CN105330686A - 一种艾日布林中间体的制备方法 - Google Patents
一种艾日布林中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105330686A CN105330686A CN201410327592.8A CN201410327592A CN105330686A CN 105330686 A CN105330686 A CN 105330686A CN 201410327592 A CN201410327592 A CN 201410327592A CN 105330686 A CN105330686 A CN 105330686A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- compound
- preparation
- protecting group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 12
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 isobutyl- Chemical group 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 0 *CCC[C@@]([C@@](*)CC(CCCN)=O)Cl Chemical compound *CCC[C@@]([C@@](*)CC(CCCN)=O)Cl 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- MLBZLJCMHFCTQM-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-diphenylphosphane Chemical class CC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MLBZLJCMHFCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRIUBKWJMTPDH-UHFFFAOYSA-M P.[Br-].C[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound P.[Br-].C[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 IDRIUBKWJMTPDH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- ZDVHQYVXWOYBEH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane hexane Chemical compound CCCCCC.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C ZDVHQYVXWOYBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical group Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000353756 Halichondria okadai Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 238000005767 Noyori asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122530 Tubulin polymerization inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/20—Dihydroxylic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种艾日布林中间体的制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式IV所示的化合物，其中，R1为羟基保护基，优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，更优选为TBDPS；R2为羟基保护基，优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，更优选为苄基或TBS。本发明还特别涉及一种如式IV所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，操作简便,合成成本低廉等优点，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾日布林中间体的制备方法。
背景技术
艾日布林(如式I所示)是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种微管蛋白抑制剂。2010年11月15日，FDA批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者，其作用机理可能是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段。
艾日布林分子结构中含19个手性碳原子，其全合成路线和合成工艺相当复杂,特别是全合成过程中每个手性中心的立体选择性控制工作极具挑战性。
如式II所示的手性化合物是合成艾日布林的关键中间体，化合物II的合成已引起化学家的高度兴趣和重视，例如，美国哈佛大学Kishi教授领导的课题组报道了以NHK反应为关键技术的合成方法(Org.Lett.2002,4,4435；Org.Lett.2009,11,4520；J.Am.Chem.Soc.2009,131,15636),然而NHK反应需要用到高毒性物质二氯化铬，而且NHK反应对水和氧气极其敏感，需要在极其严格的无水无氧条件下进行，并且反应的重复性较差，从而导致该方法难以实现放大生产。美国科罗拉多大学Philips教授课题组报道了以Noyori不对称氢化和重氮酮类化合物的重排为关键步骤的合成方法(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,2346)，该方法虽然合成过程比较简洁，但是需要用到有爆炸危险的重氮甲烷和昂贵的手性贵金属催化剂，难以放大合成。最近，加拿大Alphora研究公司公开了以糖类天然化合物为手性源合成式II化合物的方法，然而该合成路线比较冗长和复杂，难以在放大生产中得到应用。综上所述，在上述公开报道的式II化合物的合成方法不仅反应条件苛刻，合成成本较高，操作繁琐，而且存在安全隐患，不适于大规模生产。
发明内容
针对现有如式II所示的艾日布林中间体的合成方法中存在的缺点，本发明利用易得的手性氯代醛为原料，通过反应条件温和的Aldol反应和分子内环化反应取代现有的反应条件苛刻的NHK反应或具有安全隐患的重氮化合物重排反应，从而提供了一种反应条件温和，操作简便,合成成本低廉，适于大规模生产的用于合成如式II所示的艾日布林中间体的制备方法。
本发明提供了一条合成式(II)所示的艾日布林中间体的新方法，
其中，R1和R2为羟基保护基；R1优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基,更优选为TBDPS；R2优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，进一步优选为苄基。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)如式VIII所示的化合物与如式IX所示的化合物经过Aldol反应得到如式VII所示的化合物；所述反应优选在碱(例如，二异丙基胺基锂)的作用下发生；
2)式VII化合物经过手性诱导还原反应得到如式VI所示的化合物；所述还原剂优选烷基氢化铝；
3)式VI化合物分子内环化反应得到如式V所示的化合物；所述分子内环化优选在氧化银和三氟甲磺酸银的作用下发生；
4)式V化合物羟基经氧化得到如式IV所示的化合物；所述氧化剂优选可选自例如Dess-Martin试剂、Swern试剂；
5)式IV化合物的其中一个保护的羟基选择性脱除保护基后得到如式III所示的化合物；
6)式III化合物经过Wittig反应得到如式II所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行，反应试剂优选卤代甲基三苯基膦。
其中，化合物VIII可根据文献(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121)制备得到。
