JP6087381B2 - 新規なセファロタキサン誘導体の製造に用いられるカルボン酸誘導体 - Google Patents

新規なセファロタキサン誘導体の製造に用いられるカルボン酸誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、側鎖を有するセファロタキサン誘導体の製造法に関する。
「セファロタキサン」という用語は、式
Figure 0006087381
 ［上記式中、
ｐは１〜２であり（２個の単位は同一であるかまたは異なり、単結合または酸素原子によって結合することができる）、様々な酸素化置換基（脂肪族または芳香族エーテル、遊離またはエステル化アルコール、置換または遊離エノールおよび／またはフェノール、橋かけエーテル、および更に一般的には、この種の化合物について天然状態で普通に見られる任意の置換基）を含むことができる］
の基本骨格を有する化合物またはその塩を表す。
ハリングトニンは、抗癌化学療法、特に現在行われている治療法に対して多剤耐性であるある種のヘマトザルコーマ(hematosarcomas)についての化学療法において極めて重要なアルカロイドである。ハリングトニンの選択性は、タンパク質合成に関する作用の新規な機構に基づいており、このシリーズが抗癌治療における大きな将来性に有利なものである。
数種類の文献編纂物には、セファロタキサンに関するあらゆる知識が一見したところ詳細に概説されており、これらの編纂物は、年代別には下記の通りである［C.R. Smith, Jr, R.G. Powell and K.L. Mikolajczack, Cancer Treat. Rep., Vol. 60, 1157 (1976); C.R. Smith, Jr, L.Kenneth, K.L. Mikolajczack and R.G. Powell 「天然生成物モデルに基づいた抗癌剤(Anticancer Agent Based on Natural Product Model)」, 391 (1980); Liang Huang and Zhi Xue 「アルカロイド(The Alkaloids)」, Vol. XXIII (A. Brossi監修), 157 (1984); M. Suffness and G.A. Cordell 「アルカロイド：化学および薬理学(Alkaloids, Chemistry and Pharmacology)」(A. Brossi監修), Vol. 25, 57-69, 295-298 (1987); P.J. O'Dwyer, S.A. King, D.F. Hoth, M. Suffness and B. Leyland-Jones, Journal of Clinical Oncology, 1563 (1986); T. Hudlicky, L.D. Kwart and J.W. Reed, 「アルカロイド：化学的および生物学的展望(Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives)」(S.W. Pelletier 監修), Vol. 5, 639 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky and J. Reed, 「アルカロイド(The Alkaloids)」, Vol.51, 199 (1998)］。
抗寄生生物活性、特にマラリアの住血性寄生虫に対する活性も、認められている［J.M. Whaun and N.D. Brown, Ann. Trop. Med. Par., Vol. 84, 229 (1990)］。
このシリーズの最も活性なものであるホモ−ハリングトニン（ＨＨＴ）は、１日投与量が２４時間当たり２．５mg／ｍ２体表面積以上、すなわち指針として、Taxolの１／２０以下の投与量で活性である。ＨＨＴは既に１４回のフェーズＩおよびIIの臨床試験が行われており、α−インターフェロンに耐性となった慢性の骨髄性白血病に罹っている患者において、完全な血液学的寛解の７０％を再誘導することができる唯一の既知生成物である［S. O'Brien, H. Kantarjian, M. Keating, M. Beran, C. Koler, L.E. Robertson, J. Hester, M. Rios, M. Andreeff and M. Talpaz, Blood, 332 (1995); Leukemia Insights, Vol. 3, No. 1 (1998)］。
ハリングトニンは、ナショナル・キャンサー・インスティテュート(National Cancer Institute)によって開発された植物界における新規な抗癌剤の研究プログラムに従って、専らCephalotaxus harringtoniaとして知られているAsiatic cephalotaxaceaから３５年以上以前に抽出された。実際に、Cephalotaxusアルカロイドは、ハリングトニン類の生合成前駆体であるセファロタキシンから本質的になるが（少なくとも５０％）、前者のハリングトニン類は個別的には総アルカロイドの数パーセントにしか当たらない。
ハリングトニン類は、植物出発材料において天然状態では濃度が低い上、極めて類似した化学構造を有する多数の同種化合物と混合されている。従って、半精製アルカロイド抽出物の高分解能高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のクロマトグラムでは、数十ものセファロタキシンエステルが数えられる。
一方において、ハリングトニンは、一般的に分岐状および脂肪族性であるその側鎖の柔軟性によって示唆されるように、総体的には比較的非結晶生成性であり、
他方において、これらのエステル、特にハリングトニンおよびホモ−ハリングトニンには、それ自身生物活性を有しかつ高分解能の分析用ＨＰＬＣによっても分離が極めて困難な同種化合物が混入している
ことを考慮すれば、
当該技術分野の現在の状態では、医薬活性物質に必要な純度に関してこれらの化合物を工業的規模で実行可能に生成させることはできない。
Erythrina属のアルカロイドに生合成的に類似していても、セファロタキサンは、極めて独特の構造を有し、Cephalotaxacea科の唯一の属であるCephalotaxus属でのみ見られるアルカロイドである。他方、各種のハリングトニン同種化合物の側鎖は、総てアルキルまたはアラールキル基であって、それ自身未置換であるかまたは第三ヒドロキシルで置換することができるものを用いる第三メチルの置換によって（２Ｒ）シトラマル酸3a（添付の工程図１参照）の第一カルボニルのメチルヘミエステルから誘導され、次に、後者が第三アルコールと環状エーテルを形成することが可能である（アンヒドロ誘導体）。
添付工程図１には、ハリングトニン同種化合物の主要な例を示し、これらは総て様々な程度の有意な細胞増殖抑制活性を有する。文献におけるこれまでに合成された人工的な類似セファロタキシンエステルはいずれも、少なくとも下部構造3b（工程図１参照）を持たず、有意な細胞増殖抑制活性を欠いていない。
イチイ(Taxaceas)は、植物学的にCephalotaxaceasに極めて類似しているが、非アルカロイドトリテルペンであるタキサン(taxanes)の他に、トリテルペンアルカロイド（タキシン(taxines)）を含み、これもまた構造が極めて独特である。それらは、化学構造および活性の抗癌機構についてはタキサンと全く異なっているが、ハリングトニンは
細胞増殖抑制特性を有し、
多環骨格である完全構造の不活性な生合成前駆体からなり、それらに親水性および疎水性置換基の同様な組合せを含む側鎖がグラフトしており、
タキサン（広義のバカチン）およびハリングトニン（セファロタキシン）の多環部は植物の再生可能な部分が比較的多量に含まれているが、活性分子（ハリングトニンおよびタキサン）は１／１０〜１００しか含まれておらず、
イヌガヤ(Cephalotaxus)は珍しい木であり、イチイ(Taxus)よりも珍しく、後者に比較して遙かに偏在しない
という２個以上の点において、タキサンと類似している。
上記の事実から、抽出供給源の１０−デアセチルバカチンIIIに合成鎖を付加することによるタキサンの半合成法の後に、天然供給源のセファロタキシンのエステル化による不整半合成は、医学的および経済的価値がかなり大きいと考えられる。更に、イヌガヤの現在の個体数は、本来の生息地でも比較的減少している。従って、前世紀に装飾目的でそれが欧州に輸入された際には、Cephalotaxus harringtoniaは、既に中国東部および北日本において自生形態では存在しなくなっていた。従って、光学活性セファロタキシンの全合成は、これに関して広汎な合成研究が行われてきたにも拘わらず、これまで達成されていないので（しかしながら、１０〜１５段階を含むラセミセファロタキシンの手間のかかる幾つかの合成は行われている：上記の参考文献を参照）、ホモ−ハリングトニンを半合成的に調製する目的でこの木の再生可能な部分（葉）に含まれる前駆体を使用することは、環境上かなり重要である。
ホモ−ハリングトニンについての現在の市場の需要（数kg／年）を満たすには、この稀少でありかつ成長が極めて遅い木（イチイ種より成長が遅い）を年に数百トン抽出する必要があるのに対し、半合成ではこの木の再生可能な部分（葉）を数トンしか消費しないことを考慮されたい。更に、この活性物質の市場で現在利用可能な天然供給源のホモ−ハリングトニン（ＨＨＴ）にはその同種化合物が混入しており、それらの構造が類似しているため、「合成用(preparative)」の高性能液体クロマトグラフィーによっても分離することは極めて困難である。
最初に、半合成のための供給源としてのセファロタキシン自身の使用は経済的に正当化されていないので、この物質を選択的に抽出する方法は、今日まで報告されていない。更に、活性化合物の中では、ハリングトニンおよびイソハリングトニンだけが、抽出によるそれらの調製についての米国特許出願の主題となっている（R.G. Powell et al., 米国特許第３，７９３，４５４号明細書および米国特許第３，８７０，７２７号明細書）。ハリングトニンは日本国特許（ＪＰ５８〜０３２，８８０号明細書）の主題となっており、デオキシハリングトニンは米国特許（米国特許第３，９５９，３１２号明細書）の主題となっている。ホモ−ハリングトニン自身の調製に関しては、極少数の半合成研究の主題となっているが［T. Hudlicky, L.D. Kwart and J.W. Reed, 「アルカロイド：化学的および生物学的展望(Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives)」(S.W. Pelletier 監修), Vol. 5, 639 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky and J. Reed, 「アルカロイド(The Alkaloids)」, Vol.51, 199 (1998)］、半合成法または抽出法については特許出願は全く行われていない。
本発明に更に大きな利点を提供するもう一つの観点は、セファロタキシンを抗腫瘍（癌性および非癌性腫瘍）、抗寄生生物、抗真菌、抗ウイルスおよび抗菌性化学療法に有用なセファロタキソイドおよびハリングトイドの合成の出発物質として用いることができることである。
ハリングトニンは、側鎖がエステル化されたアルカロイド多環アルコール複合体（セファロタキシン）からなり、単離状態ではセファロタキシンと同様に生物活性がないが、全体の生物活性には本質的である。過酷な条件下で側鎖をケン化すると、セファロタキシン遊離塩基とハリングトン酸を生じる。側鎖の結合は、生合成の終わりに行う。この反応に導く異化作用は、植物に加える環境的または生理的ストレスの影響下でイン・ビボで開始することができることが示されている［N.E. Delfel, Phytochemistry, 403 (1980)］。
５個の融合環からなる多環部分であるセファロタキシンは、極めて独特な新規配置、すなわちスピロピロリジノペンテンジオール系が融合したベンゾジオキソアゼピンを有している。セファロタキサンは、４個の不整中心、すなわち３個の「不整炭素」と１個の複素環式第三アミン窒素を有する。唯一の反応性官能基は、３位にある第二アルコールであり、２位にあるメチルエノールエーテルは、プロトン攻撃に対して潜在的に感受性である。
全体は、テトラヒドロアゼピンによって形成されたチューブにヒドロキシルを閉じこめている擬似螺旋構造を形成する。塩基であるセファロタキシンは、極めて結晶生成性の安定な塩（例えば、塩酸塩および過塩酸塩）を容易に形成する。
このアルカロイドは、塩基性媒質に比較的不感受性である。一方、数名の研究者らは、３個の不整中心および窒素の同時反転によりラセミ化を生じる酸およびヨウ化メチルを用いる窒素の四級化に対する所定の感度を報告している［D.J. Abraham, R.D. Rosensten and E.L. McGandy, Tetrahedron Letters, 4085 (1969)］。しかしながら、ｐＨ１〜４で２０℃の溶液に７日間では、この構造は完全なままである（私信）。
この化合物および３位がＯ−アシル化されていないその同種化合物は、生物学的に不活性である。
有意な生物活性を有するハリングトニンの総ての側鎖は、通常は２−アルキル−２−カルボメトキシメチル−２−ヒドロキシアセチル単位を含む。
長さが変化するアルキル鎖は、末端に第三アルコールを有する（ハリングトニンＨＴおよびホモ−ハリングトニンＨＨＴ）または持たない（デオキシ−ホモ−ハリングトニンＤＨＴ）イソプロピルを構成する分岐、またはフェニル基（例えば、最も新しく単離されたネオハリングトニンシリーズ）を有する。アンヒドロハリングトニンの場合には、鎖をその２個の第三アルコールの間で脱水することによって閉じて、置換テトラヒドロピラン環を形成することができる。この複合体ジエステルの第三カルボキシルは、セファロタキシンの単一のヒドロキシルによって生まれる。側鎖上の唯一のキラル中心は、エステル接合に対して設定される。これは、最初の第二鎖の他にヒドロキシルを含み、第三級性のために、エピマー化の可能性はない。
添付の工程図２は、既知のハリングトニンの製造法を合成的に示している。
天然セファロタキシンエステルおよび類似体の幾つかのシリーズであって、単純化した鎖を有するがこれらの類似体の細胞毒性が減少したものの幾つかの半合成が、特にデオキシハリングトニンおよびイソハリングトニンの半合成がこれまでに報告されている。それらのほとんどは、ＨＴおよびＨＨＴを構成するものより単純かつ官能化の少ないエステルであり、化学療法に最も有用なエステルに関する［例えば、デオキシハリングトニン、イソハリングトニン、T. Hudlicky, L.D. Kwart and J.W. Reed, 「アルカロイド：化学的および生物学的展望(Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives)」(S.W. Pelletier 監修), Vol. 5, 639 (1987)]。
１９７２年から現在までの総ての文献［Mikolajczack et al., Tetrahedron, 1995 (1972); T. Hudlicky, L.D. Kwart and J.W. Reed, 「アルカロイド：化学的および生物学的展望(Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives)」(S.W. Pelletier 監修), Vol. 5, 639 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky and J. Reed, 「アルカロイド(The Alkaloids)」, Vol.51, 199 (1998)］には、セファロタキサン2aの立体障害が非常に大きい第二ヒドロキシルを、完全に予め形成したハリングトン酸のアルカノイル鎖の第三カルボキシルでエステル化し、ハリングトニン4bを生成すること、すなわち下記の工程図における代表例に記載の転化2a + 3e ( 4bはこれまでのところ不可能であることが記載されている。
Figure 0006087381
従って、これまでに報告された合成のほとんどは、
最初に）亜鉛の存在下でブロモ酢酸メチルとセファロタキシンに予め結合した側鎖の（真のまたは潜在的な）カルボニルとのリフォーマツキー反応によって、または
二番目に）有機リチウム試薬を先行して形成することによる、
第二の側鎖−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅの結合を伴う。
このようにして記載された総ての合成は、末端ヒドロキシルを欠きかつ第三カルボニルに対して配置された第二の鎖もカルボニルに対する第三ヒドロキシルも含まないケトアルカノイルクロリド7を用いてセファロタキシンをエステル化して8を得て、これを次に下記の反応に従ってハリングトニン4aに転換することからなっている。
Figure 0006087381
式8において、ＣＴＸ−は、式
Figure 0006087381
 のセファロタキシル基を表す。
側鎖にキラル中心を同時に作成するこの（−ヒドロキシアルキル化は、不整的に行われたことはない点に留意すべきである。
若干の合成経路は、置換ヘミスクシニルクロリドを用いるセファロタキシンのエステルと、場合によっては次の（複数の）第三ヒドロキシルの導入を伴う。
従って、第三カルボニルに対する完全に予備形成し、官能化したキラル鎖前駆体を用いるセファロタキシンのＯ−アシル化は、これまで行われていない［T. Hudlicky, L.D. Kwart and J.W. Reed, 「アルカロイド：化学的および生物学的展望(Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives)」(S.W. Pelletier 監修), Vol. 5, 639 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky and J. Reed, 「アルカロイド(The Alkaloids)」, Vol.51, 199 (1998)］。
従って、現存する方法で今日までに報告された半合成によるハリングトニンの製造法は、
立体選択性の欠如、
収束性に乏しい、
平凡な収率、
稀少で高価な基剤での鎖の官能化および構築、
キラルのホモ−ハリングトニンは今日まで得られていない
という欠点を有する。
セファロタキシンは、本来部分ラセミ化形態で存在するので［私信; Huang et al., Scientia Sinica, Vol. XXIII, 835 (1980)］、出発材料として天然セファロタキシンを用いる先行技術による方法では、理論的にしか部分ラセミ化ハリングトニンを生成することができない。
従って、本発明は、
第一に）側鎖の不整中心は、エステル化段階の前に作成され、すなわち側鎖前駆体は結合を行う前に鏡像異性体的に純粋な形態で得ることができ、
第二に）ラセミセファロタキシンの場合に得られるジアステレオ異性体はクロマトグラフィーによって分離することができる
ので、ラセミセファロタキシンからでも鏡像異性体的に純粋なハリングトニンが得られるという利点を有する。
本発明は、
セファロタキシンのヒンダード遊離アルコールあるいは相当する金属アルコキシドを、骨格および官能化のいずれについても完全に予備形成した適当に置換した第三カルボキシルオキサシクロアルカン酸の形態の鎖を用いてエステル化して、半合成によるアンヒドロ−ホモ−ハリングトン酸を調製し、
このようにして形成した環状側鎖を開環して、相当するジオール、すなわちハリングトニン（上記定義）を得て、
脱水した環状形態（アンヒドロハリングトン酸）または２個のヒドロキシル基が環を形成する二官能価保護基によって互いに保護されているハリングトニンのジヒドロキシル化側鎖のジアステレオ異性体の総てについての新規な調製を記載し、
総てのハリングトン酸およびアンヒドロハリングトン酸を分割して、それらを個々にセファロタキシンとカップリングする
ことからなっている。
従って、本発明の一部は、特にアンヒドロハリングトニン、ハリングトニン、アンヒドロ−ホモ−ハリングトニン、およびホモ−ハリングトニンを合成することである。
本発明は、セファロタキシンまたはその金属アルコキシドをＮ−カルバモイル−２−アルキルイソセリンでエステル化することにも関する。
タキサンシリーズで行った観察および比較研究に従って、セファロタキシンのヒドロキシルより更に大きな立体障害にも拘わらず、タキサン骨格上の１３位に配置されたヒドロキシルは、比較的嵩高な鎖、例えば２′位における保護されたＮ−ベンゾイルフェニルイソセリンでアシル化することができた（しかしながら、ベンゾイル基で保護したヒドロキシル基を有する鎖で保護したバッカチンをアシル化する試みは、総て失敗した）。
極めて嵩高な鎖、例えばピバリン酸を用いるアシル化の実験的研究では、ジアルキルカルボジイミド法によって保護したバッカチンの１３位におけるヒドロキシルのアシル化が不可能であることを示したが、セファロタキシンで行った同じ反応では、ピバロイル鎖が容易にカップリングすることを示した。
タキサンシリーズでも、二官能価環状保護によるアルカノイルまたはアラールカノイル鎖の動的密集性(dynamic compactness)の向上によりカップリングが極めて容易になることも示された。従って、例えばフランス国特許出願明細書［J.P. Robin et al., ＦＲ９５／１２７３９号明細書およびＦＲ９５／１５５５７号明細書］は、適当に保護された線状のＮ−ベンゾイルフェニルイソセリンは８０℃で数時間で反応してエピマー化生成物を形成し、オキサゾリンまたはオキサゾリジン環状前駆体は２５℃で１時間未満で反応した。
先行脱水環化を行った鎖を用いて上記と同じ条件を使用することによって、セファロタキシンまたはそのアルコキシドを室温にて数時間でアシル化することができた。
多くの研究者らは、２つの部位、すなわちセファロタキシンのヒドロキシルおよび側鎖前駆体の第三カルボキシルにおける立体障害によって説明されるアシル化が不可能であるという観察に基づいて、上記の欠点を有する合成法を設計していたので、このアシル化の容易であることはなお一層予想外のものであった［Mikolajczack et al., Tetrahedron, 1995 (1972)］。
本発明の好ましい態様または方法によれば、セファロタキサンのヒドロキシル官能基は、２−カルボキシル−２−アルキル−１−オキサシクロアルカン誘導体でエステル化される。
骨格が一般式1に相当するセファロタキサンのヒドロキシル、または更に具体的にはセファロタキシンまたはその金属アルコキシドの３位における第二アルコールであって、それぞれ一般式ＣＴＸ−Ｏ−ＨおよびＣＴＸ−Ｏ−Ｍ（式中、Ｍは金属であり、ＣＴＸ−は上記で定義したセファロタキシル基である）に相当するものは、3k型の一般式に相当する置換シクロエーテルの第三カルボン酸官能基でエステル化され、または好ましくは3l型の一般式に相当する単離されたまたはインシテューで形成されたその活性形の１つでエステル化され、下記の反応に従って4cを得る。
Figure 0006087381
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、独立して
水素、
線状または分岐状および／または環状の飽和、不飽和または芳香族の炭化水素を基剤とした基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルであって、上記の炭化水素を基剤とした基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、Ｒ５およびＲ８は互いに結合して環を形成することができ、
上記基の１個を有する酸素化エーテルである。
ｎは０〜８である。
Ａは、カルボカチオンを後に残すことができる脱離基であり、従って、3lは詳細には酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物または環状無水物（Ｒ５＝−ＣＨ２ＣＯ−であるとき）であることができる。
3k型の遊離酸または3l型の酸の任意の活性化形態を用いて、一般式1に相当するセファロタキサン、または例えばＣＴＸ−ＯＨ型のセファロタキシンをエステル化することができる。
あるいは、3lの無水物を個別に調製して、単離した後、アルコールと接触させることができる。これも同様に、型3p
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ６およびＲ８は上記と同じ意味を有する）
の環状無水物についての場合であり、
これは相当する二酸から容易に調製して、メタノールのエステル化によって再度3kを得ることができ、あるいは上記のように型2のセファロタキシンのアルコール官能基に結合させることができるが、上記よりも収率はよくなく、次に、第一酸官能基をプロトン酸またはルイス酸の存在下にてメタノールを用いて常法により、あるいは三フッ化ホウ素エーテレート／メタノール複合体またはジアゾメタンを用いてメチル化する。
余り効果的ではなくかつ手間がかかるが、酸クロリド3kを用いる方法により、所望なエステル4cを得た。
3k、3lおよび2の型の総ての試薬、並びに4c型の生成するエステルは、鏡像異性体的に純粋な形態で単独で、またはラセミ混合物の形態またはジアステレオ異性体混合物の形態で用いることができる。場合によっては、中間体は単離することができないか、またはインシテューで一時的に形成されるだけである。
反応は、０℃〜１４０℃の間で有機溶媒を用いてまたは用いずに行うことができ、これらの溶媒は単独または混合物でもよい。
セファロタキサンのヒドロキシルの２−カルボキシル−２−アルキル−１−オキサシクロアルカン誘導体によるエステル化は、アルコールへのアシル移動によりまたはカルボジイミド法によって行うことができる。
アルコールへのアシル移動によるエステル化反応は、
（ａ）酸触媒での、遊離酸のアルコールによるエステル化、
（ｂ）無水物またはハロゲン化物を介するアシル移動によるエステル化、
（ｃ）活性化エステルを用いるアシル移動によるエステル化、
（ｄ）スカンジウムトリフレートを用いるエステル化、
（ｅ）三フッ化ホウ素エーテレートを用いるエステル化、
（ｆ）チオエステル法によるエステル化
の６種類の具体的様式に従って行うことができる。
エステル化（ａ）は、3k型の酸と2型のアルコールとを、溶媒中で補助溶媒および酸触媒の存在下で接触させることによって行う。平衡の移動は、脱水剤を添加することによって、または共沸蒸留(azeotropic entrainment)によって、または２種類の不混和性溶媒であって、その一方が形成したエステルと混和性でありかつ他方が水と混和性であるものでの分配によって促進することができる。これらの様々な方法を組み合わせることができる。
酸触媒は、プロトン酸、例えば硫酸、塩酸、ホウ酸、好ましくはパラ−トルエンスルホン酸、またはポリマー上に支持されていることがあるまたは支持されていないことがあるルイス酸、例えば塩化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、または好ましくは三フッ化ホウ素エーテレートであることができる。有利には、イオン交換樹脂または重硫酸塩／黒鉛などを用いることもできる。
脱水剤は、低水溶性で反応に関して不活性な無機塩、例えば硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、または好ましくはモレキュラーシーブからなる脱水剤であることができる。
エステル化（ａ）では、上記と同じ反応条件を用いる。しかしながら、この反応に特徴的なアシリウムイオンを形成させるために、通常の酸触媒を例えば無水硫酸、またはフッ化水素酸およびその誘導体または五フッ化アンチモンなどの超酸に代える。
エステル化（ｂ）は、3l（式中、Ａはハロゲン（酸ハロゲン化物）、別のアルカノイル分子であって同一（無水物）または異なる（混合無水物）ものであり、例えばトリフルオロアセチル、２，４，６−トリクロロベンゾイル、ホルミル、メトキシホルミル、スルホネート、ホスフェートおよびクロロホスフェートである）を用いることを除き、上記と同じ物理的操作条件を用いることからなる。
上記方法の変法および具体的な場合（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）には、3p型の環状無水物
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ６およびＲ８は上記と同じ意味を有する）
を用いることができ、
これは、下記の混合無水物の調製のための一般的操作条件下などで相当する二酸を無水酢酸で処理することによって極めて簡単に調製することができる。
触媒作用は、上記で示したように産生であることができるが、好ましくはアルカリ性であり、例えばピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）、トリエチルアミンのような第三塩基、または水素化物、例えば水素化カルシウムのようなより強力な塩基である。溶媒は、好ましくはヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよび／またはピリジンのような非プロトン性溶媒であることができる。
エステル化（ｃ）は、エステル化（ｂ）と類似の方法である。これらのエステル調製法を有利に用いることもでき、例えば１−アシロキシ−１，２，３−トリアゾールまたはホルムアミジニウムまたはシリルエステルまたは２−アシルオキシピリジニウム中間体を伴う。
Ｎ−アシルイミダゾリル中間体が関与するカルボニルジイミダゾール法を用いることもできる。
カルボジイミド法は、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボ−ジイミド（ＤＩＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドのような脱水カップリング剤を用いる。
反応は、第三塩基例えばピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）、トリエチルアミン、４−モルホリノピリジン、または任意の他の置換塩基で触媒することができる。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯ−Ｓｕ）などを用いることもできる。
2に対する3lのモル比は、１／１〜４／１とすることができる。
反応は、大気圧付近の圧力で、好ましくは０℃〜約１１０℃の温度で不活性ガス下にて好ましく行うことができる。
好ましく用いられる溶媒は、トルエンおよび／またはジクロロメタンおよび／またはクロロホルムおよび／またはテトラヒドロフランおよび／またはピリジンおよび／またはジメチルホルムアミドのような有機溶媒である。
置換カルボン酸オキサシクロアルカンについて、上記方法をそれらの合成前駆体である（線状の）１−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルメチルアルケンカルボン酸のカップリングに応用することにより、予想とは全く異なり、順序3f（3k（3l（4cの代わりに3f型のエチレン性第三（−ヒドロキシ酸から単一段階で4c型のエステルを合成することができた。
Figure 0006087381
 （式中、ｍは０〜３であり、
式4cにおいて、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＣＴＸ−は上記と同じ意味を有する）
実際に、上記と同様の条件下で処理したエチレン性第三（−ヒドロキシ酸3fは、中間体を単離することなく4c型のセファロタキシンの環状エステルを直接生成した。混合無水物3lを伴う方法の場合には、相当する（−ラクトンのインシテューでの形成は、１８４０ｃｍ−１の赤外バンドの存在によるものと考えられた。
これらの要素は、上記の活性化条件下で3fを用いて3lを形成し、単離することによって、すなわち例えば２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドの存在下で、あるいは例えば上記のいわゆるＤＣＣ法で混合無水物を形成することによって確認された。
3k型の置換カルボン酸シクロエーテル、3f型の置換エチレン性第三（−ヒドロキシ酸、それらの活性化中間体、および3p型の環状無水物を、ラセミシリーズ、または更に有利には、光学活性シリーズのセファロタキシンとカップリングさせることができる。
ラセミ混合物の形態での上記の型の酸の一つとセファロタキシンの単一鏡像異性体とのカップリングの場合には、２種類のジアステレオ異性体のそれぞれの比は一般的には１以外であるという意味において、反応部位のキラリティーおよび主要な立体障害により、相対的立体選択性が見出されている。
「アンヒドロハリングトニン」
Figure 0006087381
 （式中、ｎ，Ｒ６、Ｒ８およびＣＴＸ−は、上記と同じ意味を有する）として知られている4c型（Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）の形成した２種類のジアステレオ異性体は、いわゆる正常相では、例えば固定相としての天然のままのシリカゲルおよび移動相としての有機溶媒の混合物で、または好ましくは逆相では、例えば有機シリル、シアノアルキル、フェニルアルキル、好ましくはオクタデシルアルキルシラン鎖のような無極性基をグラフトした不活性シリカ、および移動相としての水性溶媒の混合物で、合成用クロマトグラフィーによって分離することができる。
エナンチオ特異性カップリングの場合には、元の部分のいずれにもエピマー化は全く見られず、得られたジアステレオ異性体だけを結晶化することができる。ジアステレオ異性体が結晶性でないときには、フラッシュクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー処理を行い、残留試薬を除去した後、非溶媒に添加することによって沈澱し、無定形粉末の形態で単離する。
4c型のセファロタキシンカルボン酸シクロエーテルの開環によるハロアルコール4dの生成を、下記の工程図に示す。
Figure 0006087381
これらの式において、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＣＴＸ−は、上記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲンのようなヘテロ原子である。
4c型の環状エーテルは、場合によっては、セファロタキシンの２位などにメチルエノールエーテルを同時に含むという特徴を有することができる。真の環状エーテル（すなわち、非ヘミアセタールエーテル）は通常は不活性であるが、4cを有機溶媒、好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような塩素化溶媒に溶解したものを制御条件下、すなわち酢酸中で希ハロゲン化水素酸、好ましくは臭化水素酸などの存在下で低温で、または例えば、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような塩素化溶媒中低温でハロ−トリアルキルシランあるいは三ハロゲン化ホウ素、例えば三臭化ホウ素の存在下で接触させることにより、（複数の）エノールエーテルまたはエーテル開裂剤に感受性を有する他の官能基を有するセファロタキサンの場アニオンも、選択的に開環して、Ｘ＝ハロゲンである4d型のハロアルコールを定量的収率で得ることができ、Ｏ−脱メチル化生成物はほとんど形成されなかった。いずれの場合にも、偶発的な脱メチル化の場合には、エノールを文献記載の方法によって（例えば、パラ−トルエンスルホン酸の存在下にてメタノールに溶解することによって）容易に選択的に再メチル化することができる。
Ｘ＝ハロゲンである4d型のハロアルコールは、それらが有するハロゲン置換基に対する反応性が極めて良好であるため、ヘテロ原子類似体を必然的に生じる基剤として極めて重要である。
もう一つの変法は、4c型の生成物を、場合によっては混和性または不混和性補助溶媒中で酸水溶液と接触させることからなる。この酸は、例えばプロトン性であることができ、この場合には有機または無機酸、好ましくは塩酸、四フッ化ホウ酸またはギ酸である。この場合には、4b型のジオールを、上記のハロアルコール段階を通過することなく直接に単離することができる。
Ｘ＝ハロゲンである4d型のハロアルコールは、下記の工程図
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ５、ＸおよびＣＴＸ−は、上記と同じ意味を有する）に従って加水分解される。
4d型のハロアルコールは、希水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または好ましくは炭酸バリウムのような無機塩基水溶液と０℃〜３０℃の温度で攪拌しながら接触させることにより4b型のジオールを得る制御加水分解に特に適している。
１つの変法は、反応の終了時に中間体である4d型のハロアルコールをインシテューで加水分解を行い、好ましくはジクロロメタン中で4c型の環状エーテルを酢酸中臭化水素酸の存在下にて処理することによって、または水または加水分解溶液を、反応媒質に低温で激しく攪拌しながら直接添加することによって行うことからなる。
本発明による方法は、アザハリングトニン、ハリングトニンの窒素類似物の調製に特に適当である。
Ｘ＝ハロゲンである4d型のハロアルコールの基剤としての使用の柔軟性を示すため、これらの材料を、例えばエタノール、メタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中でアルカリ性アジドなどを用いる処理によりアジド化分解を行い、これを、アルカノールまたは低級エステルのような有機溶媒の溶液で水素化分解することによって、式4fに相当する相当するアミノアルコールを生成した。次に、アミンを、ショッテン−バウマン条件下、すなわち触媒としての無機塩基の存在下にて水性媒質中でアミド化を行い、4e型のアミドアルコールを得ることができる。
