CN110835353A - 一种艾日布林中间体er804698的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(c)所示的艾日布林中间体ER804698的合成方法，以2‑((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)‑4'‑(羟甲基)‑八氢螺[环己烷]‑1,2'‑[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5‑d]吡喃并[3,2‑b]吡喃‑8’‑基)乙酸甲酯作为原料，经氧化和NHK偶联两步反应合成所述艾日布林中间体ER804698。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，本发明合成方法具有反应条件温和，产率高，手性选择好，适合工业化生产等优点。本发明所述艾日布林中间体ER804698结构为：

Description

一种艾日布林中间体ER804698的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种新型的关于艾日布林中间体ER804698的工业化合成方法。
背景技术
艾日布林可以由三个片段组装而成，其关键的一个片段就是ER803895(CAS：157322-83-3)。此片段合成的前导化合物为ER804698，而合成ER804698的关键步骤就是由镍与铬介导的醛与卤代烃的偶联为醇的反应，即Nozaki–Hiyama–Kishi反应，此步也是此片段合成中难度最大、复杂度最高和成本花费最大的一步。目前已有的专利或者文献(WO2005/118565A1；CN 101899026 A；Pure Appl.Chem.,Vol.75,No.1,pp.1–17,2003；J.AM.CHEM.SOC.2009,131,15387–15393–15387)在此步合成上存在原料稳定性低、三废较多、后处理困难、反应稳定性差、收率偏低等问题，不适用于工业的生产和放大。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明首次提供了一种新型的关于艾日布林中间体ER804698的工业化合成方法。本发明的合成方法以2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯作为原料，经过氧化、NHK偶联反应合成艾日布林中间体ER804698。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应原料稳定性好，反应稳定性高，产率较高(>60％)，手性选择好，适合工业化生产等优点。
本发明提出了一种如式(c)所示的艾日布林中间体ER804698的合成方法，，其合成过程如路线(A)所示，
Figure BDA0001766147290000011
本发明所述的艾日布林中间体ER804698的合成方法，具体步骤如下：
1)在有机溶剂中，在缓冲试剂的作用下，式a化合物2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯与氧化试剂发生氧化反应，得到式b化合物粗品；
2)在有机溶剂中，在催化剂、手性配体、还原剂以及缚酸剂和解离剂的作用下，路线(A)中式b化合物粗品在有机溶剂中与反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷发生NHK偶联反应，得到式c化合物艾日布林中间体ER804698。
其中，所述反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的结构如式(I)所示：
Figure BDA0001766147290000021
其中，X为Br，I；优选地，为I。
步骤1)中，所述有机溶剂为本领域常用的有机溶剂，选自二氯甲烷DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿等中的一种或几种；优选地，为二氯甲烷DCM。
步骤1)中，所述氧化试剂为TCCA、4-羟基-TEMPO、4-乙酰氨基-TEMPO、TEMPO、双氧水、次氯酸钠、氯酸钠等中的一种或者两种；优选地，为TCCA和/或TEMPO。
步骤1)中，所述缓冲试剂选自甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾等中的一种或者多种；优选地，为乙酸钠。
步骤1)中，所述式a化合物、氧化试剂、缓冲试剂的摩尔比为1：(0.01-0.5)：1.2；优选地，为1：0.375：1.2。
步骤1)中，所述氧化反应的温度为-20～5℃；优选地，为-10-5℃。
步骤1)中，所述氧化反应的时间为1-3h；优选地，为2h。
步骤1)中，所述反应条件温和，操作简单，反应收率高。
步骤1)中，在发生所述氧化反应之后还包括后处理过程，其中，所述后处理过程：首先将步骤(1)制备得到的反应混合物经过滤后得到滤液，将所得滤液倒入适量的饱和硫代硫酸钠Na2S2O3水溶液、饱和碳酸氢钠NaHCO3和饱和氯化钠溶液中洗涤，分液，对有机相(其中，有机相含有二氯甲烷)进行减压浓缩，得到式b化合物粗品，加入适量的溶剂，即可投入下一步。
本发明步骤1)采用的氧化反应的方法，反应过程简单、高效、条件温和，溶剂能够得到充分利用，所用的氧化剂成本低，反应产生较少的废液，科学环保，优势显著，适用于工业放大；并且本发明避免了现有文献中由于使用强氧化剂高碘酸钠带来的易爆风险以及产生的废水的安全处理问题；本发明也避免了使用温和的氧化剂所带来的不足，如：1、使用草酰氯与DMSO时，需要低温反应条件，并且产生气味很臭的二甲硫醚；2、使用DMP时，反应产生的副产物影响下一步的反应，因此需通过柱层析除掉。
步骤2)中，所述有机溶剂为本领域常用的有机溶剂，选自四氢呋喃、乙腈、甲基四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃(THF)和/或乙腈(ACN)两种混合溶剂。
步骤2)中，所述催化剂为二氯化镍、二氯化铬、18-冠醚-6、15-冠醚-5、PG400和PG600等中的一种或多种；优选地，为二氯化镍、二氯化铬、18-冠醚-6。
步骤2)中，所述缚酸剂为1,8-双二甲氨基萘、三乙胺、DIPEA、吡啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-Lutidine)等中的一种或多种；优选地，为1,8-双二甲氨基萘。