本发明一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为苄基。
本发明另一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为TBS。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IIa所示化合物的合成路线如下：
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)如式VIIIa所示的手性氯代醛与如式IXa所示的化合物在二异丙基胺基锂的作用下发生Aldol反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物经过二异丁基氢化铝的手性诱导还原反应得到如式VIa所示的化合物；
3)式VIa化合物在氧化银和三氟甲磺酸银的作用下发生分子内环化反应得到如式Va所示的化合物；
4)式Va化合物的未保护的羟基经Dess-Martin试剂氧化为酮得到如式IVa所示的化合物；
5)式IVa化合物的其中一个保护的羟基选择性脱除保护基后得到如式IIIa所示的化合物；
6)式IIIa化合物在碱性条件下与溴化甲基三苯基膦发生Wittig反应得到如式IIa所示的化合物。
其中手性氯代醛化合物VIIIa根据文献(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121)制备得到。
本发明还提供一种如式VII所示的化合物，
其中，R1和R2为羟基保护基，R1优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基,更优选为TBDPS；R2优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，进一步优选为苄基。
本发明一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为苄基。
本发明另一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为TBS。
本发明进一步提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，化合物VII通过如式VIII所示的化合物与如式IX所示的化合物经过Aldol反应后制得；所述反应优选在碱(例如，二异丙基胺基锂)的作用下发生。
其中，R1和R2如式VII化合物中定义。
本发明还提供一种如式VI所示的化合物，
其中，R1和R2为羟基保护基，R1优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基,更优选为TBDPS；R2优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，进一步优选为苄基。
在一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为苄基。
本发明另一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为TBS。
本发明进一步提供一种如式VI所示的化合物的制备方法，化合物VI通过如式VII所示的化合物经过手性诱导还原反应后制得，所述还原剂优选烷基氢化铝；
其中，R1和R2如式VI化合物中定义。
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
其中，R1和R2为羟基保护基，R1优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基,更优选为TBDPS；R2优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，进一步优选为苄基。
在一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为苄基。
本发明另一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为TBS。
本发明进一步提供一种如式V所示的化合物的制备方法，化合物V通过如式VI所示的化合物经过分子内环化反应后制得，所述分子内环化优选在氧化银和三氟甲磺酸银的作用下发生；
其中，R1和R2如式V化合物中定义。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物，
其中，R1和R2为羟基保护基，R1优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基,更优选为TBDPS；R2优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，进一步优选为苄基。
在一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为苄基。
本发明另一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为TBS。
本发明进一步提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物经过羟基氧化反应后制得，所述氧化剂优选可选自例如Dess-Martin试剂、Swern试剂；
其中，R1和R2如式IV化合物中定义。
可以使用式VI所示化合物经较短路线制备式II所示化合物，具体步骤如下：
1)如式VI所示的化合物经分子内环化反应得到式V所示化合物；所述分子内环化优选在氧化银和三氟甲磺酸银的作用下发生；
2)式V化合物经过羟基的氧化反应得到如式IV所示的化合物；所述氧化剂可选自例如，Dess-Martin试剂、Swern试剂；
3)式IV化合物经羟基脱保护后经过Wittig反应得到式II所示化合物，所述反应优选在碱性条件下进行，反应试剂优选卤代甲基三苯基膦；
其中，R1和R2为羟基保护基，R1优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基,更优选为TBDPS；R2优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，进一步优选为苄基。
在一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为苄基。
本发明另一个优选的实施方案中，羟基保护基R1为TBDPS，羟基保护基R2为TBS。
如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式II所示化合物；例如可通过购买前述式V、式IV所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式II所示的化合物。
另一方面，本发明还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式II或式IIa所示的化合物，而后依照已知的方法经式II或式IIa所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：Org.Lett.2002,4,4435；Org.Lett.2009,11,4520；J.Am.Chem.Soc.2009,131,15636；Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,2346；Synlett.2013,24,323；Synlett.2013,24,327；Synlett.2013,24,333。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
本发明的羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
缩写表：
| 缩写 | 全称 |
| Bn | 苄基 |
| TBDPS | 叔丁基二苯基硅基 |
| TBS | 叔丁基二甲基硅基 |
| LDA | 二异丙基胺基锂 |
| DIBAL-H | 二异丁基氢化铝 |
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更全面地理解本发明,具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备化合物VIIa