Figure 0006087381
 （式中、Ｚ＝ＮＨＣＯＲまたはＮＨＣＯＡｒであり、ＲおよびＡｒは上記で定義した通りであり、更に具体的にはそれぞれアルキニルるまたはアリール基であり、これらは置換されていることもまたは置換されていないこともある。アミン4fは、第二アルキル化して、アルキルアミノデオキシハリングトニン（Ｚ＝ＮＨＲまたはＺ＝ＮＨＡｒまたはＺ＝ＮＲ２またはＺ＝ＮＨＡｒ２であり、２個の基ＲおよびＡｒは同一でもまたは独立していてもよい）を得ることも、またはアシル化して、相当するアミノデオキシハリングトニン4fから誘導されるアミド（Ｚ＝ＮＨＣＯＲまたはＺ＝ＮＨＣＯＡｒ）またはカルバメート（Ｚ＝ＮＨＣＯＯＲ）を得ることもできる）。
ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＣＴＸ−は、上記で定義した通りである。
また、4c型の環状エーテルは、ニトリル（溶媒として使用することができる）の存在下、−１００℃〜＋３０℃の低温で、硫酸、過塩素酸または好ましくは四フッ化ホウ酸のような酸の存在下でのリッター反応に適当であり、相当するアミノデオキシハリングトニン4fから誘導されるアシルアミノデオキシハリングトニン（Ｚ＝ＮＨＣＯＲまたはＺ＝ＮＨＣＯＡｒ）を得ることができる。
2型のセファロタキシンの抽出は以下に示す方法に従って実施する。
2型のセファロタキシンは、文献記載の方法に従って合成によりまたは抽出によって調製することができる。後者の場合には、いずれの方法も植物出発材料を酸水溶液と直接接触させる方法を用いていないので、本発明においてこれを説明することが有利であることを見出した。新鮮なまたは乾燥した植物出発材料を希無機酸または弱有機酸を用いて酸性化水性−有機混合物と２４時間接触させ、ｐＨを１〜４、好ましくは３とした。無機酸は、例えば硫酸または塩酸であり、有機酸はクエン酸、乳酸または酒石酸などとすることができ、有機溶媒は、例えば低級アルカノール、ケトン、テトラヒドロフラン、または当業者が抽出に用いる任意の他の水混和性溶媒とすることができる。水含量は、２０〜８０％であり、好ましくは５０％である。得られる溶液を直接クロマトグラフィー処理を行い、または文献記載の方法とは対照的に、葉緑素および／または植物脂肪を含まないので、塩基性にして向流抽出を行うことができる。低級エステル、または好ましくは低級ハロゲン化炭化水素、更に具体的にはジクロロメタンのような水不混和性の有機溶媒を用いる向流抽出により、白色粉末の形態で単離された総アルカロイドの混合物を得た。イヌガヤアルカロイドの精製には幾つかの方法があるが、いずれも、特に逆相では、特にセファロタキシン、および更に具体的には式2aのセファロタキシンの精製には適合しない。
従って、ハリングトニンの半合成のための新規方法の不可欠な部分を形成する本発明のセファロタキシンの精製法では、逆相クロマトグラフィーが用いられ、これは、この目的には使用されたことがないものである。この逆相クロマトグラフィーでは、固定相として、例えば有機シリル、シアノアルキル、フェニルアルキル、または好ましくは市販品に見られるようなオクタデシルアルキルシラン鎖などの無極性基をグラフトした不活性シリカ、および移動相として、水性溶媒の混合物、好ましくは水自身（有機溶媒を含まない）が用いられ、ｐＨは、塩酸またはリン酸または硫酸のような無機酸で２〜４に調整される。
アンモニア水溶液またはトリエチルアミンなどの添加剤を加えることも有利である。有機溶媒を用いる必要がなく、また実質的に数百回の操作に固定相を再使用することができるので、経済的に極めて有利なこの方法によって、セファロタキシンが定量的な回収率および９５％を上回る純度で得られる。
上記の方法により、植物材料中に天然に存在する左旋性セファロタキシンだけでなく、天然の状態でも存在するラセミセファロタキシンを得ることができる。
一般式1b（ｎ＝１〜１２）（式中、Ｍは金属であり、更に詳細にはナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属、またはジルコニウム、チタンまたは亜鉛のような遷移金属である）に相当する金属アルカロイドは、一般式1a（ｘ＝１〜１２）（式中、Ｍは更に詳細にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であるか、または通常アルコキシドの形成に用いることができる任意の他の金属である）に相当するモノ−またはポリヒドロキシセファロタキサンにおけるヒドロキシルの１個以上のメタレーション(metallation)によって得ることができる。
Figure 0006087381
このアルコキシドの形成は、セファロタキサンのヒンダードヒドロキシルをこの形態で一層容易にアシル化し、最も具体的にはこのセファロタキサンを側鎖のアシル化前駆体とカップリングし、自動的に本発明の主題であるハリングトニンを生じるのに極めて重要である。
幾つかの方法を用いて、セファロタキサンの（複数の）ヒドロキシルをメタレートすることができる。例えば、水素化金属、アルキル金属、アミド、または更に一般的には金属原子を交換または放棄することができる任意の薬剤を、用いることができる。
ヒドロキシル化セファロタキサンを、有機溶媒中で、好ましくは不活性ガス下で、水素化カリウム、水素化リチウム、または更に詳細には水素化ナトリウムのような水素化金属と接触させるだけで、セファロタキサン金属アルコキシドを生じ、これは、適当に置換されたアルキル、アシルまたはアルキルシリル基を結合させるためのインシテューでの基剤として用いることもできる。有機溶媒は、エーテルのような適当な非プロトン性溶媒であることができ、更に具体的にはテトラヒドロフラン、液状の芳香族炭化水素、好ましくはトルエンであるか、または更に一般的には用いられる温度および圧力条件下で液体でありかつ試薬に対してほとんど反応性を示さない任意の有機溶媒であることができる。反応媒質の温度は、−９０℃〜＋３０℃とすることができる。
ヒドロキシル化セファロタキサンを、有機溶媒中で、好ましくは不活性ガス下で、リチウム化炭化水素などのメタレート化炭化水素、好ましくはブチルリチウムと接触させるだけで、上記と同じ金属アルコキシドを生成する。金属炭化水素の反応性は一般に金属水素化物の反応性より大きいので、温度が−１００℃〜−２０℃、好ましくは−６０℃〜−８０℃であることを除き、上記と同一の溶媒を用いることができる。
ヒドロキシル化セファロタキサンを、有機溶媒中で、好ましくは不活性ガス下で、アミド、好ましくはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジシクロヘキシルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属ジアルキルアミド、またはアルカリ金属（リチウム、カリウムまたはナトリウム）ビス（トリアルキルシリル）アミドと接触させるだけで、上記と同じ金属アルコキシドを生成する。上記と同じ溶媒を用いることができる。
Figure 0006087381
一例としておよび本発明の普遍性を損なうことなく、−７０℃でテトラヒドロフランに攪拌溶解し、ブチルリチウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１当量で処理したたセファロタキシン2aは、数時間でリチウムアルコキシド2hを生成し、これを無水酢酸でインシテューでトラッピングすると、３−Ｏ−アセチルセファロタキシン2bを生成する。
3k型の置換ラセミカルボン酸シクロエーテルの調製を、下記で詳細に説明する。
第一の変法によれば、これらのカルボン酸シクロエーテルの調製は、下記の工程図
Figure 0006087381
 （式中、ｍ、Ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＡは、上記で定義した通りである）に従って3f型の置換エチレン性第三（−ヒドロキシ酸の環化によって行うことができる。
3k型の置換カルボン酸シクロエーテル、例えば、下記式
Figure 0006087381
 を有するＡまたはＢは、置換エチレン性第三（−ヒドロキシ酸を酸の存在下にて有機溶媒に溶解するだけで調製することができる。
第二の変法によれば、これらのカルボン酸シクロエーテルの調製は、アシル化化合物種の形成に付随する環化によって行うことができる。上記のように、3fのような第三アルコールがフリーの酸は、上記のセファロタキシンアルコールのアシル化した後、後者をエステル化して4cを生成するための所定の手法に要する脱水剤の作用によって自発的に環化する。
それを収容するためのアルコール性基剤がない場合には、3f型のエチレン性第三アルコールは、無水操作条件下では、上記のアシル化中間体3lを単離し、または加水分解によって3k型の酸を単離する。
この場合には、用いる手順は、厳密にはセファロタキシン型の基剤が含まれていない場合を除き、インシテューでのアシル化化合物種の形成を伴うカップリングについて記載されたものである。
第三の変法によれば、3k型のこれらの置換カルボン酸シクロエーテルは、適当な置換基を有する前駆体3hの第三カルボキシルを脱保護することによって調製することができる。
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ６およびｎは上記で定義した通りであり、ＧＰは酸の保護基であり、特別な場合としては、ＧＰ＝Ｒである。）
第四の変法によれば、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｒである特別な場合には、下記式
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ８、Ｒ６およびｎは上記で定義した通りである）
を有する3k型の適当に置換されたカルボン酸シクロエーテルは、相当するジエステル3j（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｒである）の全ケン化の後、中間体の二酸3r（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）の温和な選択的メチル化によって調製することができる。
Figure 0006087381
また、この工程を、室温で反応動態を厳密に観察しながら行うと、上記の第一エステルが選択的にケン化され、下記式
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ８、Ｒ６、ＧＰおよびｎは上記で定義した通りである）を有する3t型の誘導体（但し、Ｒ＝ＧＰ）の製造法が得られ、これを上記の方法を用いてセファロタキシンとカップリングして、本発明の主題を形成する第三酸のカップリングの際にエステル交換反応が起こらないようにすることができる。
第五の変法によれば、これらのカルボン酸シクロエーテルは、相当する環状無水物の位置選択的メタノール分解によって調製することができる。
上記のように、二酸3rは自己脱水によってアルコールの良好なアシル化剤である環状無水物3pを生じ、メタノール分解によって3k（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである）も優先的に得られ、これはもう一つの製造法を構成する。
3f型の置換エチレン性第三（−ヒドロキシ酸の調製を、下記に詳細に説明する。
3f型の一酸の前駆体である置換エチレン性第三（−ヒドロキシ二酸は、上記の3k型の環状類似体と同様に、
3i型のそれらの前駆体
Figure 0006087381
 の選択的脱保護によって、または
3s型の二酸（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）
Figure 0006087381
 の場合には、第一カルボニルの選択的メチル化によって、特に反応物を室温にてメタノール性溶液と長時間接触させまたは三フッ化ホウ素／メタノール複合体を用いることによって
得ることができる。
3s型の二酸（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）は、3q型の相当するジエステル（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである）を水性または水性−アルコール性媒質中で過剰の塩基と接触させることによるケン化によって得ることができる。
Figure 0006087381
 （式中、ｍ、Ｒ、Ｒ８およびＲ６は上記で定義した通りである）。
このアルコールは、メタノール、エタノール、または好ましくはイソプロパノールのような低級アルコールであることができ、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基、または希土類金属水酸化物またはアンモニア水溶液などであることができる。反応を０℃〜３０℃の温度で１５分〜１時間行うときには、第一エステルの位置選択的ケン化は極めて容易に行うことができる。温度を溶媒混合物の沸点まで増加し、および／または反応時間を延長することによって、二酸は良好な収率で副生成物を形成することなく得られる。
次に、3s型の二酸（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）は、その結晶生成特性により、鏡像異性体濃度が高い混合物を旋光度が一定になるまで連続的に結晶化を行うことによって一般に鏡像異性体的に純粋な形態で得ることができる。
上記で得た二酸を、次にプロトン酸またはルイス酸の存在下にてメタノールを用いてまたは三フッ化ホウ素エーテレート／メタノール複合体またはジアゾメタンを用いてその第一カルボニルを選択的にモノ−エステル化することによって、3f型の置換エチレン性第三（−ヒドロキシ酸（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである）に転換することができる。
また、上記の3t型の環状類似体（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）に関しては、室温で反応導体を厳密に観察しながら行ったこの工程により、上記の第一エステルが選択的にケン化され、3u型の誘導体（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）の製造法が得られ、これを上記の方法を用いてセファロタキシンとカップリングして、本発明の主題を形成する第三酸のカップリングの際にエステル交換反応が起こらないようにすることができる。
3q型の置換エチレン性第三（−ヒドロキシエステルは、下記に示した工程図
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびＲ５は上記と同じ意味を有する）に従って調製することができる。
3q型のエチレン性エステルは、例えば9型の相当する１−アルキル−または１−アルケニル−１−ケトエステルの（−ヒドロキシアルキル化などの同様な場合についての文献に記載されている多数の方法に従って調製することができる。
一例としておよび本発明の普遍性を損なうことなく、9型の１−アルケニル−１−ケトエステルをリチウムメトキシカルボニルメチルエノレート（Ｒ５Ｍ＝ＭｅＯＣＯＣＨ２Ｌｉ）または相当する有機亜鉛試薬（リフォーマツキー反応、但し、Ｒ５Ｍ＝ＭｅＯＣＯＣＨ２ＺｎＢｒ）を用いて（−ヒドロキシアルキル化することにより、ジエステル3q型（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）が得られる。
同じ反応をキラルエステル（Ｒ＝Ｒ＊）に適用すると、分離可能なジアステレオ異性体の混合物が得られ、これは、第三酸官能基を脱保護した後、それぞれ対のジアステレオ異性体となる。
更に、9型の１−アルキル−または１−アルケニル−１−ケトエステルをスパルテインまたはキニンのようなキラル誘発剤の存在下で（−ヒドロキシアルキル化反応を行うことにより、鏡像異性体濃度をかなり高くすることができ、これは分別結晶によって更に増加させることができる。
9型のケトエステル自身は、通常は10型の相当するハロゲン化アルキルまたはアルケニルのカルバニオンをジアルキルオキザレートでＣ−セミ−アシル化によって得られる。
本発明の主題を形成する合成法の先行技術と比較した場合の利点の一つは、予め完全に作成した鎖をセファロタキシンとカップリングすることができることである。従って、先行技術で報告されている第二鎖の結合の際にハリングトニンの２′位のキラル中心のカップリング後作成ではエピマー混合物が得られ、これは、一方では分離が困難であり、また他方では、極めて貴重なセファロタキシンの葯５０％を損失することになる（グッド・マニュファクチャリング・プラクティスを用いる医薬物質の製造法では再循環が不可能である）ので、鏡像異性体的に純粋な形態での上記アンヒドロハリングトン酸3kの調製はかなり重要である。
この目的を達成するため、幾つかの方法が用いられてきた。これらはいずれも、3k型の環状一酸または3r型のそれらの二酸前駆体、および3f型のそれらのエチレン性の線状前駆体に適用され、キラルクロマトグラフィー法を、可逆的化学結合をキラル化合物種と噛み合わせることができる官能基を持たない前駆体にも適用することができる（この場合には、遊離酸官能基）。
これらの酸の鏡像異性特異的調製法の第一段階によれば、エピマー混合物がキラルアルコールまたはアミンと組み合わせることによって形成される。
セファロタキシンのヒンダード第二アルコール官能基を上記の3k型のオキサシクロアルカンカルボン酸（3f型のエチレン性第三（−ヒドロキシ酸からインシテューで形成されるものなど）でエステル化する反応は、別のキラルアルコールのエステル化に適用して、ラセミ混合物または3k型の酸の部分的に鏡像異性体濃度が高いものをジアステレオ異性体混合物に転換することもでき、これに非キラル分離法は総て適用可能である。上記の方法は、キラル第一または第二アミンのアミド化への改質なしに適用することもできる。
従って、3k型のオキサシクロアルカンカルボン酸またはそれらのエチレン性の線状前駆体をＲ＊ＯＨによって表されるキラルアルコールまたはアミドＲ′＊Ｒ＊ＮＨと反応させるときには（Ｒ′＊は水素に置き換えることもできる）、物理化学的特性（例えば、ＮＭＲ、融点、溶解度、クロマトグラフィー特性、酵素または微生物学的攻撃など）の異なる２種類の化学種が得られる。アルコールまたはアミドは、好ましくはヒンダードでなければならず、3k型の酸の第三カルボキシルを有する結合の部位にキラル中心を有するものでなければならない。アルコールは、例えばメントール、ボルネオール、バリノール、または好ましくはキニンであることができる。アミンは、例えばエフェドリンであることができ、更に一般的には任意の市販のキラルアルコールまたはアミドを用いることができる。
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＡは上記と同じ意味を有し、Ｒ＊はキラルであることを除きＲと同じ意味を有する。）
一例としておよび本発明の普遍性を少しも損なうことなく、セファロタキシンと同様に立体障害を有する第二アルコール官能基を有するアルカロイドである（−）−キニンは、3k型のオキサシクロアルカンカルボン酸のラセミ混合物と反応して、２個の相当するエピマー3v（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）および3w（但し、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）の混合物を生成する。
Figure 0006087381
キラル化合物との組合せによって得られたエピマーの二成分混合物は、例えば分別結晶、蒸留、向流液−液分配およびこれらの中間体に高付加価値があるとすれば、任意のよく用いられる合成用クロマトグラフィー法、例えば正常相クロマトグラフィー、排除クロマトグラフィー、好ましくは逆相または正常グラフト相でのものによって分離することができる。これらの方法は相乗的であるため、有利に組み合わせてジアステレオ異性体純度を向上させることができる。
一例としておよび本発明の普遍性を少しも損なうことなく、上記例に引用した２個のエピマー3v（但し、ｎ＝３；Ｒ６＝Ｒ８＝Ｍｅ；Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）および3w（但し、ｎ＝３；Ｒ６＝Ｒ８＝Ｍｅ；Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）の混合物は、オクタデシルシラン型のグラフト相およびメタノール／水の移動相を用いて容易かつ定量的収率で分離することができる。
鏡像異性体的に純粋な形態の3k型のオキサシクロアルカン−カルボン酸の再生は、全加水分解に続いて適当に選択されたジアステレオ異性体（上記順序3j (3k)参照）の第一カルボニルの選択的再メチル化、またはベンジル位に酸素を有するエステル化結合であるときには（例えば、上記キニンを参照）単純な水素化分解によって行うことができる。後者の種類の場合には、水素化分解の欠点は、高価な生成物に比較して段階が経済的であることによって大幅に相殺される。
一例としておよび本発明の普遍性を少しも損なうことなく、（−）−キニン＝（２′Ｒ）−アンヒドロハリングトネート3v（但し、ｎ＝３；Ｒ６＝Ｒ８＝Ｍｅ；Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）は3k型の（２Ｒ）−アンヒドロハリングトン酸および再循環することができないジヒドロデオキシキニンを生じたが、このアルカロイドのコストが低い点を考慮すれば、この欠点は小さなものである。また、3vの二重ケン化に続いて選択的再メチル化を行って、上記の3k型の（２Ｒ）−アンヒドロハリングトン酸と全く同一の生成物を得た。
非天然配置（２Ｓ）の鏡像異性体は、その（２Ｒ）鏡像異性体と同じ転換を行った後、例えば構造−活性の関連性研究の目的に利用することができる。
これらの酸のエナンチオ特異的調製法の第一段階によれば、ラセミ混合物をキラル塩基性種を用いる塩の形成によって分割する。
3k型のオキサシクロアルカンカルボン酸のラセミ混合物（3f型のエチレン性第三（−ヒドロキシ酸からインシテューで形成したものなど）は、キラルアミンを用いて有機溶媒に一緒に溶解することによって塩を形成することができる。3kで形成したエステルおよびアミドを分離するための上記の方法のほとんど（例えば、クロマトグラフィー）は、形成した塩が一般に極めて結晶生成性であるので適用可能であるが、3k型の酸を分割するため好ましく行われるのは分別結晶である。単独または混合物として用いられる溶媒は、好ましくは水と組み合わせてもよいまたは組み合わせてはならない極性有機溶媒とすることができ、例えばケトン、アルコールおよび低級エステルである。塩を形成するための反応は、好ましくは０〜１００℃の温度で行われる。再結晶は、上記の溶媒の組合せを使用することによって溶媒力を精確に調製することができる混合物に塩を再溶解することによって、および当業者が実施する標準的手法に従って温度を変化させることによって行うことができる。ジアステレオ異性体の濃度増加が十分であると判断したならば、塩を例えば塩酸または硫酸のような希酸水溶液の存在下で分解する。再生した酸の鏡像異性体は、例えば低級エステルのような水不混和性の有機溶媒を用いて抽出することができる。
一例としておよび本発明の普遍性を少しも損なうことなく、3k型の（２Ｒまたは２Ｓ）−アンヒドロハリングトン酸のラセミ混合物は、例えば（−）−エフェドリンと接触させた後、酢酸エチル／メタノール混合物中で分別再結晶することによって分割することができる。
次に、3k型の２Ｒ−アンヒドロハリングトン酸は、精製した塩を２Ｎ塩酸と接触させ、酸性水相を酢酸エチルで連続抽出することによって再生される。
上記の3k型のオキサシクロアルカンカルボン酸に、合成用キラルクロマトグラフィーを施すことができる。
最終生成物をＨＰＬＣによって精製し、医薬用の最終生成物を得る。
天然物質の合成、半合成および単離の最新の方法の作業レベルにも拘わらず、先進国の医療当局によって発行された規定では、医薬物質中の不純物濃度が１／１０００（０．１％ｍ／ｍ）より大きくなると患者にとって有害となる可能性があることが立証されている。
医薬生成物を販売するための認可を目的とした薬学的記録を得るには、この閾値を超える総ての毒物学的に未知物質について、同定に続いて毒物学的研究が、更に組織的に求められる。
更に、ジアステレオ異性体的に純粋であること（例えば、特殊な場合として、鏡像異性体的に純粋であること）は、治療において予想外の結果を生じることがあり、例えばキニン（上式を参照）は抗マラリア剤であるが、そのジアステレオ異性体の１つは心臓の抗細動薬であることは周知のことである。
本発明の主題を形成する物質の治療分野において、分子構造の僅かな変化（ここでは、意図的にではない）によって活性作用または副作用が１０〜１００倍になることはよく見られる。
この純度の水準を達成する方法の中では、工業用の高分解能クロマトグラフィーが好んで用いられ、その価格が高いことが問題になっているが、洗練された活性作用の付加価値が極めて高く、工程に与える健全さ、および使用者に提供する安全性と比較すると、ほとんど採るに足らないことである。
一例としておよび本発明の普遍性を少しも損なうことなく、ホモ−ハリングトニン4b（但し、ｎ＝３；Ｒ６＝Ｒ８＝Ｍｅ；Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ；ＣＴＸ−＝セファロタキシル）
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ５、ｎおよびＣＴＸ−は上記で定義した通りである）は、オクタデシルシラン型のグラフト逆相を固定相として、また適当に調整したメタノール／水混合物を移動相として用いる合成用逆相クロマトグラフィーによって、他の関連不純物と同時にそのエピマーから分離することができる。
この方法により、関連不純物の和が０．５％未満であり、個々に採取されたこれらの不純物のいずれも０．１％を上回らない生成物が得られる。
本発明は、下記式
Ω−ＣＯ−Ｏ−ＣＴＸ
［上記式中、
Ω（「オメガ」）は鎖の末端残基の代表的基であり、−ＣＯ−はセファロタキサンに結合したエステル基のカルボニルであり、
基Ω−ＣＯ−は、
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎは０〜８であり、
Ｚは酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、独立して
水素、
飽和、不飽和または芳香族の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルであって、上記基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、Ｒ６およびＲ８は１つの環に含まれていてもよく、
上記基の１個を有する酸素エーテルである）の置換ヘテロシクロアルカン、または
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｍは１〜８であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）の線状アルケン、または
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、ＺおよびＱ２は、独立して酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子であり、
Ｑ１は炭素、ケイ素またはリン原子であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、アルコキシ、（複数の）ヘテロ原子を含むまたは含まない、飽和、不飽和または芳香族性の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９および／またはＲ１０は、ゼロであるかまたは一緒になってヘテロ原子を作成しおよび／または多重結合を作成することができ、但し、Ｑ１、Ｒ９およびＲ１１はゼロであって、それらを有する炭素の２個の原子の間に多重結合を作成することができ、
Ｒ１１は水素、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである）
に相当し、
−Ｏ−ＣＴＸは、下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｐは１または２である）、
のセファロタキシン残基 その塩であり、
上記の２種類の基−Ωおよび−ＣＴＸは、エステル結合−ＣＯ−Ｏ−によって結合されている］
の側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩の製造法であって、
一般式Ω−ＣＯ−ＯＨを有するカルボン酸またはその塩、または
一般式Ω−ＣＯ−Ａを有する酸の活性化形態またはその塩であって、Ω−ＣＯが下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）、 Ω−ＣＯが下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、上記で定義した通りである）、
Ω−ＣＯが下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義した通りである）
を有し、
Ａが、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ６およびＲ８は、上記で定義した通りである）
の環状無水物であり、
この反応はこのようにして形成された第一カルボキシルのメチル化によって完成されているものを、
式Ｈ−Ｏ−ＣＴＸ（式中、ＣＴＸは上記で定義した通りである）のヒドロキシル基を有するセファロタキサンまたはその塩、または
式Ｍ−Ｏ−ＣＴＸ（式中、ＣＴＸは上記で定義した通りであり、Ｍは金属である）の金属アルコキシド、または
式Ｙ−Ｏ−ＣＴＸ（式中、−Ｏ−ＣＴＸは上記で定義した通りであり、Ｙは、Ｙ−と−Ｏ−ＣＴＸとの間で開裂することによって酸素原子に陰電荷を与え、またはＹ−Ｏ−と−ＣＴＸとの間で開裂することによってカルボカチオンを与える脱離基である）のそのヒドロキシル基の活性化形態
と結合させ、１または数個の反応添加剤が存在することができ、上記側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩を形成する、方法に関する。
最も好ましくは、Ｚは酸素原子であり、セファロタキサンＨ−Ｏ−ＣＴＸは下記式
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ヒドロキシル基またはアルコキシドである）
のセファロタキシン、またはその塩である。
上記で定義したセファロタキサンはセファロタキシンまたはその塩であり、但し、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は水素である。
Figure 0006087381
Ｒ５は、好ましくは水素または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅである。
基Ω−ＣＯは、好ましくはｎ＝１〜４であり、Ｒ６およびＲ８がメチルであるものである。
基Ω−ＣＯは、ｎ＝１または２であり、Ｒ６がフェニルであり、Ｒ８が水素であるものである。
Ｒ５が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅであり、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈであるとき、セファロタキサンは好ましくはｎ＝０であり、Ｚが窒素原子であり、Ｒ８が水素であるものである。
Ａは、基Ω−ＣＯ−Ｏ−（式中、Ωは上記で定義した通りである）またはハロゲン化物であることができる。
Ａは、Ω−ＣＯ−Ａのカルボニル基と置換基Ａとの間の結合を開裂させ、Ω−ＣＯ＋およびＡ−を提供する能力を有する化合物Ω−ＣＯ−Ａの基であることもできる。
更に、Ａは、置換基
式ＭｅＯＣＯＯ−のメトキシホルミルオキシ、
式ＣＦ３ＣＯＯ−のトリフルオロアセチルオキシ、
式ＲＳＯ３−のアルキルスルホンオキシ、
式（ＲＯ）２ＰＯ−のホスホキシ、
式ＲＯＰ（Ｃｌ）Ｏ−のハロホスホキシ、
式Ｒ３ＳｉＯ−のトリアルキルシリルオキシ、
（式中、Ｒはアルキルである）
式
Figure 0006087381
 のジメチル−ホルムアミジニウムクロリド、または
式
Figure 0006087381
 のアシルオキシ−ピリジニウムブロミド
から選択される基である。
基Ａは、２，４，６−トリクロロベンゾイルオキシ、または下記式
Figure 0006087381
 に相当する基であってもよい。
Ａがカルボニル−ジイミダゾールであり、Ａが２，４，６−トリクロロベンゾイルオキシである場合には、式Ω−ＣＯ−Ａの試薬は、アルコキシドのような強塩基の存在下にて上記で定義した酸Ω−ＣＯ−ＯＨを２，４，６−トリクロロベンゾイルオキシカルボニル−ジイミダゾールと接触させることによって得られる。
カルボジイミド法によれば、カップリング添加剤は、置換カルボジイミドおよび／または例えば第三アミンのような塩基性添加剤である。
例えば、置換カルボジイミドは、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドの塩酸塩から選択される。
式Ｍ−Ｏ−ＣＴＸ（式中、ＭおよびＣＴＸは、請求項１で定義した通りである）
に相当するセファロタキシンアルコキシドは、式Ｈ−Ｏ−ＣＴＸのセファロタキシンを、金属自身、アミド、金属水素化物、またはアルキル−金属と接触させることによって得ることができる。
Ｍは、リチウム、カリウムまたはナトリウムのようなアルカリ金属であることができる。
本発明の目的は、
下記式
Figure 0006087381
 に相当するセファロタキシンのリチウムアルコキシド、
下記式
Figure 0006087381
 に相当するセファロタキシンのナトリウムアルコキシド、
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎは０〜８であり、
Ｚは酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、独立して
水素、
飽和、不飽和または芳香族の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルであって、上記基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、
上記基の１個を有する酸素エーテルであり、
ＣＴＸは、上記で定義した通りである）に相当する側鎖を有するセファロタキサンであって、
Ｚが酸素原子であり、かつ
１°）ｎ＝２または３、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルおよびＲ５＝ＯＭｅまたはヒドロキシル、
２°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルおよびＲ５＝ＯＭｅまたはヒドロキシル、 ３°）Ｒ８がメチルでありかつＲ５が基−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であるとき、ｎ＝３、同時にＲ６がヒドロキシル
である化合物を除く、セファロタキシン、および／またはその塩、
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｍ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＣＴＸは上記で定義した通りである）に相当し、
ｍ＝２、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、Ｒ６＝Ｒ８＝メチルであり、かつＣＴＸが上記で定義した通りである化合物を除く、側鎖を有するセファロタキサン、および／またはその塩、
Ｒ５は、好ましくは基−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３であり、
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＣＴＸは上記で定義した通りである）
に相当する、側鎖を有するセファロタキサン、および／またはその塩、
好ましくは、Ｑ２は酸素原子であり、および／またはＺは窒素原子であり、およびｎ＝０である、セファロタキサン、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、側鎖を有するセファロタキサン、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、側鎖を有するセファロタキサン、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、側鎖を有するセファロタキサン
のような新規化合物の調製でもある。
側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩の環状側鎖が下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ＣＴＸおよびＺは上記で定義した通りである）を有するとき、