步骤2)中，所述还原剂优选为锰粉。
步骤2)中，所述解离剂为二氯二茂锆(ZrCp2Cl2)、三甲基氯硅烷中的一种或两种；优选地，为二氯二茂锆。
步骤2)中，所述反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷为反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷或者反式-(2-溴代乙烯基)三甲基硅烷中的一种或两种；优选地，为反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷。
步骤2)中，所述手性配体优选为(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺。
步骤2)中，所述NHK偶联反应的时间为12-18h；优选地，为16小时。
步骤2)中，所述NHK偶联反应的温度为10-25；℃优选地，为15-20。℃
步骤2)中，所述式b化合物粗品(化合物a按100％转化为化合物b)、催化剂、还原剂、手性配体、缚酸剂、解离剂、有机溶剂、反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的摩尔比为1：(0.1-0.5)：2：0.11：0.11：1：(4.5-20)：2.5。
优选地，为1：(0.1-0.34)：2：0.11：0.11：1：(4.5-20)：2.5。
进一步优选地，
当催化剂为二氯化铬，所述式b化合物粗品(化合物a按100％转化为化合物b)、催化剂、还原剂、手性配体、缚酸剂、解离剂、有机溶剂、反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的摩尔比为1：0.1：2：0.11：0.11：1：(4.5-20)：2.5。
当催化剂为18-冠醚-6或者二氯化镍，所述式b化合物粗品(化合物a按100％转化为化合物b)、催化剂、还原剂、手性配体、缚酸剂、解离剂、有机溶剂、反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的摩尔比为1：0.34：2：0.11：0.11：1：(4.5-20)：2.5。
当有机溶剂为四氢呋喃，所述式b化合物粗品(化合物a按100％转化为化合物b)、催化剂、还原剂、手性配体、缚酸剂、解离剂、有机溶剂、反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的摩尔比为1：(0.1-0.34)：2：0.11：0.11：1：4.5：2.5。
当有机溶剂为乙腈，所述式b化合物粗品(化合物a按100％转化为化合物b)、催化剂、还原剂、手性配体、缚酸剂、解离剂、有机溶剂、反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的摩尔比为1：(0.1-0.34)：2：0.11：0.11：1：20：2.5。
步骤2)中，所述得到式c化合物后还包括后处理过程，其中，所述后处理过程为：首先向反应混合物中加入氟罗里硅土进行淬灭反应，然后过滤；将所得滤液经减压浓缩至浓溶液，然后进行柱层析。经后处理后，产生的废水少，经济环保。
本发明步骤2)采用NHK偶联反应的方法，反应步骤简单、高效、条件温和，成本便宜，反应产生较少的废水，科学环保，优势显著，适用于工业放大；通过加入相转移催化剂18-冠醚-6，只要使用催化量的二氯化镍，极大的降低了二氯化铬的用量，可以替代现有技术中使用的催化剂NiCl2-DMP(主要因为催化剂NiCl2-DMP的精制条件比较苛刻，而且产生的废液比较多，高温操作危险，而且此催化剂NiCl2-DMP易失活，要求保存的条件也比较苛刻)；并且能够避免现有文献中记载的因使用大量的催化剂二氯化铬而产生的后处理困难，产生重金属废水多的情况。
同时本发明也对NHK反应的机理进行了阐述：
Figure BDA0001766147290000051
CrCl2与卤代烃反应生成卤代烃的氯化铬盐，然后再与醛进行偶联反应生成醇的三价的铬盐，此盐然后再在解离剂Zr(Cp)2Cl2的作用下生成醇的锆盐，此过程中生成的三氯化铬然后在锰粉的还原作用下生成二氯化铬。此锆盐在氟罗里硅土的作用下生成相应的醇。然而CrCl2与卤代烃反应生成卤代烃的氯化铬盐的过程中需要活化，如下所示：
Figure BDA0001766147290000052
卤代烃首先要与Ni(0)偶联生成二价的镍盐，而Ni(0)是由二氯化镍或者二氯化镍的盐在二氯化铬的还原作用下得到的，此时的二氯化铬变成三价的铬，然后在锰粉的作用下还原生成二氯化铬。生成的镍盐在氯化锂的作用下能够加速生成相应的镍锂复合物，此复合物在二氯化铬的作用下生成相应的卤代烃的三价的铬盐。此步加的氯化锂只能够加速反应的进行，但对收率无影响。目前相关文献报道的活性比较高的镍的催化剂为DMP-NiCl2，但本发明使用18-冠醚-6与二氯化镍偶合替代了DMP-NiCl2，巧妙的利用了相转移催化剂界面反应的特性，加快反应的速度，避免了副反应的产生。
本发明还提出了由上述合成方法制备得到的艾日布林中间体ER804698。
本发明区别于现有技术或最主要的创新点为：
1、步骤一采用TCCA和TEMPO作为氧化试剂参与氧化反应的方法，与现有氧化的方法相比有显著的优势：(1)本发明采用TCCA和TEMPO作为氧化试剂进行反应，能够避免诸如高碘酸钠、DMSO和草酰氯的使用所带来的反应条件苛刻、产生废水多、难处理、生成具有刺激性气味的副产物等问题；(2)采用TCCA和TEMPO作为氧化试剂，能够避免因使用DMP而产生的副产物影响下一步反应。本发明不仅减少了三废产生，同时也节约了成本。
2、步骤二采用的NHK偶联的方法，与现有的NHK偶联方法相比具有显著的优势：(1)本发明采用的催化剂(尤其是18-冠醚-6、二氯化镍、二氯化铬三种催化剂与锰粉联合使用)，能够避免诸如只使用二氯化镍和二氯化铬所带来的反应条件苛刻、后处理操作困难、废水较多的问题；(2)本发明采用的催化剂(18-冠醚-6、二氯化镍、二氯化铬三种催化剂与锰粉联合使用)，能够避免催化剂NiCl2-DMP和大量二氯化铬的使用(催化剂NiCl2-DMP的精制比较危险，而且产生的废液比较多，其保存条件也比较苛刻)。本发明的以上两步反应利于工业化的大规模生产。
在一具体实施方式中，所述式(c)的艾日布林中间体ER804698的工业化合成路线如下所示：
