施方案中，所述酸为对甲苯磺酸，且式(R)的盐为对甲苯磺酸盐。在所述实施方案中，R4为乙基。在一些实施方案中，所述酸为氢氯酸，且式(R)的盐为氢氯盐。在所述实施方案中，R4可为苄基。
在一个实施方案中,提供了用于制备式(R-a)复合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(U’)化合物:
在足以产生式(V’)化合物的条件下环化:
(b)使式(V’)化合物与对甲苯磺酸在足以产生式(R-a)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。
在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括硼氢化物试剂和有机酸。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括乙酸烷基酯溶剂。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括约-10℃至约0℃或约-10℃至约20℃的温度。乙酸烷基酯溶剂可为例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯等。硼氢化物试剂可为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠。有机溶剂可为三氟乙酸、乙酸或丙酸。在一些实施方案中，可使用三乙酰氧基硼氢化钠和三氟乙酸。在一些实施方案中，步骤(a)包括环化和还原式(U’)化合物。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇和异丙醇的溶剂。在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括乙酸乙酯。在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括约15℃至约110℃或约15℃至约80℃的温度。
在一个实施方案中，提供了用于制备式(J)化合物或其盐的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(W)化合物:
与硼氢化试剂在足以产生式(X)化合物的条件下接触:
(b)使式(X)化合物在足以产生式(Y)化合物的条件下甲基化:
(c)使式(Y)化合物在足以产生式(J)化合物的条件下拆分，其中PG为胺保护基团且PG1为羧酸保护基团。
在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括硼氢化试剂,其中所述硼氢化试剂为硼烷-二甲基硫醚。在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、异丙醚、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的溶剂。在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括约-30℃至约-20℃或约0℃至约100℃的温度。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应条件可包括酸和甲醇。在一些实施方案中，所述酸可为氢氯酸。在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括约20℃至约60℃或约25℃的温度。
在一个实施方案中,式(J)化合物或其盐通过以下步骤制备:
(a)使式(Z)化合物:
与HCN或其盐在足以产生式(AA)化合物的条件下接触:
(b)使式(AA)化合物与酰卤或酸和R6-OH在足以产生式(BB)化合物的条件下接触:
(c)对式(BB)化合物在足以形成式(CC)化合物的条件下进行选择性水解:
(d)使式(CC)化合物与硼烷试剂在足以形成式(DD)化合物的条件下接触:
(e)对式(DD)化合物在足以产生式(J)化合物的条件下进行甲基化，
其中R5为离去基团，R6为任选被取代的烷基，PG为胺保护基团，且PG1为羧酸保护基团。
在一些实施方案中，R5可为卤素、–OH或–OSO2R8，其中R8为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基。在一些实施方案中，R5可为–OTs。在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括HCN的钠盐或钾盐。在某些实施方案中，步骤(a)的反应条件包括选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的溶剂。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括酸。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括选自甲醇、二噁烷、氯仿、苯和硝基苯的溶剂。在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件包括约20℃至约60℃的温度。在一些实施方案中，所述温度可为约55℃。所述酸可为氢氯酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或乙酸。
在某些实施方案中，步骤(b)的反应条件可进一步包括如果需要(例如，如果在反应期间保护基团已被裂解)添加保护基团的额外步骤。所述方法是本领域中已知的，且可基于本文中所述的所用保护基团变化。例如,在一些实施方案中，可在约20℃的温度下与碳酸氢钠和乙酸乙酯一起使用二碳酸二叔丁酯。
在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括氢氧化物盐。在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括选自四氢呋喃、甲醇和2-甲基四氢呋喃的溶剂。在某些实施方案中，步骤(c)的反应条件包括约-20℃至约20℃或约0℃的温度。所述氢氧化物盐可为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡。
在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括选自2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、四氢呋喃和水的溶剂。在某些实施方案中，步骤(d)的反应条件包括约-20℃至约40℃或约20℃的温度。
在一些实施方案中，硼烷试剂包括二硼烷或硼烷络合物，其中所述硼烷络合物包括硼烷合二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-胺络合物。
在一些实施方案中，步骤(e)的反应条件包括甲基碘和选自氢氧化物盐、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基甲基吡啶和叔丁醇钾的碱。在一些实施方案中，步骤(e)的反应条件包括，溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水、甲醇、二甲亚砜和甲苯。在一些实施方案中，步骤(e)的反应条件包括温度为约-10℃至约40℃或约-4℃至约1℃。在一些实施方案中，所述碱为氢氧化钠。
本公开方法可通过使用本文中公开的方法，以及根据本文公开内容和本领域已知方法是清楚的那些常规变型来制备。除了本文中的教导之外可使用常规的已知合成方法。本文中所描述的典型化合物，例如具有由式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、BB、CC、DD、EE、A-a、A-b、B-a、C-a、D-a、E-a、E-b、G-a、G’、I-a、I-b、J-a、L-a、M-a、M-b、M-c、P-a、R-a、T-a、U-a、U’、V-a、V’、W-a、X-a、Y-a、AA-a、BB-a、BB-b、CC-a、DD-a、DD-b或本文中所公开的其它式或化合物中的一个或多个描述的结构的化合物(例如，编号化合物1-1、1-2等)，的合成可以如以下实施例中所描述的实现。如果可获得，则试剂可市售购得，例如由Sigma Aldrich或其它化学品供应者购得。
化合物
在其它实施方案中,本公开提供了可用于本文中所描述方法的中间体化合物。由此，例如，一个实施方案为式(L)化合物:
其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基,且R2为烷基。
在一个实施方案中，Z为溴。在一些实施方案中，Z为氯。在一些实施方案中，被取代的芳基可为具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基例如为烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和以上所述的其它基团。
在另一个实施方案中，提供了式(Q)化合物:
实施例
本公开化合物可通过使用本文中公开的方法以及根据本文公开内容和本领域中已知方法是清楚的那些常规变型来制备。除了本文中的教导之外可使用常规的已知合成方法。本文中所描述化合物的合成可以如以下实施例中所描述的实现。如果可获得，则试剂可市售购得，例如由Sigma Aldrich或其它化学品供应者购得。除非另外注明，用于以下反应的起始材料可由市售来源获得。
实施例1:化合物(H)的合成
格氏加成:化合物(1-1)转化为化合物(U-a)
向反应容器中投入THF(30mL)，然后投入于THF中的3M MeMgBr(19.4ml,58.4mmol,1.5equiv)。将溶液冷却至约–12℃，然后将N-Boc-焦谷氨酸乙酯(10.0g,38.9mmol,1equiv)(化合物(1-1))的THF(20mL)溶液在30分钟内加入到反应内容物中，同时维持约小于–5℃的内部温度。在反应完成后，添加20％aq NH4Cl(50mL)并对混合物进行相分离。将含水相用EtOAc(50mL)萃取，然后将合并的有机相用1:1(v/v)20％aq NH4Cl/10％aq NaCl(50mL)洗涤。将有机相通过Celite垫精密(polish)过滤，然后通过旋转蒸发浓缩并进一步干燥以提供化合物(U-a):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24–4.94(br s,1H),4.37–3.95(m,3H),2.70–2.36(m,2H),2.30–1.97(m,4H),1.96–1.76(m,1H),1.61–1.38(m,9H),1.36–1.05(m,3H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,代替N-Boc-焦谷氨酸乙酯，替代起始材料可为N-Boc-焦谷氨酸苄酯、N-Boc-焦谷氨酸甲酯、N-Boc-焦谷氨酸异丙酯、N-Boc-焦谷氨酸叔丁酯。此外，格氏试剂可为氯化甲基镁，代替溴化甲基镁。
在反应中可使用替代溶剂，例如四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、叔丁基甲基醚和环戊基甲基醚。反应也可在约–78℃至约10℃或约–10℃至约0℃.的温度下进行。
还原性环化:化合物(U-a)转化为化合物(V-a)
向反应烧瓶中投入三乙酰氧基硼氢化钠(9.7g,46mmol,1.3equiv)和EtOAc(48mL)。将混合物冷却至约–10℃，添加化合物(U-a)(9.5g,35mmol,1equiv)的EtOAc(48mL)溶液，随后添加三氟乙酸(11.5mL,150mmol,4.3equiv)，同时将内容物温度维持小于0℃。在反应完成后，加入20％aq K2HPO4(25mL)并对混合物进行相分离。将有机相用20％aq K2HPO4(3x25mL)洗涤，继而用H2O(25mL)洗涤；然后将其浓缩并进一步干燥以提供化合物(V-a)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.46–3.77(m,4H),2.34–1.79(m,9H),1.73–0.98(m,10H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,可使用三(三氟乙酰氧基)硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠来代替三乙酰氧基硼氢化钠。此外，可使用乙酸或丙酸代替三氟乙酸。替代溶剂可包括乙酸异丙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，且可使用约–10至约0℃或约–10至约20℃的温度。
脱保护和盐的形成:化合物(V-a)转化为化合物(R-a)
向反应烧瓶中投入对甲苯磺酸一水合物(6.6g,35mmol,1equiv)，然后将化合物(V-a)(11.0g,被认为是35mmol,1equiv)的EtOAc(40mL)溶液通过Celite垫精密过滤加入烧瓶中，继而用EtOAc(10mL)冲洗。将混合物升温至约50℃并保持约90分钟。在反应完成后,将浆体冷却至约20℃然后过滤，用EtOAc(2x10mL)冲洗。将固体在真空下于约40℃干燥以提供化合物(R-a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝4.6Hz,2H),7.23(d,J＝4.6Hz,2H),4.54–4.40(m,1H),4.40–4.18(m,2H),3.88–3.64(m,1H),2.53–2.33(m,5H),2.32–2.08(m,2H),1.80–1.56(m,1H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，对甲苯磺酸的替代试剂可为三氟乙酸、无水HCl、氢氯酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸。也可使用多种溶剂，例如二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇和异丙醇。反应可在约15℃至约110℃的温度下进行。可将所得盐作为三氟乙酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和萘磺酸盐分离出来。
化合物(R-a)的肽偶联以形成化合物(T-a)
向反应容器中投入化合物(R-a)(30.0g,91.0mmol,1equiv)、2-(S)-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(17.5g,100mmol,1.10equiv)和HATU(38.0g,100mmol,1.10equiv)，继而投入二氯甲烷(450mL)和二异丙基乙胺(49.6mL,300mmol,3.30equiv)。在约1h后，将混合物通过旋转蒸发浓缩并用乙酸乙酯(200mL)稀释。将溶液用10％HCl(4x50mL)洗涤，继而用5％Na2CO3(4x50mL)和20％NaCl(50mL)洗涤。将有机相通过Celite过滤、浓缩，然后从二氯甲烷中蒸发以制备粗化合物(T-a)，其可以不经进一步纯化而使用。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代试剂可为T3P、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、CDI、EDCI-HOBt、EDCI-HATU、氯甲酸异丁酯/NMM。反应可于多种溶剂(包括DMAc、NMP、DCM、THF、2-Me-THF)中，且于约0℃至约25℃的温度进行。
化合物(T-a)的酯水解以形成化合物(H)
向粗化合物(T-a)中添加THF(200mL)和MeOH(50mL)以制备溶液。向该溶液中添加LiOH(10.9g,0.455mol)的水(100mL)溶液。在约13h后，将反应物通过旋转蒸发浓缩，并将所得溶液用MTBE(3x50mL)洗涤。将含水相通过Celite精密过滤，并将其用6N HCl(100mL)酸化至pH 2。将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤且浓缩以制备化合物(H)。1H NMR(400MHz,d6-丙酮)δ6.50–6.19(m,1H),4.80–4.53(m,1H),4.48–4.29(m,1H),4.27–3.94(m,1H),3.75–3.38(m,3H),2.44–1.52(m,9H),1.32(d,3H),0.96(m,6H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用多种碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾。可使用多种溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMF、DMAc和NMP；温度可为约15℃至约25℃。
实施例2:化合物(J-a)的合成
水解和Boc-保护:化合物(AA-a)转化为化合物(BB-a)
将乙酰氯(9.88kg,126mol)缓慢添加至冷甲醇(6.73kg)中。将所得甲醇氢氯化物溶液在约1小时内添加至化合物(AA-a)(4.26kg,16.8mol)的甲醇(10.1kg)溶液中，同时将反应温度维持在25℃以下。将反应混合物在约20℃下搅拌约1小时,然后将其在回流下加热直到反应完成。将反应混合物在真空下浓缩，冷却至约15℃，并用碳酸氢钠(8wt.％水溶液，34.9L)碱化。添加乙酸乙酯(19.2kg)和二碳酸二叔丁酯(3.66kg,16.8mol)的乙酸乙酯(7.7kg)溶液，将混合物搅拌约1小时，并分离各层。将含水层用乙酸乙酯(12.8kg)萃取，并将合并的有机层在真空下浓缩以提供化合物(BB-a)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.25(dt,1H),3.84-3.52(comp m,8H),3.01(m,1H),2.45(m,1H),2.28(m,1H),1.38(m,9H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用多种酸用于水解，例如硫酸、甲磺酸、氢溴酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸和乙酸；替代溶剂可包括二噁烷、氯仿、苯和硝基苯。或者，水解可用钯在甲醇中进行。反应可在约20℃至约60℃的温度下进行。
可使用其它boc-保护试剂，包括但不限于苯基碳酸叔丁酯、N-琥珀酰亚胺碳酸叔丁酯、4-甲酰基苯基碳酸叔丁酯和碳酸叔丁酯叠氮化物。可在boc-保护步骤期间使用的替代碱可包括磷酸盐碱(例如，磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸钾、磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸钠)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂)、氢化物(例如，氢化钠)和有机碱(例如胺，包括三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺)。可使用多种溶剂，例如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。温度可为约0℃至约100℃。
选择性酯水解以制备化合物(CC-a)
将氢氧化钠(1N含水溶液,20.2kg,20.2mol)在约2小时内添加到化合物(BB-a)(4.32kg,15.04mol)的四氢呋喃(22kg)溶液中，同时维持反应温度低于-1℃。在完全转化后，添加冰醋酸(0.5kg)并将混合物升温至约20℃。添加甲基叔丁基醚(13.6kg)，搅拌该混合物并将各层分离。将有机层用碳酸氢钠(5％含水溶液，2x8.5kg)萃取两次。将三个含水层合并，添加甲基叔丁基醚(14.5kg)，并将混合物用氢氯酸(10％含水溶液，14.7kg)酸化至pH为1，同时维持内部温度低于15℃。将各层分离并将含水层用甲基叔丁基醚(13.7kg)萃取。将合并的有机层用25％盐水(2x8.2kg)洗涤两次，并在真空下浓缩至最小可搅拌的体积。将2-甲基四氢呋喃(28kg)投入到残余物中并将混合物在真空下浓缩至最小可搅拌的体积。将2-甲基四氢呋喃(19.6kg)投入到残余物中以提供溶液形式的化合物(CC-a)。1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ:4.27(t,1H),3.83-3.52(comp m,5H),3.19(m,1H),2.55(m,1H),2.19(m,1H),1.39(m,9H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代碱可包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡和酶。可使用多种溶剂，例如甲醇或Me-THF；温度可为-20℃至20℃。
还原化合物(CC-a)以形成化合物(DD-a)
将硼烷-二甲硫醚络合物四氢呋喃中的2M溶液,9.2kg,1.5equiv.)在90分钟内添加到化合物(CC-a)(3.8kg)的2-甲基四氢呋喃(16.5kg)溶液中，同时维持反应温度低于25℃。在完全转化后，添加10％乙酸铵水溶液(19.6kg)，将混合物搅拌约1小时，并将各层分离。将有机层用甲基叔丁基醚(7.2kg)稀释并用10％乙酸铵水溶液(11.4kg)洗涤。将合并的含水层用甲基叔丁基醚(6.8kg)反萃取。将合并的有机层用20％盐水溶液(12.7kg)洗涤并在真空下浓缩以提供化合物(DD-a)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.28(dt,1H),3.73(s,3H),3.65(m,3H),3.25(dd,1H),2.42(m,2H),1.79(m,1H),1.63(s,1H),1.44(m,9H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它还原试剂。非限制性实例包括硼氢化钠-三氟化硼醚化物混合物、二硼烷、硼烷-四氢呋喃络合物和多种硼烷-胺络合物(例如硼烷-三乙胺、硼烷-二乙基苯胺等)。或者，也可使用活化试剂，所述活化试剂的非限制性实例包括亚硫酰氯、草酰氯、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、氰尿酰氯、N,N’-二环己基碳化二亚胺、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、N-羟基琥珀酰亚胺和2,2,2-三氟乙醇；然后还原试剂可包括钠、硼氢化钠和硼氢化锂。可使用多种溶剂，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃和水；温度可约-20℃至40℃。
由化合物(DD-a)合成化合物(3-2)
将氢氧化钠的含水溶液(30％w/w,103g)在约10℃下添加到化合物(DD-a)(80.3g)的甲基叔丁基醚(320mL)溶液中。将混合物升温至约20℃并搅拌约2小时。添加水(80mL)，搅拌混合物然后将各层分离。将氯化钠(20.8g)投入到含水层中并搅拌直至溶解。将溶液冷却至约5℃，然后将15％w/w氢氯酸的含水溶液(195g)在约2小时内添加。将批料用化合物(3-2)(0.08g)接种并将内容物搅拌约1小时。将所得浆体过滤，并将经分离的固体用10％w/w氯化钠(240mL)水溶液、继而用水(40mL)洗涤。将湿的固体干燥以提供化合物(3-2)。
由化合物(3-2)合成化合物(J-a)
将甲基碘(18.3mL)添加到化合物(3-2)(48.0g)的四氢呋喃(240mL)溶液中，并将混合物冷却至约10℃。将叔丁醇钠(45.0g)在约10分钟内添加，然后将反应混合物升温至约20℃并再搅拌约3小时。然后添加甲基叔丁基醚(125mL)和水(125mL)。将两相混合物搅拌，将各层分离并将有机层用水(125mL)萃取。将含水层合并并添加氯化钠(48.0g)。添加甲基叔丁基醚(192mL)并将温度调节至约10℃。将15％w/w氢氯酸(60g)溶液在约15分钟内添加。将混合物搅拌并将各层分离。将有机层依次用20％w/w焦亚硫酸钠/10％w/w氯化钠(48mL)的溶液、10％w/w氯化钠(48mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥并过滤。将有机滤液总量的三分之一浓缩以移除溶剂，然后添加异丙醇(38mL)。将溶液浓缩以移除溶剂，然后添加异丙醇(7.5mL)。将溶液调节至约20℃并添加水(12mL)。将溶液用化合物(J-a)(0.04g)接种并搅拌约30分钟。添加水(3mL)并将混合物搅拌约1小时。将水(33mL)在约2小时内添加，然后将混合物在约1.5小时内加热至约35℃。将混合物在约35℃下搅拌约2小时，然后在约3.5小时内冷却至约0℃。将所得浆体过滤，用5:1v/v水:异丙醇(7.5mL)的混合物洗涤，并干燥以提供化合物(J-a)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ:4.20(dd,1H),3.61(m,1H),3.35(m,2H),3.26(s,3H),3.10(m,1H),2.45(m,2H),1.73(m,1H),1.39(m,9H)。