上記鎖を、水性または非水性媒質中で薬剤および／またはプロトン性または非プロトン性の親電子性基Ｅで開環し、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ，ＣＴＸ，Ｒ５，Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、Ｅは水素であるかまたは暫定的または確定的に決定された親電子性基である）
の中間体化合物を提供し、
上記中間体化合物を、媒質に計画的に添加されまたは含まれている可能性がある薬剤または親核性基Ｚ′で攻撃することができ、および
側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩の環状側鎖が、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記で定義した通りであり、Ｚ′はヘテロ原子である）を有するとき、
上記鎖を、場合によっては活性化および／または開環添加剤の存在下で、加水分解または慎重な加溶媒分解によって開環し、
更に、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、ＣＴＸ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、 Ｚ′は、
ハロゲンであるか、または水素または請求項１で定義したような基Ｒ１１を有するヘテロ原子であるか、または
水素、炭化水素基であって、（複数の）ヘテロ原子を有しまたは有さない、飽和、不飽和または芳香族性の線状、分岐状および／または環状の上記基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキル
である）の開環した側鎖を有するセファロタキサンを提供する。
例えば、下記式
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｚ′、ＸおよびＣＴＸは上記で定義した通りである）のセファロタキシンエステル；
ブロモデオキシハリングトニン（ｎ＝２）、およびブロモデオキシハリングトニン（ｎ＝３）
Figure 0006087381
 （式中、ＣＴＸは上記で定義した通りである。）
アミノデオキシハリングトニン（ｎ＝２）、およびアミノデオキシホモハリングトニン（ｎ＝３）
Figure 0006087381
 （式中、ＣＴＸは上記で定義した通りである。）
更に、 セファロタキサンおよび／またはその塩の環状側鎖が、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ５、ＣＴＸおよびＺは上記で定義した通りである）の側鎖を有するとき、
上記鎖をハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン中で臭化水素酸を酢酸に溶解したもので処理した後、インシテューでの加水分解によって開環し、中間体を単離することなく、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、ＣＴＸ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）の側鎖を有するセファロタキサンを提供する。
酸が下記式
Ω−ＣＯ−ＯＨ
（式中、基Ωは上記で定義した通りである）
に相当し、
式（＋）−Ω−ＣＯ−ＯＨおよび（−）−Ω−ＣＯ−ＯＨの化合物であって、例えば（＋）−Ω−ＣＯ−ＯＨが右旋性鏡像異性体を表し、（−）−Ω−ＣＯ−ＯＨが左旋性鏡像異性体を表すものを含むラセミ混合物と同等な上式を、
ａ）上記ラセミ混合物、または上記で定義した通りである式
Ω−ＣＯ−Ａ
の活性化形態の１つであって、
上記のラセミ混合物または上記の活性化形態は、それぞれ
式（Ω−ＣＯ−Ｏ）−に相当するアニオン、または
式（Ω−ＣＯ）＋に相当するカチオン
を生成するものを、キラル体(chiral entity)の純粋な鏡像異性形態と接触させ、Δ＊（星印付きデルタ）の記号で表される上記の「分割剤」は、
共有結合による安定な組合せ、または
水素結合によるまたは疎水性相互作用による容易に逆転可能な不安定な組合せ、または
静電的相互作用による中間的不安定性の組合せ
を形成する能力を有し、
Ω−ＣＯ−Ｏ−Δ＊およびΩ−ＣＯ−Δ＊のジアステレオマー混合物を提供し、
ｂ）２個のジアステレオマーまたは２個の複合体化合物の混合物、または更に一般的には次いで得られた物理的および／または化学的に異なる２種類の新規なものを物理的に分離し、
ｃ）一般式Ω＊−ＣＯ−ＯＨ（式中、Ω＊（「星付きオメガ」）は下記式（＋）−Ω−ＣＯ−ＯＨおよび（−）−Ω−ＣＯ−ＯＨ（上記で定義した通りである）に相当する一方または他方の純粋な鏡像異性形態における同一キラル基の包括的記号を表す）の鏡像異性体の１個ずつを再生し、最終的に分離することによって得た。
好ましくは、Ω−ＣＯ−は、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ８およびＲ５は上記で定義した通りである）に相当する基であるか、または
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ８およびＲ５は上記で定義した通りである）に相当する基であるか、または
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｚ、Ｑ２、Ｑ１、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記で定義した通りである）
に相当する基である。
安定な組合せは、ΩおよびΔ＊のような下記式Ω−ＣＯ−Ｏ−Δ＊（但し、ΩおよびΔ＊は上記で定義した通りである）のエステルによって表され、この安定な組合せは、本発明の方法によって、酸をΔ＊のような式ＨＯ−Δ＊（但し、Δ＊は上記で定義した通りである）に相当するキラルアルコールと接触させることによって得られる。
安定な組合せは、ΩおよびΔ＊のような式Ω−ＣＯ−ＮＨ−Δ＊またはΩ−ＣＯ−Ｎ−Δ＊（但し、ΩおよびΔ＊は上記で定義した通りである）のいずれかに相当するアミドによって表され、この安定な組合せは、酸を本発明の方法によってΔ＊のような式Ｈ２Ｎ−Δ＊またはＮＮ＝Δ＊（但し、Δ＊は上記で定義した通りである）に相当する第一または第二キラルアミンと接触させることによって得られる。
安定な組合せが、ΩおよびΔ＊のような下記式Ω−ＣＯ−Ｓ−Δ＊（但し、ΩおよびΔ＊は上記で定義した通りである）のチオエステルによって表され、この安定な組合せが、酸を本発明の方法によって、Δ＊のような式ＨＳ−Δ＊（但し、Δ＊は上記で定義した通りである）に相当するキラルチオールと接触させることによって得られる。
最後に、イオン性の組合せは、酸を、下記の３種類の式
Ω−ＣＯ−Ｏ−［ＮＨ−Δ＊］＋
Ω−ＣＯ−Ｏ−［ＮＨ２−Δ＊］＋
Ω−ＣＯ−Ｏ−［ＮＨ３−Δ＊］＋（式中、ΩおよびΔ＊は上記で定義した通りである）のいずれかに相当するキラルアミンと接触させることによって調製された塩によって表すことができる。
不安定な結合に基づいた組合せを、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーの形態で利用する。
結晶格子内の原子間または分子間の不安定な結合に基づいた組合せを、キラル前駆体によって開始される分別結晶の形態で利用する。
キラルアルコールＨＯ−Δ＊は、下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−キニンであるか、または
下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−または（＋）−マンデル酸メチルであるか、または
下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−または（＋）−メントールである。
キラルアミンＨ２Ｎ−Δ＊は、下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−または（＋）−エフェドリンである。
本発明は、２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−キニジル＝（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−キニジル＝（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート、
２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−メンチル＝（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−メンチル＝（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート、
２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−メチルマンデリル＝（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−メチルマンデリル＝（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート、
２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−エフェドリニウム＝（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−エフェドリニウム＝（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート
に関する。
本発明の方法によれば、カルボン酸が、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）に相当する第三ヘテロシクロアルカンカルボン酸であり、上記酸は、究極的には環化添加剤および／または脱水剤の存在下で非プロトン性またはプロトン性溶媒中で処理することによって得られ、上記処理は、究極的には形成された水を物理的に担持することによって支持されるとき、または
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）に相当する開環した第三エチレン酸であるとき、または
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、Ｒ１２は上記で定義した通りの基ＣＴＸではなく、Ｒ５および／または酸の保護基および／またはキラル基である）
に相当する開環した第三エチレン酸であるとき、
Ｒ１２を後で、ケン化により、または水素化分解により、または更に一般的には酸の保護基を除去するための当該技術分野で通常の方法によって除去する。
環化添加剤の非存在下では、環化反応は加熱によって行う。
好ましくは、環化添加剤は、固定形態で含まれているスルホン酸またはギ酸のようなプロトン酸または非プロトン酸である。
上記酸の調製段階において、Ｚは酸素原子である。
本発明の目的は、下記の新規化合物
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、Ｒ５は水素ではない）に相当し、
Ｚが酸素原子であり、かつ
１°）ｎ＝０、およびＲ５は基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３ではない、
２°）ｎ＝０、およびＲ５は基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６＝Ｒ８＝メチルまたは基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、 ３°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルおよびＲ５＝ＯＭｅまたはヒドロキシル、 ４°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルおよびＲ５＝基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、またはメチル、
５°）ｎ＝３、同時にＲ６がヒドロキシル、およびＲ８＝メチルおよびＲ５＝基−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
６°）ｎ＝３、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルおよびＲ５＝ＯＨまたはメチルまたはエチルである化合物を除く、
第三ヘテロシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであるが、同時に水素とはならない）に相当する、
第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのものであり、 上記で定義した例外項目１〜６に相当する化合物を除くもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであるが、Ｒ５は水素ではなく、Ｒ１２は上記で定義した基ＣＴＸではない）に相当する、第三ヘテロシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのものであり、 Ｚが酸素原子でありかつ上記で定義した例外項目１〜６に相当する化合物を除くもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルであって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのものであり、
上記で定義した例外項目１〜６に相当する化合物を除くもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、Ｒ１２は上記で定義したＣＴＸとは異なる炭化水素基である）に相当する、
第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルであって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのものであり、
上記で定義した例外項目１〜６に相当する化合物を除くもの、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルまたはアンヒドロハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルまたはアンヒドロ−ハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎおよびＲ５は上記で定義した通りである）に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのものであり、
上記で定義した例外項目１〜６に相当する化合物を除くもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは１〜８である）に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８である）に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸またはオキサンヒドロネオハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸またはオキサンヒドロネオハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであるが、同時に水素ではなく、かつＲ５は水素またはヘテロ原子ではない）
に相当する、第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍ、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１２は上記で定義した通りであり、ｍ′は１〜８である）
に相当する、第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを含み、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであるが、水素ではない）
に相当する、第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを含み、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、好ましくはｍ＝１である）
に相当する第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物でのもの、
一般式Ω−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ω（式中、Ωは上記で定義した通りである）を有する、酸の無水物、
一般式Ω−ＣＯ−Ａ（式中、Ａは下記の置換基
式ＭｅＯＣＯＯ−のメトキシホルミルオキシ、
式ＣＦ３ＣＯＯ−のトリフルオロアセチルオキシ、
式ＲＳＯ３−のアルキルスルホンオキシ、
式（ＲＯ）２ＰＯ−のホスホキシ、
式ＲＯＰ（Ｃｌ）Ｏ−のハロホスホキシ、
式Ｒ３ＳｉＯ−のトリアルキルシリルオキシ、
（式中、Ｒはアルキルである）
式
Figure 0006087381
 のジメチル−ホルムアミジニウムクロリド、
式
Figure 0006087381
 のアシルオキシ−ピリジニウムブロミド、および
２，４，６−トリクロロベンゾイルオキシ
から選択される基である）の酸の混合無水物、
下記式
Figure 0006087381
 に相当する、混合無水物、
一般式Ω−ＣＯ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）に相当する、上記で定義した酸塩化物、
一般式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）
に相当する、環状無水物、
一般式
Figure 0006087381
 に相当する、環状無水物
の製造でもある。
本発明による方法において、側鎖を有するセファロタキサンを、疎水性逆相様固定相、および酸およびアルカリまたはアンモニウム塩、および１〜数個の添加剤様のシラノール効果の減衰剤で調製したｐＨ２〜４．５に調整した溶液のような有機溶媒を含まない移動相を用いるクロマトグラフィーによって塩のように精製し、このセファロタキシン塩を、鉱酸から塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩の形態で、または有機酸から酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩または乳酸塩の形態で生成させた。
本発明による方法において、側鎖を有するセファロタキサンを、下記式
Figure 0006087381
 に相当する医薬に使用される天然または半合成または合成ホモハリングトニンのクロマトグラフィー精製の段階により精製し、
ａ）不適切な鏡像異性体純度の合成ホモハリングトン酸を導入する半合成法であって、生成した不純物が、下記式
Figure 0006087381
 に相当する絶対配置を示すもの、または
ｂ）植物での生合成法であって、不適切な鏡像異性体純度を有するセファロタキシンを導入し、またはセファロタキシン残基の部分ラセミ化による人工生成物の形態であって、生成した不純物が、非キラル系と厳密に同一のクロマトグラフィー特性を示し、絶対は位置が上記のもの（鏡像異性体）と反対であり、下記式
Figure 0006087381
 に相当する方法から生成する２−エピ−ホモハリングトニンと命名された望ましくない関連不純物を除去し、
具体的には、下記のクロマトグラフィー系：
Ａ）固定相：
アルキル−またはフェニル−またはアルキルフェニル−またはフェニルアルキル−シラン、好ましくはｎ−オクタデシルシラン、
Ｂ）移動相：
水−テトラヒドロフラン、水−メタノール、水−アセトニトリル、または水の代わりのｐＨ２〜６．５の緩衝液、または同等な選択性を有する総ての他の移動相
の一つを用いて精製した。
この天然または半合成または合成ホモハリングトニンの精製およびクロマトグラフィー制御の方法により、側鎖前駆体（上記ホモハリングトン酸）およびセファロタキシンに関する半前駆体の鏡像異性体純度の二重の欠点を相殺し、２種類の上記前駆体が、それぞれ独立して全合成または半合成法、または植物内での天然の方法（生合成）によって生成され、実際には、反対の絶対配置を示すホモハリングトニンの非天然の鏡像異性体を、調製規模でのキラル固定相を用いて回収する。
下記の定義を、本明細書全体に用いる。
アルカロイド：少なくとも１個の環状または非環状の塩基性窒素を含む植物界に存在する天然物質（拡張許可：動物界、第一アミン；拡張拒絶：アミド性窒素、非塩基性であるため。例：タキサン）、および顕著な薬理特性を示すことが多い。
塩基性または遊離アルカロイド：一般にアルカリ性ｐＨで存在し、非プロトン性有機溶媒に可溶性の非イオン化形態で第三アミンを示すアルカロイド。
アルカロイドの塩または適正な「塩」：正の形式電荷と負の対イオンを示し、実際に水およびプロトン性溶媒により可溶性であり、非プロトン性溶媒には余り可溶性でないアミン機能を有するアルカロイドのイオン化形態。
セファロタキサン類１（工程図１参照）：この包括的用語は、塩基性構造を表し、多様な酸素化置換体（脂肪族または芳香族エーテル、遊離またはエステル化アルコール、エノールおよび／または遊離または置換フェノール、橋かけエーテル、更に一般的には、この種の化合物について天然状態で普通に見られる総ての置換体）を示す。
セファロタキシン類２：この包括的用語は、側鎖を除く上記置換体の少なくとも１個を示すことのあるセファロタキサンを表す。
セファロタキシン２：イヌガヤ属に多量に含まれるセファロタキシン。
セファロタキソイド：この包括的用語は、非天然のセファロタキシンを表す。
ハリングトニン類：この包括的用語は、側鎖および場合によっては上記の置換体の１つによってエステル化された少なくとも１個のアルコール基、フェノールまたはエノールを示すセファロタキサンを表す。
ハリングトニン：３位に側鎖を有する主要なアルカロイドの１つ。
ハリングトイド：この包括的用語は、非天然のハリングトニンであって、側鎖が少なくとも３個の炭素原子を有するエステル基であるものを表す。
ハリングトイドの側鎖：この包括的用語は、ヒドロキシル基の１個と、少なくとも３個の炭素原子を有するカルボン酸との間に形成したエステルであって、通常はカルボニル基に対して第三アルコールはα位にあり、疎水性置換体はω位にあるものを表す。
セファロタキサンに適する付加的および差引経験命名法の適合。
普通名称の接頭辞は、ハリングトニンの側鎖の構造変化を表す目的で文献に通常に用いられている（工程図１の表の例参照）。表示された側鎖は、式3b、ｎ＝２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝２−ヒドロキシイソプロピルに示されたハリングトニンのものである。
ホモ：１個の余分な炭素。
ビスホモ：２個の余分な炭素。
ノル：１個の炭素が少ない側鎖。
イソ：末端付近の炭素の位置にヒドロキシル基を有するメチレンを有する側鎖。
デオキシ：末端付近の炭素のヒドロキシル基が水素に置換されている。
アンヒドロ：２個の第三ヒドロキシル基が水の分子を失って、相当する飽和の酸素化ヘテロ環を生じる。
ネオ：Ｒ６が２−ヒドロキシイソプロピルの位置におけるフェニル基。
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。
ＮＭＲ：核磁気共鳴。
下記の例により、本発明を説明するが、制限を目的として示すものではない。
例１
エチル＝２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エノエートまたはエチル＝６−デスオキシ−５，６−デヒドロホモハリングトネートの調製
Figure 0006087381
 １°）中間体オキザレートの調製
５−ブロモ−２−メチル−ペント−２−エン（１５．６ｇ，９５．６ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（７５ml）にマグネシウム（２．３２ｇ，９５．５ミリモル）（追加のヨウ素結晶で活性化）を混合攪拌したものに滴加した。反応の開始と同時に、反応混合物が激しく過熱し、還流した。マグネシウムのほとんどが反応してしまうまで還流を維持し、反応混合物を無水テトラヒドロフラン（１５０ml）で希釈した。シュウ酸ジメチル（１０．８ml，８０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（７５ml）中で混合攪拌したものに、−７８℃で生成するグリニャール試薬を２０分間かけて加えた。攪拌を−７８℃±５℃で３０分間持続した後、温度を−１０℃まで１．５時間かけて上げた。混合物を１５％塩化アンモニウム溶液（３００ml）で反応停止し、蒸発乾固した。水層をエーテル（２×３００ml）で抽出した。有機層を濃縮物と合わせて、塩水（３００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を球入り蒸留装置(bulb-to-bulb distillation apparatus)で精製した後、無色油状生成物（１０．３ｇ，７０％）を得た。中間体であるα−ケトエステルは、下記の特性を示した。
Figure 0006087381
 ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：２７９０；２９１６；１７２５；１０６８。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２，ＨＣ＝），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２）；２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２，ＣＨ２ＣＯ）；２．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２，ＣＨ２−Ｃ＝）；１．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
２°）標記生成物の調製
無水酢酸メチル（０．６ml，７．５ミリモル）を、１Ｍリチウム＝ビス−（トリメチルシリルアミド）／テトラヒドロフランの攪拌市販溶液（７．５ml，７．５ミリモル）に−７８℃で１分間かけて加え、これを−７８±５℃で２０分間反応させた。上記で調製したエチル＝２−オキソ−６−メチルヘプト−５−エノエート（４８０mg，２．６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ml）に−７８℃で混合攪拌したものに、リチウムエノレートを５分間かけて加え、生成する混合物を−７８±５℃で３０分間攪拌した。ＣＣＭで観察した後、冷凍浴を外し、混合物を１５％塩化アンモニウム溶液（１０ml）で反応停止した。分離した有機層を１５％塩化アンモニウム溶液（１０ml）で洗浄し、蒸発乾固した。水層をエーテル（２×１０ml）で抽出した。有機層を濃縮物と合わせ、塩水（１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発乾固した。生成する粗生成物（１．１３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５），シリカ（１５〜４０μｍ）３８ｇ）によって精製し、無色油状生成物（４８２mg，７２％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：２７９０；２９１６；１７２５；１０６８。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＨＣ＝），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２）；３．７０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；２．９２および２．７０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．１，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．１２（１Ｈ，ｍ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．７２（２Ｈ，ｍ）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
例２
エチル＝２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−ジメチル−２−テトラヒドロフランカルボキシレートまたはまたはエチル＝アンヒドロホモハリングトネートの調製
Figure 0006087381
 １°）方法Ａ
ｐ−トルエンスルホン酸（２．０６ｇ，１０．８ミリモル）を、例１で得たエチレン性エステル（２．８ｇ，１０．８ミリモル）をトルエン（３０ml）に溶解攪拌したものに加え、生成混合物を６５℃で５時間攪拌した。室温で冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した。水層をエーテル（３×５０ml）で抽出し、有機層を合わせて、塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（２．８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エーテル（９５：５）、シリカ（１５〜４０μｍ１１０ｇ）によって精製し、無色油状生成物（１．９４ｇ，６９％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：４．２１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ２ ＣＨ３）；３．６４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；２．８５および２．６０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１４．０，ＣＨ ２ ＣＯ２）；２．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３および３．７）；１．８７（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８および３．６）；１．６２（１Ｈ，ｍ）；１．５１（２Ｈ，ｍ）；１．４３（１Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ ＣＨ ３ ）；１．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
２°）方法Ｂ
例１で得たエチレン性エステル（５０mg，０．１９ミリモル）をメタノール（３０ml）に溶解攪拌したものに、１Ｎえんさん（０．５ml）を加え、生成混合物を６５℃で１５時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈した後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（３２mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９：１），シリカ（１５〜４０μｍ）２．２ｇ）によって精製し、予想した中間体ジオール（２０mg，３７％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
Figure 0006087381
 ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：３４９０；１７３１；１１９３；１１７７；１１５２。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２，ＯＣＨ２）；３．７５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；２．９３および２．６９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．２，ＣＨ ２ ＣＯ２）；１．７０（２Ｈ，ｍ）；１．５３（１Ｈ，ｍ）；１．４４（１Ｈ，ｍ）；１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
上記で調製したジオール（１９mg，０．０６９ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１．４ml）に溶解攪拌したものに、無水塩化亜鉛（１０mg，０．０６９ミリモル）を加え、生成する混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。周囲温度で冷却した後、混合物を水、次いで塩水で洗浄し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、環状ジエステル（７mg，４０％）を得た。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同じ特性を示した。
３°）方法Ｃ
例１で得たエチレン性エステル（４００mg，１．５５ミリモル）をギ酸（４ml）と水（４ml）との混合物に溶解したものを、５０℃で１５時間攪拌した。ギ酸を真空留去した後、残渣を５％炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水層をジクロロメタン３回抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（３７５mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２）、シリカ（１５〜４０μｍ）１６ｇ）によって精製し、無色油状生成物（２３５mg，５５％）を得た。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同じ特性を示した。このようにして得たジオールを上記の例２の方法Ｂと同様にして塩化亜鉛で環化し、方法Ａで得たものと同じ特性を示す環状ジエステルを得た。
例３
２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エン酸またはＯ−デメチル−６−デソキシホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 水酸化カリウム（１４．２ｇ，２５２ミリモル）を水（１７０ml）と混合したものを、例１から得たエチレン性エステル（１０．９５ｇ，４２ミリモル）をメタノール（３００ml）に溶解攪拌したものに加え、生成混合物を還流温度で１．５時間攪拌した。室温で冷却し、メタノールを真空留去した後、残渣を水（１０ml）で処理し、生成する水層をエーテル（２５０ml）で抽出した。１０％塩酸で酸性（ｐＨ１）とした後、水層をエーテル（３×２５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発乾固し、白色固形生成物（８．６６ｇ，９５％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：３５００；３０１９；２９６６；２９３１；１７１６；１６９１；１６５６；１２１９；１１９９；１１１１。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９，ＨＣ＝），３．０４および２．７８（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１７．１，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．２５−１．２０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
例４
２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸またはＯ−デメチルアンヒドロホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 １°）方法Ａ
水酸化カリウム（４．２ｇ，７５ミリモル）を水（４５ml）と混合したものを、例２で得た環状ジエステル（１．９４ｇ，７．５ミリモル）をエタノール（７５ml）に溶解攪拌したものに加え、生成混合物を還流温度５時間攪拌した。室温で冷却し、エタノールを真空留去した後、残渣を水（１０ml）で処理し、生成する水層をエーテル（２×５０ml）で抽出した。２Ｎえんさん（３５ml）で酸性にした後、水層を塩化ナトリウムで飽和した後、エーテル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、淡黄色油状生成物（１．６６ｇ，９８％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：２９７４；２９４１；１７０９；１２１５。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：３．０１および２．９５（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．１，ＣＨ ２ＣＯ２）；１．８９（１Ｈ，ｍ）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．５８（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）。
