CN102336758A - 作为hcv聚合酶抑制剂的化合物及组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为HCV聚合酶抑制剂的化合物及组合物。具体地，本发明涉及可用作HCV聚合酶抑制剂的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的新型晶型以及其药学上可接受盐，或者含有它们的药物组合物。
Description
本申请是2008年2月25日进入中国国家阶段的中国发明专利申请No.200680031086.8(基于国际申请日为2006年8月16日的PCT申请PCT/IB2006/002342)的分案申请。
本申请要求2005年8月24日提交的美国临时专利申请60/711,042，2006年4月4日提交的美国临时专利申请60/744,273号和2006年6月13日提交的美国临时专利申请60/804,644的优先权，上述专利文献全部通过引用全文并入本文。
技术领域
本发明涉及制备适于作为C型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂的化合物和可用在其制备过程中的中间体化合物。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV，丙肝病毒)属于黄热病毒科的肝病毒属。其为非A、非B病毒性肝炎的主要致病原，并且为输血性肝炎的主因和全世界大部份肝炎病例的原因。虽然急性HCV感染通常无症状，但是接近80％的病例转变成慢性肝炎。这种HCV感染的持续特性已通过其可通过膜蛋白质E2中已感染区域的超突变性而逃避宿主免疫检视来加以解释说明(Weiner，et al.，Virology，180：842-848(1991)；Weiner，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：3468-3472(1992))。
由于HCV的持续感染与慢性肝炎有关，且最后会导致肝癌，所以HCV复制为消除HCV再生并防止肝细胞癌瘤的目标之一。遗憾的是，目前对HCV感染的治疗方法的特性在于，功效差且会产生不利的副作用。因此需要全力以赴开发一种治疗上述疾病的分子，其包括开发用以抑制HC复制的药物，这是由于对于非肽、小分子化合物(为具有适于药学应用所需或改进的物理和化学性质的HCV RdRp抑制剂)具有持续的需求。
适于作为HCV聚合酶抑制剂的化合物公开在2003年11月19日提交的美国专利申请10/718,337和2005年8月15日提交的美国专利申请11/204,269中，上述专利文献通过引用全文并入本文。本发明提供了适用于制备适于作为HCV聚合酶抑制剂的化合物的方法和中间体化合物。
发明内容
本发明提供了制备式(Ia)化合物的方法：
其中：
R1为C1至C6烷基或C3至C6环烷基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数；
该方法包括：
a)以式(X)化合物(其中R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)的阴离子处理式(V)化合物(其中R1如上文定义)，以得到式(IV)化合物；
b)水解所述式(IV)化合物以得到其中R13为氢的式(IV)化合物；
c)以组合试剂处理所述式(IV)化合物以得到式(III)化合物，其中P1为氢或合适保护基团，且R14为C1至C6烷基或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；
d)以酸或碱处理所述式(III)化合物以得到式(II)化合物物；且
e)以式(IXa)化合物处理所述式(II)化合物以得到式(Ia)化合物
本文进一步提供了如下方法，其中在所述式(Ia)化合物中：
R1为C3至C6环烷基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7系选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
本文还提供了如下方法，其中在所述式(Ia)化合物中：
R1为环戊基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素和C1至C6烷基；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
还包括如下方法，其中在所述式(Ia)化合物中：
R1为环戊基；
R2a为C1至C6烷基；
R2b为氢；
R2c为C1至C6烷基；
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；且
R7为C1至C6烷基。
另一方面提供了如下方法，其中在所述式(Ia)化合物中：
R1为环戊基；
R2a为-CH3；
R2b为氢；
R2c为-CH3；
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；且
R7为-CH2CH3。
另一方面还提供了如下方法，其中所述式(Ia)化合物为(Iaa)，
此外，本文包括如下方法，其中所述式(Ia)化合物为(Iab)，
本文进一步提供了制备式(Ia)化合物的方法：
其中：
R1为C1至C6烷基或C3至C6环烷基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数；
所述方法包括：
a)以组合试剂处理式(IV)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如本文定义，P1为氢或合适保护基团，且R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)，以得到式(III)化合物，其中R14为C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；
b)以酸或碱处理所述式(III)化合物以得到式(II)化合物物；且
c)以式(IXa)化合物处理所述式(II)化合物以得到式(Ia)化合物
另一方面，提供了制备式(II)化合物的方法，
其中：
R1为C1至C6烷基或C3至C6环烷基；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9及R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数；
所述方法包括：
a)以式(X)化合物(其中R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)的阴离子处理式(V)化合物(其中R1如上文定义)，以得到式(IV)化合物：
b)水解所述式(IV)化合物以得到其中R13为氢的式(IV)化合物；
c)以组合试剂处理所述式(IV)化合物以得到式(III)化合物，其中P1为氢或合适保护基团，且R14为C1至C6烷基或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；
d)以酸或碱处理所述式(III)化合物以得到式(II)化合物
本文进一步提供了如下方法，其中所述式(II)化合物为(IIa)：
或其中所述式(II)化合物为(IIb)：
本文还包括上述方法中任意一种，其中在所述式(II)化合物中：
R1为C3至C6环烷基；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为自0至5之整数。
而且本发明包括如下上述方法，其中在所述式(II)化合物中：
R1为C3至C6环烷基；
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；
R7为C1至C6烷基；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
本发明还包括上述方法中任意一种，其中在所述式(II)化合物中：
R1为环戊基；
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；
R7为-CH2CH3；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基。
本发明的另一方面提供了制备立体异构富集的式(Ia)化合物的方法，
其中：
R1为C1至C6烷基或C3至C6环烷基；
R2a，R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数；
所述方法包括：
a)以手性、非外消旋碱处理式(IV)化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如上文定义且P1为氢或合适保护基团，以得到非对映异构盐的混合物；
b)使所述非对映异构盐彼此分离；
c)将所述分离的非对映异构盐转化成立体异构富集的式(IV)化合物；
d)以组合试剂处理所述立体异构富集的式(IV)化合物(其中R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)，以得到立体异构富集的式(III)化合物，其中R14为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；
e)以酸或碱处理所述立体异构富集的式(III)化合物，其中P1为氢，以得到立体异构富集的式(II)化合物；且
f)以式(IXa)化合物处理所述立体异构富集的式(II)化合物以得到立体异构富集的式(Ia)化合物
本发明另一方面提供了制备立体异构富集的式(II)化合物的方法，
其中
R1为C1至C6烷基或C3至C6环烷基；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数；
所述方法包括：
a)以手性、非外消旋碱处理式(IV)化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如上文定义且P1为氢或合适保护基团，以得到非对映异构盐的混合物；
b)使所述非对映异构盐彼此分离；
c)将所述分离的非对映异构盐转化成立体异构富集的式(IV)化合物；
d)以组合试剂处理所述立体异构富集的式(IV)化合物(其中P1为氢或合适保护基团且R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)，以得到立体异构富集的式(III)化合物，其中R14为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；且
e)以碱处理所述立体异构富集的式(III)化合物，其中P1为氢，以得到立体异构富集的式(II)化合物
本发明另一方面提供了制备立体异构富集的式(IV)化合物，
其中：
R1为C1至C6烷基或C3至C6环烷基；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9及R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；
P1为氢或合适保护基团；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数；
所述方法包括：
a)以手性、非外消旋碱处理式(IV)化合物以形成非对映异构盐的混合物；
b)使所述非对映异构盐彼此分离；
c)将所述非对映异构盐转化成立体异构富集的式(IV)化合物。
本文还包括上述方法中任意一种，其中所述手性、非外消旋碱为手性、非外消旋胺；且其中所述手性、非外消旋胺选自顺式-1-氨基-2-茚满醇、辛可尼汀(cinchonidine)、1-氨基茚满、叔-亮胺醇(leucinol)、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄基胺和2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；且其中所述手性、非外消旋胺选自(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(-)-辛可尼汀、(R)-1-氨基茚满、(S)-叔-亮胺醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(S)-α-甲基苄基胺和(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；且其中所述手性、非外消旋胺为(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。
本发明另一方面提供了式(IV)化合物，
其中：
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9及R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；
R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；
P1为氢或合适的保护基团；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
本文进一步包括下述的此类化合物，其中P1为-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代。
本文还包括下述此类化合物，其中：
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
R11为-CN；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；
R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；
P1为氢或合适的保护基团；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
本发明另一方面为下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；且
R7为C1至C6烷基；
本文进一步提供了下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；
R7为-CH2CH3；且
R13为氢或C1至C6烷基。
本发明另一方面提供了下式化合物：
本文还包括下述化合物，其中P1为-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代。
本发明另一方面为下式化合物：
本文还包括下述化合物，其中P1为-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代。
本发明另一方面提供了下式化合物：
其中：
P1为氢或合适的保护基团；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9及R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
R11为-CN；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；
各个n被独立地选用，为0至5的整数；且
A+为合适的反离子。
本文还包括下述此类化合物，其中P1为-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代。
本文还包括下述此类化合物，其中：
P1为氢；
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；
R7为C1至C6烷基；且
A+为合适的反离子。