将化合物IXa(13.1g，根据文献TetrahedronLett.2001,42,9233制得)溶于四氢呋喃(240mL)中，降温至-10℃后，滴加LDA四氢呋喃溶液(46mL，1.0M)，在-10℃下反应2小时后，加入化合物VIIIa(6.5g，根据文献Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121制得)，在-10℃下反应2小时后，加饱和氯化铵水溶液(56mL)淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物VIIa(14.2g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.67-7.62(m,4H),7.46-7.32(m,11H),4.50(s,2H),4.12-4.07(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.54-3.48(m,2H),3.28(d,J＝5.0Hz,0.6H),2.83-2.68(m,2H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),2.08-1.69(m,7H),1.05(s,9H)。
实施例2：制备化合物VIa
将化合物VIIa(12.2g)溶于四氢呋喃(330mL)中，降温至-30℃后，滴加DIBAL-H己烷溶液(66mL，1.0M)，在-30℃下反应5小时后，加入8mL甲醇和160mL饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，加入300mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物VIa(9.6g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.68-7.64(m,4H),7.46-7.32(m,11H),4.51(s,2H),4.10-4.07(m,1H),3.97-3.86(m,3H),3.73-3.67(m,2H),3.55-3.49(m,2H),1.05(s,9H)。
实施例3：制备化合物Va
将化合物VIa(8.0g)溶于四氢呋喃(300mL)中，降温至0℃后，加入氧化银(3.2g)和三氟甲磺酸银(3.5g)，在20℃下反应18小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物Va(6.9g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.68-7.64(m,4H),7.42-7.32(m,11H),4.51(s,1.6H),4.50(s,0.4H),4.25-4.15(m,1.6H),4.05-3.92(m,0.8H),3.79-3.74(td,J＝2.9,6.9Hz,1H),3.70-3.65(m,2H),3.56-3.47(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.04(s,9H)。
实施例4：制备化合物IVa
将化合物Va(11.5g)溶于二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃后，加入碳酸氢钠(7.2g)和Dess-Martin氧化剂(10.9g)，在20℃下反应1小时后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，加入500mL甲基叔丁基醚，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物IVa(11.1g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.68-7.64(m,4H),7.42-7.32(m,11H),4.49(s,1.6H),4.33-4.25(m,1H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.1Hz,2H),2.53(dd,J＝6.9,18.2Hz,1H),2.22-2.14(m,1H),1.79-1.57(m,9H),1.04(s,9H)。
实施例5：制备化合物IIIa
将化合物IVa(4.0g)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入钯碳(0.4g,10wt％)，在1.5atm氢气和50℃下反应12h，反应液过滤，浓缩后经柱层析纯化得到化合物IIIa(2.8g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68-7.64(m,4H),7.45-7.35(m,6H),4.38-4.30(m,0.33h),4.19-4.09(m,1H),3.95-3.91(dd,J＝4.4,8.9Hz,0.33H),3.88-3.80(m,1.3H),3.73-3.62(m,4H)。
实施例6：制备化合物IIa
将溴化甲基三苯基膦(4.7g)溶于四氢呋喃(100mL)中，降温至-50℃后，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(13mL,1.0M)，在-10℃下反应1小时后，滴加化合物IIIa(4.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液，在-10℃下反应4小时，加入50mL饱和氯化铵水溶液和50mL饱和食盐水淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物IIa(3.7g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.66-7.64(m4H),7.44-7.35(m,6H),4.99(dd,J＝2.0,4.4,1H),4.85(dd,J＝2.4,4.4Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.72-3.60(m,4H),2.69-2.63(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.29-2.23(m,1H),1.77-1.51(m,8H),1.04(s,9H)。
实施例7：制备化合物VIIb
将化合物IXa(13.1g，根据文献TetrahedronLett.2001,42,9233制得)溶于四氢呋喃(240mL)中，降温至-10℃后，滴加LDA四氢呋喃溶液(46mL，1.0M)，在-10℃下反应2小时后，加入化合物VIIIb(7.2g，根据文献Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121制得)，在-10℃下反应2小时后，加饱和氯化铵溶液(56mL)淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物VIIb(14.6g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.67-7.63(m,4H),7.45-7.36(m,6H),4.15-4.08(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.71-3.63(m,4H),3.30(d,J＝5.0Hz,1H),2.85-2.70(m,2H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.07-1.97(m,1H),1.89-1.78(m,3H),1.74-1.57(m,2H),1.05(s,9H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
实施例8：制备化合物VIb
将化合物VIIb(12.7g)溶于四氢呋喃(330mL)中，降温至-30℃后，滴加DIBAL-H己烷溶液(66mL，1.0M)，在-30℃下反应5小时后，加入8mL甲醇和160mL饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，加入300mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物VIb(9.9g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.70-7.46(m,4H),7.44-7.38(m,6H),3.97-3.90(m,3H),3.72-3.66(m,4H),2.08-1.93(m,1H),1.87-1.50(m,9H),1.07(s,9H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
实施例9：制备化合物Vb