２°）方法Ｂ
例３で得たエチレン性二酸（５０mg，２３ミリモル）を無水トルエン（５００μl）に溶解攪拌したものに、塩化亜鉛（６mg，０．０４ミリモル）を加え、生成混合物を８０℃で１５時間攪拌した。室温で冷却した後、混合物を１０％塩酸で加水分解し、生成する水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発乾固し、淡黄色固形生成物（３８mg，７６％）を得た。このようにして得た粗生成物は、方法Ａで得たものと同じ特性を示した。
３°）方法Ｃ
例３で得たエチレン性二酸（５０mg，０．２３ミリモル）をギ酸（５００μl）と水（５００μl）との混合物に溶解したものを、６０℃で３時間攪拌した。室温で冷却し、ギ酸を真空留去した後、残渣を酢酸エチルで処理した。生成する有機層を１０％塩酸で洗浄し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、淡黄色固形生成物（５０mg，１００％）を得た。このようにして得た粗生成物は、方法Ａで得たものと同じ特性を示した。
例５
２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エン酸または６−デソキシ−５，６−デヒドロホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 例３で得たエチレン性二酸（５００mg，２．３ミリモル）と、三フッ化ホウ素−メタノール複合体をメタノールに溶解した市販溶液（４．５ml，ＢＦ３１２％w/w）との混合物を、１８±５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）に注意しながら加えた後、生成する水層をエーテル（５０ml）で洗浄し、２Ｎ塩酸（０．５ml）で酸性にし（ｐＨ１）、エーテル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、粘稠な黄色油状生成物（３１０mg，５８％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：３４８３；２９５４；１７３１；１１９７；１１７３。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０６（１Ｈ，ｍ，ＨＣ＝），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯ２Ｈ＋ＯＨ）；３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；２．９９および２．７４（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．７，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．１６（１Ｈ，ｍ）；１．９８（１Ｈ，ｍ）；１．８５〜１．６０（４Ｈ，ｍ）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
例６
２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸またはアンヒドロホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 １°）環状二酸からの調製
例４で得た環状二酸（１．６mg，７．４ミリモル）と、三フッ化ホウ素−メタノール複合体をメタノールに溶解した市販溶液（１５．５ml，ＢＦ３１２％w/w）との混合物を、１８±５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）に注意しながら加えた後、生成する水層をエーテル（２×５０ml）で洗浄し（下記の添付調製を参照）、２Ｎ塩酸（１５ml）で酸性にし（ｐＨ１）、エーテル（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色油状生成物（１．１７ｇ，６９％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：２９７４；２９５１；１７４０；１７１８；１４３７。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．０３および２．９８（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．１，ＣＨ ２ＣＯ２）；１．８２（１Ｈ，ｍ）；１．７４（３Ｈ，ｍ）；１．６２（１Ｈ，ｍ）；１．４８（１Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
添付調製：
ａ）ジエステルの調製
Figure 0006087381
 上記で合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、ジエステルとモノエステルとの混合物（３９６mg）を得た。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した後、水層をエーテルで抽出して、生成する有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、油状生成物（２９２mg，１７％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．６５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；２．８５および２．６１（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１４．１，ＣＨ ２ＣＯ２）；１．８５（１Ｈ，ｍ）；１．６２（１Ｈ，ｍ）；１．５０（２Ｈ，ｍ）；１．４３（１Ｈ，ｍ）；１．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
ｂ）上記のジエステルのモノケン化によるレジオ−ヘミエステルの調製
Figure 0006087381
 上記の環状ジエステル（２８５mg，１．１７ミリモル）をメタノール（１１ml）に溶解攪拌したものに、水酸化カリウム（６５４mg，１１．７ミリモル）を水（７ml）に混合したものを加え、生成混合物を室温で３０分間攪拌した。メタノールを真空留去した後、残渣を水（７ml）で処理し、生成する水層をエーテルで３回抽出した。１０％塩酸溶液で酸性（ｐＨ１）にした後、水層を で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（２３６mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９５：５）、シリカ（１５〜４０μｍ）６．５ｇ）によって精製し、淡黄色固形生成物（２２０mg，８２％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：３４２１；２９６０；２９２９；１７４４；１７０５；１２０９
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；２．７６および２．６７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１５．３，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．３６（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１３．７，Ｊ３−４＝３．５，Ｊ３−５＝１．２，Ｈ−３ｅｑ）；１．８５（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ〜Ｊａｘ−ａｘ＝１４．０，Ｊａｘ−ｅｑ＝３．７，Ｈ−４ａｘ）；１．６７（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１４．１，Ｊ４−３，５＝３．９，Ｈ−４ｅｑ）；１．５９（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１３．４，Ｊ５−４＝３．６，Ｊ５−３＝１．０，Ｈ−５ｅｑ）；１．４９（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ〜Ｊａｘ−ａｘ＝１３．２，Ｊａｘ−ｅｑ＝４．０，Ｈ−３ａｘ）；１．４２（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ〜Ｊａｘ−ａｘ＝１３．２，Ｊａｘ−ｅｑ＝４．５，Ｈ−５ａｘ）；１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
２°）エチレン性ヘミエステルからの調製
例５で得たエチレン性ヘミエステル（４．６ｇ，２０ミリモル）をトルエン（１２５ml）に溶解攪拌したものに、ｐ−トルエンスルホン酸（３．８ｇ，２０ミリモル）を加え、生成する混合物を６５℃で５時間攪拌した。室温で冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）で加水分解した。水層をエーテル（２×１００ml）で洗浄し、有機層を廃棄した（反応の生成するジエステルを除去するため）。１Ｎ塩酸（３５ml）で酸性（ｐＨ１）にした後、水層を塩化ナトリウムで飽和した後、エーテル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発乾固した。
生成する粗生成物（３．９ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９９：１）、シリカ（１５〜４０μｍ）１６０ｇ）によって精製し、黄色油状生成物（３．１ｇ，６７％）を得た。このようにして得た粗生成物は、上記で得たものと同じ特性を示した。
例７
２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エン酸の環状無水物の調製
Figure 0006087381
 例４で得た環状二酸（２４５mg，１．１ミリモル）と無水酢酸（４ml）との混合物を、還流温度で１６時間攪拌した。反応混合物を真空蒸留した後、残渣をトルエンで処理し、高真空で再度蒸留し、粘稠な黄色油状生成物（１８９mg，８４％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：２９７６；１７３２；１１８８；１１７０。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：３．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２ＣＯ２）；１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．８−１．５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
例８
（−）−セファロタキシルピバレートの調製
Figure 0006087381
 １°）混合無水物による方法
ピバリン酸（１００mg，０．９８ミリモル）を無水トルエン（２ml）と混合攪拌したものに、室温でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１３８μl，０．９８ミリモル）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１５３μl，０．９８ミリモル）を加えた。（赤外で出発酸の消失を制御しながら）１８±５℃で１．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１３９mg，１．１４ミリモル）を加え、反応混合物を５分間反応させ、セファロタキシン（１０３mg，０．３３ミリモル）を加えた。１８±５℃で１５時間攪拌した後、反応混合物を濾紙で濾過し、エーテル（５ml）で希釈した。生成する有機層を、水（５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）および再度水（５ml）で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、固形生成物（１３０mg，９３％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．８４および５．８３（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．５，ＯＣＨ２Ｏ）；５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３）；５．０２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．６，Ｈ−４）；３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．２１（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１４．０，Ｊ＝１２．５，７．８，Ｈ−１１ｂ）；３．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８ａ）；２．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５，７．１，Ｈ−１０ａ）；２．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８ｂ＋Ｈ−１０ｂ）；２．３５（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．５，Ｊ＝６．９，Ｈ−１１ａ）；２．０３（１Ｈ，ｔｄ，ＪＡＢ＝１２．１，Ｊ＝９．７，Ｈ−６Ａ）；１．８９（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１２．１，Ｊ＝７．９，４．０，Ｈ−６Ｂ）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；０．８３（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）。
２°）ＤＣＣを用いる方法
不活性雰囲気中に保持されたピバリン酸（５０mg，０．４９ミリモル）と無水トルエン（２ml）とを混合攪拌したものに、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（１３０mg，０．６３ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、セファロタキシン（５０mg，０．１６ミリモル）およびピロリジノピリジン（２４mg，０．１６ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ、溶離液ジクロロメタン／メタノール；９：１で反応を制御しながら）１８±５℃で２時間攪拌し、５０℃で１５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物（１３０mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９：１），シリカ（１５〜４０μｍ）３ｇ）によって精製し、白色固形生成物（３６mg，５７％）を得た。このようにして得た粗生成物は、混合無水物により上記で得たものと同じ特性を示した。
例９
例７で得た環状アンハイドライドから（−）−セファロタキシル＝２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたはアンヒドロホモハリングトニンおよびメチル＝２−セファロタキシル−カルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートの調製
Figure 0006087381
 例７で得たアンハイドライドを無水ジクロロメタン（０．５ml）と室温で混合攪拌したものに、ピリジン（２５０μl，３．１ミリモル）、ピロリジノピリジン（１０mg，０．０７ミリモル）およびセファロタキシン（７６．４mg，０．２４ミリモル）を連続して加えた。１８±５℃で４８時間攪拌した後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１００mg，０．４８ミリモル）、メタノール（６０μl，１．５ミリモル）、ピロリジノピリジン（１０mg，０．０７ミリモル）およびトルエン（１ml）を連続して加えた。（ＣＣＭで反応を制御しながら）１８±５℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９９：１），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、無水物の開環により生成する位置異性体＊（２種類のジアステレオ異性体）が混入した予想生成物（１２mg，２種類のジアステレオ異性体）を得た。このようにして得た予想生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９１（Ｊ３−４＝９．８）および５．８４（２Ｈ，２ｄ，Ｈ−３）；５．８４および５．７９（２ｄ，ＪＡＢ＝１．４，ＯＣＨ２Ｏ）；５．８４および５．８２（２ｄ，ＪＡＢ＝１．４，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０４および５．０１（１Ｈ，２ｓ，Ｈ−１）；３．７９および３．７８（１Ｈ，２ｄ，Ｊ４−３＝９．６，Ｈ−４）；３．７０および３．６５（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３）；３．５９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．５８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α）；２．１６および１．８１（２ｄ，ＪＡＢ＝１４．４，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．１３および１．６６（２ｄ，ＪＡＢ＝１４．３，ＣＨ２ＣＯ２）；２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．８〜１．２（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２）；１．１１および１．０２（２ｓ，２×ＣＨ３）；１．１０および１．０４（２ｓ，２×ＣＨ３）。
＊上記の位置異性体は、下記の条件からも得た。
例６の方法Ｃで得たヘミエステル（１００mg，０．４３ミリモル）を室温で不活性雰囲気中に保持した無水トルエン（１ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２０mg，０．５８ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、セファロタキシン（４５mg，０．１５ミリモル）およびピロリジノピリジン（２１mg，０．１４ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ、溶離液ジクロロメタン／メタノール；９：１で反応を制御しながら）３５℃で４５分間、次いで８℃で１５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）４ｇ）によって精製し、予想生成物（２３mg，３０％，２種類のジアステレオ異性体）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６１および６．５８（１Ｈ，２ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５７および６．５３（１Ｈ，２ｓ，Ｈ−１４＊）；５．８９および５．８６（２ｄ，ＪＡＢ＝１．５，ＯＣＨ２Ｏ）；５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．４，Ｈ−３）；５．０２（１Ｈ，２ｓ，Ｈ−１）；３．７３および３．７２（１Ｈ，２ｄ，Ｊ４−３＝９．４，Ｈ−４）；３．７０および３．６８（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３）；３．６９および３．６５（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３）；３．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α）；３．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．７４および１．９５（２ｄ，ＪＡＢ＝１５．３，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α）；２．２８および２．２３（２ｄ，ＪＡＢ＝１５．４，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．１６（ｍ，Ｈ−３′ｅｑ）；１．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９〜１．１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
例１０
例６で得たテトラヒドロピランカルボン酸から（−）−セファロタキシル＝２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたはアンヒドロホモハリングトニンの調製
例９の式
１°）混合無水物による方法
例６で得たヘミエステル（５０mg，０．２２ミリモル）を無水トルエン（１ml）と室温で混合攪拌したものに、トリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（２９．４μl，０．２２ミリモル）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３２．７μl，０．２２ミリモル）を加えた。（赤外で出発酸の消失を制御しながら）２５℃で２０時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（２９mg，０．２４ミリモル）を加え、反応混合物を５分間反応させ、セファロタキシン（１６．５mg，０．０５ミリモル）を加えた。
２４℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を濾紙で濾過し、エーテル（５ml）で希釈した。生成する有機層を、水（５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）および再度水（５ml）で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、予想生成物（１６mg，５６％，２種類のジアステレオ異性体）を得た。このようにして得た生成物は、例９で得たものと同じ特性を示した。
２°）ＤＣＣを用いる方法
例６で得たヘミエステル（１００mg，０．４３ミリモル）を室温で不活性雰囲気中に保持した無水トルエン（１ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（１８０mg，０．８７ミリモル）を加えた。１０分間攪拌した後、セファロタキシン（１６５mg，０．５２ミリモル）およびピロリジノピリジン（７７mg，０．５２ミリモル）を加えた。１８±５℃で１８時間攪拌した後、エーテルを加え、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをエーテルで洗浄した。生成する有機層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水で連続して洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）９ｇ）によって精製し、固形生成物（１１０mg，４８％）を得た。このようにして得た粗生成物は、例９で得たものと同じ特性を示した。
例１１
例６で得たエチレン酸から（−）−セファロタキシル＝（２′ＲＳ）−２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたはアンヒドロホモハリングトニンの調製
例９の式
１°）方法Ａ：混合無水物による環化カップリング
例５で得たエチレン性エステル（５０mg，０．２２ミリモル）を無水トルエン（１ml）と室温で混合攪拌したものに、トリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（２９．４μl，０．２２ミリモル）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３４μl，０．２２ミリモル）を加えた。（赤外で出発酸の消失を制御しながら）３０分間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（３０mg，０．２５ミリモル）を加え、反応混合物を５分間反応させ、セファロタキシン（３１mg，０．１ミリモル）を加えた。１８±５℃で６５時間攪拌した後、反応混合物を濾紙で濾過し、エーテル（５ml）で希釈した。生成する有機層を、水（５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）および再度水（５ml）で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、予想生成物（４６mg，９６％，２種類のジアステレオ異性体４０／６０）を得た。このようにして得た生成物は、例９で得たものと同じ特性を示した。
２°）方法Ｂ：ＤＣＣを用いる、環化カップリング
例５で得たエチレン酸（５０mg，０．２２ミリモル）を室温で不活性雰囲気中に保持した無水トルエン（２ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（２７０mg，１．３１ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、セファロタキシン（７０mg，０．２２ミリモル）およびピロリジノピリジン（３２mg，０．２２ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ、溶離液ジクロロメタン／メタノール；９：１で反応を制御しながら）１８±５℃で６５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）９ｇ）によって精製し、固形生成物（４０mg，３５％）を得た。このようにして得た粗生成物は、例９で得たものと同じ特性を示した。
例１２
イヌガヤ種の全アルカロイド抽出物からの精製（−）−セファロタキシンの調製
Figure 0006087381
 １°）全アルカロイド抽出物の調製：
３０リットルタンクで、イヌガヤ種（１０kg）の圧潰した葉（新鮮なものまたは乾燥物）をメタノール（２０リットル）と混合し、６５時間スチーム処理した後、浸出した（５０リットル）。溶液を濾過し、容積が５リットルになるまで真空濃縮した。濃縮溶液を、６％酒石酸水溶液で酸性にした。次いで、水−アルコール溶液をジクロロメタン（５×５リットル）で洗浄し、脂肪性物質と色素を除去した。水溶液をアンモニア水溶液（２．５％）でｐＨ９まで塩基性にした後、ジクロロメタン（５×５リットル）で抽出した。減圧濃縮した後、粗製のアルカロイド抽出物が白色結晶性固形生成物（２４．５ｇ）として回収された。セファロタキシン含量は、７１％であった（ＨＰＬＣ）。
２°）粗製アルカロイド抽出物からの（−）−セファロタキシンの単離およびクロマトグラフィー精製
上記の粗製アルカロイドを、移動相（トリエチルアミン（１．５５／１０００）／脱イオン水およびオルトリン酸に溶解し、ｐＨ３に調整した。次に、溶液を、アキシャル・コンプレッションおよび高圧ポンプを備えた合成用高性能液体クロマトグラフィー装置（固定相：ｎ−オクタデシルシラン、１５μｍ、多孔度１００、１kg）に注入した。溶出は、０．２リットル／分の流速で行った。画分の含量は、ＵＶ検出器およびＴＬＣによって観察した。保持画分を最後にＨＰＬＣでチェックした後、合わせて、２．５％アンモニア水溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタン（４×４００ml）で抽出した。減圧濃縮の後、樹脂状生成物が得られ、これをメタノールで粉砕したところ、（−）−セファロタキシン（１８ｇ）を白色結晶性固形生成物（ＨＰＬＣ純度＝９９．８％）として得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
［αＤ ２０］：−１７４．１（ｃ＝０．２０；ＣＨＣｌ３）。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９１および５．９０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．５，ＯＣＨ２Ｏ）；４．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３−４＝９．４，Ｊ３−ＯＨ＝３．４，Ｈ−３）；３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．４，Ｈ−４）；３．３５（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１４．３，Ｊ＝１２．２および７．９，Ｈ−１１β）；３．０８（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．１および４．９，Ｈ−８α）；２．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６および７．１，Ｈ−１０α）；２．５９（２Ｈ，Ｈ−８α＋Ｈ−１０α）；２．３５（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．４，Ｊ＝６．９，Ｈ−１１α）；２．０２（１Ｈ，ｔｄ，ＪＡＢ＝１２．１，Ｊ＝９．７，Ｈ−６Ａ）；１．８７（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１２．１，Ｊ＝７．９および４．４，Ｈ−６Ｂ）；１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−ＯＨ＝３．５，３−ＯＨ）。
例１３
（−）−セファロタキシンのリチウムアルコレートの調製（３−Ｏ−アセチル誘導体のようにトラッピング）
１°）ブチルリチウム法
ブチルリチウムをヘキサンに溶解した市販溶液（０．４４ml，１．６Ｍヘキサン溶液，０．７０ミリモル）を、（−）−セファロタキシン（２００mg，０．６３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（６．８ml）に混合攪拌したものに加えた。反応混合物を−６０℃で２０分間、次いで−４８℃で３０分間保持し、無水酢酸（９０μl，．０９５ミリモル）を８分間かけて加え、攪拌を−４８℃で２０分間、次いで０℃で１時間保持した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ml）で反応停止した後、酢酸エチル（３×８ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）６ｇ）によって精製し、白色固形生成物（６０mg，２６％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．８９および５．８６（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．４，ＯＣＨ２Ｏ）；５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．３，Ｈ−３）；５．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．４，Ｈ−４）；３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．２３（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１４．３，Ｊ＝１２．３および７．９，Ｈ−１１β）；３．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５および７．１，Ｈ−１０α）；２．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．４，Ｊ＝７．０，Ｈ−１１α）；２．０２（１Ｈ，ｔｄ，ＪＡＢ＝１２．１，Ｊ＝９．７，Ｈ−６Ａ）；１．８８（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１２．１，Ｊ＝８．０および４．０，Ｈ−６Ｂ）；１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．５７（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ）。
２°）リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＤＳ）法
１Ｍリチウムビス−（トリメチルシリル）アミドをテトラヒドロフラン（０．９５ml，０．９５ミリモル）に溶解した市販溶液を、（−）−セファロタキシン（２００mg，０．６３ミリモル）を無水テトラヒドロフランに−４０℃で溶解攪拌したものに加えた。５分間攪拌した後、無水酢酸（９０μl，０．９５ミリモル）を加え、反応混合物を１°）に記載した方法と同様に処理した。このようにして得た生成物は、上記のブチルリチウム法で得たのと同じ特性を示した。
３°）リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）法
２Ｍリチウムジイソプロピルアミドをテトラヒドロフラン（０．３５ml，０．７０ミリモル）に溶解した市販溶液を、（−）−セファロタキシン（２００mg，０．６３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（６．８ml）に−６０℃で溶解攪拌したものに２０分間かけて加えた。−６０℃で２０分間、−４８℃で３０分間攪拌した後、無水酢酸（９０μl，０．９５ミリモル）を加えた。溶液を−４８℃２０分間、次いで０℃で１時間攪拌し、反応混合物を上記の１°）の方法と同様にこのようにして得た生成物は、上記のブチルリチウム法で得たのと同じ特性を示した。
４°）水素化ナトリウム法
水素化ナトリウム（１．５ｇ）を新たに蒸留したジメチルホルムアミド（３ml）と混合攪拌したものに、−６０℃でセファロタキシン（２００mg，０．６３ミリモル）をジメチルホルムアミド（３ml）および無水酢酸（９０μl，０．９５ミリモル）に溶解したものに加えた。周囲温度で２４時間攪拌した後、反応混合物を０℃で水（３ml）で処理し、エーテル（３×５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。このようにして得た生成物は、上記のブチルリチウム法で得たのと同じ特性を示した。
例１４
セファロタキシンのリチウムアルコレートを用いる（−）−セファロタキシル＝２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたはアンヒドロホモハリングトニンの調製
例９の式
例１３に従って調製した（−）−セファロタキシンのリチウムアルコレート（１５８mg，０．５ミリモル）を無水テトラヒドロフランに溶解攪拌したものに、例１０で得た混合無水物（０．７５ミリモル）を−５０℃で１０分間かけて加えた。−５０℃で３０分間、次いで０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ml）で反応停止し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）７ｇ）によって精製し、白色固形生成物（４８mg）を得た。このようにして得た生成物は、例９で得たものと同じ特性を示した。
例１５
例６で得たテトラヒドロピランカルボン酸から（−）−キニジル＝２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートのジアステレオ異性体混合物の調製
Figure 0006087381
 １°）方法Ａ：混合無水物による
例６で得た酸（４５８mg，１．９９ミリモル）を無水トルエン（８ml）と室温で混合攪拌したものに、トリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（２７０μl，１．９２ミリモル）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３００μl，１．９１ミリモル）を加えた。（赤外で出発酸の消失を制御しながら）３時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（３５２mg，２．８８ミリモル）を加え、反応混合物を５分間反応させ、キニン（９３６mg，２．８８ミリモル）を加えた。１８±５℃で６５時間攪拌した後、反応混合物を濾紙上で濾過し、エーテル（１５ml）で希釈した。生成する有機層を、水（５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ml）、再度水（１５ml）で連続して洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９９：１），シリカ（１５〜４０μｍ）３２ｇ）によって精製し、予想生成物（９３０mg，８４％，２種類のジアステレオ異性体５０／５０）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：８．７３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２ｑｎ）；８．０および７．９８（１Ｈ，２ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈ−８ｑｎ）；７．６３および７．５０（１Ｈ，２ｂｒｓ）；７．４５（ｂｒｓ）および７．３９（ｄ，Ｊ＝４．５）（１Ｈ，Ｈ−３ｑｎ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１および３．９７（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３）；３．５４および３．３３（３Ｈ，２ｂｒｓ，ＯＣＨ３）；３．２〜１．０（ｍ，７×ＣＨ２＋３ＣＨ）；２．９２および２．６７（２ｄ，ＪＡＢ＝１４．９，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．８７（ｄ，ＪＡＢ＝１４．８，ＣＨ ２ＣＯ２）；１．１７および０．９９（２ｓ，２×ＣＨ３）；１．０３および０．４２（２ｂｒｓ，２×ＣＨ３）。
２°）方法Ｂ：ＤＣＣ
例６で得たテトラヒドロカルボン酸（２００mg，０．８７ミリモル）を無水トルエン（４ml）と混合攪拌して室温で不活性雰囲気に保持したものに、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（２３９mg，１．１６ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、キニン（９４mg，０．２９ミリモル）およびピロリジノピリジン（４３mg，０．２９ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ、溶離液ジクロロメタン／メタノール；９：１で反応を制御しながら）１８±５℃で６５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルター上で濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９：１），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、予想生成物（９６mg，６０％，２種類のジアステレオ異性体５０／５０）を得た。このようにして得た生成物は、上記で得たのと同じ特性を示した。
例１６
例６で得たテトラヒドロピラン−カルボン酸から（−）−メンチル＝２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロ−ピランカルボキシレートの調製
Figure 0006087381
 例６で得た酸（５０mg，０．２２ミリモル）を無水トルエン（１ml）と混合攪拌して室温で不活性雰囲気に保持したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９０mg，０．４４ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、（−）−メントール（６８mg，０．４４ミリモル）およびピロリジノピリジン（６４mg，０．４４ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ、溶離液ジクロロメタン／メタノール；９：１で反応を制御しながら）３０℃で１時間、次いで８℃で１５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルター上で濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５、次いで９０：１０），シリカ（１５〜４０μｍ）４ｇ）によって精製し、予想生成物（４０mg，５０％，２種類のジアステレオ異性体６０／４０）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：４．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１ｍｅｎ）；３．６４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；２．８４および２．６４（２ｄ，ＪＡＢ＝１４．６，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．８３および２．６３（２ｄ，ＪＡＢ＝１４．３，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．２９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３ｅｑ）；２．１〜０．８（ｍ，ＣＨおよびＣＨ２）；１．２１（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ３）；１．１７および１．１６（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ３）；０．９および０．８８（６Ｈ，２ｄ，Ｊ＝６．４，２×ＣＨ３ｍｅｎ）；０．７４および０．７２（３Ｈ，２ｄ，Ｊ＝６．８，ＣＨ３ｍｅｎ）。
例１７
例６で得たテトラヒドロピランカルボン酸から（−）−メチルマンデレート＝２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートの調製
Figure 0006087381
 例６で得たテトラヒドロピランカルボン酸（２２６mg，０．９８ミリモル）を無水トルエン（４ml）と混合攪拌して室温で不活性雰囲気に保持したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６１mg，１．２ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、マンデル酸メチル（５３mg，０．３２ミリモル）およびピロリジノピリジン（４７mg，０．３２ミリモル）を加えた。１８±５℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルター上で濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９：１），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、無色油状生成物（６４mg，１７％，２種類のジアステレオ異性体）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．４７（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；７．３８（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；５．９６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）；３．７３および３．７２（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３）；３．５４（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３）；２．８８および２．７２（２ｄ，ＪＡＢ＝１４．４，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．８５および２．６５（２ｄ，ＪＡＢ＝１４．２，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３ｅｑ）；２．０〜１．１５（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．２３および１．２２（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ３）；１．１９および１．０７（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ３）。
例１８
例１５で得たジアステレオ異性体混合物から（−）−キニル＝（２′Ｒ）−アンヒドロホモハリングトネートおよび（−）−キニル＝（２′Ｓ）−アンヒドロホモハリングトネートの分離
（−）−キニル＝（２′Ｒ）−アンヒドロホモハリングトネートと（−）−キニル＝（２′Ｓ）−アンヒドロホモハリングトネートとのジアステレオ異性体混合物（５ｇ）に、合成用ＨＰＬＣを施した。上記混合物を、緩衝液（トリエチルアミン（１．５５／１０００）／脱イオン水およびオルトリン酸に溶解し、ｐＨ３に調整した。次に、溶液を、アキシャル・コンプレッションおよび高圧ポンプを備えた合成用高性能液体クロマトグラフィー装置（固定相：ｎ−オクタデシルシラン、１５μｍ、多孔度１００、１kg；移動相：緩衝液／アセトニトリル７０／３０）に注入した。溶出は、０．２リットル／分の流速で行った。画分の含量は、ＵＶ検出器およびＴＬＣによって観察した。保持画分を最後にＨＰＬＣでチェックした後、合わせて、２．５％アンモニア水溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタン（４×４００ml）で抽出した。減圧濃縮の後、２種類の分離した異性体が、（−）−キニル＝（２′Ｒ）−アンヒドロホモハリングトネート（２ｇ）と（−）−キニル＝（２′Ｓ）−アンヒドロホモハリングトネート（２．２ｇ）に相当する白色結晶性固形生成物として得られた。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１°）ジアステレオ異性体２′Ｒ
Figure 0006087381
 ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（cm−１）：２９４７；２８７１；１７４３；１６２６；１５０９。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４，Ｈ−２ｑｎ）；８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈ−８ｑｎ）；７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）；７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５，Ｈ−３ｑｎ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７ｑｎ）；６．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）；５．８８（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨｑｎ）；５．０３（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ２ｑｎ）；３．９７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．３１（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ３）；３．５〜１．２（ｍ，７×ＣＨ２＋３ＣＨ）；２．８６および２．６４（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１５．０，ＣＨ ２ＣＯ２）；１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；０．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
２°）ジアステレオ異性体２′Ｓ
Figure 0006087381
 ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（cm−１）：２９４７；２８７１；１７４３；１６２６；１５０９。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４，Ｈ−２ｑｎ）；７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈ−８ｑｎ）；７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−３ｑｎ）；７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−５ｑｎ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２および２．７，Ｈ−７ｑｎ）；６．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）；５．８９（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨｑｎ）；５．０５（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ２ｑｎ）；３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．１〜１．０（ｍ，７×ＣＨ２＋３ＣＨ）；２．９１および２．６７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１５．０，ＣＨ ２ＣＯ２）；１．０３（３Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ３）；０．４４（３Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ３）。
例１９
例１８で得た（−）−キニル＝（２′Ｒ）−アンヒドロホモハリングトネートから（２Ｒ）−アンヒドロホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 １°）水素化分解による入手
（−）−キニル＝（２′Ｒ）−アンヒドロホモハリングトネート（１００mg，０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１１ml）に溶解攪拌したものに、１０％パラジウム／炭（４０mg）を加えた。生成する混合物を室温で水素圧下（５０ｐｓｉ）２０時間攪拌し、ＣＣＭ制御の後、反応混合物を濾過して、生成する有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水層を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固形生成物（２０mg，５０％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
［α］Ｄ ２０：−２３（ｃ＝０．３８；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（ｃｍ−１）：２９７４；２９５１；１７４０；１７１８；１４３７。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：このようにして得た生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、例６−１で記載したものと同じであった。
２°）全ケン化の次に選択的メチル化により入手
水酸化カリウム（３９６mg，７．１ミリモル）を水（８ml）と混合したものを、キニル＝（２′Ｒ）−アンヒドロホモハリングトネート（３９６ｇ，０．７２ミリモル）をエタノール（１５ml）に溶解攪拌したものに加え、生成する混合物を還流温度で２４時間攪拌した。室温で冷却して、エタノールを真空留去した後、残渣を水（１０ml）で処理し、生成する水層をエーテル（４×１５ml）で抽出した。２Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ１）にし、塩化ナトリウムで飽和した後、水層を酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固形生成物（１１０mg，７２％）を得た。このようにして得た中間体二酸は、下記の特性を示した。
［α］Ｄ ２０：−１４（ｃ＝０．５４；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（ｃｍ−１）：２９７５；２９４１；１７１６；１２１７。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：このようにして得た生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、例４で記載したものと同じであった。
上記の（２Ｒ）−環状二酸（１１０mg，０．５ミリモル）と、三フッ化ホウ素−メタノール複合体をメタノールに溶解した市販溶液（１．１ml，ＢＦ３１２％ｗ／ｗ）を１８±５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）に注意しながら加えた後、生成する水層をエーテル（３×１５ml）で洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性にし（ｐＨ１）、エーテル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、粘稠な黄色油状生成物（６９mg，５９％）を得た。このようにして得た生成物は、上記１°の方法で得たものと同じ特性を示した。
例２０
例１８から得た（−）−キニル＝（２′Ｒ）−アンヒドロホモハリングトネートから（２Ｓ）−アンヒドロホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 １°）水素化分解による入手
キニル＝（２′Ｓ）−アンヒドロホモハリングトネート（１００mg，０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１１ml）に溶解攪拌したものに、１０％パラジウム／炭（４０mg）を加えた。生成する混合物を室温で水素圧下（５０ｐｓｉ）で攪拌し、ＣＣＭ制御の後、反応混合物を濾過して、生成する有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水層を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固形生成物（２３mg，５３％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
［α］Ｄ ２０：＋３０（ｃ＝０．３６；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（ｃｍ−１）：２９７５；２９５１；１７４０；１７１８；１４３９。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：このようにして得た生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、例６−１で記載したものと同じであった。
２°）全ケン化の次に選択的メチル化により入手
水酸化カリウム（４３０mg，７．７ミリモル）を水（９ml）と混合したものを、キニル＝（２′Ｓ）−アンヒドロホモハリングトネート（４４７ｇ，０．８１ミリモル）をエタノール（１６ml）に溶解攪拌したものに加え、生成する混合物を還流温度で２４時間攪拌した。室温で冷却して、エタノールを真空留去した後、残渣を水（１０ml）で処理し、生成する水層をエーテル（４×１５ml）で抽出した。２Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ１）にし、塩化ナトリウムで飽和した後、水層を酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固形生成物（１４０mg，８０％）を得た。このようにして得た環状二酸は、下記の特性を示した。
［α］Ｄ ２０：＋８（ｃ＝０．１９；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（ｃｍ−１）：２９７５；２９４５；１７１７。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：このようにして得た生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、例４で記載したものと同じであった。
上記の（２Ｓ）−環状二酸（１３６mg，０．６２ミリモル）と、三フッ化ホウ素−メタノール複合体をメタノールに溶解した市販溶液（１．３ml，ＢＦ３１２％ｗ／ｗ）を１８±５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）に注意しながら加えた後、生成する水層をエーテル（３×１５ml）で洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性にし（ｐＨ１）、エーテル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、粘稠な黄色油状生成物（８１mg，６３％）を得た。このようにして得た生成物は、上記１°の方法で得たものと同じ特性を示した。
例２１
（２Ｒ）−（＋）−アンヒドロホモハリングトン酸を用いるセファロタキシンのエステル化によるアンヒドロホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 例１９で得たヘミエステル（Ｒ）（６５mg，０．２８ミリモル）を無水トルエン（１ml）と混合攪拌したものに、室温でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（３８μl，０．２８ミリモル）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４３μl，０．２８ミリモル）を加えた。（赤外で出発酸の消失を制御しながら）３０℃で１．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（５０mg，０．４１ミリモル）を加え、反応混合物を５分間反応させ、セファロタキシン（１２９mg，０．４１ミリモル）を加えた。３０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾紙で濾過し、エーテル（５ml）で希釈した。
生成する有機層を、水（５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）および再度水（５ml）で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９９：１），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、予想生成物（６５mg，４３％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．６，Ｈ−３）；５．８７および５．７９（２Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−１）；３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．６，Ｈ−４）；３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．１２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）；２．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α）；２．１３および１．６６（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１４．３，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．８〜１．２（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２）；１．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
例２２
（２Ｓ）−（＋）−アンヒドロホモハリングトン酸を用いるセファロタキシンのエステル化によるアンヒドロエピホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 例２０で得たヘミエステル（Ｓ）（８７mg，０．３８ミリモル）を無水トルエン（１．７ml）と混合攪拌したものに、室温でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（５２μl，０．３８ミリモル）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（５７μl，０．３８ミリモル）を加えた。（赤外で出発酸の消失を制御しながら）３０℃で１．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（７０mg，０．５７ミリモル）を加え、反応混合物を５分間反応させ、セファロタキシン（１８０mg，０．５７ミリモル）を加えた。３０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾紙で濾過し、エーテル（５ml）で希釈した。生成する有機層を、水（５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）および再度水（５ml）で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９９：１），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、予想生成物（１０１mg，５０％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．８４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３）＋ＯＣＨ２Ｏ）；５．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．７，Ｈ−４）；３．６５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．５８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３９（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．４，Ｊ＝７．０，Ｈ−１１α）；２．１６および１．８３（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１４．５，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．５〜１．２（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２）；１．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
例２３
例２１で得たアンヒドロホモハリングトニンから６′−ブロモ−６′−デソキシ−ホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 例２１で得た生成物（６０mg，０．１１４ミリモル）を無水ジクロロメタン（３００μl）に溶解攪拌したものに、臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（２０５μl，１．０２ミリモル，３０％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ）を−１０℃で加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ８とした。生成する水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色油状生成物（６０mg，８７％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：２９５７；１７４４；１６５３；１４８７；１２２３。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．８，Ｈ−３）；５．８７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．８，Ｈ−４）；３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５４（１Ｈ，ｓ，２′−ＯＨ）；３．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）；２．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３９（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．０，Ｊ＝６．８，Ｈ−１１α）；２．２６および１．８９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．５，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．７４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．６〜１．２（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２）。
例２４
例２２で得たアンヒドロエピホモハリングトニンから６′−ブロモ−６′−デソキシ−エピホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（２０５μl，１．０２ミリモル，３０％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ）を、例２２で得た生成物（６０mg，０．１１４ミリモル）を無水ジクロロメタン（３００μl）に溶解攪拌したものに−１０℃で加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ８とし、生成する水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色油状生成物（６３mg，９１％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：２９５７；１７４４；１６５３；１４８７；１２２３。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９７および５．８７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．１，ＯＣＨ２Ｏ）；５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．７，Ｈ−３）；５．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．７，Ｈ−４）；３．６７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．６６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．４９（１Ｈ，ｓ，２′−ＯＨ）；３．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）；２．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６２および２．５４（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．５，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α）；２．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．７０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．６〜０．７（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２）。
例２５
例２３で得た６′−ブロモ−６′−デソキシ−ホモハリングトニンからホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 １）方法Ａ：
５％炭酸水素ナトリウム溶液（３ml）を、例２３で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン（１．５ml）に溶解攪拌したものに加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真空留去し、残渣水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（５５mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９９：１、次に９５：５），シリカ（１５〜４０μｍ）２．７５ｇ）によって精製し、ホモハリングトニン（２９mg，４７％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
［α］Ｄ ２０：−１１０（ｃ＝０．２４；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（ｃｍ−１）：３４６８；２９６１；１７４５；１６５６；１４８７；１２２４；１０３３。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．８，Ｈ−３）；５．８７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．８，Ｈ−４）；３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５４（１Ｈ，ｓ，２′−ＯＨ）；３．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）；２．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３８（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．０，Ｊ＝６．７，Ｈ−１１α）；２．２７および１．９０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．５，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．５〜１．１５（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２）１．３０（１Ｈ，ｓ，６′−ＯＨ）；１．１９（６Ｈ，２ｓ，２×ＣＨ３）。
２）方法Ｂ：
飽和炭酸カルシウム溶液（３ml）を、例２３で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン（３ml）に溶解攪拌したものに加えた。室温で２時間攪拌した後、方法Ａで得た生成物の入手をＣＣＭによって記載した。
３）方法Ｃ：
飽和炭酸バリウム溶液（９ml）を、例２３で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン（３ml）に溶解攪拌したものに加えた。室温で２時間攪拌した後、方法Ａで得た生成物の入手をＣＣＭによって記載した。
４）方法Ｄ：
例２３で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン／水混合物（３／２，２．１５ml）に溶解攪拌したものに、硝酸銀（２５mg，０．１４９ミリモル）加えた。室温で２時間攪拌した後、方法Ａで得た生成物の入手をＣＣＭによって記載した。
例２６
エピホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 １°）例２４で得た６′−ブロモ−６′−デソキシ−エピホモハリングトニンから
ａ）方法Ａ：
５％炭酸水素ナトリウム溶液（３ml）を、例２３で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン（１．７５ml）に溶解攪拌したものに加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真空留去し、残渣水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（６０mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９９：１、次に９７：３），シリカ（１５〜４０μｍ）３ｇ）によって精製し、エピホモハリングトニン（２９mg，４７％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
［α］Ｄ ２０：−９２（ｃ＝０．２９；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（ＮａＣｌフィルム）（ｃｍ−１）：３５１４；２９６１；１７４４；１６５５；１４８８；１２２３；１０３５。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：６．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３）；５．９５および５．８６（２Ｈ，２ｄ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．７，Ｈ−４）；３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．６６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．５２（１Ｈ，ｂｒｓ，２′−ＯＨ）；３．１３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）；２．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．６１および２．５２（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．５，ＣＨ ２ＣＯ２，２．４０（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１３．８，Ｊ＝６．３，Ｈ−１１α）；２．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．４５〜０．７（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２）；１．１６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
ｂ）方法Ｂ：
飽和炭酸カルシウム溶液（３ml）を、例２４で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン（３ml）に溶解攪拌したものに加えた。室温で２時間攪拌した後、方法Ａで得た生成物の入手をＣＣＭによって記載した。
ｃ）方法Ｃ：
飽和炭酸バリウム溶液（９ml）を、例２４で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン（３ml）に溶解攪拌したものに加えた。室温で２時間攪拌した後、方法Ａで得た生成物の入手をＣＣＭによって記載した。
ｄ）方法Ｄ：
例２４で得た生成物（６０mg，０．０９９ミリモル）をアセトン／水混合物（３／２，２．１５ml）に溶解攪拌したものに、硝酸銀（２５mg，０．１４９ミリモル）加えた。室温で２時間攪拌した後、方法Ａで得た生成物の入手をＣＣＭによって記載した。
２°）例２２で得たアンヒドロエピホモハリングトニンから
例２２で得たアンヒドロエピホモハリングトニン（５８mg，０．１０９ミリモル）を無水ジクロロメタン（０．３ml）に溶解攪拌したものに、臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．１９５ml，０．９８ミリモル，３０％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ）を−１０℃で加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（２．８ml）を加えた後、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６Ｍ；６ml）を加えて、ｐＨ８とした。生成する水層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３×１０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、エピホモハリングトニン（４５mg粗生成物，７５％）を得た。このようにして得た粗生成物は、方法Ａで得たのと同じ特性を示した。
例２７
合成用高性能液体クロマトグラフィーによる例２５で得た粗製の半合成ホモハリングトニンから医薬用としてのホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 １°）方法Ａ
粗製のホモハリングトニン（３５ｇ）を、緩衝液（トリエチルアミン（１．５５／１０００）／脱イオン水およびオルトリン酸に溶解し、ｐＨ３に調整した。次に、溶液を、アキシャル・コンプレッションおよび高圧ポンプを備えた合成用高性能液体クロマトグラフィー装置（固定相：ｎ−オクタデシルシラン、１５μｍ、多孔度１００、１kg；移動相：緩衝液／テトラヒドロフラン８５／１５）に注入した。溶出は、０．２リットル／分の流速で行った。画分の含量は、ＵＶ検出器およびＴＬＣによって観察した。保持画分を最後にＨＰＬＣでチェックした後、合わせて、２．５％アンモニア水溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタン（４×４００ml）で抽出した。減圧濃縮の後、ホモハリングトニンが淡黄色樹脂状生成物として得られ、これを８／２水−メタノール混合物で粉砕すると、純粋なホモハリングトニンが白色結晶性固形生成物（融点＝１２７℃）として得られ、ＨＰＬＣ純度は９９．８％を上回った。
２°）方法Ｂ
緩衝液／テトラヒドロフランの代わりに、移動相として緩衝液／メタノール（６８／３２）を用いることを除き、方法Ａと同じ精製手続きを行った。
３°）方法Ｃ
緩衝液／テトラヒドロフランの代わりに、移動相として緩衝液／アセトニトリル（８５／１５）を用いることを除き、方法Ａと同じ精製手続きを行った。
例２８
半精製天然セファロタキシンから医薬用としてのホモハリングトニンの調製
部分的にラセミ化した天然セファロタキシンから例２５に従って調製し、例２７の方法Ａに従ってクロマトグラフィーおよび結晶化によって精製した粗製のホモハリングトニンは、非天然の鏡像異性体であるエピ−ホモハリングトニン含量が０．０５％未満であるホモハリングトニンを生成した。
例２９
セファロタキシンとフェニルグリシド酸とのエステル化による２′−デ−（メトキシカルボニルメチル）−（２−Ｏ−３′）−デヒドロネオハリングトニンまたはセファロタキシルフェニルグリシデートの調製
Figure 0006087381
 （２Ｒ，３Ｒ）−シス−フェニルグリシド酸（７８mg，０．４８ミリモル）を無水トルエン（２ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３０mg，０．６３ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、セファロタキシン（５０mg，０．１６ミリモル）およびピロリジノピリジン（２４mg，０．１６ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ，溶離剤ジクロロメタン／メタノール；８：２で反応を制御しながら）１８±５℃で１５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）４ｇ）によって精製し、予想生成物（１９mg，２７％）を得た。このようにして得た予想生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．２７（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；７．１８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９６および５．８５（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．５，ＯＣＨ２Ｏ）；５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．４，Ｈ−３）；５．０１（１Ｈ，２ｓ，Ｈ−１）；４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３′−２′＝４．６，Ｈ−３′）；３．６５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．３，Ｈ−４）；３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２′−３′＝４．５，Ｈ−２′）；３．２７（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１４．３，Ｊ＝１２．１および７．８，Ｈ−１１β）；３．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７および７．４，Ｈ−１０α）；２．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．４３（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．５，Ｊ＝７．０，Ｈ−１１α）；１．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
例３０
例２９で得たセファロタキシルフェニルグリシデートの水素化分解による２′−デ−（メトキシカルボニルメチル）−ネオハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 例２９で得たセファロタキシルフェニルグリシデート（２００mg，０．４３３ミリモル）をメタノール（１０ml）に溶解攪拌したものに、１０％パラジウム／炭（１００mg）を加えた。生成する混合物を水素圧下（５０ｐｓｉ）室温で４時間攪拌し、反応混合物を濾過して、蒸発乾固した。生成する粗生成物（１７５mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９９：１、次いで９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）５．５ｇ）によって精製し、琥珀色固形生成物（８６mg，４３％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ−１）：３４３６；２９３７；１７４７；１６５５；１４８７；１２２４および１０３５。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．２５（３Ｈ，ｍ，ｍ，ｐ−Ｐｈ）；７．０（２Ｈ，ｍ，ｏ−Ｐｈ）；６．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．３，Ｈ−３）；５．８５（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．２，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；４．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２′）；３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．６，Ｈ−４）；３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α＋Ｈ−３′Ａ）；２．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；２．０（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．３，Ｊ３′Ｂ−２′＝９．５，Ｈ−３′Ｂ）；１．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
例３１
例２９で得たセファロタキシルフェニルグリシデートから２′Ｒ−デ−（メトキシカルボニルメチル）−３′Ｓ−アジド−ネオハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 例２９で得たセファロタキシルフェニルグリシデート（１００mg，０．２１７ミリモル）をメタノール／水混合物（８／１，１．２７ml）に溶解攪拌したものに、アジ化ナトリウム（７０mg，１．０８ミリモル）およびギ酸メチル（１７４μl，２．８２ミリモル）を加えた。５０℃で６８時間攪拌し、周囲温度で冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ８とした。生成する水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（１２０mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９９：１），シリカ（１５〜４０μｍ）３．５ｇ）によって精製し、粘稠な黄色油状生成物（８４mg，７６％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：３４８８；２９３５；２１０５；１７４８；１６５４；１４８６；１２２３；１０３４。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．３８（３Ｈ，ｍ，ｍ，ｐ−Ｐｈ）；７．２９（２Ｈ，ｍ，ｏ−Ｐｈ）；６．７４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．８，Ｈ−３）；５．９０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．４，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；４．０７（１Ｈ，大きなｄ，Ｈ−２′）；３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．７，Ｈ−４）；３．７８（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−３′）；３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．１１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２′−ＯＨ＝８．２，２′−ＯＨ）；２．６３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．４７（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．２，Ｊ＝６．９，Ｈ−１１α）；２．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
例３２
例３１で得たアジドの水素化分解による２′Ｒ−デ−（メトキシカルボニルメチル）−３′Ｓ−アミノ−ネオハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 例２９で得た生成物（８０mg，０．１５８ミリモル）を酢酸エチル−メタノール混合物（９／１，１０ml）に溶解攪拌したものに、１０％パラジウム／炭（４０mg）を加えた。
生成する混合物を水素圧下（５０ｐｓｉ）室温で１５時間攪拌し、ＣＣＭ制御の後、反応混合物を濾過して蒸発乾固し、白色固形生成物（６７ｍｇ，８８％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
ＩＲ（ＡＴＲ）（ｃｍ−１）：３２９９；２９３５；１７４０；１６５４；１４８６；１２２２；および１０３４。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．２７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．６９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；６．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．７，Ｈ−３）；５．８５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−１）；４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２，Ｈ−２′）；３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．５，Ｈ−４）；３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）；３．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．１４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α）；２．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
例３３
セファロタキシンのエステル化による２′−デ−（メトキシカルボニルメチル）−３′−ヒドロキシ−ネオハリングトニンのアセトニドの調製
Figure 0006087381
 イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（１７．５mg，０．０７８ミリモル）を無水トルエン（１ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５mg，０．１２ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、セファロタキシン（７５mg，０．２４ミリモル）およびピロリジノピリジン（１２mg，０．０８ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ，溶離剤ジクロロメタン／メタノール；８：２で反応を制御しながら）１８±５℃で１５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、予想生成物（２２mg，５３％）を得た。このようにして得た予想生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．２７（５Ｈ，Ｐｈ）；６．６３，６．６２，６．６０および６．５７（１Ｈ，４ｓ，Ｈ−１４＊）；６．５１，６．４９，６．４２および６．４１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；５．９３（Ｊ３−４＝９．６），５．８９，５．４３（Ｊ３−４＝９．５）および５．３１（Ｊ３−４＝９．３）（１Ｈ，４ｄ，Ｈ−３）；５．８９（ｓ），５．８７＋５．８４（２ｄ，ＪＡＢ＝１．５），５．８５＋５．８０（２ｄ）および５．８４＋５．７７（２ｄ，ＪＡＢ＝１．５）（２Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．２３（Ｊ５′−４′＝７．３），５．２０（Ｊ５′−４′＝７．４），４．５８（Ｊ５′−４′＝８．０）および４．４９（Ｊ５′−４′＝６．２）（１Ｈ，４ｄ，Ｈ−５′）；５．０７，５．０３および４．８３（１Ｈ，３ｓ，Ｈ−１）；４．３２（Ｊ４′−５′＝７．４），４．２１（Ｊ４′−５′＝６．２）４．１８（Ｊ４′−５′＝７．４）および３．７５（１Ｈ，４ｄ，Ｈ−４′）；３．８６（Ｊ４−３＝９．６），３．７６および３．６０（Ｊ４−３＝９．５）（１Ｈ，４ｄ，Ｈ−４）；３．７６，３．７５，３．７０および３．４３（３Ｈ，４ｓ，ＯＣＨ２）；３．３〜１．６（１０Ｈ，ｍ）；１．６６＋１．４１，１．６５＋１．３７，１．５１＋１．４４および１．４７＋１．２２（６Ｈ，８ｓ，２×ＣＨ３）。
例３４
セファロタキシンのエステル化によるセファロタキシル＝Ｎ−ベンジル−３−フェニル−アジリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 0006087381
 （２Ｓ，３Ｓ）−シス−Ｎ−ベンジル−３−フェニル−アジリジン−１−カルボン酸（３６０mg，１．４２ミリモル）を無水トルエン（５ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３９０mg，１．９ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、セファロタキシン（１５０mg，０．４７ミリモル）およびピロリジノピリジン（７０mg，０．４７ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ，溶離剤ジクロロメタン／メタノール；８：２で反応を制御しながら）１８±５℃で２時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをトルエン（１５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。
生成する粗生成物（７８５ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）２３ｇ）によって精製し、固形生成物（２４０mg，９２％）を得た。このようにして得た予想生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．２４（１０Ｈ，ｍ，２×Ｐｈ）；６．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．８５および５．８０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．４，ＯＣＨ２Ｏ）；５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．３，Ｈ−３）；４．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；３．９２および３．２０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１３．７，ＣＨ ２Ｐｈ）；３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．４，Ｈ−４）；３．５６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ３′−２′＝６．８，Ｈ−３′）；２．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３８（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．４，Ｊ＝７．０，Ｈ−１１α）；２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２′−３′＝６．８，Ｈ−２′）；１．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
例３５
セファロタキシンのエステル化によるＮ，Ｏ−アンヒドロ−２′−デ−（メトキシカルボニルメチル）−３′−ベンズアミドネオ−ハリングトニンまたはセファロタキシル＝Ｎ，Ｏ−アンヒドロ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルイソセリネートの調製
Figure 0006087381
 （４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−カルボン酸（５１０mg，１．９１ミリモル）を無水トルエン（７ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５２５mg，２．５４ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、セファロタキシン（２００mg，０．６３ミリモル）およびピロリジノピリジン（９５mg，０．６４ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ，溶離剤ジクロロメタン／メタノール；９：１で反応を制御しながら）１８±５℃で３．５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをトルエン（１５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物（１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ））によって精製し、黄色固形生成物（３３０mg，９１％）を得た。このようにして得た予想生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３，ｏ−ＰｈＣ＝Ｎ）；７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４，ｐ−ＰｈＣ＝Ｎ）；７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５，ｍ−ＰｈＣ＝Ｎ）；７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２，ｍ−Ｐｈ）；７．２６（１Ｈ，ｍ，ｐ−Ｐｈ）；７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１，ｏ−Ｐｈ）；６．５８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．５，Ｈ−３）；５．８５および５．７６（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．３，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４′−５′＝５．６，Ｈ−４′）；４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５′−４′＝５．６，Ｈ−５′）；３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．６，Ｈ−４）；３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３１（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．２，Ｊ＝６．８，Ｈ−１１α）；２．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
例３６
セファロタキシンのエステル化によるＮ，Ｏ−メトキシメチレン−２′−デ−（メトキシカルボニルメチル）−３′−ベンズ−アミドネオハリングトニンまたはセファロタキシル＝Ｎ，Ｏ−メトキシメチレン−Ｎ−ベンゾイル−フェニルイソセリネートの調製
Figure 0006087381
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２−ｐ−メトキシフェニル−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸（１６５mg，０．５ミリモル）を無水トルエン（２ml）と混合攪拌したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４０mg，０．６８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、セファロタキシン（５３mg，０．１７ミリモル）およびピロリジノピリジン（２５mg，０．１７ミリモル）を加えた。（ＣＣＭ，溶離剤ジクロロメタン／メタノール；９：１で反応を制御しながら）１８±５℃で１５時間攪拌した後、反応混合物を磨りガラスフィルターで濾過し、ケーキをトルエン（５ml）で洗浄し、濾液を真空留去した。生成する粗生成物（２３０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）７ｇ）によって精製し、予想生成物（９０mg，８６％）を得た。このようにして得た予想生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．６６（２Ｈ，ｂｒｓ，ｏ−ＢｚＮ）；７．４１（４Ｈ，ｍ，ＢｚＮ＋Ｐｈ）；７．３２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；７．２６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．５，Ｈ−３）；５．８３および５．８０（２Ｈ，２ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−２′）；５．１０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−４′）；４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−５′）；３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．５，Ｈ−４）；３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．２８（３Ｈ，ｂｒｓ，２′−ＯＣＨ３）；３．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．３７（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．４，Ｊ＝６．６，Ｈ−１１α）；２．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．９０（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１２．２，Ｊ＝７．８および４．４，Ｈ−６Ｂ）；１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
例３７
２′−デ−（メトキシカルボニルメチル）−３′−ベンズアミド−ネオハリングトニンまたはセファロタキシル＝Ｎ−ベンゾイル−フェニルイソセリネートの調製
Figure 0006087381
 １°）例３５で得た生成物の酸加水分解による
例３５で得たセファロタキシル＝（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−カルボキシレート（３００mg，０．５３ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフランの混合物５０／５０（１０ml）に溶解攪拌したものに、１Ｎ塩酸を室温で加えた。（ＣＣＭで反応を制御しながら）１８±５℃で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１９ml）とメタノール／テトラヒドロフランの混合物５０／５０（５０ml）を加えた。（ＣＣＭで反応を制御しながら）１８±５℃で２０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水とで処理した。生成する水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（１７０mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）８ｇ）によって精製し、白色固形生成物（１８０mg，５８％；ＨＰＬＣ純度９２．３％）を得た。このようにして得た予想生成物は、下記の特性を示した。
［α］Ｄ ２０：−１１９．２（ｃ＝０．１４１；ＣＨＣｌ３）。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３，ｏ−ＢｚＮ）；７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，ｐ−ＢｚＮ）；７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，ｍ−ＢｚＮ；Ｐｈ）；７．２７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３′−ＮＨ＝７．９，３′ＮＨ）；６．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．５７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．７，Ｈ−３）；５．７８および５．６９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１．５，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３′−ＮＨ＝７．９，Ｈ−３′）；４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−２′）；３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．６，Ｈ−４）；３．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．１９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．８，７．９，Ｈ−１１ｂ）；３．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８ａ）；２．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０ａ）；２．７２（１Ｈ，ｂｒｓ，２′−ＯＨ）；２．５８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８ｂ＋Ｈ−１０ｂ）；２．４３（１Ｈ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１４．２，Ｊ＝７．０，Ｈ−１１ａ）；２．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．８８（１Ｈ，ｍ，ＪＡＢ＝１２．０，Ｊ＝７．８，３．８，Ｈ−６Ｂ）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）。
２°）例３２で得た生成物のアミド化による
例３２で得た生成物（６０mg，０．１２５ミリモル）を酢酸エチル（８５０μl）に溶解攪拌したものに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８５０μl）および塩化ベンゾイル（１９μl，０．１６３ミリモル）を加えた。反応の経過中に、白色沈澱が生成した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。生成する水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（６５mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）２．５ｇ）によって精製し、白色固形生成物（４１mg，５６％）を得た。このようにして得た予想生成物は、上記の方法で得たのと同じ特性を示した。
例３８
例３２で得た生成物のアミド化によるＮ−第三ブトキシカルバモイル−２′−デ−（メトキシカルボニルメチル）−３′−アミノ−ネオハリングトニンまたはセファロタキシル＝Ｎ−第三ブトキシカルバモイル−フェニルイソセリネートの調製
Figure 0006087381
 例３２で得た生成物（６０mg，０．１２５ミリモル）をジクロロメタン（８５０μl）に溶解攪拌したものに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８５０μl）およびジ第三ブチルジカーボネート（２７mg，０．１２５ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を塩水で洗浄した。生成する水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（７０mg）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）３ｇ）によって精製し、白色固形生成物（４０mg，５５％）を得た。このようにして得た予想生成物は、かきのとくせいをしめした。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．２７（３Ｈ，ｍ，ｍ，ｐ−Ｐｈ）；６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６，ｏ−Ｐｈ）；６．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１７＊）；６．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１４＊）；６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３−４＝９．７，Ｈ−３）；５．９０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ）；５．０６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）；５．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′）；４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２′）；３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４−３＝９．７，Ｈ−４）；３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β）；３．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８α）；２．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α）；２．６１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）；２．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１α）；２．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ａ）；１．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６Ｂ）；１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−７）；１．４４（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ３）３）。