本发明的有益效果在于，本发明处理时间短，操作简单，废水量少，收率高，适用于工业化规模生产。尤其是采用TCCA和TEMPO作为氧化试剂参与反应，反应得到的产物无需纯化，即可以直接投入下一步；而且在NHK反应中催化剂(如18-冠醚-6)的使用，避免了催化剂二氯化铬的大量使用，同时也避免了催化剂NiCl2-DMP的使用，利于工业化。
说明书中用到简称对应全称对应表
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
化合物b的合成：
方案1：
氮气保护下，于100L反应釜中加入DCM(60L，10V)，2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯(6kg，16.83mol)，乙酸钠(1.657kg，20.2mol)，TEMPO(26.3g，0.17mol)，降温到-10-0℃，分批加入TCCA(1.467kg，6.31mol)，加完，在0-5℃之间反应2小时，HPLC/TLC检测原料反应完全。垫硅胶(3kg)过滤，固体用DCM(12L，2V)洗涤，滤液依次用饱和的Na2S2O3(12L，2V)，饱和NaHCO3(6L，1V)，饱和NaCl(6L，1V)洗涤，无水硫酸钠(12kg)干燥，25℃浓缩到约6L，得到的残渣为化合物b粗品，再将残渣溶于ACN(12L，2V)中，继续浓缩到约6L，然后再加入ACN(48L，8V)，直接用于下一步，此步骤按照100％的收率计算投入下一步。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.43-1.82(m,13H)2.21(dq,J＝11.68,3.77Hz,1H)2.45(dd,J＝16.14,5.87Hz,1H)2.73(dd,J＝16.14,6.85Hz,1H)3.44(dd,J＝10.27,2.93Hz,1H)3.66-3.73(m,3H)3.82-3.92(m,1H)4.01(td,J＝10.64,5.14Hz,1H)4.08-4.13(m,1H)4.55-4.62(m,1H)4.67-4.74(m,1H)9.62(s,1H)。
此步骤后处理过程中，溶剂可以回收利用，产生的三废较少，无需纯化，相比于现有文献中记载的方法，本发明优势明显，非常适合于工业化生产。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
氮气保护下，于250mL三口瓶中加入DCM(100mL，10V)，2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯(10g，0.028mol)，甲酸钠(2.29g，0.0337mol)或者乙酸钠(2.76g，0.0337mol)或者丙酸钠(3.24g，0.0337mol)或者碳酸钾(4.66g，0.0337mol)或者碳酸氢钾(3.37g，0.0337mol)或者碳酸钠(3.57g，0.0337mol)或者碳酸氢钠(2.83g，0.0337mol)，TEMPO(0.044g，0.00028mol)，降温到-10-0℃，分批加入TCCA(2.44g，0.011mol)，加完，在0-5℃之间反应2小时，HPLC/TLC检测原料反应完全。垫硅胶(10g)过滤，固体用DCM(20mL，2V)洗涤，滤液依次用饱和的Na2S2O3(20mL，2V)，饱和NaHCO3(10mL，1V)，饱和NaCl(10mL，1V)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥，25℃浓缩干得残留物。
甲酸钠(2.29g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(7.95g,0.022mol)；乙酸钠(2.76g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(9.94g,0.028mol)；丙酸钠(3.24g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(9.94g,0.028mol)；碳酸钾(4.66g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(8.45,0.024mol)；碳酸氢钾(3.37g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(7.46g,0.021mol)；碳酸钠(3.57g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(8.25,0.023mol)；碳酸氢钠(2.83g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(7.26g,0.02mol)。
因此在本方案中确定的碱优选为乙酸钠。
方案1-2：
氮气保护下，于250mL三口瓶中加入DCM(100mL，10V)，2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯(10g，0.028mol)，乙酸钠(2.76g，0.0337mol)，4-羟基-TEMPO(0.048g，0.00028mol)或者TEMPO(0.044g，0.00028mol)或者4-乙酰氨基-TEMPO(0.06g，0.00028mol)，降温到-10-0℃，分批加入TCCA(2.44g，0.011mol)，加完，在0-5℃之间反应2小时，HPLC/TLC检测原料反应完全。或者只加双氧水(3.82g，0.0337mol)或者次氯酸钠(25.09g，0.0337mol)或者氯酸钠(3.587g，0.0337mol)，体系有固体的垫硅胶(10g)过滤，固体用DCM(20mL，2V)洗涤，滤液依次用饱和的Na2S2O3(20mL，2V)，饱和NaHCO3(10mL，1V)，饱和NaCl(10mL，1V)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥，25℃浓缩干得残留物。