本文进一步包括上述化合物中任意一种，其中所述合适的反离子衍生自胺碱；且其中所述胺碱为二环己胺；或其中所述胺碱为手性、非外消旋胺碱。本文进一步包括下述化合物，其中所述手性、非外消旋胺选自如下化合物的一种对映异构体：顺式-1-氨基-2-茚满醇、辛可尼汀、1-氨基茚满、叔-亮胺醇、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄基胺和2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；或其中所述手性、非外消旋胺碱选自(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(-)-辛可尼汀、(R)-1-氨基茚满、(S)-叔-亮胺醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄基胺和(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；或其中所述手性、非外消旋胺碱为(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。
本发明另一方面提供了式(IIIa)化合物
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；
P1为氢或合适的保护基团；
R14为C1至C6烷基或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
本文还包括下述化合物，其中P1为-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代。
本文还包括下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；
R7为C1至C6烷基；
P1为氢；且
R14为氢或C1至C6烷基。
本文还包括下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；
R7为-CH2CH3；
P1为氢；且
R14为氢或C1至C6烷基。
本发明另一方面提供了式(IIIb)化合物：
其中：
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9及R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；
P1为氢或合适的保护基团；
R14为C1至C6烷基或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
本文还包括下述化合物，其中P1为-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代。
本文还包括下述化合物，其中：
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；
R7为C1至C6烷基；
P1为氢；且
R14为氢或C1至C6烷基。
本文还包括下述化合物，其中：
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；
R7为-CH2CH3；
P1为氢；且
R14为氢或C1至C6烷基。
本发明另一方面提供了下式化合物：
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；
R14为氢或C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数。
本文还包括下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；且
R7为C1至C6烷基。
本文还包括下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；且
R7为-CH2CH3。
本发明另一方面提供了下式化合物：
其中：
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
R11各独立选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR9R10；
R12a及R12b系独立选自氢、C1至C6烷基；
R14为氢或C1至C6烷基；且
各个n被独立选用，为0至5的整数。
本文还包括下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；且
R7为C1至C6烷基。
本文还包括下述此类化合物，其中：
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；且
R7为-CH2CH3。
本发明另一方面提供了制备式(Ie)化合物的方法：
其中：
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立地选用，为0至5的整数；
所述方法包括以式(IXa)化合物处理式(IIa)化合物，其中R4、R5、R6和R7如上文定义，
以得到式(Ie)化合物。
本文还包括下述此类方法，其中：
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；
R7为C1至C6烷基；且
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基。
本文还包括下述此类方法，其中：
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素和C1至C6烷基；
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；且
R7为-CH2CH3。
本发明另一方面提供了制备式(If)化合物的方法：
其中：
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
各个R9和R10独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12a、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立选用，为0至5的整数；
所述方法包括以式(IXa)化合物处理式(IIa)化合物，其中R4、R5、R6和R7如上文定义，
以得到式(If)化合物。
本文还包括下述此类方法，其中：
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4为氢；
R5为C1至C6烷基；
R6为氢；
R7为C1至C6烷基；且
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基。
本文还包括下述此类方法，其中：
R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、卤素和C1至C6烷基；
R4为氢；
R5为-CH2CH3；
R6为氢；且
R7为-CH2CH3。
本文进一步提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型。所述晶型在粉末X射线衍射图中具有选自约7.1；或约12.1；或约16.1；或约17.5；或约23.5的以2θ度数表示的特征峰的任意一个。
本发明另一方面提供了一种(R)-6-环戊基-6(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型在粉末X射线衍射图中具有选自约7.1和约12.1；或约7.1和约16.1；或约7.1和约17.5；或约7.1和约23.5；或约12.1和约16.1；或约12.1和约17.5；或约12.1和约23.5；或约16.1和约17.5；或约16.1和约23.5；或约17.5和约23.5的以2θ度数表示特征峰。
本发明另一方面提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型在粉末X射线衍射图中具有选自约7.1、约12.1和约16.1；或约7.1、约12.1和约17.5；或约7.1、约12.1和约23.5；约12.1、约16.1和约17.5；或约12.1、约16.1和约23.5；或约16.1、约17.5和约23.5；或约7.1、约17.5和约23.5；或约7.1、约12.1和约23.5；或约7.1、约16.1和约23.5的以2θ度数表示的特征峰。
本发明另一方面提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型在粉末X射线衍射图中具有约7.1、约12.1、约16.1、约17.5和约23.5以2θ度数表示的特征峰。
本文还提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型在固态NMR光谱中具有约154.6、约153.0、约151.2、约146.4、约146.0、约121.6、约120.4、约119.7、约118.8、约110.2、约100.7和约100.3以ppm表示的特征峰。
在另一实施方式中，提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型具有在约162℃至约165℃范围内的熔融温度。
本文还提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型具有任意数量的在上述粉末X射线衍射图中的任意特征峰和任意数量的在上述固相NMR光谱中的任意特征峰的任意组合。例如在一实施方式中，提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-d]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型在粉末X射线衍射图中具有约7.1以2θ度数表示的特征峰和在固相NMR光谱中具有约154.6以ppm表示的峰。
在另一实施方式中，提供了一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型，所述晶型在粉末X射线衍射图中具有约7.1以2θ度数表示的特征峰、在固相NMR光谱中具有约154.6以ppm表示的峰并具有在约162℃至约165℃范围内的熔融温度。
本发明还涉及一种治疗经HCV感染的哺乳动物(诸如人)的C型肝炎病毒(HCV)的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施予一定量能有效治疗HCV的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐。在其它实施方式中，提供了下述方法，其中所述(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型在粉末X射线衍射图案中具有选自约7.1；或约12.1；或约16.1；或约17.5；或约23.5以2θ度数表示的特征峰中的任意一种。
本发明另一方面提供了治疗被C型肝炎病毒感染的哺乳动物(诸如人)的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施予C型肝炎病毒抑制量的(R)-6-环戊基-6(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐。在其它实施方式中，提供了下述方法，其中所述(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型在粉末X射线衍射图中具有选自约7.1；或约12.1；或约16.1；或约17.5；或约23.5以2θ度数表示的特征峰中的任意一种。。
本文还提供了含有(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐和药学上可接受载剂的药学组合物。在其它实施方式中，提供了下述药学组合物，其中所述(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型在粉末X射线衍射图中呈现具有选自约7.1；或约12.1；或约16.1；或约17.5；或约23.5以2θ度数表示的特征峰中的任意一种。
本文进一步提供了用于治疗哺乳动物(诸如人)中C型肝炎病毒(HCV)的药学组合物，所述组合物包含一定量能有效治疗经感染哺乳动物的C型肝炎病毒的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐和药学上可接受载剂。在其它实施方式中，提供了下述药学组合物，其中所述(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型在粉末X射线衍射图中具有选自约7.1；或约12.1；或约16.1；或约17.5；或约23.5以2θ度数表示的特征峰中的任意一种。
本发明还涉及抑制经HCV感染的哺乳动物(诸如人)中C型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施予C型肝炎病毒复制抑制量的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐。在其它实施方式中，提供了下述方法，其中所述(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型在粉末X射线衍射图中具有选自约7.1；或约12.1；或约16.1；或约17.5；或约23.5以2θ度数表示的特征峰中的任意一种。
本发明还涉及(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐在制备用于治疗被C型肝炎病毒感染的哺乳动物的药物的用途。所述药物可包含C型肝炎病毒抑制量的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐，和药学上可接受载剂或多种载剂。在其它实施方式中，提供了下述药物，其中所述(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型在粉末X射线衍射图中具有选自约7.1；或约12.1；或约16.1；或约17.5；或约23.5以2θ度数表示的特征峰中的任意一种。
本文所用术语“包含”和“包括”以开放形式使用，并无限制含义。
本文所用术语“氢”指取代基“-H”。
本文所用术语“C1至C6烷基”指具有直链或支链片段且含有1至6个碳原子的饱和单价烃基。所述基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。
本文所用该术语“C3至C8环烷基”指具有总共3至8个碳环原子(但无杂原子)的饱和或部份饱和、单环或稠环或螺环多环结构。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、Ldamantin和类似基团。本文所用术语“环戊基”指由5个碳原子和9个氢原子组成的环烷基，且可由化学式
代表。
本文所用术语“C6至C10芳基”指通过除去一个氢而由芳香族烃衍生且含总共6至10个碳原子的基团。本文所用术语“苯基”和符号“Ph”指C6H5基团。
本文所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。所述术语“fluoro”指氟，“chloro”指氯，“bromo”指溴和“iodo”指碘。
术语“氰基”指-C≡N基团，其中在碳原子与氮原子之间有三键。氰基在本文中也被写成“-CN”。
术语“三氟甲基”指-CF3基团。
本文中关于化学转化或一系列化学转化所使用的术语“处理”指化学过程，其中使2种或多种反应物彼此接触以实现化学反应、改变或转化。例如当反应物A和反应物B彼此接触以得到新的化学化合物C时，据称A已被B“处理”得到C。
本文所用术语“保护”指一种方法，所述方法中，化学化合物中的官能团被非反应性官能基以选择方式掩盖从而在所述化学化合物的别处发生选择性反应。所述非反应性官能团在本文中被称为“保护基团”。例如，本文中使用的术语“羟基保护基团”指可选择性地掩盖羟基(-OH)的反应性的基团。本文所用术语“合适保护基团”指适用于制备本发明化合物的保护基团。这类基团通常使用不会干扰主体化合物其它片段的温和反应条件而被选择性导入并除去。适用于本发明过程及方法的保护基团是本领域技术人员公知的。例如适于Ldamanti(-OH)基团的保护基团包括，但不限于，三烷基甲硅烷基醚(诸如-Si(CH3)3)、烷基醚(诸如-CH3)、未经取代和经取代的苄醚(诸如-CH2C6H5和对-甲氧基苄基醚)。这些保护基团的化学性质、导入方法和其去除方法可以在例如T.Greene and P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到。本文所用术语“脱除保护作用的”、“经脱除保护作用”或“脱除保护作用”意指由化合物去除保护基团的过程。