将化合物VIb(8.5g)溶于四氢呋喃(300mL)中，降温至0℃后，加入氧化银(3.2g)和三氟甲磺酸银(3.5g)，在20℃下反应18小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物Vb(7.2g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.70-7.44(m,4H),7.41-7.35(m,6H),4.26-4.22(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.71-3.65(m,4H),2.27(d,J＝4.8Hz,1H),2.09(dd,J＝6.0,13.2Hz,1H),1.74-1.50(m,10H),1.05(s,9H),0.91(s,9H),0,08(s,6H)。
实施例10：制备化合物IVb
将化合物Vb(11.9g)溶于二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃后，加入碳酸氢钠(7.2g)和Dess-Martin氧化剂(10.9g)，在20℃下反应1小时后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，加入500mL甲基叔丁基醚，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物IVb(11.3g)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.67-7.65(m,4H),7.45-7.36(m,6H),4.32-4.29(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(dd,J＝6.4,17.6Hz,1H),2.19(dd,J＝7.2,18.0Hz,1H),1.80-1.55(m,8H),1.05(s,9H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
实施例11：制备化合物IIIa
将化合物IVb(4.6g)溶于甲醇(100mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(0.6g)，在20℃下反应22小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到化合物IIIa(3.1g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68-7.64(m,4H),7.45-7.35(m,6H),4.38-4.30(m,0.33h),4.19-4.09(m,1H),3.95-3.91(dd,J＝4.4,8.9Hz,0.33H),3.88-3.80(m,1.3H),3.73-3.62(m,4H)。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (14)
1.一种如式IV所示的化合物，
其中，R1为羟基保护基，优选为(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，更优选为TBDPS；R2为羟基保护基，优选为苄基或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，更优选为苄基或TBS。
2.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式V所示的化合物经过羟基的氧化反应制得化合物IV，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
3.一种如式V所示的化合物，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
4.一种如式V所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VI所示的化合物经过分子内环化反应后制得，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
5.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式IV化合物经羟基脱保护得到式III所示化合物；
2)式III化合物经过Wittig反应得到式II所示化合物；
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
6.根据权利要求5所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于还包括式V化合物经过羟基的氧化反应得到如式IV所示的化合物的步骤，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
7.根据权利要求6所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于还进一步包括通过如式VI所示的化合物经过分子内环化反应后制得式V所示化合物的步骤，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
8.一种如式VI所示的化合物，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
9.一种如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式VII所示的化合物经过手性诱导还原反应制得化合物VI，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
10.一种如式VII所示的化合物，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
11.一种如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VIII所示的化合物与如式IX所示的化合物经过Aldol反应后制得，
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
12.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，
1)如式VIII所示的化合物与如式IX所示的化合物经过Aldol反应得到如式VII所示的化合物；
2)式VII化合物经过手性诱导还原反应得到如式VI所示的化合物；
3)式VI化合物经分子内环化反应得到如式V所示的化合物；
4)式V化合物经过羟基的氧化反应得到如式IV所示的化合物；
5)式IV化合物脱除羟基保护基后得到如式III所示的化合物；
6)式III化合物经过Wittig反应得到如式II所示的化合物；
其中，R1和R2如权利要求1中定义。
13.一种如式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，
1)如式VIIIa所示的化合物与如式IXa所示的化合物经过Aldol反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物经过手性诱导还原反应得到如式VIa所示的化合物；
3)式VIa化合物经分子内环化反应得到如式Va所示的化合物；
4)式Va化合物经过羟基的氧化反应得到如式IVa所示的化合物；
5)式IVa化合物脱除羟基保护基后得到如式IIIa所示的化合物；
6)式IIIa化合物经过Wittig反应得到如式IIa所示的化合物。
14.一种艾日布林的制备方法，其特征在于包括权利要求5～7或12中任意一项所述的制备如式II所示的化合物，或权利要求13所述的制备如式IIa所示化合物的步骤；和经式II或式IIa所示化合物制备艾日布林的步骤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410327592.8A CN105330686A (zh) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| EP15819251.8A EP3168222A1 (en) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | Method for preparing eribulin intermediate |
| AU2015286064A AU2015286064A1 (en) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | Method for preparing Eribulin intermediate |