TCCA/4-羟基-TEMPO(0.048g，0.00028mol)体系得到化合物b粗品(8.95g,0.025mol)；TCCA/TEMPO(0.044g，0.00028mol)体系得到化合物b粗品(9.94g,0.028mol)；TCCA/4-乙酰氨基-TEMPO(0.06g，0.00028mol)体系得到化合物b粗品(7.95g,0.022mol)；双氧水(3.82g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(4.97g,0.014mol)；次氯酸钠(25.09g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(3.98g,0.011mol)；氯酸钠(3.587g，0.0337mol)体系得到化合物b粗品(2.98g,0.008mol)。
因此在本方案中确定的氧化剂优选为TCCA/TEMPO。
方案1-3：
氮气保护下，于250mL三口瓶中加入DCM(100mL，10V)或者1,2-二氯乙烷(100mL，10V)或者氯仿(100mL，10V)，2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯(10g，0.028mol)，乙酸钠(2.76g，0.0337mol)，TEMPO(0.044g，0.00028mol)，降温到-10-0℃，分批加入TCCA(2.44g，0.011mol)，加完，在0-5℃之间反应2小时，HPLC/TLC检测原料反应完全。垫硅胶(10g)过滤，固体用DCM(20mL，2V)洗涤，滤液依次用饱和的Na2S2O3(20mL，2V)，饱和NaHCO3(10mL，1V)，饱和NaCl(10mL，1V)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥，25℃浓缩干得残留物。
DCM(100mL，10V)体系得到化合物b粗品(9.94g,0.028mol)；1,2-二氯乙烷(100mL，10V)体系得到化合物b粗品(9.94g,0.028mol)；氯仿(100mL，10V)体系得到化合物b粗品(9.94g,0.028mol)。
由于1,2-二氯乙烷在成本上比DCM要贵，而氯仿又属于易制毒品，因此在本方案中确定的溶剂优选为DCM。
方案1-4：
氮气保护下，于250mL三口瓶中加入DCM(100mL，10V)，2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯(10g，0.028mol)，乙酸钠(2.76g，0.0337mol)，TEMPO(0.044g，0.00028mol)，降温到-10-0℃，分批加入TCCA(2.28g，0.0098mol)或者TCCA(2.44g，0.011mol)或者TCCA(3.25g，0.014mol)，加完，在0-5℃之间反应2小时，HPLC/TLC检测原料反应完全。垫硅胶(10g)过滤，固体用DCM(20mL，2V)洗涤，滤液依次用饱和的Na2S2O3(20mL，2V)，饱和NaHCO3(10mL，1V)，饱和NaCl(10mL，1V)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥，25℃浓缩干得残留物。
TCCA(2.28g，0.0098mol)体系得到化合物b粗品(8.95g,0.025mol)；TCCA(2.44g，0.011mol)体系得到化合物b粗品(9.94g,0.028mol)；TCCA(3.25g，0.014mol)体系得到化合物b粗品(8.75g,0.0247mol)。
因此在本方案中氧化剂/化合物a物质摩尔比暂定为0.375：1。
方案2：
氮气保护下，于250mL三口瓶中加入DCM(100mL，10V)，2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯(14.8g，0.042mol)，碳酸氢钠(17.44g，0.208mol)，降温到-10-0℃，分批加入DMP氧化剂(35.22g，0.083mol)，加完，在20-25℃之间反应2小时，HPLC检测原料反应完全。过滤，固体用DCM(15mL，1V)洗涤，滤液依次用饱和的Na2S2O3(75mL，5V)，饱和NaHCO3(15mL，1V)，饱和NaCl(15mL，1V)洗涤，无水硫酸钠(15g)干燥，25℃浓缩到2V，经硅胶(150g)柱层析纯化得到化合物b(13.24g，0.037mol)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm1.17-1.33(m,1H)；1.35-1.89(m,13H)；2.16-2.27(m,1H)；2.38-2.52(m,1H)；2.73(dd,J＝16.06,7.03Hz,1H)；3.38-3.49(m,1H)；3.69(s,3H)；3.79-3.92(m,1H)；3.94-4.06(m,1H)；4.11(s,1H)；4.46-4.63(m,1H)；4.63-4.75(m,1H)；9.62(s,1H)。
此方案可以完成氧化过程，但后处理过程中，产生的三废较多，而且得到的粗品必须柱层析纯化，而且柱层析洗脱剂比例不恒定，也不一定能够100％的除掉DMP氧化产生的副产物，操作复杂，产生的三废也比较多，非常不适合于工业化生产。
方案3(Pure Appl.Chem.,Vol.75,No.1,pp.1–17,2003Synthetic studies onthe marine natural product halichondrins)：
此文献氧化采用的是斯文氧化，即使用二甲基亚砜与草酰氯在低温下将化合物a转化为化合物b。为了减少副反应的发生，此反应必须在-60℃下反应，反应条件比较苛刻，同时此反应产生的副产物二氧化碳和一氧化碳以及二甲硫醚进一步限制了其在工厂的放大生产，而且也不利于环保。
方案4(WO2005/118565A1CN 101899026A)：
该发明方案是以乙酸乙酯和水作为溶剂，将原料2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(邻二羟乙基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’-基)乙酸甲酯降温到0-10℃，分批加入高碘酸钠，加毕，在0-10℃之间反应2小时，然后向体系中加入氯化钠，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠的水溶液洗涤，有机相30℃浓缩，残留物用甲苯带水一次，残留物用乙腈溶解直接投下一步。
此反应所用的高碘酸钠属于易爆物质，而且此方案所产生的三废也比较多，在放大生产上不经济和环保。
实施例2
化合物c的合成：
方案1：
氮气保护下，于100L反应釜1中加入THF(27L，4.5V)，ACN(60L，10V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(396.8g，1.85mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(578.4g，1.85mol)，室温下快速加入CrCl2(206.9g，1.68mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于200L反应釜2中加入ACN(12L，2V)，锰粉(1.85kg，33.67mol)，ZrCp2Cl2(4.92kg，16.83mol)，NiCl2(741.78g，5.72mol)，18-冠醚-6(1.52kg，5.72mol)，搅拌10分钟，再将100L反应釜1中的溶液转入到200L反应釜2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(9.52kg，42.09mol)先后分别滴入200L反应釜2中，室温反应16小时，加入乙酸乙酯(60L，10V)，氟罗里硅土(9kg)，搅拌30分钟，垫硅胶(9kg)过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩到约2V(12L，2V)，再加入DCM(12L，2V)，硅胶(18kg)，混匀，经硅胶(48kg)柱纯化得到化合物c(5.16kg，11.35mol，两步总收率67.4％)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm0.08(s,9H)；1.40-1.88(m,14H)；2.12-2.21(m,1H)；2.43(dd,J＝16.14,5.87Hz,1H)；2.72(dd,J＝16.14,6.85Hz,1H)；3.47-3.52(m,1H)；3.64(dd,J＝5.14,1.22Hz,1H)；3.68(s,3H)；3.80-3.89(m,1H)；3.93(td,J＝10.52,4.89Hz,1H)；4.35(dd,J＝5.14,2.69Hz,1H)；4.52(qd,J＝8.40,1.71Hz,2H)；6.07-6.20(m,2H)。
此步骤虽然投料的种类比较多，但由于18-冠醚-6的加入，不仅大大的降低了二氯化铬的用量，而且也替代了催化剂NiCl2-DMP的使用，后处理过程中，无废水产生。相比于现有文献中记载的方法，本发明具有明显的优势，非常适合于工业化的生产。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
氮气保护下，于250mL三口瓶1中加入THF(45mL，4.5V)或者THF(0mL，0V)，ACN(100mL，10V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺。(0.94g，0.003mol)，室温下快速加入CrCl2(0.34g，0.0028mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于500mL三口瓶2中加入ACN(20mL，2V)，锰粉(3.08g，0.056mol)，ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)，NiCl2(1.3g，0.01mol)，18-冠醚-6(2.52g，0.0096mol)，搅拌10分钟，再将250mL三口瓶1中的溶液转入到250mL三口瓶中2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中(上一步的原料投料量为10g)，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)先后分别滴入500mL三口瓶2中，室温反应16小时，TLC检测无原料，经过淬灭与柱纯化得到化合物c。加THF(45mL，4.5V)反应体系得到产物c(8.60g，0.019mol)，不加THF(0mL，0V)反应体系中无产物c生成，同时原料反应完全。
因此本方案确定此反应必须加THF。
方案1-2：
氮气保护下，于250mL三口瓶1中加入THF(45mL，4.5V)，ACN(100mL，9V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(0.94g，0.003mol)，室温下快速加入CrCl2(0.34g，0.0028mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于500mL三口瓶中2中加入ACN(20mL，2V)，锰粉(3.08g，0.056mol)，ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)，NiCl2(1.3g，0.01mol)或者NiCl2(0g，0mol)，18-冠醚-6(2.52g，0.0096mol)或者18-冠醚-6(0g，0mol)或者15-冠醚-5(2.11g，0.0096mol)或者PEG400(3.84g，0.0096mol)或者PEG600(5.76g，0.0096mol)，搅拌10分钟，再将250mL三口瓶1中的溶液转入到250mL三口瓶中2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中(上一步的原料投料量为10g)，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)先后分别滴入500mL三口瓶2中，室温反应16小时，TLC检测无原料，经过淬灭与柱纯化得到化合物c。
18-冠醚-6(2.52g，0.0096mol)/NiCl2(1.3g，0.01mol)得到产物c(8.60g，0.019mol)；18-冠醚-6(2.52g，0.0096mol)/NiCl2(0g，0mol)体系得不到产物c，原料反应完全；18-冠醚-6(0g，0mol)/NiCl2(1.3g，0.01mol)体系几乎得不到产物c，原料反应完全；15-冠醚-5(2.11g，0.0096mol)/NiCl2(1.3g，0.01mol)得到产物c(5.74g,0.013mol)；PEG400(3.84g，0.0096mol)/NiCl2(1.3g，0.01mol)体系得不到产物c，原料反应完全；PEG600(5.76g，0.0096mol)/NiCl2(1.3g，0.01mol)体系得不到产物c，原料反应完全。
因此本方案确定此反应必须同时含有18-冠醚-6与NiCl2的复合体系才能得到产物c。
方案1-3：
氮气保护下，于250mL三口瓶1中加入THF(45mL，4.5V)，ACN(100mL，10V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)或者三乙胺(0.30g，0.003mol)或者N,N-二异丙基乙胺(0.39g，0.003mol)或者吡啶(0.24g，0.003mol)或者2,6-二甲基吡啶(0.32g，0.003mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(0.94g，0.003mol)，室温下快速加入CrCl2(0.34g，0.0028mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于500mL三口瓶2中加入ACN(20mL，2V)，锰粉(3.08g，0.056mol)，ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)，NiCl2(1.3g，0.01mol)，18-冠醚-6(2.52g，0.0096mol)，搅拌10分钟，再将250mL三口瓶1中的溶液转入到250mL三口瓶2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中(上一步的原料投料量为10g)，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)先后分别滴入500mL三口瓶2中，室温反应16小时，TLC检测无原料，经过淬灭与柱纯化得到化合物c。
1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)体系得到产物c(8.60g，0.019mol)；三乙胺(0.30g，0.003mol)体系得到产物c(5.10g,0.011mol)；N,N-二异丙基乙胺(0.39g，0.003mol)体系得到产物c(4.46g,0.098mol)；吡啶(0.24g，0.003mol)体系得到产物c(1.28g,0.0028mol)；2,6-二甲基吡啶(0.32g，0.003mol)体系得到产物c(1.91g,0.0042mol)。
因此本方案的缚酸剂暂选为1,8-双二甲氨基萘。
方案1-4：
氮气保护下，于250mL三口瓶1中加入THF(45mL，4.5V)，ACN(100mL，10V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(0.94g，0.003mol)，室温下快速加入CrCl2(0.34g，0.0028mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于500mL三口瓶2中加入ACN(20mL，2V)，锰粉(3.08g，0.056mol)，ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)或者三甲基氯硅烷(3.04g，0.028mol)，NiCl2(1.3g，0.01mol)，18-冠醚-6(2.52g，0.0096mol)，搅拌10分钟，再将250mL三口瓶1中的溶液转入到250mL三口瓶2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中(上一步的原料投料量为10g)，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)先后分别滴入500mL三口瓶2中，室温反应16小时，TLC检测无原料，经过淬灭与柱纯化得到化合物c。
ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)体系得到的产物c(8.60g，0.019mol)；三甲基氯硅烷(3.04g，0.028mol)体系得到的产物c(4.46g，0.0098mol)。
因此本方案解离剂优选为ZrCp2Cl2。
方案1-5：
氮气保护下，于250mL三口瓶1中加入THF(45mL，4.5V)，ACN(100mL，10V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(0.94g，0.003mol)，室温下快速加入CrCl2(0.34g，0.0028mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于500mL三口瓶2中加入ACN(20mL，2V)，锰粉(3.08g，0.056mol)，ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)，NiCl2(1.3g，0.01mol)，18-冠醚-6(2.52g，0.0096mol)，搅拌10分钟，再将250mL三口瓶1中的溶液转入到250mL三口瓶2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中(上一步的原料投料量为10g)，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)或者反式-(2-溴代乙烯基)三甲基硅烷(12.54g，0.07mol)先后分别滴入500mL三口瓶2中，室温反应16小时，TLC检测无原料，经过淬灭与柱纯化得到化合物c。
反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)体系得到的产物c(8.60g，0.019mol)；反式-(2-溴代乙烯基)三甲基硅烷(12.54g，0.07mol)体系得到的产物c(8.60g，0.019mol)。
两种卤代烃对反应最终的收率无影响，但由于反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷中卤素原子离去能力比反式-(2-溴代乙烯基)三甲基硅烷中卤素原子离去能力强，因此本方案的卤代烃优选为反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷。
方案1-6：