本文所用术语“水解”、“水解的”、“水解作用”及“经水解的”全部意指一种化学反应，在该反应中，酯、酰胺或两者皆可通过诸如可存在于酸性或碱性水溶液中的质子(H+)或羟基阴离子(-OH)的作用而转化成对应的羧酸衍生物。
本文所用术语“离去基团”指通常可以在与其所连接的原子处发生亲核取代反应的化学官能团。例如在式Cl-C(O)R酰氯(其中R为烷基、芳基或杂环)中，所述-Cl基通常称为离去基团，因为其可以在与其所连接的羰基碳处发生亲核取代反应。合适的离去基团是本领域技术人员公知的，且可包括卤基、芳香族杂环、氰基、氨基(通常在酸性条件下)、铵基、烷氧基、碳酸酯基、Ldamant基和已被与诸如碳化二酰亚胺的化合物的反应而活化的Ldamanti基。例如合适的离去基团可包括，但不限于，氯、溴、碘、氰基、咪唑和已与碳化二酰亚胺(诸如二环己基碳化二酰亚胺)(可选在诸如羟基苯并三唑添加剂的存在下)或碳化二酰亚胺衍生物发生反应的Ldamanti基。
术语“组合试剂”指可用于影响所需化学反应的化学试剂或必要时时一种以上试剂。对特定试剂或试剂组合的选择取决于本领域技术人员熟知的因素，它括，但不限于：反应物的特性、反应物中存在的其它官能团、用在特定化学反应中的溶剂、进行化学反应的温度和纯化所需化学反应产物的方法。对影响特定化学反应所需试剂或试剂组合的选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不需大量实验就可进行此项选择。在本发明中，式(IV)化合物可采用例如丙二酸衍生物(诸如丙二酸酯)的阴离子进行处理。例如式(IV)化合物可采用丙二酸酯镁(诸如丙二酸乙酯镁)进行处理以得到式(III)化合物。在这种情况下，该丙二酸酯镁可称为“试剂”。如果丙二酸酯镁原位制备且在未经分离或进一步纯化下使用，则其可称为“组合试剂”。
本文所用术语“碱”指所谓的Bronsted-Lowry碱。Bronsted-Lowry碱为可以接受存在于反应混合物中的酸的质子(H+)的试剂。Bronsted-Lowry碱的实例包括，但不限于，无机碱，诸如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾和碳酸铯；有机碱，诸如三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺、二环己基胺、吗啉、吡咯烷酮、哌啶、吡啶、4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)和咪唑。
本文所用该术语“酸”指合适的Bronsted-Lowry酸和Lewis酸二者。Bronsted-Lowry酸为能够为存在于反应混合物中的碱提供质子(H+)的化合物或试剂。Bronsted-Lowry酸包括无机酸和有机酸。无机酸包括，但不限于，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硝酸。有机酸包括，但不限于，磺酸(诸如甲磺酸、三氟甲磺酸和对-甲苯磺酸)和羧酸(甲酸、乙酸和苯甲酸)。Lewis酸为能够通过配位反应接受得自对应Lewis碱的电子对而形成所谓Lewis加成物的化学化合物。Lewis碱为能够为对应Lewis酸提供电子对的化学化合物。合适的Lewis酸包括，但不限于，氯化铝(III)、氯化钛(II)、氯化钛(IV)、氯化锡(II)和氯化锡(IV)。
本文所用术语“手性、非外消旋碱”指可以以对映异构体形式存在但不以与其对应的反向对映异构体等量的形式存在的碱性化合物。例如化合物2-苯基甘胺醇以反向构型的两种对映异构体形式存在，即所谓的(R)-和(S)-对映异构体。如果(R)-和(S)-对映异构体等量存在，则该混合物被称为具有“外消旋性”。然而，如果一种对映异构体的存在量大于另一种对映异构体，则该混合物被称为具有“非外消旋性”。
术语“立体异构体”指具有相同化学构造，但其原子或基团的空间排列不同的化合物。更详细地，术语“对映异构体”指彼此镜像不能重叠的化合物的两种立体异构体。本文所用术语“外消旋”或“外消旋混合物”指特定化合物的对映异构体的1∶1混合物。另一方面，术语“非对映异构体”涉及包含两个或多个非对称中心且彼此不互为镜像的一对立体异构体之间的关系。
本文所用术语“立体化学富集的”产物指一种反应产物，其中特定立体异构体的存在量在统计学上明显大于另一种可能的立体异构产物。例如其中一种对映异构体的含量高于另一种对映异构体的产物构成了立体化学富集的产物。类似地，其中一种非对映异构物的含量高于其余非对映异构体的产物也构成了立体化学富集的产物。本文所包含的方法和过程据称可得到“立体化学富集的”产物。在这种情况下，本文所包含的方法和过程从立体异构化合物的混合物开始进行，开始时，所有可能的立体异构体近似等量存在，并且可得到产物，所述产物中，至少一种立体异构体的存在量在统计学上明显大于其余立体异构体。
本文所用术语“非对映异构”指包含两个或多个非对称中心且彼此不互为可重叠镜像的一对立体异构体之间的关系。本文所用短语“非对映异构盐”或“非对映异构盐类”指非对映异构化合物的盐，其中“非对映异构体”如本文定义。
本文所用术语“外消旋”指含1∶1对映异构体的组合物。本文所用术语“不等(scalemic)”指含不等量对映异构体的组合物。例如含本发明化合物(R)-和(S)-对映异构体的1∶1混合物的组合物被称为外消旋组合物或混合物。作为附加实例，含本发明化合物(R)-和(S)-对映异构体的2∶1混合物的组合物被称为不等组合物或混合物。已明确地预期到，本发明的方法可有利地用于由本发明的外消旋化合物制备本发明的不等化合物。
术语“拆分作用”和“拆分”指由立体异构体的混合物(诸如含特定化合物的两种对映异构体的外消旋混合物)物理分离立体异构化合物的方法。本文所用“拆分作用”和“拆分”意指部分拆分或完全拆分二者。
本文所用术语“分离”或“经分离”指使至少两种不同化学化合物彼此物理离析的方法。例如如果进行化学反应且产生至少两种产物，(A)及(B)，则使(A)和(B)彼此离析的方法被称为“分离”(A)和(B)。已明确地预期到，本发明该等分离作用可以是部分分离或完全分离，这通过本领域技术人员已知的分析技术和本文所描述的那些来测定。
本文所用术语“转化”指使用原料进行化学反应以产生不同化学产物。例如如果使化学反应物(A)和(B)彼此发生反应以产生产物(C)，则原料(A)和(B)据称已被“转化”成产物(C)或据称(A)被“转化”成(C)或(B)被“转化”成(C)。
本文所用术语“合适的反离子”指与存在于本发明化合物中的离子的电荷相反的离子，结果总复合物或盐为电中性。例如如果本发明的化合物含有总数为负1(-1)电荷，则合适反离子可以是具有总数为正1(+1)电荷，从而可以使该复合物或盐得到总数为中性电荷的离子。合适的正(+)反离子的实例包括，但不限于，钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铯离子(Cs+)和质子化胺(诸如质子化三乙胺、质子化二环己胺、质子化吗啉或质子化吡啶)。或者，如果本发明的化合物含有总数为正1(+1)电荷，则合适的反离子可以是具有总数为负1(-1)电荷，从而可以使该复合物或盐得到总数为中性电荷的离子。合适的负(-)反离子的实例包括，但不限于，氟离子(F-)、氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、碘离子(I-)、氢氧根(-OH)和乙酸根(-O-C(O)CH3)。本发明的化合物(包括用在本发明方法中的化合物)中的合适反离子也可具有一个以上与此化合物相关的单一电荷。例如如果本发明的化合物含有负1(-1)电荷，而合适的反离子可含有正2(+2)电荷，则两个具有负1电荷的本发明化合物与一个合适的反离子相关连。具有一个以上正电荷的合适反离子的实例包括，但不限于，钙(Ca2+)。最后，也已预期到，本发明的化合物可含有一个以上电荷，结果需要一个以上合适反离子从而使复合物或盐的总数为中性。例如本发明的化合物可含有一个以上负1(-1)电荷，结果需要两个合适反离子(各自具正1(+1)电荷)从而使复合物或盐的总数为中性。
术语“经取代的”指特定基团或片段具有一个或多个取代基。术语“未经取代的”指特定基团不具有取代基。术语“可选取代的”指特定基团未经取代或经一个或多个取代基取代。
本发明各个立体异构化合物的溶液可使平面偏振光旋转。在本发明化合物命名中使用的符号“(+)”或“(-)”表示如使用本领域技术人员已知的技术测定所知，特定立体异构体的溶液可以沿着(+)或(-)方向使平面偏振光旋转。
本文所用术语“HCV”指C型肝炎病毒(丙肝病毒)。
术语“抑制C型肝炎病毒”和“抑制C型肝炎病毒复制”指通过使HCV复制抑制量的本发明化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物与C型肝炎病毒接触而抑制C型肝炎病毒在诸如哺乳动物(诸如人)的体外或体内复制。可通过对哺乳动物施予C型肝炎病毒抑制量的本发明化合物而在诸如哺乳动物(诸如人)的体内进行上述抑制作用。可使用本领域技术人员已知的方法测定抑制HCV病毒在诸如哺乳动物(诸如人)体外或体内复制所需的本发明化合物量。例如可单独或作为药学上可接受配制品的一部份对哺乳动物施予一定量的本发明化合物。然后可由哺乳动物抽取血样，并使用本领域技术人员已知的方法对试样中C型肝炎病毒的含量进行定量。与施予本发明化合物前血液中C型肝炎病毒的含量比较，试样中C型肝炎病毒数量的减少代表对哺乳动物中C型肝炎病毒复制的抑制作用。对哺乳动物施予本发明的化合物可以为单一剂量形式或为连续数天一系列剂量形式。
本文所用术语“HCV抑制药剂”指(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐。
本文所述术语“HCV抑制量”指当对哺乳动物(诸如人)施予时，足以抑制C型肝炎病毒复制的本发明化合物的用量。
本文所用术语“HCV聚合酶抑制量”指当使化合物与酶接触时，足以抑制C型肝炎病毒聚合酶作用的本发明化合物的用量。
除非另有声明，本文中所用与对受HCV感染的哺乳动物的治疗相关的术语“治疗”指使该术语所适用失调症或病症的演变过程或所述失调症或病症的一个或更多个症状逆转、减轻、抑制，或防止所述失调症或病症或所述失调症或病症的一个或更多个症状。除非另有声明，本文所用术语“治疗”指治疗行为，如直接在上文所定义的“治疗”。
除非另有声明，本文所用术语“药学上可接受盐”包括可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的酸。本身为碱性的本发明化合物能与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸为，可形成以下无毒性酸加成盐的酸：即含药理上可接受阴离子的盐，诸如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙Ldamanti、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、Ldamanti、己二磺酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸(glycollylarsanilate)盐、己基间苯二酸盐、海巴敏(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、帕莫酸盐(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、Ldamantin/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodode)和戊酸盐。
短语“治疗上有效量”、“有效量”和“HCV-抑制量”意指，当对需要治疗的哺乳动物施予时，足以通过抑制HCV RNA复制诸如用于增强抗癌疗法或通过抑制造成中风、头部创伤和神经变性疾病的神经毒性而减轻伤害或病症，以达到治疗目的的本发明药剂量。在本发明方法中所用特定HCV抑制剂的治疗上有效量可根据以下因素而不同：诸如特定HCV抑制剂、病症及其严重性、需要治疗的哺乳动物种类和特征，该用量可由技术人员常规测定。
附图说明
图1为晶型(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的说明性粉末X射线衍射图。
图2为晶型(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的说明性固态NMR光谱图。
图3为晶型(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的说明性差示扫描量热图。
具体实施方式
根据本领域常规，本文结构式中的符号
描述片段或取代基与核构或主链结构连接点的键。根据另一常规，在本文一些结构式中，碳原子和其所结合的氢原子并未明确示出，例如代表甲基、
代表乙基、
代表环戊基等。
本发明的化合物可以以数种互变异构体的形式存在。例如，如下(A)中所示，本发明的化合物可以以两个酮基存在于化合物的环上的形式存在。或者，如下化合物(B)和(C)中所示，本发明的化合物可以以至少两种不同烯醇的形式存在。这3种形式处于平衡状态，且本发明的化合物可以同时以一种以上这些形式存在。例如，在本发明的特定化合物中，特定百分率的分子可以存在于形式(A)中，而其余部分存在于形式(B)和(C)中。在本发明的特定化合物中哪一种形式占主导取决于数个因素，其包括，但不限于，化合物是否为固体、液体或结晶形式，化合物是否溶解在溶剂中，溶剂的种类，环境温度和相对湿度。已明确地预期到，当本发明的化合物以特定形式，例如形式(A)，表示时，同时也包括所有互变异构体，例如形式(B)和(C)。
本发明的化合物可具有非对称碳原子。本文中可使用实线实楔形线或虚楔形线
描述本发明化合物的碳-碳键。用实线描述与非对称碳原子的结合键表示，在该碳原子上包括所有可能的立体异构体。用实或虚楔形线描述与非对称碳原子的结合键表示，仅包括唯一的所示立体异构体。本发明的化合物可含有一个以上非对称碳原子。在这些化合物中，用实线描述与非对称碳原子的结合键表示，包括所有可能的立体异构体。用实现描述在本发明的化合物中与一个或更多个非对称碳原子的结合键并用实或虚楔形线描述在同一化合物中与其它非对称碳原子的结合键意指，存在非对映异构体的混合物。
可通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或分段结晶法，将非对映异构混合物根据其物理化学性的差异而分离成单独的非对映异构体。分离对映异构体可通过如下步骤；通过与合适的旋光性化合物(例如手性、非外消旋碱)反应而将对映异构混合物转化成非对映异构混合物，将非对映异构体分离出来，并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构混合物和纯对异构体，被认为是本发明的一部份。
或者，可通过非对称合成法而制成对映异构富集形式的本发明的单独立体异构化合物。可使用本领域技术人员已知的技术进行非对称合成，诸如使用市售或容易制备的非对称原料利用本领域技术人员已知的方法，使用可以在合成方法完成时被去除的非对称佐剂或可使用酶催化进行中间体化合物的拆分。对这些方法的选择可取决于下述因素，其包括，但不限于，原料的可用性、方法的相对效率和该方法是否适用于含特定官能团的本发明的化合物。这种选择包括在本领域技术人员了解的范围内。
而且，“立体选择过程”为一种反应产物的特定立体异构体比该产物的其它可能的立体异构体优先产生的方法。对映选择性通常被定量为如下所定义的“对映异构过量”(ee)：[对映异构过量A(ee)％＝(对映异构体A％)-(对映异构体B％)]，其中A和B为由原料形成的对映异构产物。