例３９
第三ブチル＝２−メトキシカルバモイルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エノエートの調製
Figure 0006087381
 １°）中間体オキザレートの調製
５−ブロモ−２−メチル−ペント−２−エン（１．３４ｇ，８．２ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（８ml）にマグネシウム（２４０ｇ，１０ミリモル）（追加のヨウ素結晶で活性化）を混合攪拌したものに滴加した。反応の開始と同時に、反応混合物が激しく過熱し、還流した。マグネシウムのほとんどが反応してしまうまで還流を維持し、反応混合物を無水テトラヒドロフラン（１６ml）で希釈した。第三ブチルエチルオキザレート（１．４ｇ，８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（８ml）中で混合攪拌したものに、生成するグリニャール試薬を−７８℃で２０分間かけて加えた。温度を−１５℃まで２時間かけて上げ、混合物を１Ｎ塩酸で反応停止した。分離した有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）８０ｇ）によって精製し、油状生成物（６６０ｍｇ，３９％）を得た。中間体であるα−ケトエステルは、下記の特性を示した。
Figure 0006087381
 １ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，ＣＨ２−３）；２．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−４）；１．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．５４（９Ｈ，ｓ，Ｏ−第三ブチル）。
２°）標記化合物の調製
無水酢酸メチル（０．７ml，８．７５ミリモル）を、１Ｍリチウム＝ビス−（トリメチルシリルアミド）／テトラヒドロフランの攪拌溶液（９ml，９ミリモル）に−７８℃で１分間かけて加え、これを−７８±５℃で２０分間反応させた。上記で調製した第三ブチル＝２−オキソ−６−メチルヘプト−５−エノエート（６４０mg，３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ml）に混合攪拌したものに、リチウムエノレートを−７８℃で５分間かけて加え、生成する混合物を−７８±５℃で３０分間攪拌した。ＣＣＭで観察した後、冷凍浴を外し、混合物を１５％塩化アンモニウム溶液（１０ml）で反応停止した。分離した有機層を１５％塩化アンモニウム溶液（１０ml）で洗浄し、蒸発乾固した。水層をエーテル（２×１０ml）で抽出した。有機層を濃縮物と合わせ、塩水（１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発乾固した。生成する粗生成物（１．３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５），シリカ（１５〜４０μｍ）６０ｇ）によって精製し、油状生成物（２２２mg，２６％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０７（１Ｈ，ｍ，ＨＣ＝），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；３．６６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；２．８６および２．６７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１５．８，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）および（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．５１（９Ｈ，ｓ，第三−ＢｕＯ）。
例４０
エチル＝２−Ｎ−［（４′Ｓ）−イソプロピル−２′−オキサゾリジノ］カルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エノエートの調製
Figure 0006087381
 １Ｍリチウム＝ビス−（トリメチルシリルアミド）をテトラヒドロフランに溶解した市販溶液（１．２８ml，１．２８ミリモル）を、（４Ｓ）−３−アセチル−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（２００mg，１．１７ミリモル）を−７８℃の無水テトラヒドロフランに溶解攪拌したものに加え、反応を−７８℃で３０分間行った。次に、エチル＝２−オキソ−６−メチルヘプト−５−エノエート（３２３mg，１．７５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５ml）に溶解したものを加え、生成する混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＣＣＭで観察した後、混合物を１５％塩化アンモニウム溶液（５ml）で反応停止した。分離した有機層を１５％塩化アンモニウム溶液（１０ml）、次に塩水（１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、ジアステレオ異性体混合物が〜２．５／１であることを示した。生成する粗生成物（５１６mg）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０〜８０：２０），シリカ（１５〜４０μｍ）２５ｇ）によって精製し、下記の特性を示す少量成分の黄色油状のジアステレオ異性体（５５mg，１３．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３″），４．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４″）；４．２５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２−５″およびＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．７２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；３．５２および３．４１（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１７．９，ＣＨ２−３）；２．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６″）；２．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２′）；１．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２′）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２′）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ ＣＨ ３）；０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０，ＣＨ３″）；０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９，ＣＨ３″）。
次に、下記の特性を示す淡黄色油状の多量成分のジアステレオ異性体（９３mg，２３．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３″），４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４″）；４．２３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２−５″およびＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．６８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；３．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−３）；２．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６″）；２．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２′）；１．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２′）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２′）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ ＣＨ ３）；０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０，ＣＨ３″）；０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９，ＣＨ３″）。
例４１
エチル＝２−（１′Ｒ，２′Ｓ，５′Ｒ）−メントキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エノエートの調製
Figure 0006087381
 １Ｍリチウム＝ビス−（トリメチルシリルアミド）をテトラヒドロフランに溶解攪拌した市販溶液（１４ml，１４ミリモル）に、メンチル＝（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−アセテート（２．８ｇ，１４．１ミリモル）を−７８℃で加え、反応を−７８℃で３０分間行った。上記で調製したエチル＝２−オキソ−６−メチルヘプト−５−エノエート（８６７mg，４．７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１２ml）と混合攪拌したものに、リチウムエノレートを−７８℃で１５分間かけて加え、生成する混合物を−７８℃で３分間攪拌した（ＣＣＭで観察）。混合物を１Ｎ塩酸（３０ml）で反応停止した。分離した水層を第三ブチルメチルエーテル（２×１５ml）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３ｘ１５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、ジアステレオ異性体混合物が〜６／４であることを示した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２），シリカ（１５〜４０μｍ）７０ｇ）によって精製し、予想生成物（１ｇ，５７％）を得た。このようにして得た分離されたジアステレオ異性体は、下記の特性を示した。
多量成分のジアステレオ異性体
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０，Ｈ−３′），４．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９および４．３，Ｈ−１Ｍｅｎ）；４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０，ＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．７７（１Ｈ，ｓ，２−ＯＨ）；２．９１および２．６７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．４，ＣＨ２ＣＯ２）；２．１３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６ｅｑＭｅｎ）；１．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ′およびＨ−７Ｍｅｎ）；１．７５〜１．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２′およびＨ−３ｅｑ，４ｅｑＭｅｎ）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５Ｍｅｎ）；１．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２ａｘＭｅｎ）；１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９，ＯＣＨ２ ＣＨ ３）；１．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３ａｘＭｅｎ）；０．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６ａｘＭｅｎ）；０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８，２×ＣＨ３（Ｍｅｎ））；０．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４ａｘＭｅｎ）；０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９，ＣＨ３（Ｍｅｎ））。
少量成分のジアステレオ異性体
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０，Ｈ−３′），４．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．７および４．７，Ｈ−１Ｍｅｎ）；４．２５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．７４（１Ｈ，ｓ，２−ＯＨ）；２．９２および２．６５（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１５．９，ＣＨ ２ＣＯ２）；２．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ′）；１．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６ｅｑＭｅｎ）；１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ′およびＨ−７Ｍｅｎ）；１．７５〜１．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２′およびＨ−３ｅｑ，４ｅｑＭｅｎ）；１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３′）；１．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５Ｍｅｎ）；１．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２ａｘＭｅｎ）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０，ＯＣＨ２ ＣＨ ３）；１．１５〜０．８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３ａｘ，６ａｘ，４ａｘＭｅｎ）；０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９，２×ＣＨ３（Ｍｅｎ））；０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０，ＣＨ３（Ｍｅｎ））。
例４２
２−［（Ｒ）−１′，２′，２′−トリフェニル−エタン−２′−オール］エトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エノエートの調製
Figure 0006087381
 １Ｍリチウム＝ビス−（トリメチルシリルアミド）をテトラヒドロフランに溶解した市販溶液（６ml，６ミリモル）を、Ｒ−（＋）−１，１，２−トリフェニル−１，２−エタンジオール＝２−アセテート（６６５mg，２ミリモル）を−７８℃の無水テトラヒドロフラン（６ml）に溶解攪拌したものに加えた。温度を３時間かけて０℃に上昇させた後、無水へブタン（１０ml）を加えた。−７８℃のこの攪拌反応混合物に、エチル＝２−オキソ−６−メチルヘプト−５−エノエート（３６８mg，２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２ml）に溶解したものを加え、温度を１時間かけて−４０℃に上昇させた。ＣＣＭで観察した後、冷凍浴を外し、混合物を１５％塩化アンモニウム溶液（１０ml）で反応停止した。分離した有機層を１５％塩化アンモニウム溶液（１０ml）で洗浄し、蒸発乾固した。水層をジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。有機層を濃縮物と合わせ、塩水（１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、ジアステレオ異性体混合物が〜６０／４０であることを示した。生成する粗生成物（８２０mg）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９７：３〜９５：５），シリカ（１５〜４０μｍ）８０ｇ）によって精製し、予想生成物（３６１mg，３５％）を得た。このようにして得た白色結晶性化合物状分離したジアステレオ異性体は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５，ｏ−Ｐｈ）；７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７，ｍ−Ｐｈ）；７．３５〜７．０（１１Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．７２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１″）；４．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′）；４．４１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．４２（１Ｈ，ｓ，２−ＯＨ）；２．９０および２．６７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．５，ＣＨ２−３）；２．５３（１Ｈ，ｓ，２″−ＯＨ）；１．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．８〜１．５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ ＣＨ ３）。
多量成分のジアステレオ異性体
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５，ｏ−Ｐｈ）；７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６，ｍ−Ｐｈ）；７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，ｐ−Ｐｈ）；７．２〜７．０（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１″）；４．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′）；３．９０および３．３４（２Ｈ，２ｍ，ＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．５６（１Ｈ，ｓ，２−ＯＨ）；３．２２（１Ｈ，ｓ，２″−ＯＨ）；２．８８および２．６９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．７，ＣＨ２−３）；２．０６および１．７９（２Ｈ，２ｍ，ＣＨ２）；１．７〜１．５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，ＯＣＨ２ ＣＨ ３）。
例４３
第三ブチル＝２−［（Ｒ）−１′，２′，２′−トリフェニル−エタン−２′−オール］エトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−５−エノエートの調製
Figure 0006087381
 １Ｍリチウム＝ビス−（トリメチルシリルアミド）をテトラヒドロフランに溶解した市販溶液（３ml，３ミリモル）を、Ｒ−（＋）−１，１，２−トリフェニル−１，２−エタンジオール＝２−アセテート（３３０mg，１ミリモル）を−７８℃の無水テトラヒドロフラン（３．５ml）に溶解攪拌したものに加えた。温度を３時間かけて−１０℃に上昇させた後、無水へブタン（５ml）を加えた。−７８℃のこの攪拌反応混合物に、第三ブチル＝２−オキソ−６−メチルヘプト−５−エノエート（２７６mg，１．５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２ml）に溶解したものを加え、温度を１時間かけて−４０℃に上昇させた。ＣＣＭで観察した後、冷凍浴を外し、混合物を１５％塩化アンモニウム溶液（５ml）で反応停止した。分離した有機層を１５％塩化アンモニウム溶液（５ml）で洗浄し、蒸発乾固した。水層をジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。有機層を濃縮物と合わせ、塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、ジアステレオ異性体混合物が約７５／２５であることを示した。生成する粗生成物（５５０mg）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９６：４，９５：５次いで９０：１０），シリカ（１５〜４０μｍ）６０ｇ）によって精製し、予想生成物（２１７mg，４０％）を得た。このようにして得た白色結晶性化合物状の多量成分のジアステレオ異性体は、下記の特性を示した。
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ，ＪＨｚ）：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４，ｏ−Ｐｈ）；７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６，ｍ−Ｐｈ）；７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，ｐ−Ｐｈ）；７．２〜７．０（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１″）；５．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′）；３．５０（１Ｈ，ｓ，２−ＯＨ）；２．９４（１Ｈ，ｓ，２″−ＯＨ）；２．７６および２．６１（２Ｈ，２ｄ，ＪＡＢ＝１６．３，ＣＨ ２−ＣＯ２）；２．０６および１．７８（２Ｈ，２ｍ，ＣＨ２）；１．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）および２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；１．２３（９Ｈ，ｓ，第三−ＢｕＯ）。
例４４
２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸またはＯ−デメチルアンヒドロホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 （方法Ｄ）
例３で得たエチレン性二酸（１．５ｇ，６．９４ミリモル）をギ酸（２．６ml）に溶解したものを、６０℃で１６時間攪拌した。周囲温度に戻した後、ギ酸を真空留去し、生成する粗生成物を４０℃で２０時間真空乾燥した（１．５ｇ，１００％）。
例４５
例３９で得た生成物から２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸またはアンヒドロホモハリングトン酸の調製
Figure 0006087381
 例３９で得た第三ブチル＝２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプテノエート（５０mg，０．１７５ミリモル）をギ酸（０．５ml）に溶解したものを、室温で９日間攪拌した。ギ酸を真空留去した後、残渣を５％炭酸水素ナトリウム溶液で処理してｐＨ８とした。水層を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、アンヒドロホモハリングトン酸（２０mg，５０％）を得た。
例４６
イヌガヤ種の全アルカロイド抽出物から精製した（−）−セファロタキシンの調製
Figure 0006087381
 部分ラセミ化セファロタキシン［H. Wenkui; L. Yulin; P. Xinfu, Scientia Sinica.; 23; 7; 835 (1980)］
（上記と同じ条件で抽出した）セファロタキシンの２バッチの１ＨＮＭＲは、光学活性なＮＭＲシフト試薬であるユーロピウム（III）＝トリス［３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−（＋）−カンファレート（１当量）を用いると、下記の結果を示した。
バッチＡ：１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ）：６．０６（１Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ （＋）−セファロタキシン）および５．８２（１Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ （＋）−セファロタキシン）；５．９９（１Ｈ，（−）−セファロタキシン）および５．７６（１Ｈ，（−）−セファロタキシン）。
（＋）−セファロタキシン１１±５％の存在。
［α］２２＝−１３４．０°（ｃ＝０．２１４；ＣＨＣｌ３）；計算比２５±５％。
バッチＢ：僅かにラセミ化（１％）
［α］２２＝−１７３．３°（ｃ＝０．２０８；ＣＨＣｌ３）。
天然セファロタキシンの鏡像異性体の濃度増加
粗製のクロマトグラフィー処理を行ったセファロタキシン（２０ｇ）を、５５℃で乾燥メタノール（１００ml）に溶解した。ロータリーエバポレーターで冷却することにより、結晶化が起こり、濾過の後にこのようにして得た生成物のＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。
［α］２０ Ｄ＝−１３０°（Ｃ１，ＣＨＤ３）１０％のラセミ化に相当。このようにして得られた結晶化生成物（２０ｇ）を、再度熱メタノール（１００ml）に溶解した。
溶液を徐冷すると、純粋な鏡像異性体（−）−セファロタキシンからなる半透明柱状結晶となる［α］２０ Ｄ＝−１８５°（Ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
濾過の後、母液を室温で徐々に蒸発させ、ラセミセファロタキシンからのみナル双晶状針状結晶の形態の結晶［α］２０ Ｄ＝０．５°（Ｃ１，ＣＨＣｌ３）を得た。
濾過の後、第二の母液から、最初の結晶化で得たのと同一の（−）−セファロタキシンからなる柱状晶を得た。
濾過の後、第三の母液から（±）−セファロタキシンからなる双晶状針状結晶（アーチン）も得た。
サイクルは３回繰返した。合わせた柱状結晶を１回再結晶し、鏡像異性体的に純粋な（−）−セファロタキシンを得て、一方、合わせた双晶状針状結晶を同様の方法で処理すると、１００％ラセミ性のセファロタキシンを得る。
天然セファロタキシンの鏡像異性体的純度の化学的評価
部分的にラセミ化した天然セファロタキシンの試料を、例１９で得た純粋な（２Ｒ）−ホモハリングトン酸を用いて、順序が例１、２、３、４、５、６、１５、１９および２１に記載されている工程に挿入した。
このようにして得たアンヒドロ−ホモハリングトニンのジアステレオマー混合物のＨＰＬＣ分析では、供給源のラセミ混合物での（＋）−セファロタキシン含量に相当する有意なエナンシオ−エピ−ホモハリングトニン比（１１％±３％）を示した（ホモハリングトン酸の２種類の鏡像異性体は、純粋な鏡像異性セファロタキシンに相当し、化学量論的に反応することが示されている）。
例４７
アンヒドロ−ホモハリングトニンからのホモハリングトニンの調製
Figure 0006087381
 １°）方法Ａ
臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（１７．４ml，８６．６ミリモル，３０％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ）を、例２１で得たアンヒドロホモハリングトニン（５０．８ｇ，９．６３ミリモル）を−１０℃で無水ジクロロメタン（２５．６ml）に溶解攪拌したものに加えた。
−１０℃で３時間攪拌した後、水（２４０ml）を加えると、反応混合物は粘稠になった。
温度を室温まで上昇させ、２．５時間攪拌した後、０．７６Ｍ炭酸ナトリウム（４０６ml）を加えてｐＨ８とした。生成する水層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３×２３０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、フォーム状生成物を得た。下記の逆相クロマトグラフィーの後、ホモハリングトニン４．０３ｇ（７７％）を得た。このようにして得た生成物は、例２５で得たのと同じ特性を示した。
２°）方法Ｂ
例２１で得たアンヒドロホモハリングトニン（２１４mg，０．４０６ミリモル）を無水ジクロロメタン（１．１ml）に溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．７２８ml，３．６ミリモル，３０％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１３ml）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６Ｍ；３１．５ml）を加えてｐＨ８とした。生成する水層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を下記の逆相クロマトグラフィーによって精製し、ホモハリングトニン（１６６mg，７５％）を得た。このようにして得た生成物は、例２５で得たものと同じ特性を示した。
Figure 0006087381
Figure 0006087381
本発明は以下の通りである。
（１）下記式
Ω−ＣＯ−Ｏ−ＣＴＸ
［上記式中、
Ω（「オメガ」）は鎖の末端残基の代表的基であり、−ＣＯ−はセファロタキサンに結合したエステル基のカルボニルであり、
基Ω−ＣＯ−は、
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎは０〜８であり、
Ｚは酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、独立して
水素、
飽和、不飽和または芳香族の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルであって、上記基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、Ｒ６およびＲ８は１つの環に含まれていてもよく、
上記基の１個を有する酸素エーテルである）の置換ヘテロシクロアルカン、または
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｍは１〜８であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）の線状アルケン、または
下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、ＺおよびＱ２は、独立して酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子であり、
Ｑ１は炭素、ケイ素またはリン原子であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、アルコキシ、（複数の）ヘテロ原子を含むまたは含まない、飽和、不飽和または芳香族性の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９および／またはＲ１０は、ゼロであるかまたは一緒になってヘテロ原子を作成しおよび／または多重結合を作成することができ、但し、Ｑ１、Ｒ９およびＲ１１はゼロであって、それらを有する炭素の２個の原子の間に多重結合を作成することができ、
Ｒ１１は水素、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである）
に相当し、
−Ｏ−ＣＴＸは、下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｐは１または２である）、
のセファロタキシン残基およびその塩であり、
上記の２種類の基−Ωおよび−ＣＴＸは、エステル結合−ＣＯ−Ｏ−によって結合されている］
の側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩の製造法であって、
一般式Ω−ＣＯ−ＯＨを有するカルボン酸またはその塩、または
一般式Ω−ＣＯ−Ａを有する酸の活性化形態またはその塩であって、Ω−ＣＯが下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りである）、 Ω−ＣＯが下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、上記で定義した通りである）、
Ω−ＣＯが下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義した通りである）
を有し、
Ａが、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ６およびＲ８は、上記で定義した通りである）
の環状無水物であるものを、
式Ｈ−Ｏ−ＣＴＸ（式中、ＣＴＸは上記で定義した通りである）のヒドロキシル基を有するセファロタキサンまたはその塩、または
式Ｍ−Ｏ−ＣＴＸ（式中、ＣＴＸは上記で定義した通りであり、Ｍは金属である）の金属アルコキシド、または
式Ｙ−Ｏ−ＣＴＸ（式中、−Ｏ−ＣＴＸは上記で定義した通りであり、Ｙは、Ｙ−と−Ｏ−ＣＴＸとの間で開裂することによって酸素原子に陰電荷を与え、またはＹ−Ｏ−と−ＣＴＸとの間で開裂することによってカルボカチオンを与える脱離基である）のそのヒドロキシル基の活性化形態
と反応させ、１または数個の反応添加剤が存在し、上記側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩を形成することができる方法であって、この反応はこのようにして形成された第一カルボキシルのメチル化によって完成される方法。
（２）Ｚが酸素原子であり、セファロタキサンＨ−Ｏ−ＣＴＸが下記式
Figure 0006087381
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ヒドロキシル基またはアルコキシドである）
のセファロタキシン、またはその塩である、（１）に記載の方法。
（３）上記セファロタキサンＨ−Ｏ−ＣＴＸがセファロタキシンまたはその塩であり、但し、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、（２）に記載の方法。
Figure 0006087381
（４）Ｒ５が水素である、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（５）Ｒ５が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅである、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（６）ｎが１〜４であり、Ｒ６およびＲ８がメチルである、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の方法。
