CN104844535A - 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法 - Google Patents

用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于制备以下通式的化合物的方法：

Description

用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法
技术领域
本发明总地涉及用于制备稠合杂环离子通道调节剂的有机合成方法以及由此制得的合成中间体的领域。
背景技术
晚钠电流（INaL）是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见神经和心脏病症与异常（INaL）增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，心脏的“晚钠电流”的病理生理学和药物学(Pathophysiology and Pharmacologyof the Cardiac“Late Sodium Current”),药物学和治疗学(Pharmacology and Therapeutics)119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制（INaL）的化合物用于治疗这样的病状中。
发明内容
已知通式XIIA的化合物是选择性晚钠电流抑制剂（WO2013/006485）。本文中公开了适于其生产的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了用于制备通式（XIIA）的化合物或其盐或溶剂化物的方法：
本文中公开的方法利用通式（I）的化合物，或其盐。
因此，在一个实施方案中，提供了用于制备通式（XIIA）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（IC）的化合物或其盐的反应条件下：
将通式（I）的化合物或其盐：
与通式的化合物或其硼酸酯接触；
和
b）在足以提供通式（XIIA）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（I）的化合物或其盐与通式的化合物接触，其中X是卤素或-S(O)2R5，
其中：
R1是氢或卤素；并且R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选(optionally)被一个至三个C1-4烷基取代。
在另一个实施方案中，提供了用于制备通式（XII）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下环化通式（III）的化合物或其盐：
b）在足以提供通式（XII）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（I）的化合物或其盐与通式X-R7的化合物接触，其中X是卤素或-S(O)2R5，其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氢或氮保护基团；
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酸亚胺；
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一个至三个C1-4烷基取代；
R7是-C1-6亚烃基-R8、-L-R8、-L-C1-6亚烃基-R8、-C1-6亚烃基-L-R8或-C1-6亚烃基-L-C1-6亚烃基-R8；
L是-O-、-S-、-C(O)-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)-，如果R7是-L-R8或-L-C1-6亚烃基-R8，则L不是-O-、-S-、-NHS(O)2-或-NHC(O)-；
R8是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被一个、两个或三个独立地选自由C1-6烷基、C2-4炔基、卤素、-NO2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20)(R22)、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧和-O-R20组成的组中的取代基取代；其中所述C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN和-O-R20组成的组中的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、芳基、-NO2、-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20和-O-R20组成的组中的取代基取代；
R10是氢、卤素、芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基可选被一至三个R11取代；
每个R11独立地选自由卤素、羟基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-Si(CH3)3、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、羧基、羧基酯、酰氨基、氨基、取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中；
当R20和R22连接共同的氮原子时，R20和R22可以连接形成杂环基或杂芳基环，其然后可选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-NO2、-S(O)2-R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组中的取代基取代；和
每个R26独立地选自由氢、C1-4烷基、芳基和环烷基组成的组中；其中C1-4烷基、芳基和环烷基可以进一步被1至3个独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷氧基、-CF3和-OCF3组成的组中的取代基取代。
还提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法。在一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，环化通式（III）的化合物或其盐：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氢或氮保护基团；
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酸亚胺。
在另一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括：
a）在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐去保护：
和
b）在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（II）的化合物或其盐环化，其中
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氮保护基团；
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酸亚胺。
在再另一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VI）的化合物或其盐与碱接触：
其中：
R1是氢或卤素；
X是卤素或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
在再另一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（III）的化合物或其盐与还原剂接触，
并且将通式（II）的化合物或其盐环化，以提供通式（I）的化合物或其盐，其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在另一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（IX）的化合物或其盐与酸接触，
其中：
R1是氢或卤素；
R6是氢或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
在另一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（XI）的化合物或其盐与氧化剂接触，
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在另一个实施方案中，提供了用于制备通式（IA）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（IA）的化合物或其盐的条件下，
将通式（IB）的化合物或其盐与Br2接触。
在其他实施方案中，本发明提供了在本文中用于所述方法的中间体化合物。因此，例如，一个实施方案是以下通式的化合物或其盐：
从头至尾描述了本公开内容的本发明。此外，本文中公开了本发明的具体实施方案。
具体实施方式
1.定义和通用参数
如本说明书中所用的，以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义，除非某种程度上在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子，或1至15个碳原子，或1至10个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的单价支链或无支链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团加以举例说明。
术语“取代的烷基”是指：
1）如上所定义的烷基基团，具有1、2、3、4或5个（在一些实施方案中，1、2或3个取代基）选自以下组成的组中的取代基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基以及-S(O)2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或
2）如上所定义的烷基基团，被独立地选自氧、硫和NRa的1-10个原子（例如，1、2、3、4或5个原子）中断，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以可选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或
3）如上所定义的烷基基团，其具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上所定义的1-10个原子（例如，1、2、3、4或5个原子）中断。
术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支链或无支链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团加以举例说明。
术语“取代的低级烷基”是指具有对取代的烷基所定义的1至5个取代基（在一些实施方案中，为1，2或3个取代基）的如上所定义的低级烷基，或者被对取代的烷基所定义的1，2，3，4或5个原子中断的如上所定义的低级烷基基团，或者具有如上所定义的1，2，3，4或5个取代基并且还被如上所定义的1，2，3，4或5个原子中断的如上所定义的低级烷基基团。
术语“亚烷基”是指二价的支链或无支链的饱和烃链，在一些实施方案中，具有1至20个碳原子（例如1-10个碳原子，或1，2，3，4、5或6个碳原子）。该术语通过例如亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基异构体（例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-）等基团加以举例说明。
术语“低级亚烷基”是指二价的支链或无支链饱和烃链，在一些实施方案中，具有1，2，3，4，5或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”是指具有对取代的烷基定义的1至5个取代基（在一些实施方案中，1、2或3个取代基）的如上所定义的亚烷基基团。
术语“芳烷基”是指共价连接亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基如本文中所定义。“可选取代的芳烷基”是指共价连接可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团通过苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以举例说明。
术语“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。“可选取代的芳烷氧基”是指共价连接可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳烷基基团。这样的芳烷基基团通过苯甲氧基、苯基乙氧基等加以举例说明。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子（在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子）并具有1至6个碳-碳双键（例如1、2或3个碳-碳双键）的单价支链或无支链的不饱和烃基团。在一些实施方案中，烯基基团包括乙烯基（ethenyl）（或乙烯基（vinyl），即-CH=CH2）、1-丙烯（或烯丙基，即-CH2CH=CH2）、异丙烯（-C(CH3)=CH2）等。
术语“低级烯基”是指具有2至6个碳原子的如上所定义的烯基。
术语“取代的烯基”是指具有1至5个对取代的烷基定义的取代基（在一些实施方案中，1、2或3个取代基）的如上所定义的烯基基团。
术语“亚烯基”是指具有2至20个碳原子（在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子）并具有1至6个碳-碳双键（例如，1、2或3个碳-碳双键）的二价支链或无支链的不饱和烃基团。
术语“炔基”是指单价的不饱和烃，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子（在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子）并具有1至6个碳-碳三键，例如1、2或3个碳-碳三键。在一些实施方案中，炔基基团包括乙炔基（-C≡CH）、炔丙基（或丙炔基，-C≡CCH3）等。
术语“取代的炔基”是指具有1至5个对取代的烷基定义的取代基（在一些实施方案中，1、2或3个取代基）的如上所定义的炔基。
术语“亚炔基”是指具有2至20个碳原子（在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子）并具有1至6个碳-碳三键（例如，1、2或3个碳-碳三键）的二价不饱和烃。
术语“苄基”是指基团-CH2-C6H5。
术语“羟基（hydroxy）”或“氢氧基（hydroxyl）”是指基团-OH。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是烷基或-Y-Z-，其中Y是亚烷基并且Z是烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中所定义。在一些实施方案中，烷氧基基团是烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“低级烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的低级烷基。该术语通过如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等基团加以举例说明。
术语“取代的烷氧基”是指基团R-O-，其中R是取代的烷基或-Y-Z，其中Y是取代的亚烷基，并且Z是取代的烯基或取代的炔基，其中取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基如本文中所定义。
术语“C1-3卤代烷基”是指具有1至3个共价结合1至7，或1至6，或1至3个卤素的碳原子的烷基基团，其中烷基和卤素如本文中所定义。在一些实施方案中，C1-3卤代烷基包括，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子或3至10个碳原子的环烷基基团，其具有单环或多稠环。这样的环烷基基团包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或与芳基基团稠合的环烷基基团，例如茚满等，如果连接点是通过环烷基基团。
术语“环烯基”是指具有单环或多稠环并具有至少一个双键并且在一些实施方式中具有1至2个双键的3-20个碳原子的环烷基基团。
术语“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有1、2、3、4或5个（在一些实施方案中，为1、2或3个取代基）选自以下组成的组中的取代基的环烷基或环烯基基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。术语“取代的环烷基”还包括其中环烷基基团的一个或多个环状碳原子具有与其键合的氧基团的环烷基基团。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“环烷氧基”是指基团环烷基-O-。
术语“取代的环烷氧基”是指基团取代的环烷基-O-。
术语“环烯氧基”是指基团环烯基-O-。
术语“取代的环烯氧基”是指基团取代的环烯基-O-。
术语“芳基”是指具有单环（例如，苯基）或多环（例如，联苯基）或多稠（稠合）环（例如，萘基、芴基和蒽基）的6至20个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。
除非通过定义对芳基取代基另外限定，否则这样的芳基基团可以可选被1、2、3、4或5个（在一些实施方案中，为1、2或3个取代基）选自由以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所定义，并且包括同样如上所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳基硫”是指基团R-S-，其中R是如对芳基所定义的。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多稠环的单价饱和基团，在环内具有选自氮、硫、磷和/或氧的1至40个碳原子和1至10个杂原子，和1至4个杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”、“杂环”或“杂环的”基团通过环内杂原子中的一个连接分子的剩余部分。
除非通过定义对杂环取代基另外限定，否则这样的杂环基团可以可选被1至5个（在一些实施方案中，为1、2或3个取代基）选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-SO2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。杂环基的实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
术语“杂芳基”是指包含单环或多环的基团，在至少一个环内包含1至15个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。术语“杂芳基”是“芳香族杂芳基”和“部分饱和的杂芳基”的总称。术语“芳香族杂芳基”是指其中至少一个环是芳香族的杂芳基，与连接点无关。芳香族杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。
术语“部分饱和的杂芳基”是指具有等效于在饱和的基础芳香族杂芳基的芳香环中具有一个或多个双键的基础芳香族杂芳基结构的杂芳基。部分饱和的杂芳基的实例包括二氢吡咯、二氢吡啶、色满、2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基等。
除非通过定义对杂芳基取代基另外限定，否则这样的杂芳基基团可以可选被1至5个（在一些实施方案中，为1、2或3个取代基）选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。这样的杂芳基基团可具有单环（例如，吡啶基或呋喃基）或多稠环（例如，吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基）。氮杂环基和杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含有N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基，如果两个R基团不都是氢或基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基并且Z是烯基、环烯基或炔基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“烷基胺”是指R-NH2，其中R是可选取代的烷基。
术语“二烷基胺”是指R-NHR，其中每个R独立地是可选取代的烷基。
术语“三烷基胺”是指NR3，其中每个R独立地是可选取代的烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“叠氮基”是指基团
术语“酮基”或“氧”是指基团=O。
术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
术语“酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可以可选进一步被以下基团取代：烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如在本文中所定义并且可以可选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，或其中两个R基团连接形成杂环基团（例如，吗啉代）。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-OC(O)-R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“烷氧基羰基氨基”是指基团-N(Rd)C(O)OR，其中R是烷基，并且Rd是氢或烷基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基氨基”指基团-NRcC(O)NRR，其中Rc是氢或烷基，并且每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“硫代羰基”是指基团=S。
术语“烷基硫”是指基团-S-烷基。
术语“取代的烷基硫”是指基团-S-取代的烷基。
术语“杂环硫”是指基团-S-杂环基。
术语“芳基硫”是指基团-S-芳基。
术语“杂芳基巯基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上定义，包括可选取代的杂芳基基团，也如上定义。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如本文中所定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是如本文中所定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“羟基氨基”是指基团-NHOH。
术语“烷氧基氨基”是指基团-NHOR，其中R是可选取代的烷基。
术语“卤素（halogen）”或“卤素（halo）”是指氟、溴、氯和碘。
“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况以及其中它不发生的情况。
“取代”的基团包括其中单价取代基结合至取代的基团的单个原子（例如，形成分支）的实施方案，并且还包括其中所述取代基可以是结合至取代的基团的两个相邻原子上的二价桥接基团的实施方案，由此在取代的基团上形成稠环。
在本文中将给定基团（部分）描述为与第二个基团连接并且并未指明连接位点的情况下，给定基团可在给定基团的任何可利用位点处与第二个基团的任何可利用位点连接。例如，“低级烷基-取代的苯基”，在连接位点未指明的情况下，可以使低级烷基基团的任何可利用位点连接至苯基基团的任何可利用位点。在这点上，“可利用位点”是该基团的氢可以被取代基代替的基团位点。
将理解在以上定义的所有取代的基团中，本文中不打算包括通过用自身进一步的取代基来定义取代基以获得的聚合物（例如，具有取代的芳基基团作为取代基（其自身被取代的芳基基团等取代）的取代的芳基）。也不包括无限的取代基数量，不管取代基是相同的或是不同的。在这样的情况中，这样的取代基的最大数量为三个。因此以上的每个限定通过例如取代的芳基基团限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基的限制来解释。
给定通式的化合物旨在涵盖本发明的化合物以及这类化合物的药物学上可接受的盐、药物学上可接受的酯、异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、多形体和前药。此外，本发明的化合物可以拥有一个或多个非对称中心，并且可以产生作为外消旋混合物或单个对映异构体或非对映异构体。在给定通式的任何给定的化合物中存在的立体异构体数目取决于存在的非对称中心的数目（存在2n种可能的立体异构体，其中n是非对称中心的数目）。在合成的某些合适阶段通过拆分中间体的外消旋或非消旋混合物，或者通过常规方法通过拆分该化合物，可以获得单独的立体异构体。单独的立体异构体（包括单独的对映异构体和非对映异构体）以及立体异构体的外消旋体和非外消旋体混合物都包含在本发明的范围内，除非另外明确说明，否则所有这些都旨在通过本说明书的结构加以描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是差别仅在于原子在空间的排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。
绝对立体化学是根据Cahn Ingold Prelog R S体系加以说明。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳的立体化学可以通过R或S加以说明。根据它们在钠D线的波长下旋转偏振光平面的方向（右旋或左旋），将绝对构型未知的拆分化合物可以表示为(+)或(-)。
一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡地存在。不管显示的是哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员将理解为这些化合物包括酰胺和亚胺酸二者。因此，将理解为含有酰胺的化合物包括它们的亚胺酸互变异构体。同样，将理解为含有亚胺酸的化合物包括它们的酰胺互变异构体。含酰胺和含亚胺酸的互变异构体的非限制性实例显示如下：
术语“多形体”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多形体可以由晶胞堆积（crystal packing）的差别产生（堆积多晶形），或由在相同分子的不同构象异构体之间堆积的差别产生（构象多晶形）。
术语“溶剂化物”是指通过结合通式I或本文中公开的任何其他通式的化合物和溶剂形成的复合物。
术语“水合物”是指通过结合通式I或本文中公开的任何其他通式的化合物和水形成的复合物。
术语“前药”是指通式I或本文中公开的任何通式的化合物，其包括在体内可被转化和/或可从分子的剩余部分上分离以提供活性药物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物的化学基团。
本文中给出的任何通式或结构，包括通式I或本文中公开的任何通式，还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的各种不同同位素标记的化合物，例如其中结合了放射性同位素如3H和14C的那些。这样的同位素标记的化合物可以用在代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术中，例如正电子断层成像术（PET）或单光子发射计算机断层成像术（SPECT），包括药物或底物组织分布测定，或用在病人的放射性治疗中。
本发明还包括其中连接碳原子的1至“n”个氢被氘替代的化合物，其中n是分子中氢的数量。这样的化合物呈现处提高的抗代谢性，并且因此用于给药于哺乳动物时提高通式I的任何化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies ofDrug Metabolism（氘同位素在药物代谢研究中的作用）”，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527（1984）。这样的化合物通过本领域公知的方法来合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始材料。
氘标记的或取代的本发明的治疗化合物可以具有提高的DMPK（药物代谢和药物动力学）特性，涉及吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。用较重的同位素如氘的取代可以提供某些源于更好的代谢稳定性的治疗优点，例如提高的体内半衰期或减少的剂量需求。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。通过用容易得到的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂，通常可以通过实施以下所述方案中或以下所述实施例和制备中公开的程序来制备本发明的同位素标记化合物及其前药。应当理解的是在上下文中的氘被认为是化合物中的取代基。
这样的较重的同位素（具体地是指氘）的浓度，可以通过同位素富集因子来定义。在本发明的化合物中，未明确指示为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被明确指定为“H”或“氢”时，认为该位置具有以其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确地指定为氘（D）的任何原子意味着表示氘。
在许多情况中，本发明的化合物能够借助氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在形成酸式和/或碱式“盐”。在一些情况中，给定化合物的“盐”是药物学上可接受的盐。术语给定化合物的“药物学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐不是生物学上或在其他方面不期望的。
碱式加成盐可以从无机碱和有机碱制得。衍生自无机碱的盐包括（仅举例说明）钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺以及叔胺盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团的胺。胺具有通式结构N(R30)(R31)(R32)，其中单取代的胺在氮上的3个取代基（R30、R31和R32）有2个是氢，二取代的胺在氮上的3个取代基（R30、R31和R32）有1个是氢，而三取代的胺在氮上的3个取代基（R30、R31和R32）没有一个是氢。R30、R31和R32选自多种取代基，如氢、可选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。以上提及的胺是指其中在氮上的一个、两个或三个取代基以名称列出的化合物。例如，术语“环烯基胺”是指环烯基-NH2，其中“环烯基”如本文中所定义。术语“二杂芳基胺”是指NH(杂芳基)2，其中“杂芳基”如本文中所定义，诸如此类。合适胺的具体实例包括（仅以举例说明）异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
酸式加成盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“反应条件”旨在表示化学反应进行下的物理和/或环境条件。反应条件的实例包括，但不限于，以下的一个或多个：反应温度、溶剂、pH、压力、反应时间、反应物的摩尔比、碱或酸的存在或催化剂、辐射等。可以在其中使用条件的特定化学反应后命名反应条件，如，偶联条件、氢化条件、酰化条件、还原条件等。大部分反应的反应条件通常是本领域技术人员已知的或可以从文献容易地获得。可以在全文中，并且特别地，在以下的实施例中，找到足以用于进行本文中提供的化学转化的示例性反应条件。除了特定反应中所列的那些以外，还考虑了反应条件可以包括试剂。
术语“还原剂”是指将氢添加至分子上。示例性还原剂包括氢气（H2）和氢化物试剂，如氢硼化物、氢化铝锂、二异丁基氢化铝（DIBAL-H）和超级氢化物。
术语“氮保护基团”是指添加至胺官能度并且之后从胺官能度去除的化学部分，以在随后的化学反应中获得化学选择性。术语“去保护”是指去除氮保护基团。合适的氮保护基团包括苄氧羰基（通过氢解作用去除）、p-甲氧基苄基羰基（Moz或MeOZ）（通过氢解作用去除）、叔-丁氧基羰基（Boc）（通过浓强酸去除，如HCl或三氟乙酸，或通过加热去除）、9-芴基甲氧基羰基（FMOC）（通过碱去除，如哌啶）、乙酰基（Ac）（通过用碱处理去除）、苯甲酰基（Bz）（通过用碱处理去除，最常见是用含水或气态氨或甲胺）、苄基（Bn）（通过氢解作用去除）、3,4-二甲氧基苄基（DMPM）（通过氢解作用去除）、p-甲氧基苯基（PMP）（通过硝酸铈（IV）铵去除）、琥珀酰亚胺（即，环状亚胺）（通过用碱处理去除）、甲苯磺酰基（Ts）（通过浓酸或强还原剂去除）和其他磺胺类（Nosyl和Nps）（通过碘化钐、三丁氢化锡等去除）。
术语“琥珀酰亚胺”是指环状亚胺，并且可以是单环、双环（例如，酞亚胺类）或多环，并且可以进一步是可选取代的。非限制性实例包括N-酞亚胺、N-二氯酞亚胺、N-四氯酞亚胺、N-4-硝基酞亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺和N-2,3-二甲基马来酰亚胺。
术语“催化剂”是指与其他可能的情况相比，能够使化学反应在通常较快的速率下或在不同条件下（如，在较低温度下）进行的化学物质。
此外，本文中所用的缩写具有如下的代表性含义：
2.方法
如以上概括描述的，在一些实施方案中，本发明提供了用于制备通式I的化合物的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐环化，
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氢或氮保护基团；和
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，通式（III）的化合物是盐酸盐。在另一个实施方案中，R1是溴。
在一个实施方案中，反应条件包括将通式（III）的化合物去保护，以提供通式（II）的化合物：
在特定的实施方案中，反应条件包括选自由氢化钠、甲胺、N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、六甲基二硅基胺基钠和甲醇钠（CH3ONa）的碱。在一些实施方案中，反应条件包括甲苯、苯或二甲苯，和约60℃至约150℃，约95℃至约150℃，约125℃至约130℃，或约75℃至约85℃的温度。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（II）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐去保护：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氮保护基团；和
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，R1是溴。在特定的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括：
a）在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（III）的化合物或其盐去保护：
b）在足以提供通式（I）或其盐的反应条件下，将通式（II）的化合物或其盐环化，
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氮保护基团；和
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，R3是酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或苄基；并且R4是氢。在另一个实施方案中，R3是-C(O)O-烷基；并且R4是氢。在再另一个实施方案中，R3是酰基；并且R4是氢。
在特定的实施方案中，去保护步骤包括选自HCl、H3PO4、H2SO4、三氟乙酸和甲苯磺酸的酸，以及选自由甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔-丁醚、四氢呋喃和乙酸组成的组中的溶剂。
在一个实施方案中，R1是溴。在特定的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。
在特定的实施方案中，反应条件包括甲胺、N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺、羟胺、乙二胺、肼或肼衍生物。在一些实施方案中，步骤a）和b）的反应条件包括乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺或乙腈，以及约20℃至约100℃的温度。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（III）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（III）或其盐的反应条件下，在碱的存在下，
将通式（IV）的化合物或其盐与通式（V）的化合物或其盐耦合：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氮保护基团；和
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺；
Y是卤素、OC(O)OR5或-OS(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
在一个实施方案中，R3是酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或苄基；并且R4是氢。在另一个实施方案中，R3是-C(O)O-烷基；并且R4是氢。在另一个实施方案中，R3是酰基；并且R4是氢。在再另一个实施方案中，R3和R4与它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，碱是有机碱、碱金属碱、六甲基二硅基氮烷碱、碳酸盐碱或醇盐碱。在特定的实施方案中，碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基锂、Cs2CO3、Na2CO3或叔-丁醇钾。在一些实施方案中，反应条件包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮，以及约30至约70℃，或约50至约55℃的温度。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VI）的化合物或其盐与碱接触，
其中：
R1是氢或卤素；
X是卤素或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
在特定的实施方案中，碱是氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。在一个实施方案中，反应条件进一步包括N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜，以及约-10℃至约40℃，或约20℃至约25℃的温度。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（VI）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（VI）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VII）的化合物或其盐与1,2-二溴乙烷接触，
其中：
R1是氢或卤素；
X是卤素或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
在特定的实施方案中，反应条件包括碱。合适的碱包括，例如，K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。
在特定的实施方案中，反应条件进一步包括N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基叔-丁醚或二甲基亚砜，以及约20℃至约60℃，或约20℃至约25℃的温度。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VIII）的化合物或其盐与还原剂接触：
并且将通式（II）的化合物或其盐环化，以提供通式（I）的化合物或其盐，
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在特定的实施方案中，还原剂是Rancy镍和H2、BH3-四氢呋喃、BH3-二甲基硫化物、NaBH4/CoCl2、5-乙基-2-甲基-吡啶硼烷复合物、三-t-丁氧基氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼烷-N,N-二甲基苯胺复合物、二异丁基氢化铝或9-硼双环[3.3.1]壬烷。在一些实施方案中，反应条件进一步包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，以及约20℃至约50℃，或约20℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，在压力下进行该方法。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（II）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VIII）的化合物或其盐与还原剂接触，
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在特定的实施方案中，还原剂是氢气。在特定的实施方案中，还原剂包括可选的催化剂。催化剂可以是任何合适的催化剂，如钯碳、铂碳或铑碳。反应可以进一步包括HCl、H2SO4、HBr或H3PO4。在一些实施方案中，还原剂是硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲基硫化物或硼氢化钠。反应条件可以进一步包括甲醇、乙醇或异丙醇。
在一个实施方案中，在足以提供通式（VIII）的化合物或其盐的反应条件下，
通过将通式（IV）的化合物与通式XCN2CN的化合物接触，
来制备通式（VIII）的化合物或其盐：
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在特定的实施方案中，反应条件包括碱。在一些实施方案中，碱是K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。在特定的实施方案中，反应条件进一步包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲基叔-丁醚，以及约20℃至约50℃，或约20℃至约25℃的温度。
在一个实施方案中，R1是溴。在另一个实施方案中，X是Cl。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（IX）的化合物或其盐与酸接触：
其中：
R1是氢或卤素；
R6是氢或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
在特定的实施方案中，酸是三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或聚磷酸。在一些实施方案中，反应条件进一步包括二氯甲烷或甲苯，以及约20℃至约100℃，或约20℃至约25℃的温度。
在一个实施方案中，R1是溴。在一个实施方案中，R6是氢。在另一个实施方案中，R6是-S(O)2R5。
在特定的实施方案中，反应条件包括碱，例如，如吡啶、三乙胺或乙酸钠。在一些实施方案中，反应条件进一步包括甲醇或乙醇，以及约20℃至约80℃，或约75℃的温度。
在一个实施方案中，在足以提供通式（IX）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（X）的化合物或其盐与羟胺或盐酸羟胺接触：
可选接着接触通式X-S(O)2R5的试剂，其中X是卤素，
来制备通式（IX）的化合物或其盐：
其中：
R1是氢或卤素；
R6是氢或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
在一个实施方案中，R1是溴。在一个实施方案中，R6是氢。在另一个实施方案中，R6是-S(O)2R5。
在特定的实施方案中，反应条件包括碱，例如，如吡啶、二异丙基乙胺或三乙胺。在一些实施方案中，反应条件进一步包括甲醇或乙醇，以及约-20℃至约20℃，或约0至约5℃的温度。
在特定的实施方案中，通式X-S(O)2R5的试剂是甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（XI）的化合物或其盐与氧化剂接触：
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在一些实施方案中，氧化剂是二氧化锰、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化氢、亚氯酸纳、二氢二氰基醌或TEMPO。在特定的实施方案中，反应条件进一步包括DCM、甲基叔-丁醚或四氢呋喃。
在一个实施方案中，通过在足以形成通式（XI）的化合物或其盐的反应条件下：
将通式（VIII）的化合物或其盐与还原剂接触：
来制备通式（XI）的化合物或其盐：
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在特定的实施方案中，还原剂是BH3-二甲基硫化物、BH3-四氢呋喃、NaBH4或NaCNBH4。可以使用任何合适的溶剂，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔-丁醚，以及约20至约80℃的温度。
在另一个实施方案中，提供了用于制备通式（IA）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（IA）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（IB）的化合物或其盐与Br2接触：
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（XIIA）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（IC）的化合物或其盐的反应条件下：
将通式（I）的化合物或其盐与通式的化合物，或其硼酸酯接触，
B）在足以提供通式（XIIA）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（I）的化合物或其盐与通式的化合物接触，其中X是卤素，
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
在一个实施方案中，从本文中所述的任一种方法提供了通式（I）的化合物，或其盐。
在特定的实施方案中，提供了用于制备通式（XIIA）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（IIIA）的化合物或其盐的反应条件下：
在碱的存在下，将通式（VA）的化合物或其盐与通式（IVA）的化合物或其盐接触：
b）在足以提供通式（IA）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（IIIA）的化合物或其盐去保护并环化：
c）在足以提供通式（IC）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（IA）的化合物或其盐与通式的化合物，或其硼酸酯接触；和
d）在足以提供通式（XIIA）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（I）的化合物或其盐与通式的化合物接触，其中X是卤素。
在一个实施方案中，提供了用于制备通式（XII）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐环化：
b）在足以提供通式（XII）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（I）的化合物或其盐与通式X-R7的化合物接触，其中X是卤素或-S(O)2R5，
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氢或氮保护基团；
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺；
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代；
R7是-C1-6亚烷基-R8,-L-R8、-L-C1-6亚烷基-R8,-C1-6亚烷基-L-R8或-C1-6亚烷基-L-C1-6亚烷基-R8；
L是-O-、-S-、-C(O)-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)-，如果R7是-L-R8或-L-C1-6亚烷基-R8，则L不是-O-、-S-、-NHS(O)2-或-NHC(O)-；
R8是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被一个、两个或三个独立地选自由C1-6烷基、C2-4炔基、卤素、-NO2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20)(R22)-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧和-O-R20组成的组中的取代基取代；其中所述C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被一个、两个或三个独立的选自由卤素、-NO2、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN和-O-R20组成的组中的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被一个、两个或三个独立的选自由卤素、芳基、-NO2,-CF3,-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20和-O-R20组成的组中的取代基取代；
R10是氢、卤素、芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基可选被一至三个R11取代；
每个R11独立地选自由卤素、羟基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-Si(CH3)3、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、羧基、羧基酯、酰氨基、氨基、取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中；
当R20和R22连接共同的氮原子时，R20和R22可以连接形成杂环基或杂芳基环，其然后可选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-NO2、-S(O)2-R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组中的取代基取代；和
每个R26独立地选自由氢、C1-4烷基、芳基和环烷基组成的组中；其中C1-4烷基、芳基和环烷基可以进一步被1至3个独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷氧基、-CF3和-OCF3组成的组中的取代基取代。
在一个实施方案中，R1是溴。在一个实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R11是芳基，可选被-CF3或-OCF3取代。
3.化合物
在其他实施方案中，本发明提供了在本文中用于所述方法中的中间体化合物。因此，例如，一个实施方案是通式的化合物，或其盐。在特定的实施方案中，化合物是盐酸盐。
在另一个实施方案中，提供了通式或的化合物，或其盐。
在再另一个实施方案中，提供了通式的化合物，或其盐。
在再另一个实施方案中，提供了通式或的化合物，或其盐。
实施例
本发明的化合物可以使用本文中公开的方法和通过本文中公开给出的显而易见的其常规修改以及本领域中公知的方法来制备。除了本文中的教导之外，可以使用常规和公知的合成方法。本文中所述的化合物的合成，可以如在以下实施例中所描述的那样来完成。如果可行，试剂可以通过商业途径购买，例如购自Sigma Aldrich或其他的化学品供应商。除非另外指出，用于以下反应的起始材料可获自商业来源。
实施例1：化合物（IA）的制备过程
活化2-(2-羟乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮，来形成VA
在约25℃下，向二氯甲烷（69mL）中的商业购买的2-(2-羟乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮（8.8g，1.00当量）和三乙胺（5.8g，1.25当量）的混合物中，逐滴加入苯磺酰氯（9.3g，1.05当量）。将混合物在室温下搅拌，直至如通过HPLC测定的反应完成。用碳酸氢钠的水溶液洗涤反应混合物。在减压下浓缩有机溶液，并且通过将己烷（83mL）加入残余物中来沉淀产物。通过过滤分离VA（15.1g，99%产量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77–7.82(m,4H),7.71(d,J=8.0,2H),7.52(t,J=8.0,1H),7.41(t,J=8.0,2H),4.29(t,J=4.0,2H),3.81(t,J=4.0,2H)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，代替苯磺酰氯，可以使用其他芳香族磺酸盐基团、卤素或碳酸盐。此外，可以用另一种胺保护基团来保护氮，如叔-丁基氨基甲酸酯（N-Boc）、苄基、烯丙基，或作为亚胺，如N-二苯基亚甲基胺。此外，可以使用各种有机碱（例如，iPr2Net、DBU、DMAP）、碱金属碱（例如，NaH）或六甲基二硅基氮烷碱（例如，Na、K、LiHMDS）。还可以使用可替换的溶剂，如其他有机溶剂，如，甲苯、THF）或极性质子惰性溶剂（例如，DMF、DMA），并且可以使用约0至约40℃的温度范围。
VA和IVA至IIIA的耦合
将DMSO（54mL）中的IVA（9g，1.0当量）和VA（14.8g，1.15当量）的混合物加入（charged）K2CO3（10.7g，2.0当量）。将混合物加热至50至55℃，并且通过HPLC监控，直至反应完成。将混合物冷却至约30℃，并且用EtOAc（108mL）稀释，并且进一步冷却至20℃。通过缓慢加入浓HCl（13.5g，CO2散热和高产热的）将pH调节至pH5-6，维持内部温度低于约30℃。用水（45mL）洗涤有机溶液。在减压下将最终的有机溶液浓缩至最小体积。加入己烷（108mL），并且搅拌所得到的浆液。将浆液过滤并在真空下在约50℃下干燥，以获得14.9g IIIA（95%产量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.88(m,4H),7.62–7.65(m,2H),7.12–7.14(m,1H),4.28(t,J=8.0,2H),3.95(t,J=4.0,2H),3.56(s,3H)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用各种碱，如有机碱（例如，iPr2Net、DBU、DMAP）、碱金属碱（例如，NaH）或六甲基二硅基氮烷碱（例如，Na、K、LiHMDS）、碳酸盐碱（例如，Cs2CO3、Na2CO3）或醇盐（例如，叔-丁醇钾）。还可以使用可替换的极性质子惰性溶剂，如DMF、DMA或NMP，并且可以使用约30至约75℃的温度范围。
IIIA至IIA的酞酰胺去保护并环化至IA
将EtOH（69mL）中的IIIA（13.7g，1.00当量）加入MeNH2的40%水溶液（8.8mL，3.00当量）。将混合物在环境温度下搅拌直至大部分固体溶解，然后加热至回流（约85℃）并且老化，直至通过HPLC分析确定反应完成。将混合物浓缩至最小体积。装满二氯甲烷（96mL）和NaOH的水溶液（5wt%，53mL），并且搅拌混合物。分离两相混合物。向有机层中加入水（37mL），然后用浓HCl将pH调节至pH2-3。用水（37mL）将有机层洗涤两次，并通过Na2SO4干燥。将混合物过滤，并且将溶液在减压下浓缩至最小体积。加入己烷（66mL），并且在约25℃下将浆液搅拌约2小时。将浆液过滤并且用己烷（10mL）洗涤固体。将固体在真空下干燥，获得作为固体的6.7g IA（82%产量）。IA的1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),7.87(d,J=4.0,1H),7.57(dd,J=2.0,8.0,1H),6.95(d,J=8.0,1H),4.29(t,J=4.0,2H),3.33(dd,J=4.0,8.0,2H)。
中间体1：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(br t,J=5.0Hz,1H),8.20(br d,J=4.3Hz,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.49(s,4H),7.20(d,J=8.9Hz,1H),4.19(br t,J=5.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.62(br d,J=5.3Hz,2H),2.71(d,J=4.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.98,168.94,165.37,157.23,136.67,136.54,136.34,133.32,129.85,129.70,128.12,128.01,122.94,117.00,112.12,67.92,52.60,38.96,26.53。
中间体2：
1H NMR(400MHz,dmso)δ13.5–12.5(br,1H),8.40(t,J=5.6Hz,1H),7.78(dd,comp,2H),7.71(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.57(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.51(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),7.20(t,J=8.8Hz,1H),4.17(t,J=6.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.57(q,J=5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,dmso)δ168.92,167.81,164.91,156.65,138.34,135.85,132.79,131.22,130.55,129.24,127.54,122.58,116.50,111.65,67.16,52.17,38.36。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他MeNH2衍生物，如Me2N(CH2)3NH2，或各种其他试剂，如肼或肼衍生物、羟胺或乙二胺。也可以使用其他有机的水混溶性溶剂（例如，甲醇、异丙醇、DMF、乙腈、2-甲基四氢呋喃或iPrOAc等），并且温度范围可以为约60至约100℃。
实施例2：制备IA的可替换方法
从IVA合成IIA
向DMF（5.4vol）中的2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基磺酸酯（1.0当量）中加入IVA（0.9当量）和碳酸钾（2.0当量）。将混合物加热至约35℃，持续约24小时，并通过HPLC监控反应，直至认为完成。在反应完成时，将混合物冷却至环境温度，并加入甲苯（3vol）。将混合物冷却至约20℃，并且加入水（10.8vol）。分离两相混合物，并用水（1.2vol）洗涤有机溶液两次，接着用盐水（0.5vol）洗涤。将有机溶液在约50℃下浓缩至最小体积。在环境温度下，向甲醇（1.6vol）中的IIIB（1.0当量）溶液中加入甲醇中的HCl溶液（7.1-7.5wt%溶液，3当量）。将反应老化，直至认为反应完成。将反应混合物在约45℃下浓缩，直至形成浓稠浆液。加入MTBE（4.7vol）并且将浆液搅拌2小时。将浆液过滤，并且用MTBE（1vol）洗涤滤饼。将产物在约35℃的真空下干燥，以提供作为盐酸盐的IIA（代表性纯度>99%，AN）。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.25(s,3H),7.81(d,J=2.6Hz,1H),7.74(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,1H),4.28(t,J=5.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.19(s,2H).13C NMR(101MHz,dmso)δ164.69,156.17,136.07,132.94,122.75,117.34,112.45,66.07,52.34,38.11。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，对于O-烷基化，可以使用其他碳酸盐碱（即，Na2CO3、Cs2CO3）或有机碱（即，Et3N）或金属碱（即，NaH，六甲基二硅基氮烷钠）。也可以使用可替换的溶剂，如DMSO、NMP、DMA或THF，并且可以使用约20至约50℃的温度范围。此外，对于去保护，可以使用其他强布朗斯台德酸，如H3PO4、H2SO4、三氟乙酸或甲苯磺酸。也可以使用可替换的溶剂，如其他醇溶剂（例如，乙醇或异丙醇）或有机溶剂（例如，MTBE、THF或乙酸）。
IIA至IA的环化
在室温下合并IIA（1.0当量）、二甲苯（5vol）和三乙胺（2.0当量）并且加热至约130℃。通过HPLC监控反应进程。在反应完成时，将反应混合物冷却至室温并且加入二氯甲烷（10vol）和水（2vol）。通过加入含水HCl（6M，～0.1S）将混合物的pH调节至pH2。分离两相混合物，并且用二氯甲烷（1vol）萃取含水层。用水（2vol）和盐水（2vol）洗涤合并的有机溶液。用木炭（0.1S）处理有机溶液并过滤浆液。用二氯甲烷（1.5vol）洗涤滤饼并将滤液浓缩，直至蒸馏停止。加入己烷（6.6vol），并且将所得到的浆液老化、过滤并且在真空炉中在约40℃下干燥，以提供作为固体的IA。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以形成其他盐并且用于随后的步骤中，如硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐。可以使用其他碱，如其他有机碱（例如，iPr2Net或DBU）或金属碱（例如，NaH，或六甲基二硅基氮烷钠）。此外，可以使用其他其他高沸点溶剂（例如，甲苯或苯），以及约95至约150℃的温度范围。
实施例3：可替换途径2
5-溴水杨酰胺烷基化至VIA
将5-溴水杨酰胺（1.0g；4.6mmol）和DMA（10ml）合并，接着加入K2CO3（1.9g，3当量）和1,2-二溴乙烷（0.8ml，2当量）。将反应混合物搅拌，并且通过LCMS来检查反应完成。通过过滤除去固体，接着用iPrOAc（20ml）冲洗。用水（20ml）、1M aq.HCl（10ml）洗涤滤液，接着用盐水（10ml）洗涤，并且在真空下将有机层浓缩至干。通过硅胶色谱纯化该残余物，以获得作为固体的VIA（522mg）。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(t,J=5.3,2H),4.42(t,J=5.3,2H),6.65(brs,1H),6.80(d,J=9.4,1H),7.52(dd,J=9.42.3,1H),7.73(brs,1H)and8.30(d,J=2.3,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ=29.2,68.6,114.0,114.4,123.0,135.3,135.8,155.2and165.6;LCMS:m/z(%)=321.8(50),323.8(100)和325.8(50)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他碳酸盐碱（例如，Na2CO3或Cs2CO3），有机碱（例如，三乙胺）或金属碱（例如，NaH，或六甲基二硅基氮烷钠）。根据碱，也可以使用可替换的溶剂，如其他极性质子惰性溶剂（例如，DMF、NMP或DMSO）或醚性溶剂（例如，THF或MTBE），并且根据溶剂的选择，温度范围可以为约20至约60℃。
VIA4环化成IA
向DMA（2.5ml）中的NaH（140mg；矿物油中60%，1当量）悬浮液中缓慢加入DMA（2.5ml）中的VIA（0.9g）溶液，同时保持内部温度低于40℃。将所得到的溶液搅拌，并通过LCMS检测反应完成。在该点，加入1M aq.HCl（10ml），接着用iPrOAc（10mL）萃取。用1M aq.HCl（10ml）和盐水（10ml）洗涤有机层，随后，接着通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干。通过硅胶色谱纯化残余物，以获得作为固体的IA（258mg）。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他金属碱（例如，六甲基二硅基氮烷钠）。可以使用其他极性质子惰性溶剂（例如，DMF、NMP或DMSO）和约-10至约40℃的温度范围。
实施例4：可替换途径3
IVA烷基化形成VIIIA
向DMA（50ml）中的5-溴水杨酸甲酯IVA（5.0g）中加入K2CO3（4.5g，1.5当量）和氯乙腈（1.7ml，1.25当量）。将所得到的悬浮液搅拌过夜，并且通过LCMS检查反应完成、通过过滤除去固体，接着用iPrOAc（100ml）冲洗。用水（100ml）、1M aq.HCl（50ml）和水（50ml）洗涤滤液，并将有机层通过MgSO4干燥，用活性炭（Darco G60）（250mg）处理，接着在真空下浓缩至干，以获得作为固体的VIIIA（5.2g）。将该材料的小样（100mg）在热庚烷中吸收，并从橙色油性残余物中滗出所得到的溶液。VIIIA（50mg）的清澈无色溶液冷却时，作为固体分离。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.90(s,3H),4.84(s,2H),7.22(d,J=8.6,1H),7.63(dd,J=8.3,2.3,1H)and7.98(d,J=2.3,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=52.6,55.9,114.7,116.4,118.5,123.9,134.9,136.5,155.2and164.3;LCMS:m/z(%)=270.0(100)和272.0(100)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用可替换的烷化剂，如其他卤代乙腈（即，溴乙腈或碘乙腈）以及芳基磺酸酯化合物。此外，可以使用其他碳酸盐碱（例如，Na2CO3或Cs2CO3）、有机碱（例如，三乙胺）或金属碱（例如，NaH，或六甲基二硅基氮烷钠）。可以使用其他极性质子惰性溶剂（例如，DMF、NMP或DMSO）或醚性溶剂（例如，THF或MTBE）以及约20至约50℃的温度范围。
VIIIA腈还原和环化至IA
向耐压烧瓶中加入VIIIA（1.174g）、MeOH（10ml）、饱和aq.NH3（1ml）和Rancy-镍悬浮液（～0.5ml）。用H2装满耐压烧瓶三次。将所得到的悬浮液在约55PSI H2下搅拌。通过过滤除去催化剂，接着用MeOH冲洗。将滤液在真空下浓缩至干。使用己烷中1%至100%EtOAc的梯度，通过氨基功能化的硅胶色谱纯化残余物。将含有产物的级分合并，并且浓缩至干，以获得作为固体的IA（220mg）。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用可替换的还原剂，如基于硼烷的试剂（例如，BH3-THF、BH3-二甲基硫化物）、NaBH4/CoCl2、5-乙基-2-甲基-吡啶硼烷复合物、LiAlH(OtBu)3、Red-Al、硼烷-N,N-二乙基苯胺复合物、DIBAL-H或9-BBN。此外，可以根据还原剂，使用其他极性质子惰性溶剂（例如，EtOH或异丙醇）或醚性溶剂（例如，THF或2-MeTHF），可以使用更低或更高的H2压（可能影响反应速率），并且温度范围可以为约20至约50℃。
实施例5：可替换途径4
VIIIB还原成IIB
向耐压烧瓶中加入VIIIB（3.0g）、MeOH（30ml）、浓aq.HCl（3ml，2当量）和10%Pd/C（50%潮湿，150mg）。将所得到的悬浮液抽空，并且重新装满H2，接着在约55PSI H2下搅拌，并且通过LCMS和HPLC监控。完成时，通过过滤除去催化剂，接着用MeOH冲洗。将滤液在真空下浓缩至干。将残余物在MeCN中吸收，并在真空下再次浓缩至干。这获得了作为固体的IIB盐酸盐（3.9g）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=3.18(m,2H),4.27(t,J=5.3Hz,2H),7.07(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.54(ddd,J=8.2,7.7,1.8Hz,1H),7.67(dd,J=7.7,1.8Hz,1H)and8.33(brm,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ=38.7,52.5,66.2,115.5,121.2,121.8,131.4,134.3,157.4and166.6;LCMS:m/z(%)=196(60),164(100)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他非均相催化剂（例如，Pt/C或Rh/C）、其他还原剂（例如，BH3-THF或BH3-二甲基硫化物，或NaBH4，和/或添加剂，如其他布朗斯台德酸（例如，H2SO4、HBr或H3PO4））。此外，可以使用其他极性质子惰性溶剂（例如，EtOH或异丙醇），或更低或更高的H2压力。
IIB环化成IB
向MeOH（27.5ml）中的IIB盐酸盐（2.75g，11.9mmol）溶液中加入MeOH（2.7ml，23.7mmol）中的30wt%MeONa。将所得到的悬浮液在约65℃下搅拌，并且通过LCMS监控反应。将反应混合物冷却至环境温度，并且用iPrOAc（55ml）稀释，接着过滤，并用iPrOAc冲洗。将滤液在真空下减少体积至干。将所得到的悬浮液通过硅胶过滤，并用iPrOAc冲洗。将滤液在真空下浓缩至干，以获得作为固体的IB（814mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.49(m,2H),4.39(t,J=4.9Hz,2H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),7.13(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.43(dd,J=7.8,7.4Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H)and8.38(brm,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=41.3,73.4,121.3,122.8,124.1,131.6,133.4,155.3and171.2;LCMS:m/z(%)=164(100)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他碳酸盐碱（例如，Na2CO3或Cs2CO3）、有机碱（例如，吡啶或iPr2NEt）。此外，根据碱的选择，可以使用其他极性质子惰性溶剂（例如，DMF或DMA）或醚性溶剂（例如，THF或2-MeTHF），并且根据溶剂的选择，可以使用更低或更高的温度。
IB溴化成IA
向AcOH（4ml）中的IB（813mg，5.0mmol）溶液中加入Br2（282μl，5.5mmol）。将反应混合物搅拌，并通过LCMS监控反应翻成。然后加入水（20ml），并且搅拌所得到的悬浮液。通过过滤收集固体，并用水冲洗，接着在真空炉中在约60℃下干燥至恒重。然后该粗制IA（1.268g，105%）固体接受硅胶色谱纯化。合并含有级分的产物，并且在真空下浓缩至干，以获得作为固体的IA（1.02g）。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他溴源，如N-溴琥珀酰亚胺、Py3HHBr或二溴二甲基乙内酰脲。此外，根据碱基的选择，可以使用其他其他无机酸（即，H2SO4、TFA）溶剂（例如，DMF或DMA），以及约0至约40℃的温度范围。
实施例6：可替换途径5
肟氧化成IXA
向吡啶（80ml）中的盐酸羟胺（6.67g；96mmol）溶液中加入6-溴色满-4-酮（9.08g；40mmol）。将反应在约75℃下搅拌，并且通过HPLC监控反应完成。将反应混合物冷却至环境，并且用EtOAc（250ml）和水（650ml）稀释。将这充分混合，并且分离有机层。用EtOAc（100ml）萃取含水层。将有机层合并，并且用20%aq.NaHSO4（每次300ml）洗涤两次，并用盐水（每次50ml）洗涤两次，接着通过Na2SO4干燥。将溶液在真空下浓缩至干，以获得作为固体的IXA（9.88g）。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.99(t,J=6.2Hz,2H),4.24(t,J=6.2Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz1H),7.34(dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H)and7.41(d,J=2.3Hz,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ=23.2,65.0,114.0,119.7,119.9,126.7,133.9,149.1和155.6;LCMS:m/z(%)=241.9(100)和243.9(100)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他碱，如三乙胺或NaOAc。此外，可以使用其他极性质子惰性溶剂（例如，MeOH或EtOH）以及约20至约80℃的温度范围。
IXA甲苯磺酰化成IXB
向吡啶（5ml）中的IXA（1.21g；5mmol）溶液中加入p-甲苯磺酰氯（1.24g，6.5mmol）。将反应混合物搅拌并且通过HPLC监控反应完成。然后加入水（10ml），并将所得到的悬浮液在约0℃下搅拌。通过过滤获得固体，并且用水（10ml）洗涤，接着在真空炉中干燥，以获得作为固体的IXB（2.0g）。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.45(s,3H),2.97(d,J=6.5Hz,2H),4.19(d,J=6.5Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),7.37-7.41(m,3H),7.87(d,J=2.3Hz,1H)and7.93(d,J=8.2Hz,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ=21.8,24.6,64.4,114.0,117.3,119.9,127.5,129.0,129.8,132.2,136.0,145.5,155.8和156.7;LCMS:m/z(%)=395.9(40)和397.9(40),223.9(90)和225.9(90),155(100)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用可替换的试剂，如甲烷磺酰氯和/或其他碱，如iPr2Net，或Et3N。此外，温度范围可以为约-20至约20℃。
IXB重排成IA
向DCM（2ml）中的IXB（100mg，0.25mmol）溶液中加入甲苯（0.75ml，0.75mmol）中的1M BCl3。通过HPLC分析监控反应完成。然后加入饱和aq.NaHCO3，直至pH大约为9。用DCM（2×20ml）萃取含水层两次。合并有机层，并用盐水（2×20ml）洗涤，并通过Na2SO4干燥。将所得到的溶液在真空下浓缩至干。通过硅胶色谱纯化残余物，以获得作为固体的IA。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，除了其他合适的溶剂以外，如甲苯，可以使用其他酸，如三氟化硼、三溴化硼或聚磷酸。根据所用的酸，温度范围可以为约20至约100℃。
实施例7：可替换途径6
VIA还原并环化成XIA
向THF（15ml）中的VIIIA（2.9g，10.8mmol）溶液中加入DMS（43ml，43mmol）中的1M BH3。将所得到的溶液在回流下搅拌，通过HPLC分析认为反应完成。冷却至环境温度后，缓慢加入MeOH（6ml，148mmol），这产生了废气。接着加入环戊基甲醚（60ml，180mmol）中的3M HCl，并搅拌所得到的悬浮液。通过过滤获得固体，并且在真空炉中在约40℃下干燥，以获得作为固体的XIA的盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=3.17(t,J=5.0Hz,2H),3.42(brs,3H),4.16(t,J=5.0Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.8和2.4Hz,1H)和7.47(d,J=2.4Hz,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ=38.7,58.0,65.0,113.0,113.9,130.0,130.4,134.2和154.3;LCMS:m/z(%)=228.0(100)和230.0(100)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，除了其他合适的溶剂外，如2-MeTHF或MTBE，可以使用其他还原剂，如BH3-THF、NaBH4或NaCNBH4。根据溶剂，温度范围可以为约20至约80℃。
XIA氧化成IA
向DCM（11ml）中的XIA盐酸盐（1.14g，4.3mmol）的悬浮液中，加入1M aq.KOH（11ml，11mmol）。将该混合物搅拌，直至所有固体溶解，接着分离层。将DCM层通过MgSO4干燥，接着加入MnO2（11.4g，131mmol）。搅拌所得到的悬浮液，并且通过LCMS监控。在这点上，认为反应完成，并且通过过滤除去固体，接着用DCM冲洗。将滤液的小样浓缩至干，用于分析。将大量滤液在真空下通过溶剂交换至THF中。向所得到的7-溴-2,3-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓（oxazepine）的THF溶液中加入2-甲基-2-丁烯（4.6ml，43mmol），接着加入1M aq.NaH2PO4中的NaClO2（1.94g，21.5mmol）的溶液。搅拌反应混合物，并通过LCMS检查。反应完成时，用EtOAc稀释反应混合物，并且用10%aq.Na2S2O3洗涤两次，并用盐水洗涤一次。将所得到的EtOAc溶液通过MgSO4干燥，并在真空下浓缩至干。通过硅胶色谱纯化残余物，以获得作为固体的IA。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，除了其他合适的溶剂外，如THF或MTBE，还可以使用其他氧化剂，如N-溴琥珀酰亚胺、过氧化氢、亚氯酸钠、二氢二氰基醌或TEMPO。
实施例8：XIIA的合成
Suzuki耦合成IC
向反应器中加入IA（100g，1.0当量）和(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸（89.3g，1.05当量）。使内容物成惰性，并且加入脱气乙酸异丙酯（1000mL）和脱气含水碳酸钾（165.6g，2.4M水溶液）。然后加入PdCl2(Amphos)2（2.9g，0.01当量），并且使内容物成惰性。将不均匀的混合物加热至约60℃，并且将反应搅拌直至通过HPLC分析完成。反应完成时，将混合物冷却至约45℃，并且分离相。用1wt%含水NaOH（500mL）洗涤有机溶液，接着用1wt%含水NaCl（2×500mL）洗涤。将有机溶液在减压下浓缩至大约400mL，在该点，混合物变成均匀的。搅拌混合物，并且加热至约55℃，并且缓慢加入n-庚烷（1.2L）。将浆液缓慢冷却至约-10℃，过滤，并干燥，以提供IC。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(t,J=8.0,1H),8.05(d,J=2.4,1H),7.72–7.76(m,3H),7.41(dd,J=1.0,8.0,2H),7.09(d,J=8.0,1H),4.32(t,J=4.0,2H),3.30–3.37(m,2H)。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以其他催化剂。合适的催化剂包括金属（例如，钯）和配体的组合（例如，1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯、二-叔-丁基(4-二甲基氨基)苯基)膦、三苯基膦、三环己基膦、三-叔-丁基膦，或预先成型的金属/配体复合物，如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯、双(二-叔-丁基苯基)膦)二氯-钯）。此外，可以使用碱，如碳酸盐或磷酸盐碱（例如，碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯，或磷酸钾）、有机碱（例如，NaOtBu或NaOEt）、氢氧化物碱（例如，NaOH、KOH或CsOH）或氟化物碱（例如，KF）。可以使用各种溶剂和助溶剂。例如，甲苯、t-戊醇、异丙醇、2-甲基四氢呋喃或二噁烷可以与约3至约7体积的水混合。温度范围可以为约40至约80℃。
烷基化成XIIA
向甲苯（300mL）中的IC（50g，1.0当量）、2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐（26.5g，1.2当量）、Bu4NHSO4（5.3g，0.1当量）的悬浮液中缓慢加入25wt%NaOH水溶液（200mL），加入的速率使得内部温度低于30℃。将不均匀的混合物温热至约45℃，并且搅拌直至通过HPLC分析认为反应完成。反应完成时，用甲苯（200mL）稀释反应混合物，并且冷却至约20℃。分离两相混合物，并且用10wt%盐水（3×250mL）洗涤有机溶液。将有机溶液在减压下浓缩至约200mL。加入N-庚烷（250mL）直至混合变得浑浊。将浆液老化，并且在1-2小时的时间段内缓慢加入另外的n-庚烷（350mL）。将混合物缓慢冷却至约0℃（-5至5℃），过滤，并干燥，以提供IC。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(d,J=4.8,2H),7.99(d,J=2.4,1H),7.80(dd,J=8.4,2.4,1H),7.76(dd,J=6.8,2.4,2H),7.42(d,J=8.8,2H),7.41(t,J=4.8,1H),7.15(d,J=8.4,1H),5.00(s,2H),4.53(t,J=4.4,2H),3.78(t,J=4.8,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.21,166.29,157.50,154.00,147.70,138.26,133.00,131.20,129.43,128.20,125.86,122.05,121.43,121.38,119.87,72.90,53.52,47.84。
然而，也可以使用以上公开那些的可替换试剂和反应条件。例如，可以使用其他相转移催化剂。实例包括四丁基氯化铵、苄基(三甲基)氯化铵、四丁基溴化膦和四丁基碘化铵。此外，可以使用其他氢氧化物碱（例如，KOH或LiOH）、双(三甲基硅烷基)胺碱（例如，NaHMDS、KHMDS或LiHMDS）、叔-丁醇碱（例如，叔-丁醇钠、锂或钾）、碳酸盐碱（例如，K2CO3或Cs2CO3）。对于含水NaOH，从约15wt%至约50wt%的其他浓度范围也是可以接受的。可以使用各种溶剂，包括2-甲基四氢呋喃，或MTBE，并且温度范围可以为约20至约70℃。
本发明不限于实施例中公开的特定实施方案的范围，其用来说明本发明的一些实施方案，不是将本发明限于本发明范围内功能等价的任何实施方案。实际上，除了本文中显示和描述的那些，本领域技术人员将清楚本发明的各种改变并且这些改变落入所附权利要求的范围之内。为此，应当注意到可以从所绘结构省略一个或多个氢原子或甲基基团，与这样的有机化合物的公认简化符号相一致，并且有机化学领域的技术人员应当容易地知晓它们的存在。

Claims (73)

1.一种用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐环化：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氢或氮保护基团；和
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酸亚胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述通式（III）的化合物是盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应条件包括选自由氢化钠、甲胺、N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、六甲基二硅基胺基钠和CH3ONa组成的组中的碱。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应条件包括甲苯、苯或二甲苯，和约60℃至约150℃，约95℃至约150℃，约125℃至约130℃，或约75℃至约85℃的温度。
5.一种用于制备通式（II）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐去保护：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氮保护基团；和
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。
6.一种用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括：
a）在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（III）的化合物或其盐去保护：
b）在足以提供通式（I）或其盐的反应条件下，将通式（II）的化合物或其盐环化，
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或烷基；
R3是氮保护基团；和
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R1是氢或溴。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R3是氢、酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或苄基；并且R4是氢。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R3是-C(O)O-烷基；并且R4是氢。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中去保护步骤包括在选自由甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔-丁醚、四氢呋喃和乙酸组成的组中的溶剂中的HCl、H3PO4、H2SO4、三氟乙酸和甲苯磺酸。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R3和R4与它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应条件包括甲胺、N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺、羟胺、乙二胺、肼或肼衍生物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中步骤a）和b）的所述反应条件包括乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈，以及约60℃至约100℃的温度。
14.一种用于制备通式（III）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（III）或其盐的反应条件下，在碱的存在下，
将通式（IV）的化合物或其盐与通式（V）的化合物或其盐耦合：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氮保护基团；
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺；
Y是卤素、OC(O)OR5或-OS(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
15.根据权利要求14所述的方法，其中R3是酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或苄基；并且R4是氢。
16.根据权利要求15所述的方法，其中R3是-C(O)O-烷基；并且R4是氢。
17.根据权利要求14所述的方法，其中R3和R4与它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱是有机碱、碱金属碱、六甲基二硅氮烷碱、碳酸盐碱或醇盐碱。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基锂、Cs2CO3、Na2CO3或叔-丁醇钾。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应条件包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮，以及约30至约70℃，或约50至约55℃的温度。
21.一种用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VI）的化合物或其盐与碱接触，
其中：
R1是氢或卤素；
X是卤素或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱是氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述反应条件进一步包括N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜，以及约-10℃至约40℃，或约20℃至约25℃的温度。
24.一种用于制备通式（VI）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（VI）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VII）的化合物或其盐与1,2-二溴乙烷接触，
其中：
R1是氢或卤素；
X是卤素或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述反应条件包括K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述反应条件进一步包括N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基叔-丁醚或二甲基亚砜，以及约20℃至约60℃，或约20℃至约25℃的温度。
27.一种用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VIII）的化合物或其盐与还原剂接触：
并且将通式（II）的化合物或其盐环化，以提供通式（I）的化合物或其盐，
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述还原剂是Rancy镍和H2、BH3-四氢呋喃、BH3-二甲基硫化物、NaBH4/CoCl2、5-乙基-2-甲基-吡啶硼烷复合物、三-t-丁氧基氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼烷-N,N-二甲基苯胺复合物、二异丁基氢化铝或9-硼双环[3.3.1]壬烷。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述反应条件进一步包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，以及约20℃至约50℃，或约20℃至约25℃的温度。
30.根据权利要求27所述的方法，其中在压力下进行该方法。
31.一种用于制备通式（II）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（II）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（VIII）的化合物或其盐与还原剂接触，
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述还原剂是氢气。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法进一步包括催化剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述催化剂是钯碳、铂碳或铑碳。
35.根据权利要求33所述的方法，进一步包括HCl、H2SO4、HBr或H3PO4。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述还原剂是硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲基硫化物或硼氢化钠。
37.根据权利要求31所述的方法，其中所述反应条件进一步包括甲醇、乙醇或异丙醇。
38.根据权利要求31所述的方法，其中在足以提供通式（VIII）的化合物或其盐的反应条件下，
通过将通式（IV）的化合物与通式XCN2CN的化合物接触，其中X是卤素
来制备通式（VIII）的化合物或其盐：
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述碱是K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述反应条件进一步包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲基叔-丁醚，以及约20℃至约50℃，或约20℃至约25℃的温度。
42.根据权利要求38所述的方法，其中X是Cl。
43.一种用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（IX）的化合物或其盐与酸接触：
其中：
R1是氢或卤素；
R6是氢或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述酸是三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或聚磷酸。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述反应条件进一步包括二氯甲烷或甲苯，以及约20℃至约100℃，或约20℃至约25℃的温度。
46.根据权利要求43所述的方法，其中在足以提供通式（IX）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（X）的化合物或其盐与羟胺或盐酸羟胺接触：
可选接着与通式X-S(O)2R5的试剂接触，其中X是卤素，
来制备通式（IX）的化合物或其盐：
其中：
R1是氢或卤素；
R6是氢或-S(O)2R5；和
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代。
47.根据权利要求46所述的方法，其中R6是氢。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述碱是吡啶、三乙胺或乙酸钠。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述反应条件进一步包括甲醇或乙醇，以及约20℃至约80℃，或约75℃的温度。
51.根据权利要求46所述的方法，其中R6是-S(O)2R5。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述反应条件包括甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述碱是吡啶、二异丙基乙胺或三乙胺。
55.根据权利要求51所述的方法，其中所述反应条件进一步包括约-20℃至约20℃，或约0至约5℃的温度。
56.一种用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（XI）的化合物或其盐与氧化剂接触：
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述氧化剂是二氧化锰、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化氢、亚氯酸纳、二氢二氰基醌或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述反应条件进一步包括二氯甲烷、甲基叔-丁醚或四氢呋喃。
59.根据权利要求56所述的方法，其中通过将通式（VIII）的化合物或其盐与还原剂接触以形成通式（XI）的化合物或其盐
来制备通式（XI）的化合物或其盐：
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述还原剂是BH3-二甲基硫化物、BH3-四氢呋喃、NaBH4或NaCNBH4。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述反应条件进一步包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔-丁醚，以及约20至约80℃的温度。
62.一种用于制备通式（IA）的化合物或其盐的方法：
包括在足以提供通式（IA）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（IB）的化合物或其盐与Br2接触：
63.一种用于制备通式（XIIA）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（IC）的化合物或其盐的反应条件下：
将通式（I）的化合物或其盐与通式的化合物，或其硼酸酯接触；和
b）在足以提供通式（XIIA）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（I）的化合物或其盐与通式的化合物接触，其中X是卤素，
其中：
R1是氢或卤素；和
R2是氢或可选被芳基取代的烷基。
64.根据权利要求63所述的方法，其中根据权利要求1-61中任一项所述的方法提供所述的通式（I）化合物，或其盐。
65.一种用于制备通式（XII）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐环化：
b）在足以提供通式（XII）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（I）的化合物或其盐与通式X-R7的化合物接触，其中X是卤素或-S(O)2R5，
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢或可选被芳基取代的烷基；
R3是氢或氮保护基团；
R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺；
R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被一至三个C1-4烷基取代；
R7是-C1-6亚烷基-R8,-L-R8、-L-C1-6亚烷基-R8,-C1-6亚烷基-L-R8或-C1-6亚烷基-L-C1-6亚烷基-R8；
L是-O-、-S-、-C(O)-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)-，如果R7是-L-R8或-L-C1-6亚烷基-R8，则L不是-O-、-S-、-NHS(O)2-或-NHC(O)-；
R8是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被一个、两个或三个独立地选自由C1-6烷基、C2-4炔基、卤素、-NO2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20)(R22)-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧和-O-R20组成的组中的取代基取代；其中所述C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN和-O-R20组成的组中的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、芳基、-NO2,-CF3,-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20和-O-R20组成的组中的取代基取代；
R10是氢、卤素、芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基可选被一至三个R11取代；
每个R11独立地选自由卤素、羟基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-Si(CH3)3、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、羧基、羧基酯、酰氨基、氨基、取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中；
当R20和R22连接共同的氮原子时，R20和R22可以连接形成杂环基或杂芳基环，其然后可选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-NO2、-S(O)2-R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组中的取代基取代；和
每个R26独立地选自由氢、C1-4烷基、芳基和环烷基组成的组中；其中C1-4烷基、芳基和环烷基可以进一步被1至3个独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷氧基、-CF3和-OCF3组成的组中的取代基取代。
66.根据权利要求63所述的方法，其中R11是芳基，可选被-CF3或-OCF3取代。
67.根据权利要求1-61、63、65和66中任一项所述的方法，其中R1是溴。
68.根据权利要求5-20、27-42、59-61、65和66中任一项所述的方法，其中R2是甲基。
69.一种用于制备通式（XIIA）的化合物或其盐的方法：
包括步骤：
a）在足以提供通式（IIIA）的化合物或其盐的反应条件下：
在碱的存在下，
将通式（VA）的化合物或其盐与通式（IVA）的化合物或其盐接触：
b）在足以提供通式（IA）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（IIIA）的化合物或其盐去保护并环化：
c）在足以提供通式（IC）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（IA）的化合物或其盐与通式的化合物，或其硼酸酯接触；和
d）在足以提供通式（XIIA）的化合物或其盐的反应条件下，
将通式（I）的化合物或其盐与通式的化合物接触，其中X是卤素。
70.一种以下通式的化合物，或其盐：
71.一种以下通式的化合物，或其盐：
或
72.一种以下通式的化合物，或其盐：
73.一种以下通式的化合物，或其盐：
或
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