当本发明的化合物含有非对称碳原子时，其衍生物盐、前体药物和溶剂化物可以以单一立体异构体、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物包括在本发明之范围内。
如本领域技术人员通常所知，光学纯的化合物为对映异构纯的化合物。根据本发明，光学纯的化合物优选包含至少90％(80％对映异构过量)，更优选含有至少95％(90％e.e.)，甚至更优选含有至少97.5％(95％e.e.)，最优选含有至少99％(98％e.e.)的单一立体异构体。
已使用粉末X射线衍射法(PXRD)、固态NMR(ssNMR)和差示扫描量热法(DSC)表征本发明所含晶型。本领域技术人员认识到，X射线衍射图、固态NMR光谱和差示扫描量热扫描可能有测量误差，其取决于所使用的测定条件。更详细地，通常已知X射线衍射图中的强度可根据所使用的测定条件而波动。应当进一步了解到，相对强度也根据实验条件而发生变化，因此，不应当考虑强度的确切数量级。此外，常规X射线衍射图的衍射角度的测量误差通常为约0.1(以2θ度数表示)，且应当考虑将上述测量误差度适用于上述衍射角。而且，在固态NMR光谱中的ppm测量误差通常为约0.2ppm，且应当考虑将上述测量误差度适用于上述衍射角。此外，所有与固态NMR光谱中峰相关的“ppm”与晶体Ldamantine的外标相关，其高场共振被设定为29.5ppm。因此，应当了解到，本发明的晶型并不限于所提供的X射线衍射图、ssNMR光谱或DSC线迹与本文附图所述X射线衍射图、ssNMR光谱或DSC线迹相同的晶型。所提供的X射线衍射图、ssNMR光谱或DSC线迹与附图所述基本上相同的任何晶型都属于本发明范围。确定X射线衍射图、ssNMR光谱或DSC线迹的基本特性的能力是本领域技术人员应当具备的。
如果用在本发明方法中的衍生物为碱，则所需盐可通过本领域已知的任何合适方法而制成，所述方法包括使用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对-甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果用在本发明方法的衍生物为酸，则所需盐可通过本领域已知的任何合适方法而制成，所述方法包括使用无机或有机碱，诸如胺(伯、仲或叔)、碱金属或碱土金属氢氧化物等，以处理游离酸。合适盐的说明性实例包括有机盐，其衍生自氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨水、伯、仲和叔胺、和环状胺(诸如哌啶、吗啉和哌嗪)；以及无机盐，其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明的化合物的制备方法如下。应当理解到，本文所述方法的细节仅为本领域技术人员可用于制备本发明化合物方法的代表。在所要求保护的发明的其它方面中，合适替代物和等同物，包括可替换的试剂、溶剂和温度，可由本领域技术人员立即想到并用于制备本发明的化合物，而不需大量实验。因此，以下说明并不会且不应视为对所要求保护的本发明的范围以任意方式进行限制。
如下式(Ia)化合物可通过式(II)化合物(其中R1和R2如本文定义)与式(IXa)化合物进行反应来制备，
其中：
R1为C1至C6烷基或C3至C6环烷基；
R2a、R2b和R2c各自独立选自氢、卤素、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OR12a、-CF3、-CN和-NR12aR12b；
R4选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R5选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R6选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R7选自氢、C1至C6烷基、-(CR9R10)nR11、-CF3、卤素、-OR12a、-CN和-NR12aR12b；
R9和R10各自独立地选自氢和C1至C6烷基，或R9和R10与它们所连接地原子一起形成C3至C6环烷基；
各个R11独立地选自氢、C1至C6烷基、卤素、-OR12、-CN、-CF3和-NR12aR12b；
各个R12a和R12b独立地选自氢和C1至C6烷基；且
各个n被独立选用，为0至5的整数；
这些反应通常在还原剂(诸如硼烷源或在合适催化剂存在下的氢)存在下进行。合适的硼烷源包括，但不限于，二硼烷、硼烷-THF、硼烷-二甲硫、硼烷-三甲胺配合物、硼烷-二甲胺配合物、硼烷叔-丁基胺配合物和硼烷-吡啶配合物。在还原剂(诸如氢)的存在下适用的催化剂包括，但不限于，镍、钯、铂、铑和钌。而且，该反应在不会干扰所需化学反应的溶剂中或溶剂混合物中进行。而且，合适的溶剂包括本领域技术人员已知可以与反应条件兼容的溶剂，其包括烷酯和芳酯、烷醚、杂环醚和芳醚、烃、烷醇和芳醇、烷基卤化化合物和芳基卤化化合物、烷腈或芳腈、烷酮和芳酮和非质子杂环溶剂。例如合适的溶剂包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正-丁酯、甲基异丁基甲酮、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔-戊醇、乙酸、二乙醚、甲基-叔-丁基醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔-丁醇、正-丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯和吡啶，或上述溶剂的任意混合物。另外，水可作为共溶剂，其限制条件为不会干扰所需转化。最后，上述反应可以在约0℃至约75℃范围内的温度下，优选在约-20℃至约32℃范围的温度下，最优选在室温或环境温度下进行。对特定还原剂、溶剂和温度的选择可取决于数个因素，其包括，但不限于，特定反应物的特性和存在于所述反应物中的官能团。这种选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
或者，式(Ia)化合物可通过使式(II)化合物与式(Ixb)化合物(其中X为合适的离去基团)进行反应来制成。合适的离去基团包括，但不限于，卤(诸如氯、溴和碘)和活化酯(诸如甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯和甲苯磺酸酯)。可以在合适碱的存在下进行上述反应。合适碱包括，但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾、二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)、吡啶、三乙胺、三丁胺、三乙醇胺、N-甲基吗啉、N-乙基-N，N-二异丙胺和4-N，N-二甲氨基吡啶。而且，合适的溶剂包括本领域技术人员已知可以与反应条件兼容的溶剂，包括烷醚、杂环醚和芳醚、烃、烷基卤化化合物和芳基卤化化合物、烷腈或芳腈和非质子杂环溶剂。例如合适的溶解包括，但不限于，二甲氧基乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、二乙醚、甲基-叔-丁基醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、乙腈、苄腈、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任意混合物。另外，水可作为共溶剂，其限制条件为不会干扰所需转化。最后，所述反应可以在约0℃至约150℃范围内的温度下，优选在约0℃至约32℃范围内的温度下，最优选在室温或环境温度下进行。这种选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
式(II)化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，
可通过使式(III)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义且R14为C1至C6烷基或苄基)与合适的酸或碱进行反应来制备。
适用于上述反应的碱包括无机碱及有机碱。合适的无机碱包括，但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钾和碳酸铯。所述碱优选为碳酸钾。合适的有机碱包括，但不限于，吡啶、三乙胺、三丁胺、三乙醇胺、N-甲基吗啉、N-乙基-N，N-二异丙胺、DBU和4-N，N-二甲氨基吡啶。该反应也可以在催化量的合适酸的存在下进行。合适的酸包括Bronsted-Lowry酸和Lewis酸二者。而且，这些反应通常在不会干扰所需化学反应的溶剂中或溶剂混合物中进行。而且，合适的溶剂包括本领域技术人员已知可以与反应条件兼容的溶剂，包括烷酯和芳酯、烷醚、杂环醚和芳醚、烃、烷醇和芳醇、烷基卤化化合物和芳基卤化化合物、烷腈或芳腈、烷酮和芳酮和非质子杂环溶剂。例如合适的溶剂包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正-丁酯、甲基异丁基甲酮、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔-戊醇、乙酸、二乙醚、甲基-叔-丁基醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔-丁醇、正-丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任意混合物。另外，水可作为共溶剂，其限制条件为不会干扰所需转化。最后，所述反应可以在约0℃至约110℃范围内的温度下，或在约25℃至约100℃范围内的温度下，或在约35℃至约75℃范围内的温度下，或在约45℃至约55℃范围内的温度下，或在约50℃下进行。对特定溶剂和温度的选择可取决于数个因素，其包括，但不限于，特定反应物的特性和存在于所述反应物中的官能团。这种选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
或者，式(II)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义)可通过使式(III)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义且R14为氢)与合适的试剂或组合试剂进行反应以实现环化来制成。
上述反应可以在能将羧化-OH基团转化成合适的离去基团(诸如氯或咪唑基)的试剂或组合试剂的存在下进行。术语“合适的离去基团”指当合适亲核基团(诸如羟基)与式(III)化合物中羧基上的羰基碳反应时，可被取代的化学基团。所述合适的离去基团可通过使式(III)化合物与本领域技术人员已知的合适试剂或组合试剂进行反应而导入式(III)化合物(其中R14为氢)。例如可以使式(III)化合物(其中R14为氢)与碳酰氯(ClC(O)Cl)、三碳酰氯((Cl)3C(O)(Cl)3)、SOCl2或(COCl)2进行反应以得到所谓酰氯，也就是说，在所述化合物中，羧羟基已被氯原子取代。而且，可以使式(III)化合物转化成其中羧羟基被另一种合适的离去基团(诸如咪唑基)取代的化合物。该化合物可使用合适的试剂或组合试剂(诸如羰基二咪唑)来制备。该反应可以在合适碱(诸如三乙胺)存在下和在不会干扰所需化学反应的非质子溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)中进行。而且，该反应可以在约-78℃至约75℃范围内的温度下，或在约0℃至约50℃范围内的温度下，或在约0℃至约25℃范围内的温度下进行。对将该羧基转化成酰氯的合适试剂、合适溶剂和合适温度的选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
然后式(III)化合物，其中羧羟基己被转化成合适的离去基团(例如酰氯)，可以在合适碱存在下通过反应转化成式(II)化合物。合适的碱包括，但不限于，无机碱和有机碱。合适的无机碱包括，但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸铯。合适的有机碱包括，但不限于，吡啶、三乙胺、二乙基异丙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶。而且，合适的溶剂包括本领域技术人员已知可以与反应条件兼容的溶剂，包括烷酯和芳酯、烷醚、杂环醚和芳醚、烃、烷醇和芳醇、烷基卤化化合物和芳基卤化化合物、烷腈或芳腈、烷酮和芳酮和非质子杂环溶剂。例如合适的溶剂包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正-丁酯、甲基异丁基甲酮、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔-戊醇、乙酸、二乙醚、甲基-叔-丁基醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔-丁醇、正-丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任意混合物。对影响所需转化的活化剂、溶剂、碱和温度的特别选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
如下所示，可由式(IV)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢或合适的保护基团且R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)，或由式(IVa)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢或合适和保护基团且L为合适的离去基团)来制成式(III)化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢或合适的保护基团且R14为C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代，。
可以使其中R13为氢的式(IV)化合物与可将羧羟基转化成合适的离去基团-OA的试剂或组合试剂进行反应。所述离去基团包括活化酯(诸如各种苯甲酰酯，例如2，6-二硝基苯甲酰酯或全氟苯甲酰酯)，混合酸酐或由羧基与碳化二酰亚胺(诸如二乙基碳化二酰亚胺或二异丙基碳化二酰亚胺)进行反应所衍生的的中间体。可以在约-78℃至约100℃的温度下，或约0℃至约75℃范围内的温度下，或约0℃至约50℃范围内的温度下，在不会干扰所需化学反应的溶剂(诸如氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃)中，通过羧基与合适试剂(诸如碳化二酰亚胺)进行反应来制成上述中间体化合物。含有合适的离去基团-OA的式(IV)化合物可被离析处理或可在下一步中进行反应而不需进一步纯化。含有合适的离去基团-OA的化合物可与试剂或组合试剂进行反应以得到式(III)化合物。所述合适的试剂包括，但不限于：丙二酸根阴离子，其由丙二酸酯衍生物采用合适的碱进行去质子化反应而衍生；和丙二酸酯镁，诸如丙二酸甲酯镁和丙二酸乙酯镁。而且，合适的溶剂包括本领域技术人员已知可以与反应条件兼容的溶剂，包括烷酯和芳酯、烷醚、杂环系醚和芳醚、烃、烷醇和芳醇、烷基卤化化合物和芳基卤化化合物、烷腈或芳腈、烷酮和芳酮和非质子杂环溶剂。例如合适的溶剂包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正-丁酯、甲基异丁基甲酮、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔-戊醇、乙酸、二乙醚、甲基-叔-丁基醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔-丁醇、正-丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任意混合物。而且，该反应在约0℃至约150℃范围内，或约0℃至约75℃范围内，或约20℃至约75℃范围内，或约25℃至约50℃范围内的温度下，或在约40℃下进行。对试剂或组合试剂群、溶剂或各种溶剂和温度的特定选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