氮气保护下，于250mL三口瓶1中加入THF(45mL，4.5V)，ACN(90mL，9V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(0.94g，0.003mol)，室温下快速加入CrCl2(0.34g，0.0028mol)或者CrCl2(1.03g，0.0084mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于500mL三口瓶2中加入ACN(20mL，2V)，锰粉(3.08g，0.056mol)，ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)，NiCl2(1.3g，0.01mol)或者NiCl2(0.47g，0.0036mol)或者NiCl2(1.82g，0.014mol)，18-冠醚-6(2.52g，0.01mol)或者18-冠醚-6(0.96g，0.0036mol)或者18-冠醚-6(3.71g，0.014mol)，搅拌10分钟，再将250mL三口瓶1中的溶液转入到250mL三口瓶2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中(上一步的原料投料量为10g)，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)先后分别滴入500mL三口瓶2中，室温反应16小时，TLC检测无原料，经过淬灭与柱纯化得到化合物c。
CrCl2(0.34g，0.0028mol)/NiCl2(1.3g，0.01mol)/18-冠醚-6(2.52g，0.01mol)得到的化合物c(8.60g，0.019mol)；CrCl2(1.03g，0.0084mol)/NiCl2(1.3g，0.01mol)/18-冠醚-6(2.52g，0.01mol)得到的化合物c(8.67g，0.0191mol)；NiCl2(0.47g，0.0036mol)/CrCl2(0.34g，0.0028mol)/18-冠醚-6(2.52g，0.01mol)得到的化合物c(5.10g，0.011mol)；NiCl2(1.82g，0.014mol)/CrCl2(0.34g，0.0028mol)/18-冠醚-6(2.52g，0.01mol)得到的化合物c(8.74g，0.0192mol)；NiCl2(1.3g，0.01mol)/CrCl2(0.34g，0.0028mol)/18-冠醚-6(0.96g，0.0036mol)得到的化合物c(6.38g，0.014mol)；NiCl2(1.3g，0.01mol)/CrCl2(0.34g，0.0028mol)/18-冠醚-6(3.71g，0.014mol)得到的化合物c(8.67g，0.0191mol)。
因此本方案暂定的化合物b粗品：CrCl2：NiCl2：18-冠醚-6的摩尔配比为1：0.01：0.34：0.34。
方案2(J.AM.CHEM.SOC.2009,131,15387–15393–15387Toolbox Approach to theSearch for Effective Ligands forCatalytic Asymmetric Cr-Mediated CouplingReactions)：
氮气保护下，于250mL三口瓶1中加入THF(45mL，4.5V)，ACN(100mL，10V)，再依次加入1,8-双二甲氨基萘(0.66g，0.003mol)，手性配体(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(0.94g，0.003mol)，室温下快速加入CrCl2(0.34g，0.0028mol)，搅拌至少1小时，待用。
氮气保护下，于500mL三口瓶中2中加入ACN(20mL，2V)，锰粉(3.08g，0.056mol)，ZrCp2Cl2(8.2g，0.028mol)，NiCl2-DMP(0.19g，0.00056mol)，氯化锂(2.37g，0.056mol)或者氯化锂(0g，0mol)，搅拌10分钟，再将250mL三口瓶1中的溶液转入到250mL三口瓶2中，搅拌10分钟，再将实施例1中方案1经后处理的化合物b粗品溶于ACN中(上一步的原料投料量为10g)，与反式-(2-碘代乙烯基)三甲基硅烷(15.86g，0.07mol)先后分别滴入500mL三口瓶2中，室温反应16小时，TLC检测无原料，经过淬灭与柱纯化得到化合物c。
氯化锂(2.37g，0.056mol)体系得到的产物c(7.91g，0.0174mol)，两步总收率62％；氯化锂(0g，0mol)体系得到的产物c(7.65g，0.017mol)，两步总收率60％。
加氯化锂得到的化合物c：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm0.08(s,9H)1.20-1.32(m,2H)1.36-1.89(m,18H)2.13-2.22(m,1H)2.44(dd,J＝16.14,5.87Hz,1H)2.73(dd,J＝16.14,7.09Hz,1H)3.07(d,J＝7.83Hz,1H)3.50(dd,J＝10.15,2.81Hz,1H)3.65(d,J＝5.14Hz,1H)3.68(s,3H)3.81-3.89(m,1H)3.94(td,J＝10.58,4.77Hz,1H)4.36(t,J＝5.26Hz,1H)4.46-4.58(m,2H)6.11-6.16(m,2H)。
未加氯化锂得到的化合物c：
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm0.08(s,9H)；0.82-0.92(m,2H)；0.93-1.00(m,1H)；1.22-1.33(m,3H)；1.40-1.90(m,17H)；2.16(dd,J＝8.31,3.91Hz,1H)；2.44(dd,J＝16.14,5.87Hz,1H)；2.73(dd,J＝16.14,6.85Hz,1H)；3.06(d,J＝6.85,1H)；3.50(dd,J＝10.03,2.45Hz,1H)；3.64(d,J＝4.89Hz,1H)；3.68(s,3H)；3.80-3.89(m,1H)；3.90-3.99(m,1H)；4.35(br.s.,1H)；4.47-4.57(m,2H)；6.13(m,2H)。
此方案用NiCl2-DMP替代了NiCl2，虽然收率比较高，且二氯化铬的用量也大大降低，但是NiCl2-DMP必须通过高温两次重结晶进行精制，操作危险，不利于工业上的放大生产，且产生废液的量相当大，不经济、不环保。关键精制好的NiCl2-DMP的保存条件极为苛刻，要求无水而且氮气保护，因而限制了其在工业上的放大与生产。