（７）ｎが１または２であり、Ｒ６がフェニルであり、Ｒ８が水素である、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の方法。
（８）Ｒ５が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅであり、上記セファロタキサンが（３）に記載の前者であり、Ｚが窒素原子であり、Ｒ８が水素である、（１）に記載の方法。
（９）Ａが基Ω−ＣＯ−Ｏ−（式中、Ωは（１）で定義した通りである）である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
（１０）Ａがハロゲン化物である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
（１１）ＡがΩ−ＣＯ−Ａのカルボニル基と置換基Ａとの間の結合を開裂させ、Ω−ＣＯ＋およびＡ−を提供する能力を有する化合物Ω−ＣＯ−Ａの基である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
（１２）Ａが、置換基
式ＭｅＯＣＯＯ−のメトキシホルミルオキシ、
式ＣＦ３ＣＯＯ−のトリフルオロアセチルオキシ、
式ＲＳＯ３−のアルキルスルホンオキシ、
式（ＲＯ）２ＰＯ−のホスホキシ、
式ＲＯＰ（Ｃｌ）Ｏ−のハロホスホキシ、
式Ｒ３ＳｉＯ−のトリアルキルシリルオキシ、
式
Figure 0006087381
 のジメチル−ホルムアミジニウムクロリド、または
式
Figure 0006087381
 のアシルオキシ−ピリジニウムブロミドであり、式中、Ｒがアルキルであるもの
から選択される基である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
（１３）Ａが２，４，６−トリクロロベンゾイルオキシ基である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
（１４）Ａが２，４，６−トリクロロベンゾイルオキシ基である式Ω−ＣＯ−Ａの試薬が、１種類以上のＯ−アシル化添加剤の存在下にて（１）で定義した酸Ω−ＣＯ−ＯＨを塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルと接触させることによって得られる、（１３）に記載の方法。
（１５）基Ａが、下記式
Figure 0006087381
 に相当する、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
（１６）式Ω−ＣＯ−Ａの試薬が、強塩基の存在下にて（１）で定義した酸Ω−ＣＯ−ＯＨをカルボニル−ジイミダゾールと接触させることによって得られる、（１５）に記載の方法。
（１７）強塩基がアルコキシドである、（１６）に記載の方法。
（１８）カップリング添加剤が置換カルボジイミドおよび／または例えば第三アミンのような塩基性添加剤である、（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の方法。
（１９）置換カルボジイミドが、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドの塩酸塩から選択される、（１８）に記載の方法。
（２０）セファロタキシンアルコキシドが、下記式
Ｍ−Ｏ−ＣＴＸ
（式中、ＭおよびＣＴＸは、（１）で定義した通りである）
に相当し、
下記式
Ｈ−Ｏ−ＣＴＸ
（式中、ＣＴＸは、（１）で定義した通りである）
のセファロタキシンを、金属自身、アミド、金属水素化物、またはアルキル−金属と接触させることによって得られる、（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の方法。
（２１）Ｍが、リチウム、カリウムまたはナトリウムのようなアルカリ金属である、（１）〜（２０）のいずれか１項に記載の方法。
（２２）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、セファロタキシンのリチウムアルコキシド。
（２３）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、セファロタキシンのナトリウムアルコキシド。
（２４）下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎは０〜８であり、
Ｚは酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、独立して
水素、
飽和、不飽和または芳香族の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルであって、上記基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、
上記基の１個を有する酸素エーテルであり、
ＣＴＸは、（１）〜（３）のいずれか１項で定義した通りである）に相当する側鎖を有するセファロタキサンであって、
Ｚが酸素原子であり、かつ
１°）ｎ＝２または３、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルおよびＲ５＝ＯＭｅまたはヒドロキシル、
２°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルおよびＲ５＝ＯＭｅまたはヒドロキシル、 ３°）ｎ＝３、同時にＲ８がメチルでありかつＲ５が基−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であるとき、Ｒ６がヒドロキシル
である化合物を除く、セファロタキシン、および／またはその塩。
（２５）下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｍ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りであり、ＣＴＸは（１）〜（３）のいずれか１項で定義した通りである）
に相当し、
ｍ＝２、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、Ｒ６＝Ｒ８＝メチルであり、かつＣＴＸが（３）で定義した通りである化合物を除く、側鎖を有するセファロタキサン、および／またはその塩。
（２６）Ｒ５が基−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３である、（２５）に記載のセファロタキサン。
（２７）下記式
Figure 0006087381
 （上記式中、
ｎ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は（１）で定義した通りであり、ＣＴＸは（１）〜（３）のいずれか１項で定義した通りである）
に相当する、側鎖を有するセファロタキサン、および／またはその塩。
（２８）Ｑ２が酸素原子である、（２７）に記載のセファロタキサン。
（２９）Ｚが窒素原子である、（２８）に記載のセファロタキサン。
（３０）ｎ＝０である、（２９）に記載のセファロタキサン。
（３１）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、側鎖を有するセファロタキサン。
（３２）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、側鎖を有するセファロタキサン。
（３３）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、側鎖を有するセファロタキサン。
（３４）側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩の環状側鎖が下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ＣＴＸおよびＺは（１）で定義した通りである）の通りであるとき、
上記鎖を、水性または非水性媒質中で薬剤および／またはプロトン性または非プロトン性の親電子性基Ｅで開環し、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ，ＣＴＸ，Ｒ５，Ｒ６およびＲ８は上記で定義した通りであり、Ｅは水素であるかまたは暫定的または確定的に決定された親電子性基である）
の中間体化合物を提供し、
上記中間体化合物を、媒質に計画的に添加されまたは含まれている可能性がある薬剤または親核性基Ｚ′で攻撃することができ、および
側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩の環状側鎖が、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は（１）で定義した通りであり、Ｚ′はヘテロ原子である）の通りであるとき、
上記鎖を、場合によっては活性化および／または開環添加剤の存在下で、加水分解または慎重な加溶媒分解によって開環し、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、ＣＴＸ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りであり、 Ｚ′は、
ハロゲンであるか、または水素または（１）で定義したような基Ｒ１１を有するヘテロ原子であるか、または
水素、炭化水素基であって、（複数の）ヘテロ原子を有しまたは有さない、飽和、不飽和または芳香族性の線状、分岐状および／または環状の上記基、特にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキル
である）の開環した側鎖を有するセファロタキサンを提供する、（１）〜（２１）のいずれか１項に記載の方法。
（３５）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ５、ＣＴＸおよびＺは（１）で定義した通りである）の側鎖を有するセファロタキサンおよび／またはその塩の環状側鎖であって、上記鎖をハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン中で臭化水素酸を酢酸に溶解したもので処理した後、インシテューでの加水分解によって開環し、中間体を単離することなく、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、ＣＴＸ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りである）の側鎖を有するセファロタキサンを提供する、（３４）に記載の方法。
（３６）酸が下記式
Ω−ＣＯ−ＯＨ
（式中、基Ωは（１）で定義した通りである）
に相当し、
式（＋）−Ω−ＣＯ−ＯＨおよび（−）−Ω−ＣＯ−ＯＨの化合物であって、例えば（＋）−Ω−ＣＯ−ＯＨが右旋性鏡像異性体を表し、（−）−Ω−ＣＯ−ＯＨが左旋性鏡像異性体を表すものを含むラセミ混合物と同等な上式を、
ａ）上記ラセミ混合物、または（１）で定義した通りである式
Ω−ＣＯ−Ａ
の活性化形態の１つであって、
上記のラセミ混合物または上記の活性化形態は、それぞれ
式（Ω−ＣＯ−Ｏ）−に相当するアニオン、または
式（Ω−ＣＯ）＋に相当するカチオン
を生成するものを、キラル体(chiral entity)の純粋な鏡像異性形態と接触させ、Δ＊（星印付きデルタ）の記号で表される上記の「分割剤」は、
共有結合による安定な組合せ、または
水素結合によるまたは疎水性相互作用による容易に逆転可能な不安定な組合せ、または
静電的相互作用による中程度の不安定性の組合せ
を形成する能力を有し、
Ω−ＣＯ−Ｏ−Δ＊およびΩ−ＣＯ−Δ＊のジアステレオマー混合物を提供し、ｂ）２個のジアステレオマーまたは２個の複合体化合物の混合物、または更に一般的には次いで得られた物理的および／または化学的に異なる２種類の新規なものを物理的に分離し、
ｃ）一般式Ω＊−ＣＯ−ＯＨ
（式中、Ω＊（「星付きオメガ」）は下記式（＋）−Ω−ＣＯ−ＯＨおよび（−）−Ω−ＣＯ−ＯＨ（上記で定義した通りである）に相当する一方または他方の純粋な鏡像異性形態における同一キラル基の包括的記号を表す）
の鏡像異性体の１個ずつを再生し、最終的に分離することによって得る、（１）〜（２１）および（３４）のいずれか１項に記載の方法。
（３７）Ω−ＣＯ−が、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ８およびＲ５は（１）で定義した通りである）に相当する基である、（３６）に記載の方法。
（３８）Ω−ＣＯ−が、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ８およびＲ５は（１）で定義した通りである）に相当する基である、（３６）に記載の方法。
（３９）Ω−ＣＯ−が、下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｚ、Ｑ２、Ｑ１、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は（１）で定義した通りである）
に相当する基である、（３６）に記載の方法。
（４０）安定な組合せが、ΩおよびΔ＊のような下記式Ω−ＣＯ−Ｏ−Δ＊（但し、ΩおよびΔ＊は（３６）で定義した通りである）のエステルによって表され、この安定な組合せは、（１）の方法によって酸をΔ＊のような式ＨＯ−Δ＊（但し、Δ＊は（３６）で定義した通りである）に相当するキラルアルコールと接触させることによって得られる、（３６）〜（３９）のいずれか１項に記載の方法。
（４１）安定な組合せが、ΩおよびΔ＊のような式Ω−ＣＯ−ＮＨ−Δ＊またはΩ−ＣＯ−Ｎ−Δ＊（但し、ΩおよびΔ＊は（３６）で定義した通りである）のいずれかに相当するアミドによって表され、この安定な組合せは、酸を（１）の方法によって、Δ＊のような式Ｈ２Ｎ−Δ＊またはＮＮ＝Δ＊（但し、Δ＊は（３６）で定義した通りである）に相当する第一または第二キラルアミンと接触させることによって得られる、（３６）〜（３９）のいずれか１項に記載の方法。
（４２）安定な組合せが、ΩおよびΔ＊のような下記式Ω−ＣＯ−Ｓ−Δ＊（但し、ΩおよびΔ＊は（３６）で定義した通りである）のチオエステルによって表され、この安定な組合せが、酸を（１）の方法によって、Δ＊のような式ＨＳ−Δ＊（但し、Δ＊は（３６）で定義した通りである）に相当するキラルチオールと接触させることによって得られる、（３６）〜（３９）のいずれか１項に記載の方法。
（４３）イオン性の組合せが、酸を、下記の３種類の式
Ω−ＣＯ−Ｏ−［ＮＨ−Δ＊］＋
Ω−ＣＯ−Ｏ−［ＮＨ２−Δ＊］＋
Ω−ＣＯ−Ｏ−［ＮＨ３−Δ＊］＋（式中、ΩおよびΔ＊は（３６）で定義した通りである）のいずれかに相当するキラルアミンと接触させることによって調製された塩によって表される、（３６）〜（３９）のいずれか１項に記載の方法。
（４４）不安定な結合に基づいた組合せを、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーの形態で利用する、（３６）〜（３９）のいずれか１項に記載の方法。
（４５）結晶格子内の原子間または分子間の不安定な結合に基づいた組合せを、キラル前駆体によって開始される分別結晶の形態で利用する、（３６）〜（３９）のいずれか１項に記載の方法。
（４６）キラルアルコールＨＯ−Δ＊が、下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−キニンである、（４０）に記載の方法。
（４７）キラルアルコールＨＯ−Δ＊が、下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−または（＋）−マンデル酸メチルである、（４０）に記載の方法。
（４８）キラルアルコールＨＯ−Δ＊が、下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−または（＋）−メントールである、（４０）に記載の方法。
（４９）キラルアミンＨ２Ｎ−Δ＊が、下記式
Figure 0006087381
 に相当する（−）−または（＋）−エフェドリンである、（４３）に記載の方法。
（５０）２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−キニジル（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−キニジル（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート。
（５１）２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−メンチル（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−メンチル（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート。
（５２）２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−メチルマンデリル（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−メチルマンデリル（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート。
（５３）２種類の下記式
Figure 0006087381
 にそれぞれ相当する（−）−エフェドリニウム（２′Ｒ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネートおよび（−）−エフェドリニウム（２′Ｓ）−（−）−アンヒドロ−ホモハリングトネート。
（５４）カルボン酸が、
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りである）に相当する第三ヘテロシクロアルカンカルボン酸であり、上記酸は、究極的には環化添加剤および／または脱水剤の存在下で非プロトン性またはプロトン性溶媒中で処理することによって得られ、上記処理は、究極的には形成された水を物理的に担持することによって支持され、または
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りである）に相当する開環した第三エチレン酸、または
下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りであり、Ｒ１２は（１）に記載の基ＣＴＸではなく、Ｒ５および／または酸の保護基および／またはキラル基である）
に相当する開環した第三エチレン酸であり、
次いで、Ｒ１２を後で、ケン化により、または水素化分解により、または更に一般的には酸の保護基を除去するための当該技術分野で通常の方法によって除去する、（１）〜（２１）および（３４）〜（４９）のいずれか１項に記載の方法。
（５５）環化添加剤の非存在下において、環化反応を加熱によって行う、（５４）に記載の方法。
（５６）環化添加剤が、固定形態で含まれているプロトン酸または非プロトン酸である、（５４）に記載の方法。
（５７）酸が、硫酸またはギ酸である、（５４）に記載の方法。
（５８）Ｚが酸素原子である、（５４）〜（５７）のいずれか１項に記載の方法。
（５９）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは１〜８であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りであり、かつＲ５は水素ではない）に相当し、
Ｚが酸素原子であり、かつ
１°）ｎ＝０、およびＲ５は基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３基であり、Ｒ６およびＲ８は同時に水素原子とはならない、
２°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルであり、Ｒ５＝ＯＭｅまたはヒドロキシル基、
３°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチル、およびＲ５＝基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
４°）ｎ＝３、同時にＲ６はヒドロキシル基、Ｒ８はメチル基およびＲ５は基−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
５°）ｎ＝２または３でありかつＲ５＝基ＣＨ３であるときには、Ｒ６およびＲ８は互いに独立してＨまたはＭｅ、
６°）ｎ＝３およびＲ６＝Ｒ８＝Ｈであるとき、Ｒ５はフェニル、エチル、またはプロピル基、
７°）ｎ＝３およびＲ６＝Ｒ８＝Ｈであるとき、Ｒ５は−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、または３−シクロヘキセニル基、
８°）ｎ＝３、Ｒ６＝Ｒ８＝ＨおよびＲ５＝エチルである化合物を除く、
第三ヘテロシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三ヘテロシクロアルカンカルボン酸。
（６０）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（５９）で定義した通りであるが、同時に水素とはならない）に相当する、
第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸。
（６１）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は（５９）で定義した通りであるが、Ｒ５は水素ではなく、Ｒ１２は（５４）で定義した通りである）に相当する、第三ヘテロシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸。
（６２）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｒ６およびＲ８は（５９）で定義した通りである）に相当する、
第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルであって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステル。
（６３）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｒ６およびＲ８は（５９）で定義した通りであり、Ｒ１２は（５４）で定義した通りである）に相当する、
第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルであって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステル。
（６４）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルまたはアンヒドロハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルまたはアンヒドロハリングトン酸。
（６５）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルまたはアンヒドロ−ハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸ヘミエステルまたはアンヒドロ−ハリングトン酸。
（６６）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８であり、Ｒ５は（５９）で定義した通りである）に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸。
（６７）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは１〜８である）に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸。
（６８）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｎは０〜８である）に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸。
（６９）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸またはオキサンヒドロネオハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸またはオキサンヒドロネオハリングトン酸。
（７０）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、第三オキサシクロアルカンカルボン酸またはオキサンヒドロネオハリングトン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸またはオキサンヒドロネオハリングトン酸。
（７１）下記式
Figure 0006087381
 に相当する第三オキサシクロアルカンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三オキサシクロアルカンカルボン酸。
（７２）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りであるが、同時に水素ではなく、かつＲ５は水素またはヘテロ原子ではない）
に相当する、第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三アルケンカルボン酸。
（７３）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、ｍ′は１〜８であり、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りであり、Ｒ１２は（５４）で定義した通りである）
に相当する、第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを含み、またはラセミ混合物または可変組成物での、第三アルケンカルボン酸。
（７４）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８であり、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りであるが、水素ではない）
に相当する、第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを含み、またはラセミ混合物または可変組成物での、第三アルケンカルボン酸。
（７５）下記式
Figure 0006087381
 に相当する第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三アルケンカルボン酸。
（７６）下記式
Figure 0006087381
 に相当する第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三アルケンカルボン酸。
（７７）下記式
Figure 0006087381
 （式中、ｍは１〜８である）
に相当する第三アルケンカルボン酸であって、その塩およびその純粋な鏡像異性体のそれぞれを包含し、またはラセミ混合物または可変組成物での第三アルケンカルボン酸。
（７８）ｍ＝１である、（７７）に記載の化合物。
（７９）一般式Ω−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ω（式中、Ωは（１）で定義した通りである）を有する、（５８）〜（７０）のいずれか１項に記載の酸の無水物。
（８０）一般式Ω−ＣＯ−Ａ（式中、Ａは（１２）、（１３）または（１５）のいずれか１項で定義した通りである）を有する、（５８）〜（７０）のいずれか１項に記載の酸の無水物。
（８１）下記式
Figure 0006087381
 に相当する、混合無水物。
（８２）一般式Ω−ＣＯ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）に相当する、（５８）〜（７０）のいずれか１項に記載の酸塩化物。
（８３）一般式
Figure 0006087381
 （式中、ｎ、Ｒ６およびＲ８は（１）で定義した通りである）
に相当する、環状無水物。
（８４）一般式
Figure 0006087381
 に相当する、環状無水物。
（８５）側鎖を有するセファロタキサンを、逆相様固定相、および酸およびアルカリまたはアンモニウム塩、および１〜数個の添加剤様のシラノール効果の減衰剤で調製したｐＨ２〜４．５に調整した溶液のような有機溶媒を含まない移動相を用いるクロマトグラフィーによって塩のように精製し、このセファロタキシン塩を、鉱酸から塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩の形態で、または有機酸から酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩または乳酸塩の形態で生成した、（１）〜（２１）および（３４）〜（４９）のいずれか１項に記載の方法。
（８６）下記式
Figure 0006087381
 に相当する医薬に使用される天然または半合成または合成ホモハリングトニンをクロマトグラフィーにより精製し、
ａ）不適切な鏡像異性体純度の合成ホモハリングトン酸を導入する半合成法であって、生成した不純物が、下記式
Figure 0006087381
 に相当する絶対配置を示すもの、または
ｂ）植物での生合成法であって、不適切な鏡像異性体純度を有するセファロタキシンを導入し、またはセファロタキシン残基の部分ラセミ化による人工生成物の形態であって、生成した不純物が、非キラル系と厳密に同一のクロマトグラフィー特性を示し、絶対位置が上記のもの（鏡像異性体）と反対であり、下記式
Figure 0006087381
 に相当する方法
から生成する２−エピ−ホモハリングトニンと命名された望ましくない関連不純物を除去し、
具体的には、下記のクロマトグラフィー系：
Ａ）固定相：
アルキル−またはフェニル−またはアルキルフェニル−またはフェニルアルキル−シラン、好ましくはｎ−オクタデシルシラン、
Ｂ）移動相：
水−テトラヒドロフラン、水−メタノール、水−アセトニトリル、または水の代わりのｐＨ２〜６．５の緩衝液、または同等な選択性を有する総ての他の移動相の一つを用いる、段階を含んでなる、（１）〜（２１）および（３４）〜（４９）のいずれか１項に記載の方法。
（８７）天然または半合成または合成ホモハリングトニンの（８６）に記載の精製およびクロマトグラフィー制御の方法であって、側鎖前駆体（上記ホモハリングトン酸）およびセファロタキシンに関する半前駆体の鏡像異性体純度の二重の欠点を相殺し、２種類の上記前駆体が、それぞれ独立して全合成または半合成法、または植物内での天然の方法（生合成）によって生成され、実際に反対の絶対配置を示すホモハリングトニンの非天然の鏡像異性体を、調製規模でのキラル固定相を用いて回収する、方法。
主要なハリングトニンの定義と式。 先行技術のハリングトニンの製造法の要約。 例２５に相当するホモハリングトニンの合成順序（但し、Ａは２，４，６−トリクロロ−フェニル基であり、Ｒはメチルであり、Ｒ′はセファロタキシル残基である）。 本発明による方法の変法。更に正確には、オキサシクロアルカンカルボン酸を介するハリングトニンの半合成。この図に引用されている置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ、Ａ、ＣＴＸ、Ｘ、およびｎおよびｍは、詳細な説明に定義されている。

Claims (2)

  1. 一般式Ω−ＣＯ−Ｏ−ＣＴＸ｛式中、
    基Ω−ＣＯ−は、
    下記式：
    Figure 0006087381
     （上記式中、
    ｎは０〜８であり、Ｚは酸素または窒素であり、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８は、独立して、 水素、 飽和、不飽和または芳香族の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基であって、上記基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、Ｒ６およびＲ８は１つの環に含まれていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ８は、独立して、上記炭化水素基の１個を有する酸素エーテルであってもよく、
    ただし、Ｚが酸素原子であり、かつ
    １°）ｎ＝０、およびＲ５は基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３基であり、Ｒ６およびＲ８は同時に水素原子とはならない、
    ２°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチルであり、Ｒ５＝ＯＭｅまたはヒドロキシル基、
    ３°）ｎ＝２、同時にＲ６＝Ｒ８＝メチル、およびＲ５＝基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
    ４°）ｎ＝３、同時にＲ６はヒドロキシル基、Ｒ８はメチル基およびＲ５は基−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
    ５°）ｎ＝２または３でありかつＲ５＝基ＣＨ３であるときには、Ｒ６およびＲ８は互いに独立してＨまたはＭｅ、
    ６°）ｎ＝３およびＲ６＝Ｒ８＝Ｈであるとき、Ｒ５はフェニル、エチル、またはプロピル基、
    ７°）ｎ＝３およびＲ６＝Ｒ８＝Ｈであるとき、Ｒ５は−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、または３−シクロヘキセニル基、
    ８°）ｎ＝３、Ｒ６＝Ｒ８＝ＨおよびＲ５＝エチル、である構造を除く）で表される基であり、または
    下記式：
    Figure 0006087381
     （上記式中、
    ｍは１〜８であり、
    Ｚは酸素または窒素であり、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８は、独立して、
    水素、
    飽和、不飽和または芳香族の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基であって、上記基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、Ｒ６およびＲ８は１つの環に含まれていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ８は、独立して、上記炭化水素基の１個を有する酸素エーテルであってもよく、
    ただし、Ｚが酸素原子であり、かつ、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である構造を除く）で表される基であり、または
    下記式：
    Figure 0006087381
     （上記式中、
    ｎは０〜８であり、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８は独立して、
    水素、
    飽和、不飽和または芳香族の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基であって、上記基は（複数の）ヘテロ原子を含みまたは含まず、Ｒ６およびＲ８は１つの環に含まれていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ８は、独立して、上記炭化水素基の１個を有する酸素エーテルであってもよく、
    ＺおよびＱ２は、独立して酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子であり、
    Ｑ１は炭素、ケイ素またはリン原子であり、
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、アルコキシ、（複数の）ヘテロ原子を含むまたは含まない、飽和、不飽和または芳香族性の線状または分岐状および／または環状の炭化水素基であり、
    Ｒ９および／またはＲ１０は、存在しないか、または一緒になってＱ１に多重結合で結合できるヘテロ原子を表すことができ、あるいは、Ｒ９およびＲ１１は存在せず、かつＺおよびＱ１が多重結合により結合することができ、
    Ｒ１１は水素、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである）で表される基であり、
    −Ｏ−ＣＴＸは、下記式：
    Figure 0006087381
     （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ヒドロキシル基またはアルコキシドである）のセファロタキシン残基である｝
    で表される、側鎖を有するセファロタキシンまたはその塩。
  2. Ｒ９およびＲ１０が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の側鎖を有するセファロタキシンまたはその塩。
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