或者，式(III)化合物可由式(IV)化合物(其中R13为C1至C6烷基、Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)通过与试剂或组合试剂进行反应而制成。所述合适的试剂包括，但不限于，丙二酸酯镁，诸如丙二酸甲酯镁和丙二酸乙酯镁。合适的试剂包括，但不限于，丙二酸根阴离子，其由丙二酸酯衍生物经合适碱进行去质子化反应而衍生；和丙二酸酯镁，诸如丙二酸甲酯镁和丙二酸乙酯镁。而且，合适的溶剂包括本领域技术人员已知可以与反应条件兼容的溶剂，包括烷酯和芳酯、烷醚、杂环醚和芳醚、烃、烷醇和芳醇、烷基卤化化合物和芳基卤化化合物、烷腈或芳腈、烷酮和芳酮和非质子化杂环溶剂。例如合适的溶剂包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正-丁酯、甲基异丁基甲酮、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔-戊醇、二乙醚、甲基-叔-丁基醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔-丁醇、正-丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任意混合物。而且，该反应在约0℃至约150℃范围内，或约0℃至约75℃范围内，或约20℃至约75℃范围内，或约25℃至约50℃范围内的温度下，或在约40℃下进行。对试剂或组合试剂、溶剂或各种溶剂和温度的特定选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
另外，式(III)化合物可由式(IVa)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢或合适的保护基团且L为合适的离去基团)通过与试剂或组合试剂进行反应而制成。合适的离去基团包括，但不限于：氯、溴、碘和咪唑。具有合适离去基团的化合物可由式(IV)化合物，其中R13为-OH，通过与能够用L替代羧羟基的活化试剂或组合活化试剂进行反应而制成。所述活化试剂包括，但不限于，二氯亚砜(SOCl2)、碳酰氯、三碳酰氯、草酰氯和羰基二咪唑。这些反应通过在不会干扰所需化学反应的碱(诸如三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶或4-N，N-二甲氨基吡啶)的存在下进行。此外，该反应在不会干扰所需化学反应的非质子传递溶剂(诸如四氢呋喃、甲基丁基醚、二异丙醚、二乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中进行。而且，该反应在约-78℃至约100℃范围内，或约-50℃至约100℃范围内，或约0℃至约75℃范围内，或约0℃至约50℃范围内，或约0℃至约25℃范围内的温度下进行。在式(IV)化合物转化成式(IVa)化合物后，式(IVa)化合物可以与能够将该式(IVa)化合物转化成式(III)化合物之一的试剂或组合试剂进行反应。所述合适的试剂包括，但不限于，丙二酸酯镁，诸如丙二酸甲酯镁和丙二酸乙酯镁。这些反应在不会干扰所需化学反应的溶剂(诸如二乙醚、甲基叔-丁基醚和四氢呋喃或其混合物)中或溶剂混合物中进行。此外，该反应在约0℃至约100℃范围内，或约0℃至约75℃范围内，或约20℃至约75℃范围内，或约25℃至约50℃范围内的温度下或在约40℃下进行。对试剂或组合试剂、溶剂或各种溶剂和温度的特定选择在本领域技术人员所能了解的范围内，且不须要大量实验。
式(IV)、(IVa)化合物或其合适的活化衍生物与试剂或组合试剂进行反应以得到式(III)化合物的步骤需要导入合适保护基团，P1，以保护式(IV)化合物的叔羟基。该保护基团应当可以在能选择性保护所述羟基的条件下导入式(IV)化合物。所述试剂和条件为本领域技术人员所熟知，且可以在例如T.Greene and P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到。例如可以将甲硅烷基保护基(诸如三异丙基甲硅烷基)导入式(IV)化合物内，以选择保护所述叔羟基。可以例如在碱(诸如三乙胺)的存在下在非质子传递溶剂(例如氯仿)中使用活化硅烷(诸如三异丙基甲硅烷基氯)以导入上述基团。然后可以使被保护的式(IV)化合物如上所述进行反应，以得到为被保护形式的式(III)化合物。接着经保护的化合物(III)可以使用本领域技术人员已知的条件进行脱保护。例如如果式(III)化合物中的叔羟基基团采用例如甲硅烷基醚保护，则可使用氟化物源(例如四丁基氟化铵)，在约0℃至约100℃范围内，或约0℃至约25℃范围内的温度下在溶剂(诸如THF)中脱保护。式(IV)化合物中的叔羟基是否需要在转化成式(III)化合物前进行保护处于本领域技术人员所能了解的范围内，且可进行该项选择而不需大量实验。
试剂，诸如丙二酸酯镁、丙二酸甲酯镁或丙二酸乙酯镁，可商购或可使用本领域技术人员已知的方法而制成。如下示，丙二酸乙酯镁可通过使乙氧化镁与丙二酸乙酯进行反应而制成。
式(IV)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢且R13为氢)可由式(IV)化合物
其中R13为C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代，通过在水性溶剂中采用合适的酸或碱进行水解而制成。合适的碱包括，但不限于，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。合适的酸包括，但不限于，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸和硫酸。这些反应可以在不会干扰所需化学反应的溶剂中或溶剂混合物中进行，所述溶剂包括，但不限于，二乙醚、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙酸和叔-丁醇。在这些反应中，最好使用水作为共溶剂。而且，这些反应通过在约-78℃至约50℃范围内，或约-35℃至约50℃范围内，或约-35℃至约25℃范围内的温度下进行。
如下示，式(IV)化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢或合适的保护基团且R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代，可通过使式(V)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义)与式(X)化合物(其中R13为氢，C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代)进行反应而制成。
这些反应可在强碱存在下首先与式(X)化合物进行反应而得到阴离子。适于该反应的强碱包括六甲基二甲硅烷基叠氮锂(LiHMDS)、六甲基二硅叠氮钠、六甲基二硅叠氮钾、二异丙基胺锂和二异丙基氨基镁。而且，该反应可以在不会干扰所需化学反应的溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括，但不限于，式(X)化合物的纯溶液、二乙醚、甲基叔-丁醚和四氢呋喃。此外，该反应可以在约-78℃至约25℃范围内，或约-50℃至约25℃范围内，或约-35℃至约25℃范围内，或约-35℃至约0℃范围内的温度下进行。
或者，如下示，式(IV)化合物可通过使式(V)化合物与下式甲硅烷基烯酮缩醛(其中R为例如C1至C6烷基且R13如上文定义)进行反应而制成。这些反应可以在催化量或化学计量的合适Lewis酸的存在下进行，所述Lewis酸包括，但不限于，氯化锂(III)、氯化钛(II)、氯化钛(IV)、氯化锡(II)和氯化锡(IV)。而且，该反应可以在不会干扰所需化学反应的溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括，但不限于，二乙醚、甲基叔-丁醚、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃。此外，该反应可以在约-78℃至约25℃范围内，或约-50℃至约25℃范围内，或约-35℃至约25℃范围内，或约-35℃至约0℃范围内的温度下进行。
可以拆分或立体异构富集式(IV)化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢或合适的保护基团且R13为氢。该化合物可以通过使其与手性非外消旋碱进行反应以形成非对映异构盐的混合物来进行立体异构富集。然后可使用本领域技术人员熟知的技术(诸如分段结晶)分离上述非对映异构盐。例如可以使非对映异构盐的混合物溶解在合适溶剂中，然后一种非对映异构盐可由溶液中结晶，此后将其收集、洗涤并干燥。合适的手性、非外消旋碱包括胺碱，其包括，但不限于以下各种化合物中的一种对映异构体：顺式-1-氨基-2-茚满醇、辛可尼汀、1-氨基茚满、叔-亮胺醇、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄胺和2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。例如可以在合适溶剂(诸如四氢呋喃)中，使式(IV)化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义，P1为氢或合适的保护基团(诸如三烷基甲硅烷基醚)且R13为氢，与(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇进行反应以得到非对映异构盐的混合物。然后可以使含有非对映异构盐的混合物的溶液缓慢冷却，以使得仅一种非对映异构盐可大量溶解在冷却溶剂中。接着其余得非对映异构盐可以以结晶固体形式从溶液中沉淀出来，该晶体含有一种基本上纯的非对映异构盐。然后可从沉淀的非对映异构盐或从残留在溶液中的非对映异构盐来获得所欲立体异构富集的式(IV)化合物。接着其中R13为氢的式(IV)化合物可由基本上纯的非对映异构盐通过通过与合适的酸性化合物(诸如柠檬酸)进行反应而获得。
式(X)化合物，其中R13为氢、C1至C6烷基、-Si(C1至C6烷基)3或-CH2(C6至C10芳基)，其中所述C6至C10芳基可选被至少一种选自卤素、C1至C6烷基、-OH、-OCH3和-N(C1至C6烷基)2的取代基取代，可商购或可根据本领域技术人员已知的方法而制成。
式(V)化合物(其中R1、R4、R5、R6和R7如上所定义)可以通过使式(VI)化合物(其中R1如上所定义)与式(VII)化合物(其中R4、R5、R6和R7如本文定义且X为适于用在经钯催化(经Pd-催化)的Heck型偶联反应中的基团)进行反应而制成。可使用钯基催化剂进行Heck型偶联反应。合适的催化剂包括，但不限于，Pd(Oac)2、PdCl2和Pd(PPh3)4。而且，该反应可以在碱的存在下进行，所述碱诸如为三乙胺、乙酸钠、乙酸锂、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。这些反应可以在不会干扰所需化学反应的溶剂中进行。而且，合适的溶剂包括本领域技术人员已知可以与反应条件兼容的溶剂，包括烷酯和芳酯、烷醚、杂环醚和芳醚、烃、烷醇和芳醇、烷基卤化化合物及芳基卤化化合物、烷腈或芳腈、烷酮和芳酮、酰胺和非质子杂环溶剂。例如合适的溶解包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正-丁酯、甲基异丁基甲酮、二甲氧基乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔-戊醇、乙酸、二乙醚、甲基-叔-丁基醚、二苯醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔-丁醇、正-丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任意混合物。然后，这些反应可以在约0℃至约150℃范围内，或约25℃至约150℃范围内，或约25℃至约100℃范围内，或约45℃至约100℃范围内，或约45℃至约75℃范围内的温度下进行。最后，在式(VII)化合物中，X为适于用在Heck型反应中基团。合适的基团包括氯、溴、碘和三氟甲磺酸酯基(-OSO2CF3)。
式(VII)化合物可商购或可通过本领域技术人员已知的方法而制成。
如下示，式(VI)化合物(其中R1如上所定义)可通过使式(X)化合物(其中R1如上所定义)与式(XI)化合物(其中M为合适金属)进行反应而制成。
在式(XI)化合物中，M选自合适金属，诸如镁衍生物(诸如溴化镁)或锂。这些反应可以在非质子传递溶剂，诸如二乙醚、甲基叔-丁基醚或四氢呋喃，中进行。此外，这些反应可以在约-78℃至约50℃范围内，或约-78℃至约25℃范围内，或约-78℃至约0℃范围的温度下进行。
式(XI)化合物，其中M为合适的金属基团，可商购或可通过本领域技术人员已知的方法而制成。例如可以由溴乙烯和合适镁前驱体(诸如镁金属或活化Reike镁)而制成其中M为-MgBr的式(XI)化合物。这些反应可以在约0℃至约25℃范围内的温度下在非质子传递溶剂，诸如二乙醚、甲基叔-丁基醚或四氢呋喃，中进行。其中M为锂的式(XI)化合物可以由卤化乙烯(诸如溴乙烯或碘乙烯)和合适的烷基锂试剂(诸如丁基锂或叔-丁基锂)而制成。这些反应可以在约0℃至约25℃范围内的温度下在非质子传递溶剂，诸如二乙醚、甲基叔-丁基醚或四氢呋喃，中进行。
式(X)化合物，其中R1如上所定义，可商购或可通过使式(XII)化合物(其中L为合适的离去基团)与式(XIII)化合物(其中R1如上所定义且M为合适金属)进行反应而制成。在式(XII)化合物中，L为合适的离去基团，诸如-N(CH3)2基团。在式(XIII)化合物中，M为合适的金属，诸如-MgBr或Li。该反应可以在约0℃至约25℃范围内的温度下在非质子传递溶剂(诸如二乙醚、甲基叔-丁基醚或四氢呋喃)中进行。
式(XII)化合物可商购或可通过本领域技术人员已知的方法而制成。
式(XIII)化合物，其中M为合适的金属，可商购或可通过本领域技术人员已知的方法而制成。例如式(XIII)化合物，其中M为-MgBr，可以由乙烯溴和合适的镁前驱体(诸如镁金属或活性Rieke镁)而制成。该反应可以在约0℃至约25℃范围内的温度下在非质子传递溶剂(诸如二乙醚、甲基叔-丁基醚或四氢呋喃)中进行。式(XIII)化合物，其中M为Li，可以由合适的卤化物(诸如溴化物或碘化物)和合适烷基锂试剂(诸如丁基锂或第三-丁基锂)而制成。该反应可以在约0℃至约25℃范围内的温度下在非质子传递溶剂(诸如二乙醚、甲基叔-丁基醚或四氢呋喃)中进行。
式(IX)化合物，诸如下述(Ixa)化合物，可商购或可使用本领域技术人员已知的方法而制成。例如式(Ixa)化合物可通过如下步骤制成：使羟基乙酸与氨基胍碳酸氢盐进行反应以得到(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇。然后使该产物与2，4-戊二酮进行反应以得到(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲醇，接着使用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧和碘苯二乙酸酯氧化以得到5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛。
可根据本领域技术人员可利用的任意一种可接受的模式施予(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐。合适投药模式的说明性实例包括口服、鼻内投药、非肠道投药、局部投药、透皮投药和直肠投药。优选口服和静脉递送。