方案3(WO2005/118565A1CN 101899026A)：
氮气保护下，于三口瓶中加入二氯甲烷，快速加入二氯化镍(化合物b的0.075eq)和二氯化铬(化合物b的7.5eq)，体系降温到0-5℃，缓慢加入二甲基亚砜，在低于20℃下搅拌30分钟，然后再将合成的化合物式b用二氯甲烷溶解后滴加到上述体系中，然后再滴加反式-(2-溴代乙烯基)三甲基硅烷(化合物b的4eq)，在45℃下反应30分钟，向体系中加入甲醇淬灭反应。经过萃取，洗涤以及柱层析等纯化过程，与化合物b合成中的方案4两步总收率(61％)。
另外一种方法为：氮气保护下，在三口瓶中加入二甲基亚砜(7V)，乙腈(7V)，体系降温到0-10℃，快速加入二氯化镍(化合物b的0.1eq)和二氯化铬(化合物b的10eq)，然后在0-10℃下再滴加合成化合物b的方案4中的乙腈溶液(7V)和反式-(2-溴代乙烯基)三甲基硅烷(化合物b的4eq)，在15℃下反应12小时，向体系中加入甲醇，水和甲基叔丁基醚，然后再经过一系列的萃取和洗涤，柱层析，两步总收率为(57％)。或者另一种处理方法为在加入甲醇淬灭反应后，直接浓缩干，加硅胶过虑，固体用乙酸乙酯洗至无产品，洗涤液浓缩干，残留物加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩干，柱层析纯化得产品，两步总收率为(37％)。
收率为(37％)的化合物c：
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm0.01-0.15(m,9H)；1.26(t,J＝7.02Hz,2H)；1.35-1.91(m,14H)；2.16(dd,J＝12.28,3.95Hz,1H)；2.45(d,J＝6.14Hz,1H)；2.66-2.77(m,1H)；3.03(br.s.,1H)；3.44-3.53(m,1H)；3.64(dd,J＝5.26,0.88Hz,1H)；3.67(s,3H)；3.79-3.88(m,1H)；3.89-3.98(m,1H)；4.35(br.s.,1H)；4.46-4.57(m,2H)；6.05-6.19(m,2H)。
此方案在快速加入二氯化铬时有温度迅速上升的现象，而且需要加入大量的二氯化铬，体系很容易出现成块的现象。在后处理过程中，操作相当复杂和繁琐，而且产生大量的三废，放大既不环保也不经济，而且快速升温和物料结块会给生产带来巨大的风险。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.一种艾日布林中间体ER804698的合成方法，其特征在于，所述的艾日布林中间体ER804698如式c所示，其合成过程如下路线(A)所示，
Figure FDA0001766147280000011
具体步骤如下：
1)在有机溶剂中，在缓冲试剂的作用下，式a化合物2-((3a'R,4'S,5a'S,8'R,9a'S,9b'S)-4'-(羟甲基)-八氢螺[环己烷]-1,2'-[1,3]二氧杂环戊烷并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-8’8基)乙酸甲酯与氧化试剂发生氧化反应，得到式b化合物粗品；
2)在有机溶剂中，在催化剂、手性配体、还原剂及缚酸剂和解离剂的作用下，式b化合物粗品与反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷发生NHK偶联反应，得到所述艾日布林中间体ER804698；
其中，所述反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的结构如式(I)所示：
Figure FDA0001766147280000012
其中，X为Br，I。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述氧化试剂为TCCA、4-羟基-TEMPO、4-乙酰氨基-TEMPO、TEMPO、双氧水、次氯酸钠、氯酸钠中的一种或者多种；和/或，所述缓冲试剂为甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述式a化合物、氧化试剂、缓冲试剂的摩尔比为1：(0.01-0.5)：1.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述氧化反应的温度为-20～5℃；和/或，所述氧化反应的时间为1-3h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述催化剂为二氯化镍、二氯化铬、18-冠醚-6、15-冠醚-5、PG400和PG600中的一种或者多种；和/或，所述还原剂为锰粉。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述缚酸剂为1,8-双二甲氨基萘、三乙胺、DIPEA、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；和/或，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲基四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述解离剂为二氯二茂锆、三甲基氯硅烷中的一种或两种。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述手性配体为(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述式b化合物粗品、催化剂、还原剂、手性配体、缚酸剂、解离剂、有机溶剂、反式-(2-卤代乙烯基)三甲基硅烷的摩尔比为1：(0.1-0.5)：2：0.11：0.11：1：(4.5-20)：2.5。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述NHK偶联反应的温度10-25℃；和/或，所述NHK偶联反应的时间为12-18h。
11.艾日布林中间体ER804698化合物，其特征在于，其结构如式(c)所示，
Figure FDA0001766147280000021
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