由化合物(DD-a)替代性地合成化合物(J-a)
将甲基碘(11.8kg)添加到化合物(DD-a)(3.0kg,11.5mol)的四氢呋喃(20kg)溶液中。将氢氧化钠(20wt.％水溶液，9.3kg)在约1小时内添加，同时维持反应温度低于约15℃；并将混合物用甲基叔丁基醚(8.8kg)和水(3kg)稀释。将混合物搅拌，各层分离并将有机层用水(6.2kg)萃取。将合并的含水层用氢氯酸(10wt.％含水溶液，34.0kg)酸化至pH为1并用甲基叔丁基醚(2x9.7kg)萃取两次。将合并的有机层用亚硫酸氢钠(10wt.％含水溶液，6kg)和10％盐水(6kg)洗涤，并在真空下浓缩。添加甲苯(18.6kg)，将溶液在真空下浓缩。将残余物溶解于甲苯(5.4kg)中，添加庚烷(3.0kg)，并将批料用化合物(J-a)(0.034kg)接种。将庚烷(12.8kg)在30分钟内添加，并将所得浆体在约20℃下搅拌约2小时。将沉淀的产物过滤，用庚烷(4.2kg)洗涤并在真空下于约20℃干燥以提供化合物(J-a)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,其它试剂和添加剂可包括硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯和碳酸甲酯。也可添加三氟甲磺酸银。也可使用多种碱，例如氢氧化钾、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基-甲基吡啶和叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化锂。替代溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇、二甲亚砜和甲苯。反应也可在约0℃至约60℃或约15℃的温度下进行。也可将化合物(J-a)以多种形式分离，例如在甲苯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中的二环己基胺盐；在甲苯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中的二环己基胺盐；钠盐；钾盐；或锂盐。
实施例3:化合物(J-a)的替代性合成
酯化化合物(3-1)以形成化合物(W-a)
向反应器中投入化合物(3-1)(100g,0.440mol,1.0equiv)、4,4-二甲基氨基-吡啶(10.7g,0.088mol,0.2equiv)和甲基叔丁基醚(600mL)。向该溶液中在2小时内添加二碳酸二叔丁酯(105g,0.484mol,1.1equiv)。将所得混合物在约20℃至约30℃下再搅拌约2至约3小时直到反应完全，然后依次用稀的氢氯酸(200mL)、稀的氢氧化钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将在层分离后获得的有机相用无水硫酸钠干燥并通过真空蒸馏浓缩以获得化合物(W-a)，其直接用于下一步骤中。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,可使用其它boc-保护试剂，包括但不限于苯基碳酸叔丁酯、N-琥珀酰亚胺碳酸叔丁酯、4-甲酰基苯基碳酸叔丁酯和碳酸叔丁酯叠氮化物。可使用多种溶剂，例如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。温度可为约0℃至约100℃。
由化合物(W-a)合成化合物(X-a)
将(-)-蒎烯(28.0g,205.6mmol,3equiv)缓慢添加到100mL的1.0M硼烷-二甲硫醚(100mmol,1.5equiv)于四氢呋喃中的溶液，同时维持反应温度低于约-20℃。将所得混合物在约2.5小时内缓慢升温至约25℃并再搅拌2小时。然后将混合物冷却至约-30℃，并缓慢添加18.8g粗化合物(W-a)(66.4mmol)在18.8mL四氢呋喃中的溶液，同时维持反应温度低于约-20℃。然后将反应混合物在1小时内升温至约0℃并在该温度下搅拌约15小时。缓慢添加水直到气体逸出停止，然后将反应混合物用40mL Na2PO4/NaOH溶液(溶解于40mL水中的10g磷酸氢二钠和1g氢氧化钠)稀释。添加35mL的30％过氧化氢溶液，同时维持反应温度低于约5℃。然后将反应混合物升温至约25℃并在该温度下再搅拌1小时。各层分离并将含水层用甲基叔丁基醚(90mL)萃取。将合并的有机相相继用20％亚硫酸钠水溶液(100mL)和盐水(90mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。将滤液在真空下浓缩以获得粗化合物(X-a),其可直接用于下一步骤中。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其他的硼氢化试剂，包括但不限于硼烷-THF络合物、硼烷-胺络合物、二异戊基硼烷、单异松莰烯基硼烷、二乙基硼烷、二(2,4,6-三甲苯基)硼烷和9-BBN。可使用多种溶剂，例如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、异丙醚、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。温度也可为约0℃至约100℃。
对化合物(X-a)脱保护以形成化合物(3-2)
将化合物(X-a)(48g)与20％甲醇HCl(90mL)混合并在约25℃下搅拌约15小时。然后将混合物通过真空蒸馏浓缩，与甲醇(50mL)混合，并再次浓缩。将残余物与水(100mL)和甲基叔丁基醚(50mL)混合。将各层分离,并将有机相用水(50mL)萃取。将合并的含水相用15％含水氢氧化钠处理以调节pH至约7-8。向该混合物中投入二碳酸二叔丁酯(21.7g,99.4mmol,1.5equiv)，然后投入15％含水氢氧化钠(35.0g)。将混合物在约25℃下搅拌3小时，然后投入甲基叔丁基醚(30mL)。各层分离并将氯化钠(30g)投入到含水层中。将含水层用10％含水氢氯酸处理以调节至pH 2-3，然后用乙酸乙酯(100mL和50mL)萃取两次。将有机层合并，并通过真空蒸馏浓缩至干。将残余物再溶解于甲基-叔丁基醚(30mL)中，然后再次浓缩。将该操作重复两次，从而将乙酸乙酯溶剂完全替换为甲基叔丁基醚。将约30mL甲基叔丁基醚中的最终溶液在室温下搅拌约1小时以获得浆体。将固体通过过滤而分离并干燥以提供粗化合物(3-2)。
将粗化合物(3-2)(11g)在约45℃下溶解于甲基叔丁基醚(30mL)和甲醇(10mL)的混合物中。将溶液浓缩并溶剂交换为甲基叔丁基醚以使产物沉淀出来。将沉淀出来的产物通过过滤而分离并干燥以获得经纯化的化合物(3-2)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用多种酸用于水解，例如硫酸、甲磺酸、氢溴酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸和乙酸；替代溶剂可包括二噁烷、氯仿、苯和硝基苯。或者，水解可用钯在甲醇中进行。反应可在约20℃至约60℃的温度下进行。
可使用其它boc-保护试剂，包括但不限于苯基碳酸叔丁酯、N-琥珀酰亚胺碳酸叔丁酯、4-甲酰基苯基碳酸叔丁酯和碳酸叔丁酯叠氮化物。可在boc-保护步骤期间使用的替代碱可包括磷酸盐碱(例如，磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸钾、磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸钠)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂)、氢化物(例如，氢化钠)和有机碱(例如胺，包括三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺)。
可使用多种溶剂，例如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。温度也可为约0℃至约100℃。
对化合物(3-2)进行甲基化以形成化合物(Y-a)
将化合物(3-2)(7.0g,28.5mmol)溶解于四氢呋喃(35mL)中。将所得溶液与50％含水氢氧化钠(13.7g,171.3mmol,6.0equiv)混合，然后与甲基碘(12.2g,86.0mmol,3.0equiv)混合。将混合物在约25℃下搅拌约15小时，然后通过真空蒸馏浓缩以移除大部分有机溶剂。将浓缩物用甲基叔丁基醚(50mL)和水(50mL)稀释，用10％含水氢氯酸处理以调节pH至2-3。各层分离，将含水层用甲基叔丁基醚(25mL)萃取。将有机层合并，然后用盐水(25mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将经过滤的溶液通过真空蒸馏浓缩以获得粗化合物(Y-a)。
向15.2g粗化合物(Y-a)(58.6mmol,1.0equiv)的甲基叔丁基醚(120mL)溶液中添加二环己基胺(9.0g,46.9mmol,0.85equiv)。将混合物升温至约60℃并搅拌约3小时。将所得浆体在2小时内缓慢冷却至约20℃，然后再搅拌2小时。将浆体过滤并将滤饼用甲基叔丁基醚(30mL)冲洗以提供二环己基胺盐形式的化合物(Y-a)，其为白色固体。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,其它试剂和添加剂可包括硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯和碳酸甲酯。也可添加三氟甲磺酸银。也可使用多种碱，例如氢氧化钾、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基-甲基吡啶，和叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化锂。替代溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇、二甲亚砜和甲苯。反应也可在约0℃至约60℃或约15℃的温度下进行。也可将化合物(Y-a)以多种形式分离，例如钠盐；钾盐；或锂盐。
由化合物(Y-a)合成化合物(J-a)
将化合物(Y-a)的二环己基胺盐(14.6g)与甲基叔丁基醚(75mL)和水(75mL)混合，并用15％含水氢氧化钠将pH调节至10-11。各层分离，丢弃有机相。向含水相中添加甲基叔丁基醚(75mL)，然后通过添加10％氢氯酸将pH调节至2-3，同时维持温度低于25℃。各层分离，并将含水相用甲基叔丁基醚(37.5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(37.5mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并将滤液通过真空蒸馏浓缩至干。将残余物与己烷(30mL)混合并将所得混合物通过真空蒸馏而浓缩至干。将残余物与己烷(75mL)和二氯甲烷(3.75mL)混合。将混合物加热至约60℃并搅拌约1小时。然后将混合物在约2小时内缓慢冷却至约20℃并再搅拌1小时。将沉淀出来的固体通过过滤而分离，用己烷(30mL)冲洗并干燥以获得化合物(J-a)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可在盐解(salt break)期间使用的替代碱可包括其它氢氧化物碱(例如，氢氧化钾和氢氧化锂)、磷酸盐碱(例如，磷酸钾、磷酸二钾、磷酸二钠和磷酸钠)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)。可使用多种溶剂，例如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷和甲苯。
实施例4:化合物(J-a)的替代性合成
对化合物(4-1)进行环化以形成化合物(4-2)
将四氢呋喃(152kg,171L)和甲酸钠(29.8kg,425mol,3.8equiv)的混合物冷却到约0℃至约5℃并搅拌约1小时。向该混合物中缓慢投入乙酰氯(26.7kg,340mol,3.0equiv)，同时维持内部温度在约0℃至约5℃。将混合物搅拌约30分钟，然后升温至约25℃并再搅拌14至16小时直到反应完全。
向另一反应器中投入四氢呋喃(323kg,363L)和氨基化锂(12.5kg,544mol,4.8equiv)。将混合物加热到约50℃至约60℃，并将六甲基二硅氮烷(96.9kg,600mol,5.3equiv)在3至4小时内添加。将混合物再搅拌1至2小时，调节到约65℃至约75℃，并搅拌10至15小时。将所得的六甲基二硅基胺基锂的溶液冷却到约-75℃至-70℃。将化合物(4-1)(36kg,113mol)的四氢呋喃(93L)溶液在1至2小时内添加，同时维持内部温度在约-75℃至-70℃。然后将甲乙酸酐的溶液添加到冷的反应混合物中。将所得反应混合物在1至2小时内缓慢升温到约-65℃至约-60℃，然后投入乙酸(55kg,52L,916mol,8.1equiv)的四氢呋喃(55kg,62L)溶液，同时维持内部温度低于约-35℃。将反应混合物的温度调节到约-20℃至约-10℃，并投入水(183L)，同时维持内部温度低于约10℃。将各层分离并将含水层用甲基叔丁基醚(183kg,247L)萃取。将有机层合并，并先用盐水(209kg,175L)后用水(190L)洗涤。将各层分离并将有机层用无水硫酸钠(30kg)干燥1小时。将浆体过滤并将过滤器用二氯甲烷(60kg,45L)冲洗。将滤液通过真空蒸馏在40-50℃下浓缩。向反应器中投入二氯甲烷(100kg,75L)并将混合物通过真空蒸馏在40-50℃下浓缩。投入另一部分的二氯甲烷(100kg,75L)并将混合物通过真空蒸馏在40-50℃下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(256kg,192L)中，冷却到约0℃至约5℃；并将三氟乙酸(12.9kg,8.7L,113mol,1equiv)添加到混合物中，同时维持内部温度低于5℃。将混合物搅拌约30分钟，然后升温到约20℃至约25℃并再搅拌6至10小时。将内部温度调节到10℃至约20℃，并缓慢投入10％含水碳酸钠(150kg,142mol,1.3equiv)以调节到pH 6至7。将混合物调节到约30℃至约40℃并在真空下蒸馏以移除约160kg二氯甲烷(120L)。然后将混合物调节到约20℃至约35℃并用甲基叔丁基醚(180kg,243L)萃取。将各层分离，并将含水层用另一部分甲基叔丁基醚(180kg,243L)萃取。将有机层合并并用10％氯化钠水溶液(120kg,112L)洗涤。各层分离并将有机层用无水硫酸钠(50kg)干燥。使浆体通过硅胶(15kg)，用甲基叔丁基醚(60kg,81L)洗脱。将洗脱液通过真空蒸馏在约35℃至约45℃下浓缩至油状物，并将残余物溶解于甲醇(40kg,51L)中并直接用于下一步骤中。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代碱可包括但不限于二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等。代替甲乙酸酐的甲酰化试剂可为甲酸苯酯、甲酸2,2,2-三氟乙酯等。可使用多种溶剂，包括但不限于甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚等。
对化合物(4-2)氢化以形成化合物(BB-b)
将甲醇中化合物(4-2)的溶液投入到氢化反应器中并与10％钯碳(4.5kg,4.2mol,0.04equiv)、甲醇(120kg,152L)和乙酸(0.9kg,15.0mol,0.1equiv)混合。将反应器用氢气加压并将混合物在约20℃至约30℃下搅拌直到通过TLC分析认为反应完全(例如约12至16小时)。然后将混合物过滤以移除固体，并将滤液通过真空蒸馏在30℃至约40℃下浓缩以获得粗化合物(BB-b)。将残余物溶解于四氢呋喃(30kg,34L)中并直接用于下一步骤中。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它催化剂，例如二氧化铂、乙酸钯和炭的混合物、双(三苯基膦)二氯化钌(II)等。替代还原剂可为甲酸铵、甲酸、三乙基硅烷等。替代溶剂包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基四氢呋喃、四氢呋喃和水。反应也可在约0℃至约60℃的温度下进行。
对化合物(BB-b)还原以形成化合物(X-a)
将粗化合物(BB-b)与四氢呋喃(90kg,101L)和水(30L)混合。将混合物的温度调节到约20℃至约25℃，并添加硼氢化钠(14.4kg,381mol,4.0equiv)。将所得混合物在约20至约25℃下搅拌直到通过TLC分析认为反应完全(例如约2至4小时)。然后将混合物冷却到约0℃至约10℃，并投入12％含水氢氯酸(30kg,28L)以将pH调节至6-7。将混合物通过Celite(10kg)过滤并将过滤器用甲基叔丁基醚(30kg,41L)冲洗。滤液发生沉降以使各层分离。将各层分离并将含水层用甲基叔丁基醚(150kg,203L)萃取两次。将有机层合并，用盐水(50kg,42L)洗涤，通过真空蒸馏而在约35℃至约45℃下浓缩至油状物。向残余物中混合甲醇(60kg,76L)，并将所得溶液通过真空蒸馏而在约35-45℃下浓缩以获得粗化合物(X-a)，其可直接用于下一步骤中。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它还原试剂。非限制性实例包括硼氢化锂、氢化铝锂、二硼烷、9-BBN、硼烷-四氢呋喃络合物等。可使用多种溶剂，例如甲醇、乙醇、甲基四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等。反应也可在约-20℃至约40℃的温度下进行。
化合物(I-a)的合成
由化合物(X-a)进行的化合物(I-a)的合成可如实施例3中所记载的实施。
实施例5:化合物(I-a)的合成
将化合物(5-1)用化合物(N)烷基化为化合物(5-2)
在室温下，向7-羟基-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物(N))(1.0g)、1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(1.75g)(化合物(5-1))和N,N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合物中添加碳酸钾(1.28g)。在完全转化之后，将混合物用水(10mL)稀释并将混合物过滤。将滤饼用水洗涤并将经分离的固体在减压下于50℃干燥以提供7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物(5-2))。HRMS(ESI+MS/MS)C17H15BrClO2的计算值m/z(M+H):364.9944和366.9923。实测值:364.9947和366.9948。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.11(m,3H),5.10(s,2H),2.98–2.86(m,2H),2.70–2.60(m,2H),2.21–2.06(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代亲电子试剂包括1-溴-4-氯-2-(氯甲基)苯、1-溴-4-氯-2-(氟甲基)苯、1-溴-4-氯-2-(碘甲基)苯、4-甲基苯磺酸2-溴-5-氯苄酯、苯磺酸2-溴-5-氯苄酯、(2-溴-5-氯苯基)甲醇、甲磺酸2-溴-5-氯苄酯、三氟甲磺酸2-溴-5-氯苄酯和4-硝基苯磺酸2-溴-5-氯苄酯。
此外,可使用多种碱，包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、叔丁醇铍、叔丁醇镁、叔丁醇钙、叔丁醇锶、叔丁醇钡、叔丁醇铝、叔丁醇钛、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二叔丁基吡啶、4-甲基-2,6-二叔丁基吡啶、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、磷酸铍、磷酸镁、磷酸钙、磷酸锶、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铯、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和磷酸二氢铯。
可使用多种溶剂。非限制性实例可为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷和硝基甲烷。
反应可在约35℃或约0℃至约40℃的温度下以约1小时至约48小时或约24小时的时间长度进行。
将化合物(5-2)环化为化合物(5-3)
将7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮(1.00g)(化合物(5-2))、碳酸钾(1.19g)、三苯基膦(38.3mg)、乙酸钯(II)(32.4mg)、新戊酸(86.4mg)和N,N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合物加热至约60℃。在起始材料完全消耗之后，添加水(20mL)。将混合物过滤，并将滤饼先用水(2x20mL)然后用己烷(2x5mL)洗涤。将滤饼于室温、减压下干燥以提供3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(5-3))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ77.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.06(s,2H),3.02–2.86(m,2H),2.73–2.53(m,2H),2.26–2.00(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮的替代性环化起始材料可包括7-(2,5-二氯苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮、7-(5-氯-2-碘苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮、三氟甲磺酸4-氯-2-((8-氧代-5,6,7,8-四氢化萘-2-基氧)甲基)苯酯、7-(5-溴-2-氯苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮、7-(2,5-二溴苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮、7-(5-溴-2-碘苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮和三氟甲磺酸4-溴-2-((8-氧代-5,6,7,8-四氢化萘-2-基氧)甲基)苯酯。其它起始材料可包括化合物(5-6):
其中X可为-Cl、-Br、-I、-OH、RbCO2-、RbSO2-和HSO2-。Y可为-Cl、-Br、-I、-OH、RbCO2-、RbSO2-和HSO2-。Rb可为DO-、MeO-、EtO-、PrO-、iPrO-、BuO-、PhO-、甲苯甲酰-O-、4-NO2PhO-、CF3CH2O-、CF3O-、CF2HO-、CFHO-、烷氧基和芳基-O-。
催化剂的金属组分可变化。非限制性实例包括三氟乙酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、乙酸钯(II)、新戊酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯(0)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物、[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(乙腈)四氟硼酸钯(II)、(SPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(XPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(RuPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(t-BuXPhos)苯乙基胺氯化钯(II)和(BrettPhos)苯乙基胺氯化钯(II)。
催化剂的配位体组分可为本领域中已知的任何配位体。例如,配位体组分可为三-叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、甲基-二叔丁基膦、四氟硼酸甲基-二叔丁基膦、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、三(对甲苯基)膦、三-(2-呋喃基)膦、4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(环己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-二异丙基咪唑四氟硼酸盐、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑四氟硼酸盐、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2′-甲基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯-3-磺酸钠水合物、2-二苯基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、(2-联苯基)二叔丁基膦、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-甲基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯等。
可使用替代酸和碱。酸的实例可为丙酸、丁酸、戊酸、异丁酸、叔丁基羧酸、金刚烷基羧酸和三氟乙酸。碱的实例可为碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、叔丁醇铍、叔丁醇镁、叔丁醇钙、叔丁醇锶、叔丁醇钡、叔丁醇铝、叔丁醇钛、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二叔丁基吡啶、4-甲基-2,6-二叔丁基吡啶、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、磷酸铍、磷酸镁、磷酸钙、磷酸锶、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铯、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铯、叔丁基羧酸锂、叔丁基羧酸钠、叔丁基羧酸钾、叔丁基羧酸铯、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、丙酸锂、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、异丁酸锂、异丁酸钠、异丁酸钾、异丁酸铯、金刚烷基羧酸锂、金刚烷基羧酸钠、金刚烷基羧酸钾、金刚烷基羧酸铯、三氟乙酸锂、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾和三氟乙酸铯。
示例性溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜和二异丙基醚。
可使用替代钯清除剂，例如N-乙酰基半胱氨酸、活性炭、木炭、乙二胺四乙酸、1,2-乙二胺、1,2-二氨基丙烷、二亚乙基三胺,三亚乙基四胺和三(2-氨基乙基)胺。
反应可在约60℃至约70℃或约20℃至约100℃的温度下以约5小时至6小时或约1小时至约48小时的时间长度进行。
化合物(5-3)发生Suzuki反应以得到化合物(O)
将3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(5.00g)(化合物(5-3))与乙酸钯(II)(0.20g)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.72g)和2-甲基四氢呋喃(50mL)合并。添加氢氧化钾(3.94g)和水(29mL)的溶液，然后添加乙烯基三氟硼酸钾(3.53g)。将混合物加热至约70℃。在完全转化之后，将温度调节至约50℃，添加N-乙酰基半胱氨酸(0.72g)，然后添加celite(2.5g)。3h之后，将混合物过滤并将有机相用5％氢氧化钾水溶液(15mL)和1M含水氢氯酸(1x75mL和1x50mL)洗涤。将有机相减压浓缩并将温度调节至约50℃。添加庚烷(10mL)，将温度调节至约23℃并将混合物过滤。将滤饼用庚烷(5mL)洗涤并在减压、约40℃下干燥以提供3-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(O))。HRMS(ESI+MS/MS)C19H17O2的计算值m/z(M+H):277.1229；实测值:277.1238；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.72(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.81(d,J＝17.6Hz,1H),5.32(d,J＝10.8Hz,1H),5.11(s,2H),3.03–2.89(m,2H),2.70–2.58(m,2H),2.21–2.06(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代起始材料可包括3-溴-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-碘-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、三氟甲磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、4-甲基苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、4-氟苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、4-(三氟甲基)苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸锂、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸钠、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸钾、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸铯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸甲酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸乙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸丙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸异丙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸丁酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸异丁酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸2,2,2-三氟乙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸对甲苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-硝基苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-氟苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-(三氟甲基)苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-甲氧基苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸三氟甲酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸二氟甲酯和8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸氟甲酯。另外的替代起始材料可包括化合物(5-7)、化合物(5-8)、化合物(5-9)和化合物(5-10):
其中Rc可为烷氧基、芳基氧、杂芳基氧，且X可为卤素、-OSO2Rh,其中Rh可为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基。在一些实施方案中，被取代的芳基可为具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基例如为烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和以上所述的其它基团。
也可使用替代乙烯基组分。所述组分的非限制性实例可包括以下结构的化合物:
其中Re可包括烷基或乙烯(ethylene),Rf可包括烷基或芳基，且金属可为锌(例如，当与化合物(5-7)或化合物(5-10)结合使用时)、镁、锂或铝。
乙烯基组分的另外实例可为乙烯基硼酸、乙烯基硼酸二甲酯、乙烯基硼酸二乙酯、乙烯基硼酸二丙酯、乙烯基硼酸二异丙酯、乙烯基硼酸二丁酯、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、4,4,6-三甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环己硼烷、6-甲基-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂癸环-4,8-二酮、乙烯基硼酐吡啶络合物、(+)-乙烯基硼酸蒎烷二醇酯、6-[(1R,2R,3S,5S)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂癸环-4,8-二酮、乙烯基三甲基硅烷、乙烯基三乙基硅烷、二甲基二乙烯基硅烷、四乙烯基硅烷、氯(二甲基)乙烯基硅烷、三氯乙烯基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、三异丙氧基(乙烯基)硅烷、三乙氧基乙烯基硅烷、三(三甲基甲硅烷氧基)(乙烯基)硅烷、三乙酰氧基(乙烯基)硅烷、三(烯丙基氧)(乙烯基)硅烷、乙烯基三异丙烯氧硅烷、三(2-甲氧基乙氧基)(乙烯基)硅烷、1,3,5,7,9,11,13,15-八乙烯基五环[9.5.1.1～3,9～.1～5,15～.1～7,13～]八硅氧烷、三苯氧基(乙烯基)硅烷,1,3,5,7,9,11,13-七异丁基-15-乙烯基五环[9.5.1.1～3,9～.1～5,15～.1～7,13～]八硅氧烷、1-乙烯基-2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-硅杂二环[3.3.3]十一烷、乙烯基氯化锌、乙烯基溴化锌、乙烯基锂、乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁和乙烯基铝。
也可使用本领域中已知的催化剂的任何金属组分和配位体组分。金属组分可包括三氟乙酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、乙酸钯(II)、新戊酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯(0)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物、[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(乙腈)四氟硼酸钯(II)、(SPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(XPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(RuPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(t-BuXPhos)苯乙基胺氯化钯(II)和(BrettPhos)苯乙基胺氯化钯(II)。
配位体组分的非限制性实例可为三-(2-呋喃基)膦、三-叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、甲基-二叔丁基膦、甲基-二叔丁基膦四氟硼酸盐、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、三(环己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-二异丙基咪唑四氟硼酸盐、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑四氟硼酸盐、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2′-甲基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯-3-磺酸钠水合物、2-二苯基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、(2-联苯基)二叔丁基膦、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-甲基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯等。
也可使用各种碱。非限制性实例可为碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、叔丁醇铍、叔丁醇镁、叔丁醇钙、叔丁醇锶、叔丁醇钡、叔丁醇铝、叔丁醇钛、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二叔丁基吡啶、4-甲基-2,6-二叔丁基吡啶、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、磷酸铍、磷酸镁、磷酸钙、磷酸锶、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铯、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铯、叔丁基羧酸锂、叔丁基羧酸钠、叔丁基羧酸钾、叔丁基羧酸铯、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、丙酸锂、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、异丁酸锂、异丁酸钠、异丁酸钾、异丁酸铯、金刚烷基羧酸锂、金刚烷基羧酸钠、金刚烷基羧酸钾、金刚烷基羧酸铯、三氟乙酸锂、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸铯、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺、甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、丙醇锂、丁醇锂、苯酚锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、苯酚钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、丙醇钾、丁醇钾、苯酚钾、甲醇铯、乙醇铯、异丙醇铯、丙醇铯、丁醇铯和苯酚铯。
替代溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
可使用多种添加剂，例如丁基化的羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠。替代钯清除剂可为N-乙酰基半胱氨酸、活性炭、炭、乙二胺四乙酸、1,2-乙二胺、1,2-二氨基丙烷、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺和三(2-氨基乙基)胺。
反应可在约70℃或约20℃至约100℃的温度下进行,并且反应可在约2小时至约6小时或约1小时至约48小时内进行。
使化合物(O)发生反应以得到化合物(5-4)
将3-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(30g)(化合物(O))与二氯甲烷(60mL)、二甲亚砜(150mL)和水(11mL)合并，并冷却至约15℃。将N-溴琥珀酰亚胺(21.3g)分部分添加。在完全转化之后,添加二氯甲烷(135mL)。将混合物用13％硫代硫酸钠水溶液(135mL)洗涤，然后添加二氯甲烷(225mL)。将有机相用水(120mL)洗涤，然后在减压下浓缩。添加甲基环己烷。将混合物冷却至约5℃并过滤。将滤饼用甲基环己烷(100mL)洗涤，然后在减压、约40℃下干燥以提供3-(2-溴-1-羟基乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(5-4))。HRMS(ESI+MS/MS)C19H18BrO3的计算值m/z(M+H):373.0439,和375.0419；实测值:373.0450,和375.0432；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),5.11(s,2H),5.03–4.85(m,1H),3.74–3.62(m,1H),3.60–3.46(m,1H),3.05–2.86(m,2H),2.75(s,1H),2.68–2.56(m,2H),2.23–2.06(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用多种溴化剂，例如溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、三溴化吡啶、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶(pyridinium tribromide polymer bound)、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮、二溴(三苯基)膦烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化铝、溴化铟、溴化钛、溴化亚铁、溴化铁、溴化锡和氢溴酸。
可使用替代氧化剂。非限制性实例可包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸铈、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、甲酸、甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸铯、甲酸铍、甲酸镁、甲酸钙、叔丁基羧酸、叔丁基羧酸锂、叔丁基羧酸钠、叔丁基羧酸钾、叔丁基羧酸铯、乙酸、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、丙酸、丙酸锂、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸、丁酸锂、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、丁酸铍、丁酸镁、丁酸钙、丁酸钡、异丁酸、异丁酸锂、异丁酸钠、异丁酸钾、异丁酸铯、金刚烷基羧酸、金刚烷基羧酸锂、金刚烷基羧酸钠、金刚烷基羧酸钾、金刚烷基羧酸铯、三氟乙酸锂、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸铯、苯甲酸、苯甲酸锂、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸铯、苯甲酸铍、苯甲酸镁、苯甲酸钙、4-硝基苯甲酸、4-硝基苯甲酸锂、4-硝基苯甲酸钠、4-硝基苯甲酸钾、4-硝基苯甲酸铯、4-硝基苯甲酸铍、4-硝基苯甲酸镁、4-硝基苯甲酸钙、4-氟苯甲酸、4-氟苯甲酸锂、4-氟苯甲酸钠、4-氟苯甲酸钾、4-氟苯甲酸铯、4-氟苯甲酸铍、4-氟苯甲酸镁和4-氟苯甲酸钙。
替代溶剂可为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
温度可为约0℃至约5℃或约-10℃至约100℃,且反应时间可为约30分钟至约24小时或约30分钟至约4小时。
使化合物(5-4)反应以得到化合物(5-5)
向约2℃的二氯甲烷(181mL)中的3-(2-溴-1-羟基乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(5-4))(8.0g)中，添加三溴化吡啶(7.7g)的MeOH(8.1mL)溶液。在完全转化之后，将反应混合物用水(23mL)和含水氢氯酸(3.4％wt.,2x25mL)萃取以得到含产物的溶液，所述产物即9-溴-3-(2-溴-1-羟基乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(5-5)).HRMS(ESI+MS/MS)C19H17Br2O3的计算值m/z(M+H):450.9544和452.9524；实测值:450.9524,和452.9534；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(s,1H),5.13(s,2H),4.99-4.96(m,1H),4.73(dd,J＝4.1,4.1Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.35-3.27(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.58-2.44(m,2H),未观测到C-OH。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用各种溴化剂，例如溴、一氯化溴、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮、二溴(三苯基)膦烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化铝、溴化铟、溴化钛、溴化亚铁、溴化铁、溴化锡和氢溴酸。
替代溶剂可包括2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约0℃至约5℃或约-10℃至约100℃的温度下以约30分钟至约4小时或约30分钟至约24小时的时间长度进行。
使化合物(5-5)反应以得到化合物(I-a)
将约20℃的二氯甲烷(60mL)中9-溴-3-(2-溴-1-羟基乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(约3.2g)(化合物(5-5))的溶液与碳酸氢钠(0.8g)、溴化钠(0.8g)、TEMPO(56mg)和水(18mL)合并。将混合物与次氯酸钠的水溶液(10.3％wt.,9.4mL)合并。在反应完成之后，添加异丙醇(9.1mL)，然后添加氢氯酸的水溶液(10％wt.,4.3mL)。将混合物过滤，并将滤饼用水(29mL)和异丙醇与二氯甲烷的1:5混合物在约5℃洗涤。收集固体并将其在真空下干燥以获得9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(I-a))。HRMS(ESI+MS/MS)化学式:C19H15Br2O3的计算值m/z(M+H):448.9388和450.9367；实测值:448.9396,和450.9380。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J＝4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,189.6,154.2,136.6,134.1,133.9,132.9,131.8,129.3,127.2,125.6,124.2,123.3,117.0,68.1,49.9,31.8,30.4,25.5。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替TEMPO的替代催化剂可包括四丙基过钌酸铵、2-氮杂金刚烷-N-氧基、1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基、1,3-二甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基和4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧铵四氟硼酸盐。
可使用多种氧化剂。氧化剂的实例可包括二乙酰氧基碘苯、二(三氟氧乙酰氧基)碘苯、二氯碘苯、过硫酸钾、过硼酸钠、溴酸钠、碘酸钠、过碘酸钠、过氧化脲、叔丁基过氧化氢、N-甲基吗啉-N-氧化物、三甲基铵-N-氧化物、二氯异氰尿酸钠、亚碘酰苯、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、亚溴酸钠、次溴酸钠、间氯过苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸、三氯化钌、三-(三苯基膦)氯化铑(I)、乙酸钯(II)、四异丙醇钛、溴化铁、氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、四丙基过钌酸铵、N-氯琥珀酰亚胺、1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、三甲基铝、三异丙醇铝、二甲亚砜、过一硫酸钾、硝酸铈铵、氧、三氯异氰尿酸、cromine、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、三溴化吡啶、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮和二溴(三苯基)膦烷。
替代添加剂可包括氢溴酸、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四甲基溴化铵、溴化吡啶、溴化铝、溴化钛、溴化铟、溴化铁、溴化亚铁、溴化铜(I)、溴化铜(II)、氢碘酸、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铯、碘化铍、碘化镁、碘化钙、四丁基碘化铵、四乙基碘化铵、四甲基碘化铵、碘化吡啶、碘化铝、碘化钛、碘化铟、碘化铁、碘化亚铁、碘化铜(I)和碘化铜(II)。
可使用各种碱，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、叔丁醇铍、叔丁醇镁、叔丁醇钙、叔丁醇锶、叔丁醇钡、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、磷酸铍、磷酸镁、磷酸钙、磷酸锶、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铯、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和磷酸二氢铯。
替代溶剂可包括2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约20℃至约25℃或约0℃至约40℃的温度下以约30分钟至约2小时或约0.2小时至约24小时的时间长度进行。
实施例6:化合物(I-a)的替代性合成
使化合物(5-4)发生反应以得到化合物(6)
向1L反应器中投入3-(2-溴-1-羟基乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(25g)(化合物(5-4))、二氯甲烷(370mL)和TEMPO(0.2g)。将混合物冷却至约2℃。投入碳酸氢钠(7.4g)、溴化钠(7.4g)和水(130mL)的溶液并将混合物搅拌。将混合物与次氯酸钠的水溶液(11.9％wt.,80mL)合并。在反应完成之后，投入2-丙醇(40mL)并将混合物升温至约25℃。将二氯甲烷中约三分之二的体积在减压下移除，将混合物冷却至约5℃然后通过多孔玻璃漏斗(fritted funnel)过滤。将滤饼用水(75mL)以及用二氯甲烷(30mL)洗涤两次，然后在减压、约40℃下干燥以提供3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(6))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.65(s,2H),5.18(s,2H),4.45(s,2H),3.08–2.91(m,2H),2.75–2.59(m,2H),2.26–2.07(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代催化剂可包括四丙基过钌酸铵、2-氮杂金刚烷-N-氧基、1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基、1,3-二甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基和4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧铵四氟硼酸盐。
可使用多种氧化剂。非限制性实例包括二乙酰氧基碘苯、二(三氟氧乙酰氧基)碘苯、二氯碘苯、过硫酸钾、过硼酸钠、溴酸钠、碘酸钠、过碘酸钠、过氧化脲、叔丁基过氧化氢、N-甲基吗啉-N-氧化物、三甲基铵-N-氧化物、二氯异氰尿酸钠、亚碘酰苯、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、亚溴酸钠、次溴酸钠、间氯过苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸、三氯化钌、三-(三苯基膦)氯化铑(I)、乙酸钯(II)、四异丙醇钛、溴化铁、氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、四丙基过钌酸铵、N-氯琥珀酰亚胺、1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、三甲基铝、三异丙醇铝、二甲亚砜、过一硫酸钾、硝酸铈铵、氧、三氯异氰尿酸、cromine、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、三溴化吡啶、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮和二溴(三苯基)膦烷。
可使用替代添加剂，例如氢溴酸、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四甲基溴化铵、溴化吡啶、溴化铝、溴化钛、溴化铟、溴化铁、溴化亚铁、溴化铜(I)、溴化铜(II)、氢碘酸、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铯、碘化铍、碘化镁、碘化钙、四丁基碘化铵、四乙基碘化铵、四甲基碘化铵、碘化吡啶、碘化铝、碘化钛、碘化铟、碘化铁、碘化亚铁、碘化铜(I)和碘化铜(II)。
可使用各种碱，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、叔丁醇铍、叔丁醇镁、叔丁醇钙、叔丁醇锶、叔丁醇钡、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、磷酸铍、磷酸镁、磷酸钙、磷酸锶、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铯、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和磷酸二氢铯。
可使用替代溶剂。非限制性实例可包括2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约20℃至约25℃或约0℃至约40℃的温度下以约30分钟至约2小时或约0.2小时至约6小时的时间长度进行。
使化合物(6)发生反应以得到化合物(I-a)
将3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(2.58g)(化合物(6))、三溴化吡啶(2.56g)、二氯甲烷(22mL)和甲醇(2.5mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤，将滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤然后在减压、40℃下干燥以得到9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(I-a))。HRMS(ESI+MS/MS)化学式:C19H15Br2O3的计算值m/z(M+H):448.9388和450.9367；实测值:448.9396,和450.9380。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J＝4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,代替化合物(6)的另外的起始材料可为3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮和3-乙酰基-9-溴-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮。
可使用各种溴化剂。非限制性实例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮、二溴(三苯基)膦烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化铝、溴化铟、溴化钛、溴化亚铁、溴化铁、溴化锡和氢溴酸。
替代溶剂可为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约0℃至约5℃或约-10℃至约100℃的温度下以约30分钟至约4小时或约30分钟至约24小时的时间长度进行。
实施例7:化合物(I-a)的替代性合成
使化合物(5-3)发生反应以得到化合物(7)
向处于室温的反应烧瓶中，投入3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(10.0g)(化合物(5-3))、粉末状无水磷酸三钾(22.4g)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(“XPhos”)(1.34g)和PdCl2(MeCN)2(364mg)。添加乙腈(140mL)，然后添加三甲基甲硅烷基乙炔(18mL)。将混合物加热至约65℃。在约6h之后，认为反应完全，将混合物冷却至约20℃。将混合物排出并通过多孔玻璃漏斗过滤，且将滤饼用MeCN洗涤。将滤液在减压下浓缩至约150mL并用庚烷(50mL,然后3×100mL)萃取。将N-乙酰基半胱氨酸(15g)添加到MeCN相中,并将混合物在约45℃下搅拌约5h。将混合物冷却至约23℃,通过多孔玻璃漏斗过滤，并将滤饼用MeCN洗涤。将滤液在减压下浓缩至约120mL。添加水(120mL)，并将混合物在约45℃下搅拌约40分钟然后冷却至室温。在约30分钟之后，将混合物通过多孔玻璃漏斗过滤以提供3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(7))。MS(ESI+MS/MS)化学式:C22H23O2Si的计算值m/z(M+H):347.1467；实测值:347.1486。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.47(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.27(s,1H),5.06(s,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.67–2.59(m,2H),2.18–2.08(m,2H),0.26(s,9H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮的替代起始材料可为以下结构的化合物:
其中Rg可为烷氧基、芳基氧或杂环氧。其它替代起始材料可包括3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-溴-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-碘-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、三氟甲磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、4-甲基苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、4-氟苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、4-(三氟甲基)苯磺酸8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-基酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸锂、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸钠、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸钾、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸铯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸甲酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸乙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸丙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸异丙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸丁酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸异丁酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸2,2,2-三氟乙酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸对甲苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-硝基苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-氟苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-(三氟甲基)苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸4-甲氧基苯酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸三氟甲酯、8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸二氟甲酯和8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-3-羧酸氟甲酯。
可使用催化剂的替代金属组分和配位体组分。金属组分的非限制性实例可包括三氟乙酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、乙酸钯(II)、新戊酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物、[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(乙腈)四氟硼酸钯(II)、(SPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(XPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(RuPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(t-BuXPhos)苯乙基胺氯化钯(II)和(BrettPhos)苯乙基胺氯化钯(II)。
配位体组分可为具有至少一个烷基取代基的膦。配位体组分的非限制性实例可为三-(2-呋喃基)膦、三-叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、甲基-二叔丁基膦、甲基-二叔丁基膦四氟硼酸盐、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、三(环己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-二异丙基咪唑四氟硼酸盐、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑四氟硼酸盐、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2′-甲基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯-3-磺酸钠水合物、2-二苯基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、(2-联苯基)二叔丁基膦、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-甲基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、1,5-双(二苯基膦基)戊烷、1,6-双(二苯基膦基)己烷、双(二环己基膦基)甲烷、1,2-双(二环己基膦基)乙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二环己基膦基)戊烷、1,6-双(二环己基膦基)己烷、双(二异丙基膦基)甲烷、1,2-双(二异丙基膦基)乙烷、1,3-双(二异丙基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二异丙基膦基)戊烷、1,6-双(二异丙基膦基)己烷、双(二叔丁基膦基)甲烷、1,2-双(二叔丁基膦基)乙烷、1,3-双(二叔丁基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二叔丁基膦基)戊烷、1,6-双(二叔丁基膦基)己烷、双(二环戊基膦基)甲烷、1,2-双(二环戊基膦基)乙烷、1,3-双(二环戊基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二环戊基膦基)戊烷、1,6-双(二环戊基膦基)己烷等。
也可使用多种碱，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、叔丁醇铍、叔丁醇镁、叔丁醇钙、叔丁醇锶、叔丁醇钡、叔丁醇铝、叔丁醇钛、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二叔丁基吡啶、4-甲基-2,6-二叔丁基吡啶、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、磷酸铍、磷酸镁、磷酸钙、磷酸锶、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铯、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铯、叔丁基羧酸锂、叔丁基羧酸钠、叔丁基羧酸钾、叔丁基羧酸铯、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、丙酸锂、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、异丁酸锂、异丁酸钠、异丁酸钾、异丁酸铯、金刚烷基羧酸锂、金刚烷基羧酸钠、金刚烷基羧酸钾、金刚烷基羧酸铯、三氟乙酸锂、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸铯、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺、甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、丙醇锂、丁醇锂、苯酚锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、苯酚钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、丙醇钾、丁醇钾、苯酚钾、甲醇铯、乙醇铯、异丙醇铯、丙醇铯、丁醇铯和苯酚铯。
替代溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约5℃至约100℃的温度下以约1小时至约48小时的时间长度进行。
使化合物(7)发生反应以得到化合物(K)
将3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(850mg)在约23℃下与甲酸(9.8mL)合并。将混合物加热至约65℃。在约3h之后,判断反应完全。将混合物在减压下浓缩；将所得残余物通过用5％至85％EtOAc/己烷的溶剂组分洗脱的硅胶柱色谱进行纯化。将含产物的级分合并，并浓缩以提供3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(K)):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.94(m,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(s,2H),5.16(s,2H),2.98(t,J＝6.1Hz,2H),2.69–2.64(m,2H),2.63(s,3H),2.21–2.09(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,代替化合物(K)的替代起始材料可为3-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-((甲基二苯基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-乙炔基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-甲氧基乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-乙氧基乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-(2-羟基乙氧基)乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-异丙氧乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-丙氧乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-丁氧乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-溴乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(1-氯乙烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二噁烷-2-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二氧杂环庚烷-2-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮和3-(2-甲基-1,3-二氧杂can-2-yl)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮。
替代酸可包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、新戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯乙酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-溴苯甲酸、4-碘苯甲酸、4-甲基苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、苯酚、4-硝基苯酚、4-氟苯酚、4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-碘苯酚、4-三氟甲基苯酚、4-甲基苯酚、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-硝基苯磺酸、4-氟苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-碘苯磺酸、4-三氟甲基苯磺酸、四氟硼酸、氟锑酸、氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸和硫酸。
可使用各种溶剂。非限制性实例包括N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约0℃至约100℃的温度下以约12分钟至约48小时的时间长度进行。
使化合物(K)发生反应以得到化合物(I-a)
向室温下的反应容器中投入3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(100mg)(化合物(K))、9:1CH2Cl2/MeOH(3.4mL)和三溴化吡啶(246mg)。将溶液加热至约35℃。在约30分钟之后，判断反应完全。将混合物冷却至约23℃，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的Na2S2O3水溶液(20mL)、2％NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)顺序洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(I-a)):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J＝4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替化合物(K)的替代起始材料可为3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(6))或3-乙酰基-9-溴-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮。
可使用各种溴化剂。非限制性实例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮、二溴(三苯基)膦烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化铝、溴化铟、溴化钛、溴化亚铁、溴化铁、溴化锡和氢溴酸。
可使用替代溶剂，例如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约0℃至约60℃的温度下以约2小时至约5小时或约12分钟至约24小时的时间长度进行。
实施例8:化合物(I-a)的替代性合成
由化合物(8-1)制备化合物(M-a)
向经搅拌的2-溴-5-碘苄基醇(5.0g,16.0mmol)(化合物(8-1))的无水THF(40mL)溶液中添加2M氯化异丙基镁的THF(17.6mL,35.2mmol)溶液，同时维持内部温度低于约-10℃。在5分钟之后形成白色悬浮液。将混合物在约-10℃或低于约-10℃下搅拌约1h，然后在约3分钟之内逐滴添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.73mL,35.2mmol)。使反应混合物在1h之内升温至约20℃。将反应混合物冷却至约0℃,用3N HCl(25mL)淬灭,并用叔丁基甲基醚(50mL)稀释。将所得两相混合物搅拌并将各层分离。将有机层用1M HCl(50mL)然后用水(50mL)洗涤并在减压下浓缩以提供粗产物混合物形式的化合物(M-a)，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),2.59(s,3H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替氯化异丙基镁的替代金属化试剂可为镁金属、烷基锂或锂金属，代替N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的替代酰化试剂可为乙腈、乙酰氯或乙酸酐。可使用各种添加剂，例如六甲基磷酰胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺和氯三甲基硅烷。可使用各种溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯与四氢呋喃的混合物；反应可在约-15℃至约20℃的温度下进行。
通过叔丁基二甲基甲硅烷基醚保护进行的化合物(M-a)的替代性制备
步骤A:在室温下，向经搅拌的2-溴-5-碘苄基醇(10g,32mmol)(化合物(8-1))的二氯甲烷(200mL)溶液中添加咪唑然后添加TBDMS-Cl。将混合物在室温下搅拌约2h并将其在二氯甲烷(另外的100mL)和水(200mL)之间分配。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到(2-溴-5-碘苄氧基)(叔丁基)二甲基硅烷,化合物(8-2)，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤B:向搅拌的化合物(8-2)(12.5g,29.3mmol)的无水THF(37.5mL)溶液中添加2M氯化异丙基镁的THF(16.1mL,32.2mmol)溶液，同时维持内部温度低于-20℃。将混合物在约-20℃或低于约-20℃下搅拌约45分钟，然后在约3分钟之内逐滴添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.73mL,35.2mmol)。使所得混合物在约1h内升温至约20℃。将反应混合物冷却至约0℃，用饱和的NH4Cl(10mL)淬灭，用叔丁基甲基醚(100mL)稀释并用水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到1-(4-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧)甲基)苯基)乙酮，化合物(8-3)。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤C:室温下，向经搅拌的化合物(8-3)(11.42g,33.3mmol)的THF(55L)溶液中添加2M的HCl水(33.3mL)溶液并将混合物搅拌约3h。将混合物在乙酸乙酯与——依次地——饱和的碳酸氢钠和水之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到化合物(M-a)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,在步骤B中，代替氯化异丙基镁，替代金属化试剂可为镁金属、烷基锂或锂金属；代替N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，替代酰化试剂可为乙腈、乙酰氯或乙酸酐。可使用各种添加剂，例如六甲基磷酰胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺和氯三甲基硅烷。可使用各种溶剂,例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应可在约-15℃至约20℃的温度下进行。反应可以约1小时至约5小时的时间长度进行。
在步骤A中，可使用替代保护基团，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基等。取决于步骤A中所用的保护基团,在步骤C中应使用合适的脱保护条件。用于保护/脱保护的策略是本领域中已知的。参见，例如Protective Groupsin Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。步骤A和C中的反应可在约20℃下以约2小时至约3小时的时间长度进行。
制备化合物(M-b)，1-(4-溴-3-(氯甲基)苯基)乙酮
向经搅拌的1-(4-溴-3-(羟基甲基)苯基)乙酮(3.1g,13.5mmol)的无水THF(30mL)溶液中添加三乙胺(2.82mL,20.25mmol)并将混合物冷却至约0℃。将甲磺酰氯(1.15mL,14.9mmol)在约3min内逐滴添加到冷的混合物中。将所得混合物在约0℃搅拌约30min，然后添加氯化锂(2.9g,67.5mmol)。使混合物升温至室温并将其再搅拌约2h。将反应混合物在叔丁基甲基醚(30mL)和水(2x15mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至最小体积。将庚烷(15mL)添加到残余物中并将混合物温和搅拌约2h以得到悬浮液。固体通过过滤收集，用庚烷(5mL)洗涤并在真空下干燥以得到化合物(M-b)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(s,2H),2.60(s,3H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替甲磺酰氯的替代试剂可为甲磺酸酐。用于氯化的替代试剂可为甲苯磺酰氯/氯化锂、亚硫酰氯和三苯基膦/N-氯琥珀酰亚胺。在甲磺酰化反应期间产生的残余三乙胺盐酸盐也可在不使用氯化锂的情况用作氯化剂。可使用各种溶剂,例如四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。反应可在约0℃至约20℃的温度下以约5小时至约7小时的时间长度进行。
制备化合物(M-c),1-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)乙酮
向经搅拌的1-(4-溴-3-(羟甲基)苯基)乙酮(458mg,2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三乙胺(0.417mL,3mmol)并将混合物冷却至约0℃。将甲磺酰氯(0.107mL,2.2mmol)在约0℃逐滴添加到混合物中并搅拌约1h。将反应混合物在MTBE(25mL)和水(2x10mL)之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到甲磺酸酯。向该甲磺酸酯中添加THF(5mL)和溴化锂(695mg,8mmol)，并将混合物在室温下搅拌约2h。将反应混合物在MTBE(25mL)和水(2x10mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到化合物(M-c)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),4.63(s,2H),2.60(s,3H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替甲磺酰氯的替代试剂可为甲磺酸酐。用于溴化的替代试剂可为甲苯磺酰氯/溴化锂、亚硫酰溴、三苯基膦/N-溴琥珀酰亚胺、三溴化磷、三苯基膦/四溴化碳和氢溴酸。可使用各种溶剂，例如四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。反应可在约0℃至约20℃的温度下以约30分钟至约3小时或约30分钟至约1小时的时间长度进行。
制备化合物(L-a),7-(5-乙酰基-2-溴苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮
将1-(4-溴-3-(氯甲基)苯基)乙酮(600mg,2.42mmol)、7-羟基四氢萘酮(393mg,2.42mmol)、碳酸钾(668mg,4.84mmol)和四丁基溴化铵(78mg,0.242mmol)在DMAc(3mL)中的混合物在室温下搅拌约20h。将反应混合物在乙酸乙酯(18mL)和水(2x6mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩至约5mL的体积。将沉淀产物过滤，用乙酸乙酯(2mL)洗涤并在真空下干燥以得到化合物(L-a)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.7(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),5.17(s,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(dd,J＝13.2,6.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.16-2.10(m,2H)。
也可使用以上公开的那些替代试剂和反应条件。例如，替代试剂可为碘化钠。可使用各种溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈。反应可在约20℃或约20℃至约65℃的温度下进行并且可以约6小时至约20小时的时间长度进行。
化合物(L-a)的替代性制备
将1-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)乙酮(500mg,1.71mmol)、7-羟基四氢萘酮(291mg,1.79mmol)、碳酸钾(472mg,3.42mmol)和乙腈(5mL)的混合物在约70℃下加热约2h。将混合物在MTBE(20mL)和水(2x10mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。对粗混合物通过使用15-50％乙酸乙酯己烷梯度进行硅胶柱色谱纯化，然后用甲醇(3.5mL)进行重结晶，得到化合物(L-a)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代试剂可为碘化钠。可使用各种溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙腈。反应可在约20℃至约70℃的温度下进行。
制备化合物(K),3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮
向反应容器中，投入7-(5-乙酰基-2-溴苄氧基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮(2.5g,6.7mmol)(化合物(L-a))、乙酸钯(II)(150mg,0.67mmol)、三苯基膦(175.5mg,0.67mmol)、新戊酸(205mg,2.01mmol)、碳酸钾(1.02g,7.37mmol)和DMAc(50mL)。将反应容器抽空并用氮气再充。然后将反应混合物在约80℃下于氮气气氛下加热约5h。在反应完成之后，将混合物冷却至室温并向其中投入乙酸乙酯(50mL)然后投入水(75mL)。将两相混合物在室温下搅拌约20min，通过Celite垫过滤并分配。将有机层用水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至约10mL的最终体积。将产物沉淀物通过过滤收集，用冰冷的乙酸乙酯(5mL)洗涤并在真空下干燥以得到化合物(K)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.36(s,1H),5.21(s,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,1H),2.61-2.56(m,3H),2.59(s,3H),2.05-2.02(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代试剂可包括溴化四丁基铵、Pd(dba)2、P(4-FPh)3、KHCO3和DMF。可使用各种溶剂，例如DMF和乙腈。此外，反应可在不存在三苯基膦的情况下实施。反应也可在约20℃至约80℃的温度下以约5小时至约7小时的时间长度进行。
制备化合物(I-a)
向经搅拌的化合物(K)(100mg,0.342mmol)在9:1二氯甲烷/甲醇混合物(2mL)的溶液中，在室温下添加三溴化吡啶(250mg,90％工业级,0.718mmol)并将混合物搅拌约5h。将产物沉淀物过滤，用甲醇(1mL)洗涤并在真空下干燥以得到化合物(I-a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.01(m,3H),8.01-7.92(m,1H),7.43(s,1H),5.24(s,2H),5.05(dd,J＝8.0and 4.0Hz,1H),4.94(s,2H),3.15-3.00(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.41-2.35(m,1H)。
也可如实施例7中所述使用替代试剂和反应条件。催化HBr可用于溴化反应的早期引发。
实施例9:化合物(I-b)的合成
向反应容器中，投入化合物(I-a)(10g)以及四氢呋喃和水(10vol:1vol；500mL)的溶液。将反应器内容物搅拌并添加氯化钠(26g)。将内部温度调节至约40℃。在完全转化之后，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物过滤。将滤饼用水(200mL)洗涤并在约30℃下悬浮于二氯甲烷(120mL)中。在约12h之后，将混合物冷却至约2℃并过滤。将滤饼用水(300mL)洗涤并在减压、约40℃下干燥以得到化合物(I-b)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(m,1H),7.86(m,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),5.20(s,2H),4.74(m,1H),4.70(s,2H),3.40–3.27(m,1H),2.96(m,1H),2.60–2.44(m,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，代替氯化钠的替代试剂可为氯化锂、氯化钾、氯化铯、氯化铍、氯化镁、氯化钙和氯化钡。可使用各种溶剂。非限制性实例可包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。反应可在约0℃至约60℃的温度下以约16小时或约30分钟至约48小时的时间长度进行。
实施例10:化合物(I-a)的替代性合成
由化合物(O)制备化合物(K)
可将化合物(O)在钯(例如二氯[2-(4,5-二氢-2-噁唑基)喹啉]钯(II))的存在下采用叔丁基过氧化氢作为氧化剂、四氟硼酸银作为添加剂以及DMF和水的混合物作为溶剂而转化为化合物(K)。反应可在约20℃至约70℃以约30分钟至约24小时的时间长度进行。
或者，可将化合物(O)在钯催化剂(例如双(乙腈)二氯化钯(II)或氯化钯(II))的存在下采用氧作为氧化剂以及DMAc和水的混合物作为溶剂而转化为化合物(K)。反应可在约20℃至约80℃以约30分钟至约24小时的时间长度进行。
也可考虑以上公开的那些的替代试剂和反应条件。替代钯催化剂可为三氟乙酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、乙酸钯(II)、新戊酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物、[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(乙腈)四氟硼酸钯(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、碘化铜(I)、碘化铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、氧化铜(I)、氧化铜(II)、四氟硼酸铜(I)、四氟硼酸铜(II)、六氟锑酸铜(I)和六氟锑酸铜(II)。
可使用各种配体包括但不限于(S)-2-(4,5-二氢-4-异丙基-2-噁唑基)喹啉、2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-2-噁唑基)喹啉、1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-二异丙基咪唑四氟硼酸盐、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑四氟硼酸盐、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑氯化物、鹰爪豆碱、乙二胺、四甲基乙二胺和碱。
替代氧化剂可包括氧、过氧化氢、过氧化脲、钯(II)试剂、碘化铜(I)、碘化铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、氧化铜(I)、氧化铜(II)、四氟硼酸铜(I)、四氟硼酸铜(II)、六氟锑酸铜(I)、六氟锑酸铜(II)、二乙酰氧基碘苯、二(三氟氧乙酰氧基)碘苯、二氯碘苯、过硫酸钾、过硼酸钠、溴酸钠、碘酸钠、过碘酸钠、脲过氧化氢、叔丁基过氧化氢、N-甲基吗啉-N-氧化物、三甲基铵-N-氧化物、二氯异氰尿酸钠、亚碘酰苯、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、亚溴酸钠、次溴酸钠、间氯过氧苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸、三氯化钌、三-(三苯基膦)氯化铑(I)、乙酸钯(II)、四异丙醇钛、溴化铁、氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、四丙基过钌酸铵、N-氯琥珀酰亚胺、1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、三甲基铝、三异丙醇铝、二甲亚砜、过一硫酸钾、硝酸铈铵、氧、三氯异氰尿酸、cromine、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、三溴化吡啶、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮和二溴(三苯基)膦烷。
可使用替代添加剂。非限制性实例可为硝酸银、六氟锑酸银、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、氧化铜(I)、氧化铜(II)、四氟硼酸铜(I)、四氟硼酸铜(II)、六氟锑酸铜(I)和六氟锑酸铜(II)。
反应可在各种溶剂中进行,例如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯、硝基甲烷和水。
反应可在约0℃至100℃的温度下以约30分钟至约48小时的时间长度进行。
由化合物(K)制备化合物(I-a)
向室温下的反应容器中，投入3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(100mg)、9:1CH2Cl2/MeOH(3.4mL)和三溴化吡啶(246mg)。将溶液加热至约35℃。在约30分钟之后,判断反应完全。将混合物冷却至约23℃,用EtOAc(50mL)稀释并用饱和的Na2S2O3水溶液(20mL)、2％NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)顺序洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮(化合物(I-a))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),5.19(s,2H),4.74(dd,J＝4.1,4.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.37-3.29(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.59-2.46(m,2H)。
也可考虑以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代起始材料可为3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮或3-乙酰基-9-溴-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮。
可使用各种溴化剂。非限制性实例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、n-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮、二溴(三苯基)膦烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化铝、溴化铟、溴化钛、溴化亚铁、溴化铁、溴化锡和氢溴酸。
可使用各种溶剂，例如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应可在约0℃至约60℃以约12分钟至约24小时的时间长度进行。
实施例11:化合物(I-a)的替代性合成
由化合物(5-3)制备化合物(P-a)
为了由化合物(5-3)合成化合物(P-a),可使化合物(5-3)在催化剂(例如，Pd(OAc)2)、配位体(例如，1,3-二异丙基膦基丙烷)和碱(例如，三乙胺)的存在下发生。用于反应的溶剂可为N,N-二甲基乙酰胺。反应温度可为约20℃至约80℃，反应时间可为约20分钟至约2小时。反应可在稳定剂例如3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯的存在下进行。
也可考虑以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代催化剂可包括三氟乙酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、乙酸钯(II)、新戊酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物、[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(乙腈)四氟硼酸钯(II)、(SPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(XPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(RuPhos)苯乙基胺氯化钯(II)、(t-BuXPhos)苯乙基胺氯化钯(II)和(BrettPhos)苯乙基胺氯化钯(II)。
代替1,3-二异丙基膦基丙烷的替代配位体可为本领域中已知的任何配位体。非限制性实例可为三苯基膦、三-(2-呋喃基)膦、三-叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、甲基-二叔丁基膦、甲基-二叔丁基膦四氟硼酸盐、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、三(对甲苯基)膦、4-(甲氧基)苯基二苯基膦、4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(环己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉氯化物、1,3-二异丙基咪唑四氟硼酸盐、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑四氟硼酸盐、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2′-甲基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯-3-磺酸钠水合物、2-二苯基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、(2-联苯基)二叔丁基膦、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-甲基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、1,5-双(二苯基膦基)戊烷、1,6-双(二苯基膦基)己烷、双(二环己基膦基)甲烷、1,2-双(二环己基膦基)乙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二环己基膦基)戊烷、1,6-双(二环己基膦基)己烷、双(二异丙基膦基)甲烷、1,2-双(二异丙基膦基)乙烷、1,3-双(二异丙基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二异丙基膦基)戊烷、1,6-双(二异丙基膦基)己烷、双(二叔丁基膦基)甲烷、1,2-双(二叔丁基膦基)乙烷、1,3-双(二叔丁基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二叔丁基膦基)戊烷、1,6-双(二叔丁基膦基)己烷、双(二环戊基膦基)甲烷、1,2-双(二环戊基膦基)乙烷、1,3-双(二环戊基膦基)丙烷、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,5-双(二环戊基膦基)戊烷、1,6-双(二环戊基膦基)己烷等。
替代烯烃可为1-(乙烯基氧)甲烷、1-(乙烯基氧)乙烷、1-(乙烯基氧)丙烷、1-(乙烯基氧)-2-丙烷、叔丁基乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、异丁基乙烯基醚、乙酸乙烯酯、三(乙二醇)二乙烯基醚、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、二(乙二醇)二乙烯基醚、异辛基乙烯基醚、2-乙基己基乙烯基醚、N,N-二甲基-2-(乙烯基氧)乙胺、丙酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯、环己基乙烯基醚、2,2,2-三氟乙基乙烯基醚、丁酸乙烯酯和三氟乙酸乙烯酯。
可使用各种碱。非限制性实例可包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、叔丁醇铍、叔丁醇镁、叔丁醇钙、叔丁醇锶、叔丁醇钡、叔丁醇铝、叔丁醇钛、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二叔丁基吡啶、4-甲基-2,6-二叔丁基吡啶、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、磷酸铍、磷酸镁、磷酸钙、磷酸锶、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铯、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铯、叔丁基羧酸锂、叔丁基羧酸钠、叔丁基羧酸钾、叔丁基羧酸铯、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、丙酸锂、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、异丁酸锂、异丁酸钠、异丁酸钾、异丁酸铯、金刚烷基羧酸锂、金刚烷基羧酸钠、金刚烷基羧酸钾、金刚烷基羧酸铯、三氟乙酸锂、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸铯、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺、甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、丙醇锂、丁醇锂、苯酚锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、苯酚钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、丙醇钾、丁醇钾、苯酚钾、甲醇铯、乙醇铯、异丙醇铯、丙醇铯、丁醇铯和苯酚铯。
可使用各种溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应温度可为约20℃至约100℃，反应时间可为约30分钟至约48小时。
由化合物(P-a)制备化合物(K)
为了由化合物(P-a)合成化合物(K),可使化合物(P-a)与三氟乙酸在二氯甲烷与水的混合物的溶剂中反应。反应可在约5℃至约40℃下进行,并且反应时间可为约30分钟至约12小时。
也可考虑以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用替代酸。非限制性实例可包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、新戊酸、戊酸、苯甲酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、硝酸、草酸等。可使用各种溶剂,包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯、硝基甲烷和水。
反应温度可为约0℃至约100℃，反应时间可为约30分钟至约48小时。
由化合物(K)制备化合物(I-a)
化合物(I-a)可由化合物(K)如实施例7和8中所述的合成。
实施例12:化合物(I-a)的替代性合成
由化合物(P-a)制备化合物(I-a)
化合物(I-a)可由化合物(P-a)在溴化剂(例如三溴化吡啶)的存在下于溶剂(例如，二氯甲烷和甲醇的混合物)中合成。反应可在约0℃至约40℃下进行，反应时间可为约20分钟至约2小时。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代起始材料可为化合物(6)或3-乙酰基-9-溴-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]苯并吡喃-8(9H)-酮。
可使用各种溴化剂。非限制性实例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、二溴异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-溴异氰尿酸一钠盐、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴乙酰胺、N,N-二溴-4-甲基苯磺酰胺、溴酸钠、溴酸锂、溴酸钾、三溴化四正丁基铵、三溴化三甲基苯基铵、三溴化三甲基铵、三溴化三乙基铵、聚合物载体上的溴、三溴化4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物结合的三溴化吡啶、溴三氯甲烷、次溴酸钠、次溴酸锂、次溴酸钾、次溴酸铍、次溴酸镁、次溴酸钙、N,N-二溴苯磺酰胺、亚溴酸钠、亚溴酸锂、亚溴酸钾、N-溴戊二酰亚胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啉-2,4-二酮、二溴(三苯基)膦烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化铝、溴化铟、溴化钛、溴化亚铁、溴化铁、溴化锡和氢溴酸。
替代溶剂可为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、苯和硝基甲烷。
反应温度可为约0℃至约60℃,且反应时间可为约12分钟至约24小时。
实施例13:化合物(A)的合成
第一烷基化:将化合物(I-a)转化为化合物(G-a)
将二氯甲烷(450mL)中的化合物(I-a)(45g,1.0equiv.)、化合物(J-a)(26.7g,1.03equiv.)和碳酸钾(20.7g,1.5equiv.)在约20℃下搅拌约3-4小时。在反应完成之后，将水(450mL)投入到反应器中并搅拌混合物。各层分离并将含水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机层用2wt％NaH2PO4/10wt％NaCl溶液(450mL)洗涤。然后将有机层浓缩并将溶剂由二氯甲烷交换为四氢呋喃。化合物(G-a)的经纯化样品具有以下谱图:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.94(m,1H),7.81-7.85(m,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),5.19-5.56(2dd,2H),5.17(s,2H),4.73(t,1H),4.39-4.48(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.37-3.45(m,2H),3.33-3.35(d,3H),3.28-3.32(m,1H),3.20-3.25(dd,1H),2.92-2.96(dt,1H),2.44-2.59(m,4H),1.97-2.09(m,1H),1.44(d,9H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代起始材料可为化合物(I)，其中X可为-Cl、-Br、-OTs、-OSO2Ph、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2R和-OP(O)(OR)2，且Y可为-Cl、-Br、-OTs、-OSO2Ph、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2R和-OP(O)(OR)2。R可为烷基、卤代烷基或任选被取代的芳基。
也可使用各种碱，例如磷酸盐(包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4)和碳酸盐(包括但不限于Na2CO3、Cs2CO3和NaHCO3)。当起始材料为化合物(J)时，也可使用KHCO3或预先形成的化合物(J)的钾、钠和铯盐。
替代溶剂可包括2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、MEK、和MIBK。
反应温度可为约10℃至约60℃。
第二烷基化:将化合物(G-a)转化为化合物(B-a):
将化合物(G-a)(如之前描述的方式以45g化合物(I-a)为原料制备)的溶液与化合物(H)(42.9g,1.5equiv.)和碳酸铯(26.1g,0.8equiv.)混合。将反应混合物在约40-45℃下搅拌直到反应完全，然后冷却至约20℃。添加水(450mL)和乙酸乙酯(225mL)并搅拌混合物。各层分离并将含水层用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机相浓缩并将溶剂交换为甲苯。化合物(B-a)的经纯化样品具有以下谱图:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.93(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.73(s,1H),7.63-7.64(d,1H),7.59-7.60(d,1H),5.52-5.63(m,1H),5.30-5.43(q,1H),5.13-5.23(s+m,3H),4.56-4.64(m,2H),4.39-4.48(m,1H),4.20-4.27(m,1H),3.62-3.79(m,2H),3.66(s,2H),3.36-3.45(m,2H),3.34-3.35(d,3H),3.07-3.25(m,3H),2.59-2.37(m,5H),1.97-2.16(m,3H),1.60(s,3H),1.38-1.45(m,12H),0.91-1.03(m,6H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代起始材料可包括这样的化合物(G)，其中Y可为-Cl、-Br、-OTs、-OSO2Ph、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2R或-OP(O)(OR)2，其中R为烷基、芳基或被取代的芳基。在一些实施方案中，被取代的芳基可为具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基例如为烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和以上所述的其它基团。
可使用各种碱。非限制性实例可包括磷酸盐(包括但不限于KH2PO4、K3PO4、Na2HPO4和Na3PO4)和碳酸盐(包括但不限于K2CO3或Na2CO3)。如果使用化合物(H)作为起始材料，则可使用Li2CO3或预先形成的化合物(H)的钾、钠和铯盐。
替代溶剂可包括2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、THF/甲苯的混合物、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、MEK和MIBK。替代添加剂可为碘化钾，反应温度可为约40℃至约60℃或约40℃至约50℃。
环化:将化合物(B-a)转化为化合物(C-a)
将化合物(B-a)(由45g化合物(I-a)得到的604g溶液)的甲苯溶液投入到含乙酸铵(185.2g)和异丙醇(91.0g)的反应容器内。将反应器的内容物在约90℃下搅拌直到反应完全(约16至24小时)。将反应混合物冷却至约45℃，然后使其沉降用于层分离。将水(226g)添加到有机相中，并将所得混合物在约30℃下分离。将甲醇(274g)、Celite(26.9g)和水(608g)中的氢氧化钠水溶液(67.5g,50％)以及氯化钠(54.0g)添加到有机相中,并将所得混合物搅拌最短30分钟。然后将混合物通过Celite过滤，并用甲苯(250g)和异丙醇(11g)的混合物冲洗。将两相滤液分离并将水(223g)添加到有机相中,且将所得混合物在约30℃下搅拌至少15分钟。将混合物通过Celite过滤，并用甲苯(91g)冲洗。将有机层通过真空蒸馏浓缩至355g，并在30分钟内添加到含正庚烷(578g)的其它反应器中。将所得浆体过滤，并将湿的滤饼用正庚烷(450mL)洗涤并在真空烘箱中干燥以提供化合物(C-a)。化合物(C-a)的经纯化样品具有以下谱图:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.27-11.60(m,1H),11.18-10.69(m,1H),7.83–7.44(m,4H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.05(m,1H),5.65–5.25(m,1H),5.25–4.83(m,4H),4.34–4.03(m,2H),3.93–3.63(m,4H),3.52(s,1H),3.35(d,J＝2.4Hz,4H),3.19–2.94(m,4H),2.88(dd,J＝12.0,7.9Hz,3H),2.66–1.85(m,5H),1.79(s,5H),1.37–1.12(m,6H),1.04-0.98(m,6H),0.82(t,J＝7.7Hz,2H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,代替乙酸铵的替代试剂可包括六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵和辛酸铵。可使用各种溶剂,例如甲苯、二甲苯、醇(包括但不限于异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇,以及二醇例如乙二醇和丙二醇)。替代催化剂/添加剂可包括硬脂酸镁、乙酸、丙酸和乙酸酐。反应温度可为约60℃至约110℃或约85℃至约95℃。
脱氢:将化合物(C-a)转化为化合物(D-a):
使用DDQ作为氧化剂制备化合物(D-a):
将化合物(C-a)(255.84g)的2-甲基四氢呋喃(1535mL)溶液冷却至约0℃并添加乙酸(0.92mL)。向该混合物中，在约30分钟内添加DDQ(76.98g)在2-甲基四氢呋喃(385mL)中的溶液。反应完成后，在约30分钟内添加10wt％氢氧化钾水溶液(1275mL)并将混合物升温至约20℃。添加Celite(101.5g)，将浆体通过Celite(50.0g)过滤，并将滤饼用2-甲基四氢呋喃(765mL)冲洗。将滤液的各相分离。将有机相相继用氢氧化钾水溶液(1020mL,10wt％)、亚硫酸氢钠水溶液(1020mL,10wt％)、碳酸氢钠水溶液(1020mL,5wt％)和氯化钠水溶液(1020mL,5wt％)洗涤。然后将有机相浓缩至约650mL的体积。添加环戊基甲基醚(1530mL)并将所得溶液浓缩至约710mL的体积。将温度调节至约40℃并添加化合物(D-a)晶种(1.0g)。将混合物搅拌直到浆体形成，然后在约3小时内添加甲基叔丁基醚(2300mL)。将浆体在约2小时内冷却至约20℃并过滤。滤饼用甲基叔丁基醚(1275mL)冲洗并在真空烘箱中于约40℃下干燥以提供化合物(D-a)。化合物(D-a)的经纯化样品具有以下谱图:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.05–10.50(comp m,2H),8.65–6.95(comp m,8H),5.50–5.35(m,2H),5.25–4.60(comp m,3H),4.35–4.20(m,1H),4.00–3.65(comp m,4H),3.60–3.45(m,1H),3.45–3.25(comp m,4H),3.25–3.00(comp m,2H),2.95–1.65(comp m,6H),1.47(br s,9H),1.40–1.25(comp m,2H),1.20–0.70(comp m,9H)。
使用MnO2作为氧化剂替代性制备化合物(D-a):
将化合物(C-a)(50.0g)、氧化锰(IV)(152.8g)和二氯甲烷(500mL)的混合物在约20℃下搅拌。在反应完成后,添加Celite(15g)。将所得浆体通过Celite(20g)过滤并将滤饼用二氯甲烷(500mL)冲洗。将滤液浓缩并溶剂交换为环戊基甲基醚(250mL)。将所得溶液升温至约60℃并用氢氧化钾水溶液(250mL,10wt％)处理。将两相混合物在约45℃下搅拌约12小时。然后将各相分离并将有机相浓缩至约150mL的体积。将浓缩物过滤，用化合物(D-a)晶种接种并在约40℃下搅拌以获得浆体。将甲基叔丁基醚(450mL)在30分钟内添加到浆体中，并将所得混合物冷却至约20℃。将沉淀出来的固体过滤，用甲基叔丁基醚(250mL)冲洗并在真空烘箱中于约40℃下干燥以获得化合物(D-a)。
通过催化脱氢而替代性制备化合物(D-a)
将化合物(C-a)(2.5g,2.7mmol,1equiv)、5％Pd/Al2O3(2.5g)和1-丙醇(25mL,经脱气的)的混合物于惰性气氛下回流搅拌约5.5小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过Celite过滤，残余物用1-丙醇(2x5mL)冲洗以获得化合物(D-a)的溶液。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，在采用化学计量的氧化剂的反应路线中，替代氧化剂可包括氧化锰(IV)、乙酸铜(II)、三氟乙酸铜(II)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、溴(Br2)、碘(I2)、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、1,4-苯醌、四氯-1,4-苯醌(氯醌)、硝酸铯铵、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、苯甲酰基过氧化物、氧(O2)、次氯酸钠、次溴酸钠、次氯酸叔丁酯、过硫酸氢钾制剂、二乙酰氧基碘苯和双(三氟乙酰氧基)碘苯。可使用各种添加剂，非限制性实例可为碳酸盐碱(例如,碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)、胺(例如,三乙胺、二异丙基乙基胺等)和酸(例如,三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、氢氯酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸)、乙酸钠、乙酸钾等。反应温度可为约-10℃至80℃。反应可在溶剂中进行,所述溶剂例如为卤代溶剂(例如,二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)、芳香族溶剂(例如,甲苯、二甲苯等)、醚溶剂(四氢呋喃、1,4-二噁烷、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等)、醇溶剂(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇,丙二醇等)、酯溶剂(例如,乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等)、酮溶剂(例如,丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮等)、极性非质子溶剂(例如,乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、二甲亚砜等)、胺溶剂(例如,三乙胺、吗啉等)、乙酸和水。
在采用催化氧化剂的反应路线中,替代催化剂可包括钯催化剂(例如,乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、碘化钯(II)、苯甲酸钯(II)、硫酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、氯化双(三苯基膦)钯(II)、氯化双(乙腈)钯(II)、氯化双(苄腈)钯(II)、钯碳、钯氧化铝、钯羟基磷灰石、钯碳酸钙、钯硫酸钡、氢氧化钯(II)碳)、铂催化剂(例如,铂碳、氧化铂(IV)、氯铂酸、氯铂酸钾)、铑催化剂(例如,铑碳、铑氧化铝、双(苯乙烯)双(三苯基膦)铑(0))、钌催化剂(例如，钌(II)salen、二氯(对伞花烃)钌(II)二聚物)、铱催化剂(例如,氯化铱(III)、(1,5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐、双(三苯基膦)(1,5-环辛二烯)铱(I)碳酰氯、双(三苯基膦)(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐)、铜催化剂(例如,氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、碘化铜(I)、碘化铜(II)、乙酸铜(II)、三氟乙酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、硫酸铜(II))、铁催化剂(例如,硫酸铁(II)、氯化铁(II)、氯化铁(III))、钒催化剂(例如,二氯(乙氧基)氧钒、二氯(异丙氧基)氧钒)、锰催化剂(例如,氧化锰(IV)、氯化锰(III)(salen))、钴催化剂(例如,乙酸钴(II)、氯化钴(II)、钴(II)salen)、氯化铟(III)、氧化银(I)、钨酸钠、醌催化剂(例如,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌和四氯-1,4-苯醌(氯醌))。
替代共氧化剂可包括但不限于亚硝酸钠、乙酸铜(II)、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、过硼酸钠、硝基苯磺酸酯、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)、吡啶-N-氧化物、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、苯甲酰基过氧化物、氧(O2)、次氯酸钠、次溴酸钠、次氯酸叔丁酯、过硫酸氢钾制剂、二乙酰氧基碘苯和双(三氟乙酰氧基)碘苯。
可使用各种氢受体。非限制性实例可包括不饱和的烃(例如，叔丁基乙烯、叔丁基乙炔、2-己炔、环己烯等)、丙烯酸酯(例如，丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸叔丁酯等)、马来酸酯(例如，马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二异丙酯、马来酸二丁酯等)、富马酸酯(例如，富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸二异丙酯、富马酸二丁酯等)和醌(例如，氯醌、1,4-苯醌等)等。
可使用替代添加剂,例如碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)、胺碱(例如,三乙胺、二异丙基乙基胺等)、膦(例如,三苯基膦、三(正邻甲苯基)膦、三环己基膦、三正丁基膦、三-叔丁基膦等)、酸(例如,三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、氢氯酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等)、乙酸钠、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、salen、2,2’-联吡啶、9,10-二氮杂菲和奎宁。
反应可在约10℃至约120℃的温度下进行。可使用各种溶剂，包括但不限于卤素、卤代溶剂(例如,二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)、芳香族溶剂(例如甲苯、二甲苯等)、醚溶剂(四氢呋喃、1,4-二噁烷、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等)、醇溶剂(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇,丙二醇等)、酯溶剂(例如,乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等)、酮溶剂(例如,丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮等)、极性非质子溶剂(例如,乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、二甲亚砜等)、胺溶剂(例如,三乙胺、吗啉等)、乙酸和水。
脱保护:将化合物(D-a)转化为化合物(E-a):
将乙酰氯(135mL,5equiv.)在外部冷却下缓慢添加到甲醇(750mL)中，维持反应温度低于30℃。将所得甲醇盐酸盐溶液冷却至约20℃，在约1小时内缓慢添加到保持处于约60℃的甲醇(750mL)中化合物(D-a)(300g,1equiv.)的溶液中并用甲醇(300mL)冲洗。将反应混合物在约60℃下搅拌直到反应完全(约1小时)，然后冷却至约5℃。通过在约20分钟内添加甲醇钠(25wt.％甲醇中的溶液,370mL)，将反应混合物调节至pH 7-8，同时维持反应温度低于约20℃。将磷酸(85wt.％,26mL,1equiv.)和Celite(120g)添加到反应混合物中，然后将反应混合物调节至约20℃，过滤，并将滤饼用甲醇(1050mL)冲洗。将合并的滤液精密过滤并用磷酸(85wt.％,104mL,4equiv.)处理。将混合物调节至约60℃,用化合物(E-a)晶种(1.5g)接种，在约60℃下老化4小时并在约7.5小时内缓慢冷却至约20℃。将沉淀出来的产物过滤，用甲醇(2x600mL)洗涤，并在真空烘箱中于约45℃下干燥以提供化合物(E-a)。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.53-6.77(comp m,8H),5.24-4.80(comp m,3H),4.59-4.38(comp m,2H),4.15-3.90(m,1H),3.65-3.38(comp m,5H),3.36-3.14(comp m,4H),2.75(s,1H),2.87-2.66(m,1H),2.29-1.60(comp m,6H),1.27(d,3H),0.76(m,6H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。各种脱保护剂为本领域普通技术人员已知的，并且包括T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第4版)J.Wiley&Sons,2007中公开的那些，全部内容通过援引加入的方式纳入本文。例如，可使用各种各样的酸，包括但不限于磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、亚硫酰氯和三甲基甲硅烷基氯化物。可使用各种各样的溶剂，包括但不限于水、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二噁烷和甲苯。脱保护可在约20℃至约110℃或约55℃至约65℃的温度下进行。
可使用各种各样的碱作为中和试剂。非限制性实例可包括磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和4-甲基吗啉。可使用各种溶剂用于中和,所述溶剂例如为水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和二氯乙烷。中和可在约-20℃至约60℃或约5℃至约15℃温度下进行。
可使用各种结晶试剂。非限制性实例可为氢氯酸、氢溴酸、硫酸、乙磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸、草酸和葡萄糖醛酸。用于结晶的溶剂可包括但不限于水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和乙腈。结晶可在约-20℃至约100℃的温度下进行。
对化合物(E-a)进行游离碱化(Free-Basing)以制备化合物(E)
将化合物(E-a)(10.0g,10.1mmol)溶解于水(100g)中，然后顺序添加二氯甲烷(132g)和28％氢氧化铵(7.2g)。将两相混合物搅拌45分钟。添加Celite(2.2g)，将混合物通过另外的Celite床(5.1g)过滤，然后将各相分离。将下部的有机相用水(50g)洗涤，过滤，然后通过旋转蒸发浓缩以制备化合物(E)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35–7.17(m,8H),5.6–4.68(m,3H),4.41–3.96(m,2H),3.96–3.72(br s,1H),3.74–3.48(m,2H),3.42(d,2H),3.33(s,3H),3.28(s,1H),3.19–3.01(m,1H),3.00–2.79(m,1H),2.69–1.82(m,6H),1.80–1.45(m,3H),1.21–0.73(m,8H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,可使用化合物(E)的三盐酸盐。可使用各种碱，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。可使用各种溶剂，例如2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯。温度可为约15℃至约25℃。
替代性地对化合物(E-b)进行游离碱化以制备化合物(E)
将化合物(E-b)(15.2g)溶解于水(100g)中，然后顺序添加二氯甲烷(132g)和28％氢氧化铵(7.4g)。将两相混合物搅拌约45分钟。添加Celite(2.1g),将混合物通过另外的Celite床(5.2g)过滤，然后将各相分离。将下部的有机相用水(50g)洗涤，过滤，然后通过旋转蒸发浓缩以制备化合物(E)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92–6.73(m,8H),5.51–4.90(m,2H),4.63–4.30(m,3H),4.21–3.78(m,1H),3.73–3.46(m,5H),3.40–3.19(m,4H),3.07–2.49(m,3H),2.41–1.61(m,6H),1.44–1.14(m,2H),1.04–0.55(m,7H)。
将化合物(E-a)盐转化为化合物(E-b)
将化合物(E-a)(10.0g,10.1mmol)、37％HCl(10g)的水(20g)溶液和乙腈(30g)的溶液升温至约50℃并搅拌约1h。将溶液冷却至约20℃并将乙腈(58g)投入到反应器中，在此期间浆体形成。将浆体搅拌约21h然后添加另外的乙腈(39g)。将浆体冷却至约0℃，保持约60min；然后将固体通过过滤分离，并用事先已冷却至约5℃的在乙腈中的7％(w/w)的水(22g)冲洗。将湿的滤饼部分脱液以提供化合物(E-b)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.92–6.73(m,8H),5.51–4.90(m,2H),4.63–4.30(m,3H),4.21–3.78(m,1H),3.73–3.46(m,5H),3.40–3.19(m,4H),3.07–2.49(m,3H),2.41–1.61(m,6H),1.44–1.14(m,2H),1.04–0.55(m,7H)。
使化合物(E)和化合物(F)发生偶联反应以制备化合物(A)
向烧瓶中顺序投入2-氯-4,6-双[3-(全氟己基)丙氧基]-1,3,5-三嗪(“CDMT”)(2.2giv)和甲醇(8.9g)，并将浆体冷却至约0℃。向该混合物中在约5分钟内添加NMM(1.3g)，维持内部温度低于20℃。将溶液搅拌约20分钟以制备甲醇中4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的溶液。
向化合物(E)(7.1g)的二氯甲烷(170g)溶液添加化合物(F)(2.8g)。在2分钟内添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的甲醇溶液，然后用甲醇(1.1g)冲洗。在约2.5h之后，将完全反应的溶液用10％碳酸氢钾水溶液(40mL)、3％氢氯酸(40mL)和10％碳酸氢钾水溶液(40mL)顺序洗涤。将下部的有机相用水(40mL)洗涤，过滤，然后通过旋转蒸发浓缩以制备化合物(A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56–6.67(m,13H),5.76–4.94(m,4H),4.86–4.67(m,1H),4.47–3.98(m,1H),3.98–2.72(m,15H),2.74–1.77(m,7H),1.77–1.40(m,2H),1.39–0.53(m,8H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用化合物(G)的三磷酸盐或三盐酸盐作为替代起始材料。反应可在约10℃至约20℃的温度下进行。替代偶联剂包括但不限于EDC/HOBt、HATU、HBTU、TBTU、BOP、PyClOP、PyBOP、DCC/HOBt、COMU、EDCI/Oxyma、T3P和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉四氟硼酸盐。可使用的替代碱可为二异丙基乙基胺。反应可在DMF中于约-20℃至约30℃的温度下进行。
化合物(A)的成盐和结晶
化合物(A-a)的结晶
向烧瓶中投入化合物(A)(10g)和乙醇(125mL)，然后将其升温至约45℃。添加浓氢氯酸(2.3mL)，然后添加化合物(A-a)晶种(5mg)。将混合物在约5h内冷却至约20℃并再保持约11h。将固体通过过滤分离，用乙醇(2x20mL)洗涤，并脱液以制备化合物(A-a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94–7.22(m,14H),5.78–5.11(m,5H),4.53–4.04(m,1H),3.99–3.57(m,10H),3.57–3.41(m,2H),2.99–2.24(m,5H),2.24–1.85(m,3H),1.80–1.50(m,2H),1.39–0.73(m,8H)。
化合物(A-b)的替代性结晶
向反应容器中投入化合物(A)(25.0g)，然后投入乙醇(125mL)和10％H3PO4(250mL)。将溶液用化合物(A-b)(100mg)接种并搅拌约17.5h。将固体通过过滤分离，用乙醇(2x5mL)洗涤，脱液并在真空烘箱中干燥以制备化合物(A-b)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.76–6.48(m,13H),5.53–4.90(m,3H),4.60–4.32(m,2H),4.29–3.76(m,1H),3.70–2.75(m,14H),2.66–1.51(m,8H),1.51–1.09(m,3H),1.05–0.45(m,7H)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如，替代酸可为氢氯酸、氢溴酸、L-酒石酸。可使用各种溶剂，例如甲醇、乙醇、水和异丙醇。反应可在约5℃至约60℃的温度下进行。
对化合物(A)进行游离碱化
对化合物(A-a)进行游离碱化以制备化合物(A)
向反应容器中投入化合物(A-a)(18.2g)，然后投入乙酸乙酯(188g)和10％碳酸氢钾(188g)；并将混合物搅拌约25分钟。将各相分离，然后将上部的有机相用水(188mL)洗涤。将所得有机溶液浓缩，添加乙醇(188g)，并将该溶液蒸发以制备浓缩物(75g)。将所得浓缩物加入到水(376g)中以制备浆体。将固体通过过滤分离，用水(38g)洗涤，脱液并在真空烘箱中于约50℃下干燥以制备化合物(A)。
替代性地对化合物(A-b)进行游离碱化以制备化合物(A)
向反应容器中投入化合物(A-b)(3.0g)，然后投入EtOAc(15mL)和10％KHCO3(15mL)；并开始搅拌。在约5h之后，将各相分离，将有机相用水(15mL)洗涤然后通过在真空下旋转蒸发浓缩。将残余物吸收于EtOH(4.5mL)中，然后添加到水(30mL)中以制备浆体。在约15min之后，将固体通过过滤分离，用水(3x3mL)冲洗。将固体在真空烘箱中于约50至60℃下干燥约15h以制备化合物(A)。
也可使用以上公开的那些的替代试剂和反应条件。例如,替代碱可为氢氧化铵或磷酸二氢钾。可使用各种溶剂，例如乙醇和水。反应可在约15℃至约25℃的温度下进行。
本公开的范围不受限于实施例中所公开的具体实施方案，所述实施例意欲示例说明本公开的几个实施方案；而且本公开不受限于在本公开范围内的功能等效的任何实施方案。事实上，除了本文中所示的和所描述的那些的本公开的各种变型对于本领域技术人员而言会变得清楚，并且其意欲落入所附权利要求的范围内。为此目的，应注意所绘制结构中可以与所述有机化合物的公认的简写表示法一致的方式省略一个或多个氢原子或甲基基团，并且有机化学领域的普通技术人员会容易地意识到其存在。本文中所引用的所有专利和公布文本的全部内容通过援引加入的方式纳入本文。

Claims (138)

1.用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法，
包括以下步骤：
(a)使式(I)化合物:
或者其立体异构体或立体异构体混合物与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物:
或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触，
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:
(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:
和
(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:
在足以产生式(A)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触，
其中PG是胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2,其中R为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基。
2.权利要求1的方法，其中X为溴且Y为溴。
3.权利要求1的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。
5.权利要求1的方法，其中步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
6.权利要求1的方法，其中式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
7.权利要求1的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物的溶剂。
8.权利要求1的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度。
9.权利要求1的方法，其中步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
10.权利要求1的方法，其中式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
11.权利要求1的方法，其中步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
12.权利要求1的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。
13.权利要求1的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的温度。
14.权利要求1的方法，其中步骤(d)的反应条件包括氧化剂。
15.权利要求14的方法，其中所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
16.权利要求1的方法，其中步骤(d)的反应条件包括选自碳酸盐碱、胺、酸和乙酸盐的添加剂。
17.权利要求16的方法，其中所述添加剂为乙酸。
18.权利要求1的方法，其中步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃或者甲苯和四氢呋喃的混合物。
19.权利要求1的方法,其中步骤(d)的反应条件包括约-10℃至约80℃或约-15℃至约10℃的温度。
20.权利要求1的方法，其中步骤(e)还包括使式(E)化合物中和。
21.权利要求1的方法，其中步骤(e)还包括使式(E)化合物结晶。
22.权利要求1的方法，其中步骤(f)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物的溶剂。
23.权利要求1的方法,其中步骤(f)的反应条件包括约-20℃至约30℃或约10℃至约20℃的温度。
24.权利要求1的方法，其中步骤(f)的反应条件包括偶联剂和有机碱。
25.权利要求24的方法，其中所述偶联剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物。
26.权利要求24的方法，其中所述有机碱为N-甲基吗啉。
27.用于制备式(D)化合物的方法:
包括
(a)使式(I)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
和
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢，
其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，其中R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。
28.权利要求27的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。
29.权利要求27的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。
30.权利要求27的方法，其中步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
31.权利要求27的方法，其中式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
32.权利要求27的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物的溶剂。
33.权利要求27的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度。
34.权利要求27的方法，其中步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
35.权利要求27的方法，其中式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
36.权利要求27的方法，其中步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
37.权利要求27的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。
38.权利要求27的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的温度。
39.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括氧化剂。
40.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括选自碳酸盐碱、胺、酸和乙酸盐的添加剂。
41.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃或者甲苯和四氢呋喃的混合物。
42.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括约-10℃至约80℃或约-15℃至约10℃的温度。
43.权利要求27的方法，其中X为溴且Y为溴。
44.用于制备式(C)化合物的方法:
包括
(a)使式(I)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:
和
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化，
其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，其中R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或者被取代的杂芳基。
45.权利要求44的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。
46.权利要求44的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。
47.权利要求44的方法，其中步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
48.权利要求44的方法，其中式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
49.权利要求44的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物的溶剂。
50.权利要求44的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度。
51.权利要求44的方法，其中步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
52.权利要求44的方法，其中式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
53.权利要求44的方法，其中步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
54.权利要求44的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。
55.权利要求44的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的温度。
56.用于制备式(I-a)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的方法：
包括以下步骤:
(a)使式(L)化合物:
在足以产生式(K)化合物的条件下环化：
和
(b)使式(K)化合物在足以产生式(I-a)化合物的条件下溴化，
其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基,且R2为烷基。
57.权利要求56的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的溶剂。
58.权利要求56的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约20℃至约80℃的温度。
59.权利要求56的方法，其中步骤(a)的反应条件包括钯催化剂、碳酸盐和膦试剂中的至少一种。
60.权利要求56的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自三溴吡啶鎓、溴和N-溴代琥珀酰亚胺的溴化试剂。
61.权利要求56的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲醇及其混合物的溶剂。
62.权利要求56的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约20℃的温度。
63.权利要求56的方法，其中所述式(L)化合物:
通过使式(M)化合物:
与式(N)化合物:
在足以产生式(L)化合物的条件下接触而制备，
其中X1为离去基团，Y1为氢、卤素或三氟甲磺酸酯，且Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，且R2为烷基。
64.权利要求63的方法，其中X1为卤素、-OH或–S(O)2R3，且R3为烷基、卤代烷基或芳基，并且所述芳基任选被卤素、烷基或卤代烷基取代。
65.权利要求63的方法，其中所述反应条件包括选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的溶剂。
66.权利要求63的方法，其中所述反应条件包括约20℃至约70℃的温度。
67.用于制备式(K)化合物的方法:
包括对式(Q)化合物:
在足以产生式K化合物的条件下进行衍生化。
68.权利要求67的方法，其中所述反应条件包括酸。
69.权利要求67的方法，其中所述反应条件包括选自有机溶剂、含水溶剂及其混合物的溶剂。
70.权利要求67的方法，其中所述反应条件包括约60℃至约70℃的温度。
71.权利要求1的方法，还包括制备式(H)化合物:
其中制备式(H)化合物包括以下步骤:
(a)使式(R)化合物或其盐:
与式(S)化合物:
在足以产生式(T)化合物的条件下接触:
和
(b)使式(T)化合物在足以产生式(H)化合物的条件下水解，其中R4为任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。
72.权利要求71的方法，其中步骤(a)的反应条件包括偶联剂。
73.权利要求71的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃的溶剂。
74.权利要求71的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约0℃至约25℃的温度。
75.权利要求71的方法，其中步骤(b)的反应条件包括氢氧化物碱。
76.权利要求71的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、烷基醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶剂。
77.权利要求71的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约15℃至约25℃的温度。
78.权利要求71的方法，还包括制备式(R)的复合物:
其中制备式(R)的复合物包括以下步骤:
(a)使式(U)化合物:
在足以产生式(V)化合物的条件下环化:
和
(b)使式(V)化合物与酸在足以产生式(R)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团且R4为任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。
79.权利要求78的方法，其中步骤(a)的反应条件包括硼氢化物试剂和有机酸。
80.权利要求78的方法，其中步骤(a)的反应条件包括乙酸烷基酯溶剂。
81.权利要求78的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约-10℃至约20℃的温度。
82.权利要求78的方法，其中步骤(b)的反应条件包括乙酸乙酯。
83.权利要求78的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约15℃至约110℃的温度。
84.权利要求78的方法，其中步骤(b)的酸选自三氟乙酸、氢氯酸、甲磺酸、苯磺酸和萘磺酸。
85.权利要求78的方法，其中式(R)复合物为三氟乙酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或萘磺酸盐。
86.权利要求78的方法，其中步骤(b)的酸为对甲苯磺酸，且式(R)复合物为对甲苯磺酸盐。
87.用于制备式(R-a)复合物的方法:
包括以下步骤:
(a)使式(U’)化合物:
在足以产生式(V’)化合物的条件下环化:
和
(b)使式(V’)化合物与对甲苯磺酸在足以产生式(R-a)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。
88.权利要求87的方法，其中步骤(a)的反应条件包括硼氢化物试剂和有机酸。
89.权利要求87的方法，其中步骤(a)的反应条件包括乙酸烷基酯溶剂。
90.权利要求87的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约-10℃至约20℃的温度。
91.权利要求87的方法，其中步骤(b)的反应条件包括乙酸乙酯。
92.权利要求87的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约15℃至约80℃的温度。
93.用于制备式(J)化合物或其盐的方法:
包括以下步骤:
(a)使式(W)化合物:
与硼氢化试剂在足以产生式(X)化合物的条件下接触:
(b)使式(X)化合物在足以产生式(Y)化合物的条件下甲基化:
和
(c)使式(Y)化合物在足以产生式(J)化合物的条件下拆分，
其中PG为胺保护基团且PG1为羧酸保护基团。
94.权利要求1的方法，还包括制备式(J)化合物:
其中制备式(J)化合物或其盐包括以下步骤:
(a)使式(Z)化合物:
与HCN或其盐在足以产生式(AA)化合物的条件下接触:
(b)使式(AA)化合物与酰卤和R6-OH在足以产生式(BB)化合物的条件下接触:
(c)对式(BB)化合物在足以形成式(CC)化合物的条件下进行选择性水解:
(d)使式(CC)化合物与硼氢化试剂在足以形成式(DD)化合物的条件下接触:
和
(e)对式(DD)化合物在足以产生式(J)化合物的条件下进行甲基化,
其中R5为离去基团，R6为任选被取代的烷基，PG为胺保护基团，且PG1为羧酸保护基团。
95.权利要求94的方法，其中步骤(a)的反应条件包括HCN的钠盐。
96.权利要求94的方法，其中步骤(a)的反应条件包括HCN的钾盐。
97.权利要求94的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的溶剂。
98.权利要求94的方法，其中步骤(b)的反应条件包括酸。
99.权利要求94的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自甲醇、二噁烷、氯仿、苯和硝基苯的溶剂。
100.权利要求94的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约20℃至约60℃的温度。
101.权利要求94的方法，其中步骤(c)的反应条件包括氢氧化物盐。
102.权利要求94的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自四氢呋喃、甲醇和2-甲基四氢呋喃的溶剂。
103.权利要求94的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约-20℃至约20℃的温度。
104.权利要求94的方法，其中步骤(d)的反应条件包括选自2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、四氢呋喃和水的溶剂。
105.权利要求94的方法，其中步骤(d)的反应条件包括约-20℃至约40℃的温度。
106.权利要求94的方法，其中硼氢化试剂包括二硼烷或硼烷络合物,其中所述硼烷络合物包括硼烷合二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-胺络合物。
107.权利要求94的方法，其中步骤(e)的反应条件包括甲基碘和选自氢氧化物盐、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基甲基吡啶和叔丁醇钾的碱。
108.权利要求94的方法，其中步骤(e)的反应条件包括选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水、甲醇、二甲亚砜和甲苯的溶剂。
109.权利要求94的方法，其中步骤(e)的反应条件包括约-10℃至约40℃的温度。
110.用于制备式(A)化合物、其盐或其溶剂化物的方法:
包括以下步骤:
(a)使式(I-a)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:
与式(J)化合物或其盐:
在足以产生式(G’)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(b)使式(G’)化合物与式(H)化合物或其盐:
在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:
(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:
(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:
(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:
和
(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:
在足以产生式(A)化合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。
111.权利要求110的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。
112.权利要求110的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。
113.权利要求110的方法，其中步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
114.权利要求110的方法，其中式(J)化合物为钾、钠或铯盐。
115.权利要求110的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物的溶剂。
116.权利要求110的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度。
117.权利要求110的方法，其中步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。
118.权利要求110的方法，其中式(H)化合物为钾、钠或铯盐。
119.权利要求110的方法，其中步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。
120.权利要求110的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。
121.权利要求110的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的温度。
122.权利要求110的方法，其中步骤(d)的反应条件包括氧化剂。
123.权利要求122的方法，其中所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
124.权利要求110的方法，其中步骤(d)的反应条件包括选自碳酸盐碱、胺、酸和乙酸盐的添加剂。
125.权利要求124的方法，其中所述添加剂为乙酸。
126.权利要求110的方法，其中步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃，或者甲苯和四氢呋喃的混合物。
127.权利要求110的方法，其中步骤(d)的反应条件包括约-10℃至约80℃或约-15℃至约10℃的温度。
128.权利要求110的方法，其中步骤(e)还包括使式(E)化合物中和。
129.权利要求110的方法，其中步骤(e)还包括使式(E)化合物结晶。
130.权利要求110的方法，其中步骤(f)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物的溶剂。
131.权利要求110的方法，其中步骤(f)的反应条件包括约-20℃至约30℃或约10℃至约20℃的温度。
132.权利要求110的方法，其中步骤(f)的反应条件包括偶联剂和有机碱。
133.权利要求132的方法，其中所述偶联剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物。
134.权利要求132的方法，其中所述有机碱为N-甲基吗啉。
135.式(L)化合物:
其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3 -、-B(OR2)2、–CO2H或–NR1 3，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基,且R2为烷基。
136.权利要求135的方法，其中Z为溴。
137.式(Q)化合物:
138.权利要求63的方法，其中式(M)化合物:
通过使式(M’)化合物:
与异丙基镁氯化物在THF和N-甲氧基-N-甲基乙酰胺中反应以形成式(M)；其中X1为离去基团且Y1为氢、卤素或三氟甲磺酸酯。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107501229A (zh) * 2017-09-27 2017-12-22 上海泓博智源医药股份有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN107629029A (zh) * 2017-09-19 2018-01-26 安徽省诚联医药科技有限公司 维帕他韦中间体的制备方法
CN107987125A (zh) * 2017-11-23 2018-05-04 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种缬氨酸衍生物的制备方法
CN108218755A (zh) * 2018-01-18 2018-06-29 上海仁实医药科技有限公司 一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺
CN110835353A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 上海茂晟康慧科技有限公司 一种艾日布林中间体er804698的合成方法
CN111018870A (zh) * 2019-11-29 2020-04-17 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2734052A1 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
AR083711A1 (es) 2010-11-17 2013-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos utiles en el tratamiento de la hepatitis c
RS54207B1 (en) 2011-11-16 2015-12-31 Gilead Pharmasset Llc CONDENSED IMIDAZOLYLIMIDAZOLES AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
TWI679203B (zh) 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
US10487067B2 (en) * 2015-10-08 2019-11-26 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of velpatasvir
US20190002480A1 (en) * 2015-12-21 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Silane-Containing Heterocyclic Compounds and Methods of Use Thereof for the Treatment of Viral Diseases
CN105712969B (zh) * 2016-01-27 2018-07-27 杭州科巢生物科技有限公司 维帕他韦中间体的合成方法
CN105732765B (zh) * 2016-02-01 2019-07-26 杭州科巢生物科技有限公司 丙肝药物维帕他韦的新合成方法
CN105732563B (zh) * 2016-03-23 2018-08-28 江苏苏利精细化工股份有限公司 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法
US9957279B2 (en) 2016-05-05 2018-05-01 Laurus Labs Limited Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of Hepatitis C virus (HCV) inhibitors
JPWO2017195894A1 (ja) * 2016-05-13 2019-03-14 日産化学株式会社 ２−アセチルピリジン化合物の製造方法
CN106220639A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦中间体新晶型
CN107759577B (zh) * 2016-11-30 2020-03-27 上海博志研新药物技术有限公司 Gs5816中间体、制备方法及应用
CN106831737B (zh) * 2017-02-27 2020-03-17 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备
CN109265431B (zh) * 2018-10-09 2020-05-26 江苏苏利精细化工股份有限公司 3-乙酰基-10，11-二氢-5h-二苯并[c,g]色烯-8（9h）-酮合成工艺
CN112275146B (zh) * 2020-09-01 2021-08-20 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种经磷酸处理的Tröger`s Base聚合物气体分离膜及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011066241A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
CN102480971A (zh) * 2009-09-04 2012-05-30 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 化合物
CN103328480A (zh) * 2011-11-16 2013-09-25 吉利德科学公司 作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA108211C2 (uk) * 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
AR083711A1 (es) * 2010-11-17 2013-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos utiles en el tratamiento de la hepatitis c
KR20140145126A (ko) * 2012-02-13 2014-12-22 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Hcv ns5a의 저해제를 포함하는 고체형태, 이의 조성물 및 이에 의한 용도
US20130309196A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
TWI679203B (zh) * 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102480971A (zh) * 2009-09-04 2012-05-30 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 化合物
WO2011066241A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
CN103328480A (zh) * 2011-11-16 2013-09-25 吉利德科学公司 作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107629029A (zh) * 2017-09-19 2018-01-26 安徽省诚联医药科技有限公司 维帕他韦中间体的制备方法
CN107501229A (zh) * 2017-09-27 2017-12-22 上海泓博智源医药股份有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN107987125A (zh) * 2017-11-23 2018-05-04 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种缬氨酸衍生物的制备方法
CN108218755A (zh) * 2018-01-18 2018-06-29 上海仁实医药科技有限公司 一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺
CN110835353A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 上海茂晟康慧科技有限公司 一种艾日布林中间体er804698的合成方法
CN110835353B (zh) * 2018-08-15 2022-08-19 上海茂晟康慧科技有限公司 一种艾日布林中间体er804698的合成方法
CN111018870A (zh) * 2019-11-29 2020-04-17 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN111018870B (zh) * 2019-11-29 2021-07-23 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法

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KR20180114253A (ko) 2018-10-17
TWI679203B (zh) 2019-12-11
JP6954959B2 (ja) 2021-10-27

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