| CN201810607369.7A CN108948066B (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| CA2953003A CA2953003A1 (en) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | Method for preparing eribulin intermediate |
| RU2017102471A RU2017102471A (ru) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | Способ получения промежуточного соединения эрибулина |
| PCT/CN2015/080974 WO2016004805A1 (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| KR1020177001590A KR20170030534A (ko) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 에리불린 중간체의 제조 방법 |
| US15/323,608 US20170158705A1 (en) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | Method for preparing eribulin intermediate |
| MX2016016730A MX2016016730A (es) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | Metodo para preparar un producto intermedio de eribulina. |
| CN201580033472.XA CN106459104B (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| JP2016574097A JP2017525664A (ja) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | エリブリン中間体の製造方法 |
| TW104119937A TWI675842B (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-22 | 一種艾日布林中間體的製備方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410327592.8A CN105330686A (zh) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105330686A true CN105330686A (zh) | 2016-02-17 |
Family
ID=55063562
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410327592.8A Pending CN105330686A (zh) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| CN201810607369.7A Active CN108948066B (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| CN201580033472.XA Active CN106459104B (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810607369.7A Active CN108948066B (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| CN201580033472.XA Active CN106459104B (zh) | 2014-07-10 | 2015-06-08 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170158705A1 (zh) |
| EP (1) | EP3168222A1 (zh) |
| JP (1) | JP2017525664A (zh) |
| KR (1) | KR20170030534A (zh) |
| CN (3) | CN105330686A (zh) |
| AU (1) | AU2015286064A1 (zh) |
| CA (1) | CA2953003A1 (zh) |
| MX (1) | MX2016016730A (zh) |
| RU (1) | RU2017102471A (zh) |
| TW (1) | TWI675842B (zh) |
| WO (1) | WO2016004805A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108689795A (zh) * | 2017-04-11 | 2018-10-23 | 上海时莱生物技术有限公司 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
| CN110835353A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种艾日布林中间体er804698的合成方法 |
| CN110922423A (zh) * | 2019-10-16 | 2020-03-27 | 杭州励德生物科技有限公司 | 一种艾日布林中间体的合成方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101991710B1 (ko) * | 2017-12-14 | 2019-06-21 | 연성정밀화학(주) | 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 |
| WO2018124847A1 (ko) * | 2017-01-02 | 2018-07-05 | 연성정밀화학(주) | 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104024237B (zh) * | 2011-12-16 | 2016-02-24 | 阿方拉研究股份有限公司 | 用于制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其有用的中间体 |
-
2014
- 2014-07-10 CN CN201410327592.8A patent/CN105330686A/zh active Pending
-
2015
- 2015-06-08 CN CN201810607369.7A patent/CN108948066B/zh active Active
- 2015-06-08 MX MX2016016730A patent/MX2016016730A/es unknown
- 2015-06-08 WO PCT/CN2015/080974 patent/WO2016004805A1/zh active Application Filing
- 2015-06-08 CN CN201580033472.XA patent/CN106459104B/zh active Active
- 2015-06-08 KR KR1020177001590A patent/KR20170030534A/ko unknown
- 2015-06-08 JP JP2016574097A patent/JP2017525664A/ja active Pending
- 2015-06-08 EP EP15819251.8A patent/EP3168222A1/en not_active Withdrawn
- 2015-06-08 CA CA2953003A patent/CA2953003A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-08 US US15/323,608 patent/US20170158705A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-08 AU AU2015286064A patent/AU2015286064A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-08 RU RU2017102471A patent/RU2017102471A/ru unknown