可以以任何合适的药剂形式的药学组合物施予(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮之结晶型或其药学上可接受盐。合适的药剂形式包括固体、半固体、液体或LdamantineL配制品，诸如片剂、散剂、胶囊、塞剂、悬浮液、脂质体和气溶胶。HCV抑制剂可使用任何方法被制成溶液。例如HCV抑制剂可以采用酸(例如1M HCl)溶解，并采用合适量的5％右旋糖在水(D5W)中的溶液稀释，以得到所需最终浓度(例如约15mM)的HCV抑制剂。或者，可使用含约15mM HCl的D5W溶液，以提供合适浓度的HCV抑制剂溶液。而且，可使用例如1％的羧甲基纤维素(CMC)溶液将HCV抑制剂制成悬浮液。
制备药学组合物的合适药剂形式的可接受方法是已知的或由本领域技术人员按常规决定。例如可根据药物化学家所采用的常用技术来制被药学制剂，所述技术包括以下步骤：诸如混合、粒化和当需要压成片剂形式；或混合、填充和溶解各种成份以得到适于口服、非肠道投药、局部投药、阴道内投药、鼻内投药、支气管内投药、眼内投药、耳内投药和/或直肠投药的所需产物。
根据最终用途，本发明的药学组合物还包括合适的佐剂、稀释剂、媒剂和载剂，以及其它药学上的活性剂。药学上可接受的固体或液体载剂、稀释剂、媒剂或佐剂可用在药学组合物中。固体载剂的实例包括淀粉、乳糖、硫酸钙达门亭(calcium sulfate damantin)、白土、蔗糖、滑石、明胶、果胶、阿拉伯树胶(acacia)、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载剂的实例包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水。该载剂或稀释剂可包括合适的长效物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其可单独使用或与蜡组合使用。当使用液体载剂时，该制剂可以为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液(例如溶液)或非水性或水性液体悬浮液的形式。
药学组合物的药剂可含有至少治疗有效量的HCV抑制剂，且优选由一个或多个药学剂量单位组成。可通过任何已知或合适的施予药剂的方法，对需要通过抑制HCV的活性来进行治疗的哺乳动物(例如人)施予选定剂量，所述方法包括，例如以软膏或乳剂进行局部投药、口服、例如以塞剂进行直肠投药、通过注射进行非肠道投药、静脉内投药、或通过阴道内、鼻内、支气管内、耳内或眼内输液进行连续投药。当组合物与细胞毒害性药物一起施予时，该组合物可以在细胞毒害性药物被导入以前、同时和/或以后施予。然而当该组合物连同放射疗法进行施予时，优选在开始放射疗法以前施予该组合物。
制备各种具有特定量活性化合物的方法是已知的或对本领域技术人员是明显的。例如见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easter，Pa.，第15版(1975)。
应当认识到，在本发明药学组合物中的HCV抑制剂的实际剂量可根据所配制的特定组合物、投药方式和特定投药部位，以及待治疗的宿主和病症而选择。就特定病症而言，最佳剂量可由本领域技术人员使用常规剂量测定试验来确认。就口服而言，例如可用剂量为约0.001至约1000毫克/kg体重，或约0.1至约100毫克/kg体重，或约1至约50毫克/kg体重，或约0.1至约1毫克/kg体重，该治疗过程以适当间隔重复。文中所述药学配制品的剂型可含有一定量的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐，该用量本领域技术人员认为是适当的。例如该剂型可含有约1毫克至约1500毫克的化合物或其药学上可接受盐，可含有约20毫克至约1600毫克，或约5毫克至约1500毫克，或约5毫克至约1250毫克，或约10毫克至约1250毫克，或约25毫克至约1250毫克，或约25毫克至约1000毫克，或约50毫克至约1000毫克，或约50毫克至约750毫克，或约75毫克至约750毫克，或约100毫克至约750毫克，或约125毫克至约750毫克，或约150毫克至约750毫克，或约150毫克至约500毫克的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物。
(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐可以作为单独疗法来使用，或可包含一种或多种其它抗病毒物质，例如选自以下的物质：例如HCV抑制剂，诸如干扰素alphacon-1、天然干扰素、干扰素β-la、干扰素ω、干扰素γ-1b、聚乙二醇修饰形式的INF-α(Pegasys或PEG-INTRON)、白介素-10(interleukin-10)、BILN 2061(丝氨酸蛋白酶)、金刚烷胺(Symmetrel)、胸腺素α-1、利巴韦林(ribavirin)、比拉啶(viramidine)；HIV抑制剂，诸如奈非那韦(nelfinavir)、地拉韦定(delavirdine)、茚地那韦(indinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、沙奎那韦(saquinavir)和泰诺福韦酯(tenofovir)。可通过同时、连续或个别施予治疗所用的个别组分而达成上述联合疗法。
虽然本发明的实施方式通过参考以下特定实施例来阐明，但是本领域技术人员可认识到，可通过本发明的常规实验和实践对所述实施例进行改变和修正。因此，本发明并非受限于下述实施例，而是通过所附加的权利要求书及其等同物来限定。
除非另有声明，在以下实例中，所有在本明书和权利要求书中所用的的成份、性质(诸如分子量)、反应条件等的量在所有实例中应当被理解为通过术语“约”而进行修正。因此，除非另有声明，在以下说明书和所附权利要求书中所揭示的数值参数为可根据通过本发明所获得的所需性质而进行变化的近似值。至少且没有对与本权利要求书的范围等同的应用进行限定，各数值参数至少应该根据所报道的有效数字的数值并应用常规的近似方法进行解释。
实施例
在下述实施例中，除非另有声明，以下说明中的所有温度为摄氏度(℃)，并且除非另有声明，所有份数和百分比为重量比。
除非另有声明，各种原料和其它试剂由商业供应商诸如AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，提供，且不需要进一步纯化即可使用。
下述反应在环境温度(除非另有声明)下，在无水溶剂中，在氮气、氩气正压力下或使用干燥管进行。在玻璃布底的硅胶60℉254平板(Analtech(0.25毫米))上进行薄层色谱分析并采用合适的溶剂比(v/v)洗脱。通过高压液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)分析反应，并通过对原料的消耗进行判断来终止反应。通过紫外线、磷钼酸染色或碘染色使TLC平板显像。
在以300MHz操作的Bruker仪器上记录1H-NMR光谱，且在75MHz下记录13C-NMR光谱。使用氯仿(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d6(2.50ppm和39.52ppm)作为参考标准，得到DMSO-d6或CDCl3溶液的NMR光谱(以ppm表示)。若必要，可使用其它NMR溶剂。当报道波峰的多重性时，使用以下缩写：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰。所给出的耦合常数以赫兹(Hertz)表示。
以纯油，KBr小球或CDCl3溶液的形式在Perkin-Elmer FT-IR分光计上记录红外线光谱，且以波数(厘米-1)表示。使用LC/MS以APCI或ESI电离方法获得质谱。所有熔点未经校正。
在以下实施例和制备方法中，“Et”指乙基，“Ac”指乙酰基，“Me”指甲基，“Ph”指苯基，“HCl”指盐酸，“EtOAc”指乙酸乙酯，“Na2CO3”指碳酸钠，“NaOH”指氢氧化钠，“NaCl”指氯化钠，“Net3”指三乙胺，“THF”指四氢呋喃，“H2O”指水，“NaHCO3”指碳酸氢钠，“K2CO3”指碳酸钾，“MeOH”指甲醇，“i-PrOAc”指乙酸异丙酯，“MgSO4”指硫酸镁，“DMSO”指二甲基亚砜，“CH2Cl2”指二氯甲烷，“MTBE”指甲基叔-丁基醚，“DMF”指二甲基甲酰胺，“CH3CN”指乙腈，“KOH”指氢氧化钾，“CDI”指羰基二咪唑，“DABCO”指1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，“IPE”指异丙醚，“L-DBTA”指二苯甲酰基-L-酒石酸、“IPAC”指乙酸异丙酯，“h”指小时，“min”指分钟，“mol”指摩尔和“rt”指室温。
实施例1：(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇的羟基乙酸盐的制备方法
添加羟基乙酸(1升，在水中70％，11.51摩尔)至5升烧瓶内。分批添加氨基胍碳酸氢盐(783.33克，5.755摩尔)以控制明显起泡。当添加固体时，由于吸热溶解该溶液冷却。添加期间，温和地加热溶液以维持内部温度为25℃。氨基胍碳酸氢盐添加完成后10分钟，小心地添加浓硝酸(6.8毫升)。将该溶液加热至内部温度为104-108℃(温和回流)22小时。中断加热，并在搅拌下使溶液冷却。在约81℃的内部温度下，固体开始结晶。该内温正好在80℃以下后，缓慢添加乙醇(纯，375毫升)至该混合物内。在内部温度已冷却至约68℃后，利用冰/水浴加速冷却。冷却至低于室温后，该溶液变得浓稠，但仍可搅拌。在T＜10℃下搅拌该浆液2小时，然后过滤并用乙醇(先用冷的900毫升，然后用的室温下的250毫升)冲洗该固体。该固体在真空烘箱(约25毫米Hg，45至50℃)中干燥整夜，得到815.80克(75％)羟基乙酸盐形式的(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇。1H(300MHz，d6-DMSO)：3.90(s，2)、4.24(s，2)。
实施例2：(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲醇的制备方法
将(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇的羟基乙酸盐(99.93克，0.526摩尔)、2，4-戊二酮(0.578摩尔，60毫升)、乙酸(6.70毫升)和EtOH(550毫升)装入2升3口烧瓶内。将该混合物加热至轻微回流。添加上述试剂后一小时，使所形成的溶液冷却至环境温度，并添加CH2Cl2(500毫升)和Celite(25.03克)。搅拌一小时后，使该混合物通过已填充Celite(20克)的4”布氏漏斗过滤，并用EtOH(100毫升)冲洗。将该溶液蒸馏至5容积，然后冷却至0℃保持1至2小时。过滤该浆液，并用冷EtOH(2×100毫升)冲洗滤饼。干燥固体，得到76.67克(81.7％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.57(s，3)、2.71(d，3，J＝0.8)、4.63(非均匀d，2，J＝5.7)、5.49(t，1，J＝6.2)、7.13(d，1，J＝0.8)。
实施例3：5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛的制备方法
将CH2Cl2(5.1升)、(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲醇(680克，3.816摩尔)和碘苯二乙酸盐(1352克，4.197摩尔)依次装入10升反应器内。当该碘苯二乙酸盐溶解时，具有明显的吸热现象(通常下降至15-16℃)。将保温护套设定至23℃。将该混合物温热至环境温度，并一次性地添加Tempo(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧，自由基，43.75克，0.28摩尔)。搅拌该反应，直到通过HPLC测定剩余5％起始醇为止。一旦原料小于约5％，开始发现被过度氧化的产物。使该反应进一步完成，导致所需产物的总产率降低。对于该反应，在2.75小时内完成所需反应。然后将MTBE(5.1升)缓慢添加至反应器内，其导致产物沉淀，并再搅拌该浆液30分钟。将混合物过滤，用1∶1DCM/BTBE(2×1升)洗涤两次，并在50℃下在真空烘箱中干燥整夜，得到500.3克(74％)接近白色的固状5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.64(s，3)、2.78(d，3，J＝0.8)、7.36(d，1，J＝0.9)、10.13(s，1)。
实施例4：1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备方法
将LiBr(112.42克，1.2944摩尔)、1-环戊基-丙-2-烯-1-醇(89.84克，0.7119摩尔)、DMAc(625毫升)和H2O(55.0毫升)依次装入含有4-溴-2，6-二乙基吡啶(250.0克，0.6472摩尔)经氮气吹扫的5升3口烧瓶内。将混合物冷却至5-10℃，然后用N2吹扫(液面下)30分钟。将Et3N(198.5毫升，1.4242摩尔)和Pd(Oac)2(3.63克，0.0162摩尔)装入该烧瓶内，继而小心地吹扫上部空间。加热该反应，直到内部温度达到95℃。在95℃下搅拌3小时后，取出一等份并通过HPLC分析，结果表明＞99％已转化成1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮。然后使该反应冷却至30℃20分钟。将H2O(1500毫升)和MTBE(1500毫升)装入该烧瓶内。充分搅拌该溶液5分钟，然后使该混合物沉降并移除水层。将Celite(62.50克)和Darco G-60(6.25克)加入有机层内。在20至25℃下搅拌该浆液20分钟。然后使用装有Celite的布氏漏斗过滤该浆液。用MTBE(250毫升)冲洗滤饼。用5％碳酸氢钠溶液(500毫升)萃取有机层并分离各相。将该有机层转移至5升3口烧瓶内，并添加MTBE，以得到总反应体积为1750毫升。再添加MTBE(1500毫升)并在大气下蒸馏，直到内部体积达到1750毫升。冷却至40℃以下后，取出试样，进行水含量的分析。冷却至20-25℃后，添加MTBE(250毫升)以使总体积达到2000毫升，并将根据上述过程制成的1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮(130毫克)的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的晶体加入以为该溶液播种。在25分钟内添加二苯甲酰基-L-酒石酸(231.89克，0.6472摩尔)在THF(900毫升)中的溶液。使该浆液造粒1小时，过滤该混合物，并用MTBE(450毫升)洗涤滤饼。在50℃下在真空烘箱内干燥该固体12小时，得到366.70克(92％产率)标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.19(t，6，J＝7.6)、1.47至1.81(m，8)、2.73(q，4，J＝7.6)、2.73至2.98(m，5)、5.86(s，2)、7.00(s，2)、7.55至7.63(m，4)、7.68至7.75(m，2)、7.98至8.04(m，4)。
实施例5：3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的制备方法
将1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐(174.95克，0.2832摩尔)、MTBE(875毫升)、水(875毫升)和三乙醇胺(113.0毫升，0.8513摩尔)装入3升3口烧瓶内。在室温下搅拌2小时后，取出一等份水相，并通过HPLC分析，结果表明检测不到原料。将该溶液移至分液漏斗内，并分离各层。丢弃下部水相，并用水(150毫升)洗涤上部有机相。该有机层添加至进行蒸馏的烧瓶内。蒸馏该溶液，使其降至约183毫升，并取出一等份以进行水含量的分析。该1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮(理论wt＝73.47克)在MTBE中的无水溶液在下一步中直接使用。
将LiHMDS(在THF中1.0M，355毫升，0.355摩尔)装入干净的2升3口烧瓶内，并用氮气吹扫。将该烧瓶冷却至-34℃。然后将EtOAc(35毫升，0.3583摩尔)装入加料漏斗内，并将该试剂缓慢添加至反应容器内，添加速率可维持该容器处于低温。EtOAc完全添加后，将1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮溶液(得自先前反应的粗制MTBE溶液，理论产量73.47克，0.2832摩尔)装入另一加料漏斗内，并用THF(无水，5毫升)冲洗。将该1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮溶液缓慢添加至该反应烧瓶内，添加速率可维持内部低温。完成添加后5分钟，取出一反应等份并通过HPLC分析，结果表明1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮的含量＜1％。完成酮添加后10分钟，使浴温转变至0℃。一旦内部温度已被温热至-10℃，添加1M NaOH(510毫升)。NaOH溶液完全添加后，将该反应加热至50℃。21小时后，使该反应溶液冷却至30℃以下，并取出一等份双层并分析反应是否完全。将该混合物添加至含有MTBE(350毫升)的分液漏斗内，并充分混合各相并分离。将一等份有机相通过HPLC分析，结果证明没有大量产物，因此丢弃该层。将水相添加至具有CH2Cl2(350毫升)的烧瓶内。将浓HCl水溶液(约100毫升)缓慢添加至该水相，直到pH＝5。将该混合物倒回分液漏斗内并充分混合。分离各相，并用CH2Cl2(150毫升)第二次萃取该水层。合并各有机层，并装入干净的烧瓶内，进行蒸馏。蒸馏该溶液，使其体积降至370毫升，然后通过添加多份溶剂THF进行置换，然后在各次添加后继续蒸馏至370毫升。当该蒸馏上端温度在65℃下稳定30分钟时，取出一等份并通过1H NMR分析，结果表明THF∶CH2Cl2比率为12.5∶1。该3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸在THF中的溶液直接用在下一步骤中。
实施例6a：(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐的制备方法
将3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸(得自上一步骤的粗产物，理论产量95.28克，0.1792摩尔，在约300毫升中)、(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(38.03克，0.1792摩尔)和THF(415毫升)依次装入2升3口烧瓶内。添加根据该过程制成的(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐晶种，并将该混合物搅拌，加热至65℃，然后维持于该温度下16小时。将该浆液缓慢冷却至室温，并搅拌至少1小时。过滤该浆液，并用THF(100毫升)冲洗滤饼。该滤液((S)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸在THF中的溶液)在下一过程中直接使用。将固体干燥，得到67.09克(42％)接近白色的结晶固体状的(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐。该产物的手性HPLC分析表明，该(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐对(S)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐的比率为92.1∶7.9。
HPLC条件：固体溶解在甲醇中。HPLC条件：Chirobiotic TAG柱，4.6×250毫米，40℃柱室，流率＝0.5毫升/分钟，流动相＝100％MeOH(0.05％TEA，0.05％HOAc)。梯度：初流率＝0.5毫升/分钟；10分钟流率＝0.5毫升/分钟；10.10分钟流率＝2.00毫升/分钟；35分钟流率＝2.00毫升/分钟；36分钟流率＝0.5毫升/分钟。在265纳米处报道百分率。保留时间：(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇＝＞30分钟；(S)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸＝5.8分钟；(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸＝7.2分钟。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.19(t，6，J＝7.6)、1.38至1.62(m，8)、1.65至1.75(m，2)、1.93至2.07(m，1)、2.23(d，1，J＝14.4)、2.31(d，1，J＝14.4)、2.56(m，2)、2.64(q，4，J＝7.6)、2.91至2.99(m，1)、3.22(dd，1，J＝5.8，11.1)、3.42(dd，1，J＝4.8，11.1)、4.77(d，1，J＝6.2)、6.0(brs，6)、6.84(s，2)、7.62(d，2，J＝8.7)、8.20(d，2，J＝8.8)。
实施例6b：(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐的重结晶
将(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐(66.20克，0.1245摩尔)和2B EtOH(970毫升纯EtOH+5毫升甲苯)装入2升3口烧瓶内。搅拌该浆液，并加热至回流。在回流下保持40分钟后，所有固体已溶解，并将该溶液冷却至内部温度为约65℃30分钟。然后采用标题化合物的晶体为该溶液播种。使该溶液冷却至50℃并额外维持2小时。然后2小时内使该溶液缓慢冷却至室温约。在室温下再搅拌该冷溶液10小时。然后过滤混合物，并用2B EtOH(75毫升)冲洗固体。使固体干燥，得到52.72克(80％)接近白色结晶固体状的产物，然后该产物在50℃下在氮气流下真空(30毫米Hg)干燥12小时。手性HPLC分析表明，产物具有96％的ee。为测定e.e，使固体溶解在MeOH中。HPLC条件：Chirobiotic TAG柱，4.6×250毫米，40℃柱室，流率＝0.5毫升/分钟，100％MeOH(0.05％TEA，0.05％HOAc)。梯度：初流率＝0.5毫升/分钟；10分钟流率＝0.5毫升/分钟；10.10分钟流率＝2.00毫升/分钟；35分钟流率＝2.00毫升/分钟；36分钟流率＝0.5毫升/分钟。在265纳米处报道百分率。保留时间：(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇＝＞30分钟，(S)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸＝5.8分钟，(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸＝7.2分钟。
实施例7：由(S)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸制备1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮的方法
将(S)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸(得自最后步骤的粗制产物，理论产量15克，0.0470摩尔，在约200毫升THF中)的溶液和乙醇(100毫升，1.7126摩尔)装入烧瓶内。缓慢添加H2SO4(5.0毫升，0.0938摩尔)至溶液内。在回流下加热该溶液18小时。当通过HPLC判定该反应完成时，使该溶液冷却并添加至具有0.5M NaOH(400毫升)的分液漏斗内，然后用MTBE(200毫升)萃取。分离各相，并用水性乙酸H2O(100毫升H2O+3.0毫升HOAc)洗涤有机层。分离各相，并用0.5M NaOH(100毫升)洗涤有机层。分离各层，并用饱和NaCl水溶液(25毫升)洗涤有机层。在常压下蒸馏有机层，使其内部体积降至150毫升。通过添加甲苯(100毫升)、蒸馏至200毫升内部体积这样的常压蒸馏而使溶剂被甲苯置换，并重复该过程两次以上。将最终溶液蒸馏至内部体积为130毫升。取出一等份并通过KF滴定进行分析。使溶液冷却至室温，并一次性添加KotBu(在THF中1.0M，4.7毫升，0.0047摩尔)的溶液。5分钟后，取出一等份并通过HPLC进行分析。添加该溶液至具有1M HCl(60毫升)的分液漏斗内。充分混合各相并分离，该过程使产物转移至水相。用水(10毫升)萃取有机相一次，并合并水相。丢弃有机相。添加MTBE(60毫升)和1M NaOH(70毫升)至水相内，并充分混合各相。分离各相，并用饱和NaCl水溶液(25毫升)萃取有机相。添加MTBE使其体积高达125毫升。使该溶液冷却至室温，并采用1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐晶体(根据实施例4制备)为该溶液播种。在另一单独的容器中，使L-DBTA(16.89克，0.0471摩尔)溶解在THF(65毫升)中。在45分钟内将L-DBTA溶液添加至1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮溶液中，并粒化该浆液一小时。过滤浆液，并用MTBE(50毫升)洗涤滤饼。使固体干燥，得到19.54克近似白色固体状的1-环戊基-3-(2，6-二乙基吡啶-4-基)丙-1-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐(67％)。
实施例8a：(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备方法
将CH2Cl2(200毫升)和H2O(100毫升)装入含有(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐(20.00克，0.0376摩尔)、已被氮气吹扫过的烧瓶内。使用40％水性柠檬酸(10毫升)将该混合物的pH调整至pH 4.75，并搅拌60分钟。使各层沉降30分钟并分离。将CH2Cl2(50毫升)装入上部(水)层内，搅拌15分钟，然后使其沉降。使该有机层与第一有机层合并，并用硫酸钠干燥。在减压下浓缩该干燥的有机层。使(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸残余物溶解在THF(47毫升)中，并在5分钟内将该溶液添加至羰基二咪唑(9.00克，0.0555摩尔)和4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，0.45克，0.0037摩尔)在THF(106毫升)中的浆液内。一旦酰基-咪唑的形成完成后，在5分钟内将该溶液添加至丙二酸乙酯钾(12.57克，0.0738摩尔)和氯化镁(7.38克，0.0775摩尔)在106毫升THF中的浆液内。在20至25℃下搅拌该浆液30小时。取出一等份并通过HPLC进行分析，结果表明96％已转化成5-环戊基-7-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(R)-乙酯。将H2O(64毫升)和MTBE(118毫升)装入烧瓶内。充分搅拌该混合物5分钟，然后使其沉降，并除去水(下)层。将盐水(52毫升)加入有机层内。充分搅拌该混合物5分钟，然后使其沉降，并除去水(下)层。接着通过常压蒸馏，使甲醇(2×210毫升)取代有机层，直到总体积达到140毫升。先后添加MTBE(105毫升)和粉末状碳酸钾(7.65克，0.0554摩尔)，并将该浆液加热至回流12小时。冷却至40℃后，添加MTBE(140毫升)和水(140毫升)。充分搅拌该混合物5分钟，然后使其沉降，并分离水(下)层。用水(30毫升)萃取有机层，并合并水层。添加CH2Cl2(140毫升)至该水层，并使用40％水性柠檬酸(29毫升)将pH调整至6.4。用CH2Cl2(25毫升)第二次萃取水层。然后通过常压蒸馏使合并的有机层完全被MTBE(140毫升最终体积)取代，使其冷却，并缓慢添加至二苯甲酰基-D-酒石酸(9.92克，0.0277摩尔)在MTBE(100毫升)中的溶液内。将该浆液加热至回流一小时，然后使其冷却至20-25℃。过滤该混合物，并用MTBE(50毫升)冲洗滤饼。在50℃下在真空烘箱内干燥固体12小时，得到16.40克(62％)标题化合物。
实施例8b：(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备方法
将CH2Cl2(500毫升)和H2O(250毫升)装入含有(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐(50.00克，0.0940摩尔)、已被氮气吹扫的烧瓶内。使用40％水性柠檬酸(21毫升)将所形成悬浮液的pH调整至pH 4.6-4.8(经测定，优选pH为4.75)，并搅拌30分钟。使各层沉降30分钟并分离。将CH2Cl2(100毫升)加入上(水)层内，搅拌15分钟并使其沉降。使该有机层与第一有机层合并。再将CH2Cl2(100毫升)加入上(水)层内，搅拌15分钟，并使其沉降。使该有机层再与第一有机层合并。取出各个合并有机层和水层的试样进行HPLC分析。使合并的有机层常压蒸馏，直到总体积达到120毫升。加入THF(100毫升)并持续常压蒸馏，直到总体积达到120毫升。重复THF的添加和置换3次。取出试样并通过NMR和KF进行分析。在15分钟内将所形成溶液添加至CDI(22.86克，0.1410摩尔)和DMAP(1.15克，0.0094摩尔)在THF(250毫升)中的浆液内。然后用10毫升THF冲洗加料漏斗，接着将其添加至CDI浆液内。搅拌15分钟后，取出试样并通过HPLC进行分析。一旦酰基-咪唑的形成完成时，在20至25℃下在25分钟内将该溶液添加至丙二酸乙酯钾(32.00克，0.1880摩尔)和氯化镁(18.80克，0.1974摩尔)在250毫升THF中的浆液内。在20至25℃下搅拌该浆液21小时。取出一等份并通过HPLC进行分析，结果表明96％已转化成5-环戊基-7-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-5-羟基-3-氧基庚酸(R)-乙酯。将H2O(162毫升)和MTBE(300毫升)装入烧瓶内。充分搅拌该混合物5分钟，然后使其沉降，并除去黄色水(下)层。将盐水(100毫升)装入有机层内。充分搅拌该混合物5分钟，然后使其沉降，并除去水(下)层。然后常压蒸馏有机层，使其总体积降至350毫升。添加MTBE(250毫升)，并将该溶液蒸馏至总体积为350毫升。再添加MTBE(250毫升)，并将该溶液在至少55℃的温度下蒸馏至总体积为350毫升。取出试样进行KF滴定。添加甲醇(250毫升)，然后常压蒸馏该溶液，直到总体积达到350毫升。添加甲醇(250毫升)，然后常压蒸馏该溶液，直到总体积达到350毫升并且温度达到～66℃。添加粉末状碳酸钾(19.49克，0.1410摩尔)，并将该浆液加热至回流4小时。取出试样以进行HPLC分析，结果表明＞99％完成。冷却至22℃后，添加MTBE(350毫升)和水(350毫升)。充分搅拌该混合物5分钟，然后使其沉降，并使富含产物的水(下)层离析。用水(100毫升)萃取有机层，并合并水层。将MTBE(100毫升)加入合并的水层内。充分搅拌该混合物5分钟，然后使其沉降并使富含产物的水(下)层离析。添加CH2Cl2(350毫升)至该水层，并使用40％水性柠檬酸(75毫升)将pH调整至6.0-6.4。用CH2Cl2(100毫升)第二次萃取该水层。然后常压蒸馏合并的有机层，使其总体积为250毫升。添加MTBE(400毫升)并在至少55℃的温度下常压蒸馏该溶液，直到最终体积达到250毫升。使该溶液冷却至20至25℃后，在10分钟添加所制成的二苯甲酰基-D-酒石酸(23.58克，0.0658摩尔)在MTBE(125毫升)中的溶液。将所形成浆液加热至回流4小时，然后使其冷却至20至25℃，并再搅拌4小时。过滤该浆液，并用MTBE(125毫升)冲洗滤饼。在50℃下在真空烘箱内干燥固体12小时，得到38.19克(58％)标题化合物。HPLC条件：取出等份试样并溶解在CH3CN/H2O(40∶60)中。HPLC条件：Kromasil C4柱，5微米，4.6×150毫米，40℃柱室，流率＝1.0毫升/分钟，40％CH3CN/60％水溶液(1.0毫升，70％HclO4在1升H2O中)等度洗脱液。在254纳米处报道百分率。近似滞留时间：(R)-3-环戊基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-羟基戊酸＝3.4分钟；5-环戊基-7-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(R)-乙酯＝7.3分钟；(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮＝3.9分钟；D-DBTA＝5.5分钟。
实施例9a：(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的制备方法
将(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐(该物质含有1.5当量DBTA反离子，4.00克，理论产量0.00454摩尔)、2-MeTHF(40毫升)、MTBE(40毫升)和水(20毫升)装入烧瓶内。添加5％NaHCO3水溶液(约20毫升)，直到pH为7.4。使用少量的40％柠檬酸溶液将该溶液逆向调节至pH＝7.2。分离各相，并用2-MeTHF(25毫升)萃取水性层。在Na2SO4上干燥合并的有机层，并浓缩成油。该油可直接用于随后的缩合步骤。添加甲醇(32毫升)至该粗制的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮内，并使该溶液冷却至-40℃。添加吡啶-硼烷配合物(1.30毫升，0.01287摩尔)和5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛(1.41克，0.00800摩尔)至该冷溶液内。在45分钟内将该溶液温热至0℃，然后再搅拌2小时。通过添加水(10毫升)中止该反应，并在室温下搅拌该混合物整夜。添加1M HCl(10毫升)至该混合物内，并搅拌该溶液3小时。添加乙酸异丙酯(57毫升)并通过添加1MNaOH而将pH调整至7。分离各相，并用水(25毫升×2)萃取有机层。再用CH2Cl2(100毫升，2×25毫升)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的IPAc和CH2Cl2层，过滤，并浓缩，得到3.41克粗制的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮。添加乙酸异丙酯(46毫升)和EtOH(2.5毫升)至残余物内，并将该混合物加热至回流，直到形成均相。使该溶液缓慢冷却至室温，并搅拌整夜。过滤该浆液，用IPAc(13毫升)冲洗固体，并将其干燥，得到1.74克(76％)近似白色固体状的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮。
实施例9b：(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的制备方法
将该(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的二苯甲酰基-L-酒石酸盐(15.00克，0.02137摩尔)、THF(75毫升)、MeOH(75毫升)、吡啶-硼烷(4.25毫升，0.034摩尔)和5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛(5.65克，0.03207摩尔)(最后加入)装入500毫升烧瓶内。在室温下搅拌所形成混合物，并在1.25小时后取出一等份，并通过HPLC进行分析，结果表明(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮为13.5％。再持续搅拌2小时，且对一等份进行HPLC分析，结果表明残留4.8％的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮。将CH2Cl2(150毫升)和水(150毫升)装入该反应溶液内，并搅拌各相过夜。取出下层有机层，并添加CH2Cl2(25毫升)至上层水层内，充分混合各相并分离，并且丢弃水层。合并有机层并装入含有水(150毫升)和三乙醇胺(7.1毫升，0.0535摩尔)的烧瓶内，充分混合，然后分离。取出下层有机层并添加CH2Cl2(25毫升)至上层水层，充分混合各相，分离，并丢弃水层。添加水(100毫升)和1M NaOH(25毫升)至合并的有机层内，充分混合各相，分离，并丢弃下层有机层。将CH2Cl2(75毫升)加入上层水层中，并添加1N HCl，直到pH＝6.91(添加～25毫升)，充分混合各相，分离，并丢弃水层。用水(3.2体积)萃取合并的有机层。分离各层，并将有机层转移至具有75毫升体积标记线的干净烧瓶内。将该有机层常压蒸馏至75毫升。将乙酸异丙酯(75毫升×2)加入该烧瓶内，继而在各次添加后将其蒸馏至，总体积为75毫升。对该烧瓶播种并冷却至室温，然后搅拌整夜。过滤该反应，并用乙酸异丙酯(25毫升)洗涤滤饼。干燥固体，得到7.20克(67％)近似白色粉末状的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮，其在真空烘箱(于50℃下～25英寸汞柱)中干燥12小时。为进行HPLC监测，取出等份试样并使其溶解在CH3CN/H2O(40∶60)内。HPLC条件：Kromasil C4柱，5微米，4.6×150毫米，40℃柱室，流率＝1.0毫升/分钟，40％CH3CN/60％水溶液(1.0毫升，70％HclO4在1升H2O中)等度洗脱液。在254纳米处报道百分率。保留时间：(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮＝3.85分钟；(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮＝3.56分钟；DBTA＝5.14分钟；BH3·pyr＝3.36分钟。
实施例10：(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的重结晶
将(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮(10.05克，0.01995摩尔)和THF(70毫升)装入200毫升烧瓶内。搅拌该混合物并加热至30-35℃以得到均相溶液。使该溶液经由0.45微米Teflon过滤器过滤，并用THF(10毫升)冲洗。将该滤液添加至用以进行常压蒸馏的烧瓶内，并添加乙酸异丙酯(IPAC，50毫升)。通过蒸馏使该溶液浓缩至内部体积为100毫升。添加乙酸异丙酯(50毫升)，并在常压下持续蒸馏，直到内部体积达到100毫升。采用(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮为该溶液播种，并再添加IPAC(30毫升)。再次将该溶液蒸馏至内部体积为100毫升，并在约1小时使其冷却至50℃。在50℃下保持该溶液1.5小时，在约2小时内使其冷却至室温，并搅拌整夜。过滤所形成浆液，并用IPAC(30毫升)冲洗。干燥所形成固体，得到9.41克(94％)近似白色粉末状的标题化合物，其经真空干燥(50℃，～25英寸汞柱)12小时。
实施例11：对(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮晶体的表征
通过粉末X射线衍射(PXRD)、固态NMR(ssNMR)和差示扫描量热法(DSC)对使用上述方法所制成的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的固体形式进行表征。已发现该物质为晶体且不含结晶水。下文提供了各种分析的结果。
A.X射线粉末衍射
使用利用铜辐射的Siemens D5000衍射仪产生X射线粉末衍射图。该仪器配备有线型聚焦X射线管。该管电压和安培数分别被设定为38kV和38mA。发散狭缝和散射狭缝被设定为1毫米，并且接收狭缝被设定为0.6毫米。使用Sol-X能量分散X射线检测器检测经衍射的Cu Kα1辐射
以2.4°2θ/分钟(1秒/0.04°2θ步长)由3.0至40°2θ进行θ双θ连续扫描。在室温(其通常被认为约24℃至28℃)下进行分析。分析氧化铝标准物(NIST标准参考物质1976)以校准仪器。制备试样并将试样放在石英架内以进行分析。使用Bruker AXS Diffrac Plus软件2.0版本收集数据并进行分析。特征峰及其相对强度示于下表1中。代表性的粉末X射线衍射图表示在图1中。
表1.得自粉末X射线衍射图之2θ尖峰及强度值
B.去质子耦合的13C CPMAS
将约80毫克的试样紧密地压入4毫米ZrO旋转仪内。在环境温度和压力下在宽膛径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR分光计内的Bruker-Biospin 4毫米BL三重共振CPMAS探针上收集光谱。使该试样位于魔角(magic angle)处，并以15.0kHz旋转。调整扫描数以获得合适的S/N。
使用去质子耦合的交叉偏极化魔角旋转自旋实验(CPMAS)收集13C固态光谱。施加约85kHz的去质子耦合场。使用2ms的交叉偏极化接触时间。收集1024次扫描。将弛豫恢复时间(recycle delay)调整至20秒。使用Ldamantine晶体外标作为光谱的参考，将其高场共振设定为29.5ppm。特征峰及其相对强度示于下表2中。根据该结构，预期碳光谱中有29个峰。在该13C CPMAS实验中可发现至少44个具有相当均匀强度的峰和峰肩，这表示每个非对称单位存在两个分子。代表性的ssNMR光谱示于图2中。
(a)参考在29.5ppm的固相Ldamantine外部试样。
(b)被定义为峰高。强度可根据CPMAS实验参数的实际设定和试样的性质(包括该交叉偏极化和松弛速率)而变化。CPMAS强度不必定量。
(c)峰肩。
C.差示扫描量热法
使用DSC Q1000仪器(TA Instruments，New castle，DE)进行该实验。使用氮气作为吹扫气体，其在DSC室中的流率为50毫升/分钟，而在冷冻的冷却系统中的流率为110毫升/分钟。使用铟(熔点156.61℃，熔合焓28.71焦耳/克)校准该量热计的温度和室常数(cell constant)。使用具有针孔的密封铝盘，并以10℃/分钟的速率将试样(3至5毫克)加热。使用TAInstruments’Universal Analysis 2000软件(Windows Version 4.2E)进行数据分析。该试样的熔点在约162℃至约165℃范围内。热重分析表明，该试样的熔融和分解同时发生。代表性的DSC线迹示于图3中。
Claims (19)
1.一种(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐，所述晶型在粉末X射线衍射图案中具有选自约7.1、或约12.1、或约16.1、或约17.5、或约23.5的以2θ度数表示的特征峰中的任意一个。
2.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型在粉末X射线衍射图案中具有约7.1、约12.1、约16.1、约17.5、和约23.5的以2θ度数表示的特征峰。
3.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型在固态NMR光谱中具有约154.6、约153.0、约151.2、约146.4、约146.0、约121.6、约120.4、约119.7、约118.8、约110.2、约100.7和约100.3以ppm表示的特征峰。
4.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型具有在约162℃至约165℃范围内的熔融温度。
5.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型在粉末X射线衍射图中具有约7.1以2θ度数表示的特征峰，且在固相NMR光谱中具有约154.6以ppm表示的峰，并具有在约162℃至约165℃范围内的熔融温度。
6.一种药物组合物，包括如权利要求1至5中任一项所述的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐，还包括药学上可接受的载剂。
7.一种组合物，包括如权利要求1至5中任一项所述的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐，还包括一种或多种其它抗病毒物质。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述一种或多种其它抗病毒物质是HCV抑制剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述HCV抑制剂选自由干扰素alphacon-1、天然干扰素、干扰素β-1a、干扰素ω、干扰素γ-1b、聚乙二醇修饰形式的INF-α、白介素-10、BILN 2061、金刚烷胺、胸腺素α-1、利巴韦林和比拉啶构成的组。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述HCV抑制剂是聚乙二醇修饰形式的INF-α或利巴韦林。
11.如权利要求7所述的组合物，其中所述一种或多种其它抗病毒物质是HIV抑制剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述HIV抑制剂选自由奈非那韦、地拉韦定、茚地那韦、奈韦拉平、沙奎那韦和泰诺福韦酯构成的组。
13.一种产品，其包括如权利要求1至5中任一项所述的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐，还包括如权利要求7至12中任一项所定义的一种或多种其它抗病毒物质，且所述产品是用于同时、连续或分别给药的组合制剂。
14.如权利要求1至5中任一项所述的(R)-6-环戊基-6-(2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基)-3-((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)-4-羟基-5，6-二氢吡喃-2-酮的晶型或其药学上可接受盐在制造药物中的用途，所述药物用于在受C型肝炎病毒感染的哺乳动物中治疗C型肝炎病毒。
15.如权利要求7至12中任一项所述的组合物在制造药物中的用途，所述药物用于在受C型肝炎病毒感染的哺乳动物中治疗C型肝炎病毒。
16.如下结构式
的化合物、或其盐、或其互变异构体、或其溶剂化物。
17.如下结构式
的化合物、或其盐、或其互变异构体、或其溶剂化物，其中：
P1是氢或合适的保护基，
R13是氢或C1-C6烷基。
18.如权利要求17所述的化合物、或盐、或互变异构体、或溶剂化物，其是
或其盐、或其互变异构体、或其溶剂化物，其中P1如权利要求17所定义。
19.如权利要求17所述的化合物、或盐、或互变异构体、或溶剂化物，其是
或其盐、或其互变异构体、或其溶剂化物。
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