- 2015-06-22 TW TW104119937A patent/TWI675842B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108689795A (zh) * | 2017-04-11 | 2018-10-23 | 上海时莱生物技术有限公司 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
| CN110835353A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种艾日布林中间体er804698的合成方法 |
| CN110835353B (zh) * | 2018-08-15 | 2022-08-19 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种艾日布林中间体er804698的合成方法 |
| CN110922423A (zh) * | 2019-10-16 | 2020-03-27 | 杭州励德生物科技有限公司 | 一种艾日布林中间体的合成方法 |
| CN110922423B (zh) * | 2019-10-16 | 2020-10-20 | 杭州励德生物科技有限公司 | 一种艾日布林中间体的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017102471A (ru) | 2018-08-10 |
| WO2016004805A1 (zh) | 2016-01-14 |
| AU2015286064A1 (en) | 2017-02-09 |
| EP3168222A1 (en) | 2017-05-17 |
| TW201602125A (zh) | 2016-01-16 |
| US20170158705A1 (en) | 2017-06-08 |
| CN106459104B (zh) | 2018-12-28 |
| CN108948066A (zh) | 2018-12-07 |
| CA2953003A1 (en) | 2016-01-14 |
| JP2017525664A (ja) | 2017-09-07 |
| CN106459104A (zh) | 2017-02-22 |
| MX2016016730A (es) | 2017-04-25 |
| TWI675842B (zh) | 2019-11-01 |
| KR20170030534A (ko) | 2017-03-17 |
| CN108948066B (zh) | 2020-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105330686A (zh) | 一种艾日布林中间体的制备方法 | |
| JP6087381B2 (ja) | 新規なセファロタキサン誘導体の製造に用いられるカルボン酸誘導体 | |
| JP2020011973A (ja) | トレプロスチニルの製造方法 | |
| US9174956B2 (en) | Process for preparation of 3-((2S,5S)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives and intermediates useful thereof | |
| Reddy et al. | An expedient route for the practical synthesis of pachastrissamine (jaspine B) starting from 3, 4, 6-tri-O-benzyl-D-galactal | |
| AU2013212209A1 (en) | (1R,4R) 7-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-ene and derivatives thereof | |
| CN104284886B (zh) | 一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法 | |
| Jägel et al. | A concise route to the C3–C23 fragment of the macrolide palmerolide A | |
| CN103880801A (zh) | 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 | |
| CN104557850B (zh) | 一种海鞘碱-743中间体的制备方法 | |
| CN112010882A (zh) | 立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法及应用 | |
| EP3686208B1 (en) | Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor | |
| ES2703518T3 (es) | Proceso mejorado para la preparación de derivados de ácido 2-(7-metilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il 6-(sustituido))acético 2-sustituido | |
| JP7102649B2 (ja) | エリブリン中間体及びその製造方法 | |
| Geddis | The Total Synthesis of Pseudonocardia sp. Quinolone Natural Products and Studies Towards the Total Synthesis of 1β-Hydroxyalantolactone | |
| Díaz et al. | Stereocontrolled Synthesis of 1-Acetylen-2, 3-di-O-benzyl-tetrahydrofurans, 1, 4-Anhydro-arabinitol, and,-Dihydroxy--alkyl-butyrolactones | |
| Mills | Towards the total synthesis of amphidinolide F | |
| Leung et al. | An enantioselective synthesis of carbafuranose sugars based on a linchpin carbacyclisation approach | |
| Cl et al. | 4.1 Developing a Fragment Coupling Procedure by Intermolecular Crotylation | |
| Mason | Exploring cyclizations of planar chiral η-4 iron (0) tricarbonyl diene complexes | |
| Maier et al. | A second generation synthesis of the cruentaren A core structure based on oxetane and oxirane opening reactions | |
| RUSHTON | Novel Routes To Kainoids | |
| Aimon | A NHK approach towards the total synthesis of the cornexistins | |
| Kasinathan | Application of hydroformylation for the stereoselective synthesis of piperidine alkaloids | |
| Fu | I. LEWIS BASE-CATALYZED ALDOL REACTION IN THE TOTAL SYNTHESIS OF ERYTHRONOLIDE B; II. EFFORTS TOWARDS THE TOTAL SYNTHESIS OF AMPHIDINOLIDE H |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160217 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |