DE2833986A1 - Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten - Google Patents

Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten

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Description

Boehringer Mannheim GmbH 2230
Immunstimulierende N-substituierte Aziridin-2-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten
Es ist bekannt, daß Aziridine aufgrund ihrer Struktur und Eigenschaften zu den alkylierend wirkenden Verbindungen gehören wie z.B. Cyclophosphamid und N-Lost-Verbindungen, die eine große Rolle in der Krebschemotherapie spielen. Leider tritt . die Alkylierungsreaktion nicht selektiv mit den Bestandteilen der Krebszelle ein, so daß diese Verbindungen auf normale Zellen auch cancerogen wirken können. Eine Substitution mit einer CN-Gruppe in 2-Stellung des Aziridin-Rings zeigte nun, daß die Alkylierungsfähigkeit und damit auch die Toxizität verloren ging.
In dem DDR-Wirtschaftspatent 110.492 ist beschrieben, daß das l-Carbamoyl-2-cyanaziricLin bei intravenoeser Applikation bei Ratten einen starken Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten bewirkt, waehrend die Zahl der Erythrozyten nahezu unveraendert bleibt. Ferner wird eine erhebliche Vermehrung der Antikoerper bildenden Milzzellen beobachtet. Dieses Produkt ist daher als immunstimulierendes Therapeutikum bei Bakterien- und Virusinfektionen verwendbar (Deutsche Patentanmeldung P 25 28 460.θ). Die geringe Stabilitaet dieser Substanz in Loesung und die vollstaendige Unwirksamkeit bei oraler Applikation erweisen sich jedoch als schwere Nachteile dieses Mittels.
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Es stellte sich daher die Aufgabe, ein immunstimulierendes Therapeutikum zu finden, das bei gleicher oder gesteigerter Wirksamkeit und geringer Toxizität keine nennenswerten Nebenwirkungen zeigt, stabiler ist und sich einfacher, bevorzugt oral, applizieren läßt.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Klasse von am Ringstickstoffatom durch Alkyl- oder Aryigruppen substituierten Aziridin-2-carbonsäurederivaten diese Aufgabe lösen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von am Ringstickstoffatom substituierten Aziridin-2-carbonsaeurederivaten der allgemeinen Formel (i) bzw. deren pharmakologisch verträglichen Salzen
Er
in der
X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
R einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbonylamino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Oxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenen-
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falls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl- oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll,
zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimuliererider Wirkung·
Diese Immunstimulation wurde nachgewiesen durch
1. Anstieg der Leukozyten und Lymphözyten nach oraler und intravenoeser Applikation der obenerwaehnten Substanzen,
2„ durch Erhoehung der Lymphozytentransformation, gemessen mit Hilfe des Einbaus von radioaktiv-markiertem Thymidin in Humanlymphozyten nach Inkubation mit den obenerwaehnten Substanzen
und (K. Resch in "Praxis der imiunologie", Herausgeber: K.O. Vorlaender, liiieme-Verlag, Stuttgart 1976)
3« mit Hilfe einer tierexperimentellen Infektion bei Maeusen, bei denen gezeigt werden konnte9 dass die zusaetzliche Applikation der obenerwaehnten Substanzen zu einem bekannten bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeuticum, z.B. Chloramphenicol, einen deutlicheren therapeutischen Effekt zeigt, als die alleinige Applikation des bakteriostatischen Chemotherapeuticums, z„B. des Chloramphenicol.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die zusätzlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I und geeigneten Trägerstoffen ein Chemotherapeutikum enthalten, wobei unter Chemotherapeutika in der Regel Substanzen mit antiinikrobieller Wirkung, z.B. aus der Gruppe der Penicilline, Cephalophosphorine zu verstehen sind, jedoch auch Verbindungen aus der Gruppe der Nitrofurane. Der synergistische Effekt zeigt sich z.B.' bei einer Arzneimittelkombinaticn, die ein;Immunstimulans aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I und das bakteriostatisch wirkende Chemotherapeutikum Chloramphenicol enthält.
Gegenstand der Erfindung sind auch sämtliche stereoisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel I, die z.B. aufgrund asymetrischer Kohlenstoffatome oder cis-trans-Isomerie anfallen, wobei die Trennung der stereoisomeren Formen nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen wird, sowie ihre Verwendung als Immunstimulantien.
Unter Alkyl ist, wenn nicht gesondert angegeben, fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, K-Alkylamino, Alkylmercaptο, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 1-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise findet die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, neo-Pentyl- und n-Hexylgruppe Verwendung. Die Alkylketten koennen gegebenenfalls durch Halogene, wie z.B. Chloi; einen Hydroxy-, Nitro- oder Cyanorest substituiert sein. Als weitere Substituenten finden Aminoreste, vorzugsweise der Dimethylamine- und 2-Cyan-aziridin-l-ylrest, Acylaminoreste, wie z.B. Formamido-, Acetamido- und Benzamidoreste, ein Carbamoyl-, Carbalkoxy- oder Alkoxyrest Verwendung.
Unter einem ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest sind Reste mit 3-8, vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei die Doppel- oder Dreifachbindungen an einer beliebigen Stelle der ungesaettigten Kette stehen koennen, insbesondere der Vinyl-, Allyl-, Methylallyl-, Crotyl-, 2-Methylpropenyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und 3-Pentenylrest.
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Als Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl sind Reste mit 3-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, der Cyclohexyl-, der Cyclohexenyl-, der Cycloheptenylrest, der 3,6-Dioxo-i,4-cyclohexadienyi-Rest sowie mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen überbrückte Cycloalkylgruppierungen, wie z.B. der Norbonyl- und Adamantylrest anzusehen. Die durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylreste sind vorzugsweise der Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, der Thianyl-, der gegebenenfalls substituierte Piperidinyl-, Morpholinyl- und Pyrrolidinyl-,. der N-Methyl-3,4-dehydropiperidinyl- sowie der N-Methylpiperazinylrest.
Als Arylreste sind fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B. Aryloxy, Arylthio aromatische carbocyclische Reste, bevorzugt der Phenyl-, Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl- und Fluorenylrest anzusehen.
Unter Hetaryl versteht man 5- bis 6-gliedrige aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie z.B. 0, S, alkyliertes N, acyliertes N, die mit einem oder zwei Benzolringen oder einem weiteren aromatischen Heterocyclus kondensiert .sein koennen. Bevorzugt sind der Pyridyl-, Chinolyl-, Furyl-, Thienyl-, Benzofuryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, s-Triazolyl-, s-Triazinyl- und der Purinylrest.
Halogen soll Fluor, Chlor und Brom sein.
Unter Acyl sind fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B. Acyloxy Saeurereste von organischen Carbonsaeuren und Sulfonsaeuren anzusehen, bevorzugt sind der Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Puroyl-, sowie der Tosyl- und Methylsulfonylrest.
Die Aryl- bzw. Hetarylgruppe kann in allen Faellen durch die aufgefuehrten Substituenten ein- oder mehrfach substituiert sein.
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Die Carbamoyl-Gruppe des Substituenten X kann gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Acyl-Gruppen substituiert sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. = Wasserstoff, Methyl oder Phenyl und X = eine CN- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeuten, sind zum Teil . literaturbekannte Verbindungen. So sind beispielsweise die niederen N-Aikyi-2-cyanaziridine, deren Alkyl-Gruppe unsubstituiert ist, das i-Benzyl-2-cyan-aziridin etc. in Chem. Ber. 105, S. 312 - 315 (Gundermann et al.) beschrieben. Andere Verbindungen sind in der DE-OS 25 30 960 aufgeführt. Alle bekannten Verbindungen sind als Zwischenprodukte publiziert, jedoch ohne Angabe einer pharmakologischen Wirksamkeit, so daß es überraschend war, daß diese Verbindungen auch immunstimulierend wirken.
Gegenstand der Erfindung sind· nun auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 sowie deren pharmakologisch verträgliche . Salze
R1
in der
X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt
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sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbonylamino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Oxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl- oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino^, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll,
wobei für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 = Wasserstoff bedeuten, R' nicht eine unsubstituierte
Alkylgruppe,' eine durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substiuierte Alkylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Fall, daß X eine Carbamoylgruppe und R1 Wasserstoff bedeuten, R1 n±cht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 der Phenylrest ist, R1 nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch p-Chlor substituierter Benzylrest und für R. Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder p-Methoxy substituierte Benzylrest sein darf.
Q30008/0120
-JT-
Erfindungsgemäße neue Verbindungen der allgemeinen Formel I' sind insbesondere
2-Cyan-l-(3-methylmercaptopropyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfinylethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfonylethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-cyanethyl)-aziridin l-(3-Chlorpropyl)-2-cyanaziridin l-(2-Acetamidoethyl)-2-cyanaziridin l-(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(2-carbamoylethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-phenoxyethyl)-aziridin
2-Cyan-l-cinnamyl-aziridin 2-Cyan-l-(prop-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-l-(but-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-l-(but-3-inyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-liydroxy-3-inethoxyl)enzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(cyclohept-2-enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-l*-(cyclohept-3-enyl)-aziridin l-(Norborn-2-yl)-2-cyanaziridin l-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(tetrahydropyran-4-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(thian-3-yl )-aziridin 2-Cyan-l-tetrahydrofurfuryl-aziridin 2-Gyan-l-(2-chlorbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-aziridin 2-Cyan-l-( 2,2, 2-trichlorethyl) -aziridin 2-Cyan-l-(3-trifluormethylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3,4-methylendioxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3-carbethoxy-2-methylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-( 2,2,2-trifluorethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-nitroethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(l-napb.thylmethyl )-aziridin l-Benzyl-aziridin-2-carbonsaeure ' 1-Allyl-2-cyan-3-phenyl-aziridin
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2-Cyan-l-(pent-3-enyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylcyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-fflethoxycyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(pyrimidin-2-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-phenylbenzyl)-aziridin 2-CyaJi-l-(2-methylsulfinyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfonyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3-carbamoylbenzyl)-aziridin l-(4-Acetylbenzyl)-2-cyanaziridin l-(2-Acetainido-5-niethylbenzyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(3>4»5-trimethoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(naphth-l-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(thiazol-2-yl)-aziridin
2-Cyan-i-aziridin-propionsäuremethylester 1-Allyl-2-cyanaziridin
2-Cyan-l-(3-morpholinopropyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-pyrrolidinoethyl)-aziridin 2-Cyan-l-[3-(2-methylpiperidino)-propyl]-aziridin 2-Cyan-l-(2-a-furoylaminoethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-methylsulfonamidobenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-phenoxybenzyl)-aziridin 3-(2-Cyarazifid±n-1-yl)-propionsäureethylester 2-Cyan-1- (4-fiydroxybenzyl) -aziridin 2-Cyan-1 - (cyclohex-1 -enylinethyl) -a z ir id in 2-Cyan-1— (2- thenyl)-aziridin 2~Cyan-]-(2-furylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-methyIaIIyI)-aziridin 1 - (.ί -Adamantyl) -2-cyanaziridin 2-Cyan-1-aziridin-essigsäureethylester 3-(2-Cyan-aziridin-1-yl)-acrolein
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3- (2-Cyanaziridin-i-yl)-fumarsäuredimethylester 3- (2-Cyanaziridin-i-yl)-acrylsäureethylester 1-Phenyl-1-(2-cyanaziridin-i-yl)-2-cyanethylen 1-(2-Carbamoylaziridin-i-yl)-1-(p-methoxycarbonylphenyl)-ethylen
1-Phenyl-1-{2-carbamoylaziridin-1-yl)-ethylen 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-
cyanethylen ; ·
1-(2-Carbamoyl-aziridin-i-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-1-en 4-(2-Carbamoylaziridin-i-yl)-1-methyl-3,4-dehydropiperidin 1 -Allyl^-cyan-S-methylaziridin 1-Allylaziridin-2-carbonsäureethylester 2-Cyan-1-(2-methylmercaptobenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(4-methylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-chlorethyl)-aziridin 1-(2-Cyan-aziridin-i-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-1-en
deren pharmakologisch verträglichen Salze sowie sämtliche stereoisomeren Formen dieser Verbindungen.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (i) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren darstellen, vorzugsweise, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (il)
HaI2
R1-CH - C-X (II),
ι t
HaI1 L
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, HaI1 und HaI2 Chlor oder Brom sind, L Wasserstoff bedeutet, wobei HaI1 und L zusammen auch ein Valenzstrich sein koennen, mit einem Amin der allgemeinen Formel (ill)
R-M2 (Hl),
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (iv) oder deren Salze
M M
R1-CH-CH-X . bzw, R1-CH-CH-X
HN HN
ι - t
R R
in der X, R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und M Chlor, Brom oder die Gruppe A-Z bedeuten soll, wobei A Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder eine zusammen mit Sauerstoff bzw. Schwefel leicht eliminierbare Gruppierung darstellen soll, mit einem M-H-abspaltenden Reagenz behandelt
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oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
\J
in der E1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI),
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hai oder den Rest-0-S02-0H darstellt,, wobei Hai Chlor, Brom oder Iod sein soll, umsetzt
oder
d) ein Azid der allgemeinen Formel (VIl)
R-N3 (VII),
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
R1-CH=CH-X (VIII),
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in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei als Zwischenstufe ein Triazolen der allgemeinen Formel (IX)
in der R, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, entstehen kann, das durch Thermolyse oder Photolyse unter Stickstoff ab spaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann
oder
e) ein Epoxid der allgemeinen Formel (x)
\y
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (ill) umsetzt
oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
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in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xl)
T-C=C-U (Xl),
in der T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsaeureester-Gruppe und TJ eine Aldehyd- oder Carbonsaeureester-Gruppierung darstellen soll, umsetzt
oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIl)
Il
B-C-D (XII),
in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- öder Phenylgruppe, D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeuten soll, wobei B und D zusammen einen gegebenenfalls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen Ring darstellen koennen, umsetzt
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oder
h) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (XIIl)
R1
,^»-Ä bzW· B-AnJ - <ΧΙΙΙ>'
If Il
0 0
in der R, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Thermolyse unterwirft
oder
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
G G
R1-CH-CH-X . bzw. R1-CH-CH-X (XIV),
ι · ι
RE RE
in der R1 R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und G •Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine Trialkylaminogruppe oder einen Arylsulfonsaeureesterreat bedeuten, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem E-G-abspaltenden Reagenz behandelt, wobei man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nachtraeglich in andere Verbindungen der. allgemeinen Formel I .umwandelt, sowie gewuenschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze ueberfuehrt„
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Das Verfahren a) zur Herstellung der Aziridinderivate der allgemeinen Formel I ist literaturbekannt (s. z.B. GUNDERMANN et al., Chem Ber. 105,1-312 (I972) und WAGNSR-JATJREGG, HeIv. CMm. Acta J^, 1237 (196I)). Bevorzugt werden hierbei inerte Loesungsmittel eingesetzt, wie z.B. Ether, Dioxan, Benzol, Toluol u.a., man kann jedoch auch niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol u.a. verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0° und 8O0C, vorzugsweise wird bei Zimmertemperatur gearbeitet. Die Reaktionszeit schwankt zwischen 3 h und 10 Tagen.
Bei Verfahren b) setzt man als M-H-abspaltendes Reagenz Basen ein, vor allem tert. Amine wie Triethylamin, Triethanolamin, Dicyclohexylethylamin u.a.. Hierbei kann man inerte Loesungsmittel wie Ether, Dioxan, Benzol oder Toluol aber auch sehr gut Alkohole wie Methanol oder Ethanol verwenden. Darueberhinaus finden in einigen Faellen vor allem Alkoholate wie Natriummethylat oder Natriumethylat in dem entsprechenden Alkohol Anwendung. Bewaehrt hat sich, vor allem, wenn die Gruppe A-Z die OH-Gruppe bedeutet, als wasserabspaltendes Mittel Triphenylphosphin in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin, wobei dann in der Regel Methylenchlorid.oder Chloroform als Loesungsmittel eingesetzt wird. Diese Wasserabspaltung gelingt ,jedoch auch mit Schwefelsaeure. Die Reaktionszeiten liegen bei Verfahren b) zwischen 3 und 24 h.
Die Alkylierungsreaktion bei Verfahren c) wird bevorzugt in Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol oder in Alkohol/Wasser-Gemischen in Gegenwart einer Base durchgefuehrt. Neben organischen Basen kann man sehr gut auch anorganische Basen, wie z.B. Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate als Saeureacceptoren einsetzen. Die Umsetzungen werden in der Regel bei Temperaturen von 20-600C durchgef uehrt. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man gegebenenfalls Phasentransferkatalysatoren, wie z.B. Triethylbenzylammoniumchlorid, zusetzen.
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Die Thermolyse der Triazoline bei Verfahren d) wird bei 8O-15O°C, vorzugsweise bei 100-1200C durchgefuehrt. Man kann ohne Loesungsmittel arbeiten und die entstandenen Aziridinderivate durch Destillation oder TTmkristallisation reinigen. Ebensogut kann man jedoch auch ein Loesungsmittel verwenden, wobei sich inerte Loesungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol besonders bewaehrt haben. Photolysen werden in der Regel bei Zimmertemperatur in Loesung vorgenommen, wobei hier vor allem Benzol, Toluol oder auch Acetonitril verwendet werden. Die Photolysen koennen mit oder ohne Sensibilisatoren, wie z.B. Benzochinon oder Acetophenon durchgefuehrt werden (s. z.B. J. Am. Chem. Soc. £0, 988 (I968)).
Bei Verfahren e) kann man ein Epoxid der allgemeinen Formel X mit Aminen der allgemeinen Formel III reagieren lassen und den dabei entstehenden Aminoalkohol wie bei Verfahren b) beschrieben zu einem Aziridinderivat der allgemeinen Formel I dehydratisieren. Man kann jedoch zur Umwandlung des Epoxids in ein Aziridin auch sehr gut Verbindungen wie R-N-P(O)(OAIk)2 ^ oder Ph3P=N-R einsetzen, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, Ph Phenyl und Alk niederes Alkyl wie Methyl oder .Ethyl sein soll (s. Tetrahedron Letters 1976, 4OO3 bzw. Chem. Ber. 102, 8I4 (1976)).
Bei Verfahren f) und g) werden die Reaktionspartner in der Regel ohne Loesungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsprodukte muessen gegebenenfalls durch Saeulenchromatographie gereinigt werden.
Oxazolidinone der allgemeinen Formel XIII werden in der Regel ohne Loesungsmittel in Gegenwart von Basen, wie z.B. Triethanolamin oder Dicyclohexylethylamin thermolysiert, wobei das Reaktionsprodukt waehrend der Thermolyse destillativ entfernt wird. Die Thermolysetemperaturen liegen zwischen 170° und 25O°C.
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Bei Verfahren i) werden als E-G-abspaltende Reagenzien im Falle, dass G gleich Wasserstoff ist, bevorzugt Alkoholate wie Alkalimethylat oder Alkaliethylat in den entsprechenden Alkoholen eingesetzt. Man kann jedoch auch tert. Amine wie Triethylamin, Triethanolamin oder Dicyclohexylethylamin in Loesungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, Ether oder Dioxan verwenden. Fuer den Fall, dass G und E gleich Hai sind, kann man zur Abspaltung gaengige Enthalogenierungsmittel, vorzugsweise Zink oder Natrium, verwenden.
Die nachtraegliche Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I kann einerseits durch Umwandlung des Substituenten X geschehen. Hierbei koennen z.B. Verbindungen mit X = Alkoxycarbonyl durch Umsetzung mit Ammoniak in Verbindungen mit X = Garbamoyl ueberfuehrt werden, wobei diese wiederum mit Dehydratisierungsmitteln in Verbindungen mit X = Nitril tieberfuehrt werden koennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X = Alkoxycarbonyl und Carbamoyl bedeuten, koennen daher auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X = Nitril bedeutet, verwendet werden.
Die Umwandlung der Ester- in die Amid-Gruppierung laesst sich mit gasfoermigem Ammoniak in einem organischen Loesungsmittel, vorzugsweise in Methanol oder Ethanol, oder waessrigem Ammoniak bei o° bis +250C durchfuehren. Das gewuenschte Amid faellt aus oder wird aus dem Reaktionsgemisch z.B. durch Saeulenchromatographie isoliert.
Zur Umwandlung der Carbamoyl- in die Nitrilgruppe werden literaturbekannte Dehydratisierungsmittel eingesetzt, wobei vor allem das Gemisch aus Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin angewendet wird.. Als Loesungsmittel nimmt man ueblicherweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid bzw. Chloroform oder aber auch Acetonitril. Das gewuenschte Nitril wird in der Regel durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
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Die Umwandlung der 2-Alkoxycarbonyl-, 2-Carbamoyl- und 2-Cyanaziridinderivate in 2-Carboxylaziridine erfolgt in der Regel durch Verseifung nach in der Literatur "beschriebenen Verfahren.
Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel mit immunstimulierender Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Traegersubstanzen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unteT Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder OeI, wie z.B. Olivenoel, suspendiert oder geloest und in Steckkapseln abgefuellt. Da der Wirkstoff saeurelabil ist, wird die Zubereitung mit einem erst im alkalischen Duenndarmmilieu loeslichen Ueberzug versehen oder ein entsprechender Traegerstoff, wie beispielsweise eine hoehere Fettsaeure oder Carboxymethylcellulose, zugemischt. Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellülose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole), fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten.
Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, LoesungsVermittler oder schwäch alkalische Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Phosphat- oder Carbonatpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaeure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxyd) zur Viskositaetsregulierung.
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Für Arzneimittelkombinationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit einem Chemotherapeutikum vorliegen, kommen im allgemeinen die gleichen galenischen Zubereitungsformen in Betracht wie für die oben aufgeführten Einzelsubstanzen. Die beiden Wirkstoffe, ein Immunstimulans sowie das Chemotherapeuticum, liegen in der Regel in der Zubereitungsform im Verhältnis 1Oi 1 bis 1 : 10 vor, wobei sich als vorteilhaft ein äquimclares Verhältnis der beiden Komponenten erwiesen hat.
Eine geeignete Zubereitung besteht aus 100 mg Chloramphenicol als Chemotherapeutikum und 33,3 mg 1~Allyl-2-cyanaziridin sowie geeigneten Trägerstoffen wie Stärke und wird in Form von 250 mg Tabletten hergestellt, die in der Regel zweimal pro Tag oral· eingenommen werden.
Zum Nachweis der immunstimulierenden Wirkung wird - wie bereits aufgeführt - einmal die Beeinflussung einer akuten Infektion mit Escherichia CoIi (108) bei Mäusen durch ein Immunstiirtulans aus der Reihe'der Verbindungen der: allgemeinen Formel I .(z;B. 1-Ally1-2-cyanaziridin(B)) bei gleichzeitiger Gabe subtherapeutischer Dosen von Chloramphenicol (A) herangezogen.
VersuchsanOrdnung
Je 20 weibliche erwachsene NMRI-Mäuse (25 - 30 g) wurden am Tage 0 mit 1,0 χ 10 Keime/Tier (Escherichia CoIi, 108) intr peritoneal infiziert. Es wurde wie folgt behandelt:
1. Gruppe 40 mg/kg A, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
2. Gruppe 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
3. Gruppe 40 mg/kg A + 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
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4. Gruppe
mg/kg A, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
5. Gruppe 3,3 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
6. Gruppe 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, oral gelöst in
0,5 %iger Tylose
7. Gruppe Kontrolle: Tylose
Ergebnis
% Überlebende
A B 1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag
nach Infektion
5. Tag 6. Tag
40 13,4 3,3 70 70 70 65 65 65
40 + 13,4 10 + 3,3 0 0 0 0 0 0
10 Kontrolle 100 100 100 100 100 100
15 15 15 15 15 15
10 10 10 10 10 10
65 55 50 50 50 50
0 0 0 0 0 0
Zum anderen wurden im Leukozytose -Screening der Anstieg der Leukocyten nach oraler Zugabe von Verbindungen der allgemeinen Formel I ermittelt.
Versuchsprotokoll
Je 10 weibliche erwachsene Sprague-Dawley-Ratten wurde nach Nüchternsetzung aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut
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entnommen und die Leukozyten mit Hilfe eines Coulter Counters gezählt. Im Anschluß daran wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosierung von 200 mg/kg oral, in 0,5 %iger Tylose gelöst oder suspendiert, appliziert. 4 Tage später wurde, wiederum nach Nüchternsetzung über Nacht, aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen und die Leukozyten in bekannter Weise im Coulter Counter gezählt und die Mittelwerte mit Standardabweichung vom Hittelwert errechnet.
Ergebnis
Kontrolle 4. Tag Substanz 4. Tag
0. Tag 10,2 0. Tag 17,1
B 7,3 7,64 8,5 12,84
C 8,68 10,2 8,93 13,5
D 7,3 •10,2 8,0 14,3
E 7,3 8,5 8,0 16,2
F 7,9 7,0 6,7 10,4
G 6,49 7,5 7,55 8,5
H 7,01 7,37
A = Chloramphenicol
B =■ i-Allyl-2-cyanaziridin
C ■- 2-Cyan-l-methylaziridin
D = 2-Cyan-1-n-propylaziridin
E = 1-Benzyl-2-cyanaziridin
F = 3-(2-Cyanaziridin-i-yl)-acrolein
G = 3-(2-Cyanaziridin-i-yl)-acrylsäureethylester
H = 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2-cyanethylen
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Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung können außer den in den Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung verwendet werden:
2-Cyan-l-(2-methoxyethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-dimethylaminoethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3-methylmercaptopropyl)-aziridin, Kp = 110°C 2-Cyan-l-(2-methylsulfinylethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfonylethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-cyanethyl)-aziridin 1-(3-Chlorpropyl)-2-cyanaziridin l-(2-Acetamidoethyl)-2-cyanaziridin l-(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(2-carbamoylethyl)-aziridin 2-Cyan-l-phenethyl-aziridin, KpQ 05= 124°C 2-Gyan-l-(2-phenoxyethyl)-aziridin 2-Cyan-l- (prop-i-enyl)-aziridin 2-Cyan-l-cinnamyl-aziridin 2-Cyan-l-(prop-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-l-(but-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-lr(but«3-inyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(cyclohept-2-enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(cyclohept-3-enyl)-aziridin 1-(Norborn-2-yl)-2-cyanaziridin l-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(tetrahydropyran-4-yl)-raziridin, Fp. 74 - 76°C 2-Cyan-l-(thian-3-yl )-aziridin 2-Cyan-l-tetrahydrofurfuryl-aziridin 2-Cyan-l-(2-chlorbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-aziridin 2-Cyan-l-( .2,2,2-trichlorethyl) -aziridin 2-Cyan-lr(3-trifluormethylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3,4-methylendioxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3-carbethoxy-2-methylbenzyl)-aziridin, Fp. 40 - 43°C, 2-Cyan-l-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin KPofoi=168"170 C
2-Cyan-l-(2,2,2-trifluorethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-nitroethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(l-naphthylmethyl)-aziridin l-Benzyl-aziridin-2-carbonsaeure
Ο3Οθύ*8/Ο1 2
3Ö
-M-i-Allyl-Z-Cyan-S-phenyl-aziridin 2-Cyan-l-(pent-3-enyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2~me thy !.cyclohexyl )-aziridin 2-Cyan-l-(4-niethoxycyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(pyrimidin-2-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-pheny!benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfinyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfonyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin ^-Cyan-l-Cj-carbamoylbenzyl^-aziridin l-(4-Acetylbenzyl)-2-cyanaziridin 1-(2-Acetamido-5-methylbenzyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(3f-4f 5-trimethoxybenzyl.)-aziridin 2-Cyan-l-(naphth-l-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(thiazol-2-yl)-aziridin S-2-[(-)-2-Oyan.-l-aziridin]-propionsaeuremethylester R-2-[(+)-2-Cyan-l-aziridin]-propionsaeuremethyle ster R-2-[(-)-2-Cyan-l-aziridin]-propionsaeuremethylester, Fp. 91°C (+)—l-Allyl-2-cyanaziridin (-)-l-Allyi-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(3-morpholinopropyl)-aziridin
2-Cyan-l-(2-rpyrro.lidinoethyl)-aziridin - 2-Cyan-l-[3-(2-methylpiperidino)-piropyl]»'aziridin 2-Cyan-l-( 2-^a-furoylaminoethyl )-aziridin 2-Cyan-l-(4-!inethylsulfonamidobenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-'Phenoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-chlorethyl)-aziridin, Kp0^ = 74°C Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemaessen Verbindungen verwendet werden koennen. Sie sollen jedoch keine Einsehraenkung des a Erfindungsgegenstandes darstellen.
Die Struktur aller in den- nachfolgenden Beispielen beschriebenen Substanzen sind durch Mikroverbrennungsanalyse, NMR- und Massenspektrum gesichert.
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Sb
Beispiel 1 l-Allyl-2-cyanaziridin
Zu 66 g 2-Bromacrylnitril in 250 ml Toluol tropft man unter Ruehren bei O0C eine Loesung von 28.5 g Allylamin und 51 S Triethylamin in 250 ml Toluol zu. Anschliessend laesst man 3 Tage bei Zimmertemperatur ruehren, saugt ab, engt das Piltrat ein, nimmt den Rueckstand in Ether auf, extrahiert einmal mit eiskalter, verduennter Salzsaeure, waescht mit Eiswasser neutral und gibt diese loesung ueber 4OO g desaktiviertes Aluminiumoxid. Nach dem Einengen wird dann zweimal destilliert.
Ausbeute: 28.6 g = 53 #; Kp012: 53-55°C
In analoger V/eise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit den entsprechenden Aminen die folgenden literaturbekannten Verbindungen:
a) 2-Cyan-l-methylaziridin (Kp11: 53-540C)
b) 2-Cyan-l-n-propylaziridin (Kp15S 80-820C)
c) 2-Cyan-l-isopropylaziridin (Kp15: 53-550C)
d) 2-Cyan-l-n-pentylaziridin (Kp0,3: 50-520C)
e) l,6-Bis-(2-cyanaziridin-l-yl)-hexan (Fp.: 64-660C)
f) l-Benzyl-2-cyanaziridin (Kp0,05: 1O3-1O5°C)
g) 2-Cyan-l-cyclohexylaziridin (Kp0n: 93-940C)
Die Verbindungen a-f sind bei GUlIDERMANIi et al., Chem.. Ber. 105t 312 (I972) und g ist bei VAGNER-JAUREGG HeIv. Chim. Acta £±, 1237 (1961) beschrieben.
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■ " * ~ 2833988
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit den entsprechenden Aminen und anschliessender Reinigung ueber eine Kieselgel- und/oder desaktivierte Aluminiumoxidsaeule die folgenden Verbindungen:
h) 2-Cyan-l-(2-hydroxyethyl)-aziridin oeliges Produkt} Ausbeute: 31.1 $
i) 5-(2-Cyanaziridin-l-yl)-ipropionsaeureethylester Kp0 M5: 1050Cj Ausbeute: 33 fo (hierbei wurde Bioxan als Loesungsmittel verwendet)
k) 2-Cyan-l-(4-hydroxybenzyl)-aziridin Pp.: 112-1140C; Ausbeute: 37 fo , (hierbei wurde Ethanol als Loesungsmittel verwendet)
l) S-2-r(+)-2-Cyan-l-aziridin1-pro-pionsaeuremethylester Pp, 88-910C aus Biisopropylether; [oc]^ : +99.4° c = 1 [Methanol]
m) 2-Cyan-l-(cyclohex-l-enylmethyl)-aziridin Kp0,01: 1O3-1O5°C; Ausbeute: 42.9 fo
n) 2-Cyan-l-(2-thenyl)-aziridin Kp0 M: 90-920C; Ausbeute: 20 fo (Reaktionsdauer: 10 Tage)
o) 2-Cyan-l-(2-fury!methyl)-aziridin Kp0M: 100-1010C; Ausbeute: 8.1$ (Reaktionsdauer: 10 Tage)
p) 2-Cyan-l-(2-methylallyl)-aziridin Kp0 M: 36-380C; Ausbeute: I6.4 fo
q.) l-(l-Adamantyl)-2-cyanaziridin Pp.: 62-640C; Ausbeute: 51.8 fo (hierbei wurde Dioxan als Loesungsmittel verwendet)
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Beispiel 2
1-Tert.-butyl-2-cyanaziridin
6.0 g 2-Brom-3-tert.-butylamino-propionitril-hydrobromid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit tert.-Butylamin; Fp. 188-1900C) werden in 50 ml Methanol geloest und mit 25 ml Triethanolamin 4 h unter Rueckfluss erhitzt. Die Loesung wird dann eingeengt, mit 2 N Schwefelsaeure neutralisiert, mit Ether extrahiert, die gesammelten Etherfraktionen getrocknet und eingeengt. Anschliessend wird destilliert.
Ausbeute? 1.2 g = 39.5 %', Kp0 ,2 : 52-540C
Fp.: 53-54°C
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von
a) 2-Brom-3-n~Pen^yl^ino~Pr°pi°nii;ril-J:iyd-rochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Ditrompropionitril mit n-Pentylamin; Fp. 133-135°C) mit Triethanolamin das 2-Cyan-l-n-pentylaziridin. Kp0 »3 i 50-520C; Ausbeute: 43 <fo
b) 2-Brom-3-(carbethoxymethylamino)-propionitril-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Mbrompropionitril mit Glycinethylester; Fp. 70-750C) mit Triethanolamin den 2-0yan-l-aziridinessigsaeureethylester.
Kp0 M: 88-900C; Ausbeute: 34 /^
c) 2-Brom-3-[(l-carbomethoxyethyl)-amino]-propionitril (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit L-Alaninmethylester; oelige Substanz) mit Triethylamin den S-2-f(+)-2-Cyan-l aziridinl-propionsaeuremethylester.
2 0 Fp„ 88-910C aus Diisopropylether; [cc] = +99.4° c = 1 [Methanol]
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Beispiel 5 l-Allyl-2-cyanaziridin
Man loest 4« 2 g liatriumbicarbonat in 30 ml Ethanol/l5 ml Wasser, gibt 3,4 g 2-Cyanaziridin und tropfenweise 8.4 S frisch destilliertes Allyliodid zu und laesst 72 h bei Zimmertemperatur ruehren. Die loesung wird dann am Eotationsverdampfer eingeengt, der Rueokstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ether abgezogen und der Rueckstand ueber eine Kieselgelsaeule getrennt (Pliessmittel: Ether/Ligroin = 2/1).. Das rohe l-Allyl-2-cyanaziridin wird anschliessend noch destilliert. Ausbeute: 1.24 S = 23 P, Kp0 ,2 : 53-55°C
Beispiel 4 2«-Cyan-l-phenylaziridin
Eine Mischung aus 11.65 g Phenylazid und 18 g Acrylnitril laesst man 9 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehen. Ueberschuessiges Acrylnitril wird dann im Vakuum abgezogen und das als Zwischenprodukt anfallende 4-Cyan-l-phenyl-triazolin(2) (eine Probe wurde mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht; Pp. 87-910C) in 80 ml Toluol geloest und 40 min auf 1000C erhitzt (Stickstoffentwicklung). Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Eueckstand destilliert» Ausbeute: 5-9 g - 42 fc, Kp0 M : 109-1110C
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VIO
Beispiel 5 5-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrolein
Zu 4·6 g Propargylaldehyd gibt man unter Kuehlung tropfenweise 5.78 g 2-Cyanaziridin. Man laesst dann ueber Nacht bei 2O0C ruehren, nimmt das dunkle OeI in 500 ml Ethanol auf, behandelt die Loesung mit Aktivkohle, filtriert und engt bis. auf 50 ml ein.. Beim Kuehlen mit Eis faellt das gewuenschte Produkt aus und wird mit Ethanol/Ether gewaschen.
Ausbeute: 4.2 g = 41 ?<», Fp.: 57-580C
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit
a) Acetylendicarbonsaeuredimethylester den 3-(2-Cyanaziridin-l-yl)- ■ fumarsaeuredimethylester.
Pp.: 127-1280C aus Ethanol; Ausbeute: 11 $>
.b) Propiolsaeureethylester den 5-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrylsaeureethylester.
Oelige Substanz ueber Kieseigelsaeule gereinigt; Ausbeute: 24 %
Beispiel 6 l-Phen7/"l-l-^(2-cyanaziridin-l-yl)-2-cyanethylen
Man loest 2,7 g l-Phenyl-l-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-cyanethylen und 5-0 g Triphenylphosphin in einer Mischung aus 400 ml abs. Methylenchlorid, 1.76 g Triethylamin und 1.2 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff und laesst unter Rueckfluss ruehren. Die Entwaesserungsreaktion wird duennschichtchromatographisch verfolgt* Nach Einengen reinigt man den Hueckstand an einer Kieseigelsaeule mit einem Elutionsgemisch Chloroform/Aceton/Cyclohexan 5*5*1· Die gewuenschte Fraktion wird mit Ligroin kristallin.
Ausbeute: 0.7 g = 23.5 fa Fp.: 95°C (aus Ether)
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a) in analoger Weise erhält man aus 1-(2-Carbamoyl-aziridin-1-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-i-en das
1-(2-Cyan-aziridin-i-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-i-en. Nach Reinigung an der Kieselgelsäule Fp.: 101 - 104 C Ausbeute: 54,5 % d. Th.
Beispiel 7 l-(2-Carbamoyla2iridin-l-yl)-l-(-D-methoxycarbonyl-phenyl)-ethylen
2·7 g p-Methoxycarbonyl-acetophenon und 1.03 S 2-Cyanaziridin werden vermischt und nach Zugabe von 1.05 ml Triethylamin 3 h bei 60°C geruehrt. Nach Abkuehlen ruehrt man mit Ether aus. Der Rueckstand wird mit einem Gemisch aus Chloroform-Methanol 9*1 kristallin. Ausbeute: 0.9 g = 24 jij Pp. 14O-141°C Z.
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Cyanazirid.in mit
a) Acetophenon das l-Phenyl-l-(2-carbamoylazirid.in-l-yl)-ethylen Pp.: 93-960C; Ausbeute: 16 </o
b) ctf -Cyanacetophenon das l-Phenyl-l-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-cyanethylen
Pp.ί 164-1670C (aus Essigester); Ausbeute: 84.5 %
c) Cyclohexanon-2-carbonsaeureethylester das 1- (2-Carbamoyl-aziridin-1-yl)-^-carbethoxy-cyclohex-i-en Pp. 168-17O0C; Ausbeute: 17 %
(Reaktionszeit 70 h; wird durch Verreiben mit Essigsaeureethylester kristallin.)
d) 1-Methylpiperidon(4) das 4-(2-Carbamoylaziridin-l-yl)-l-methyl-5,4-dehydropj-peridin
Pp.: 149-1500C; Ausbeute: 12 <f0
(Reaktionszeit 24 h; wird durch Verreiben mit Isopropanol kristallin.)
030008/0120
2833988
l-Allyl-2-cyan-3-methylaziridin
I3.4 g Crotonitril werden bei Zimmertemperatur innerhalb von 2 h mit 32 g Brom versetzt und die Loesung dann bis zur Entfaerbung auf 3O0C erwaermt. Man verduennt mit 100 ml Ether, kuehlt auf O0C, tropft eine Loesung von 20.2 g- Triethylamin in 50 ml Ether' zu und laesst 1 h bei O0C nachrufihren. Zu der Suspension gibt man bei O0G eine Mischung von 20.2 g Triethylamin und 11.4 g Allylamin in 100 ml Ether und laesst 4 Tage bei Zimmertemperatur ruehren. Der. Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und die getrocknete Etherloesung ueber 250 g desaktiviertes Alumminiumoxid gegeben. Anschliessend engt man ein und fraktioniert. Ausbeute: 10.3 g = 42.2 56 Kp0 M : 55-57°G
Beispiel 9 l-Benzylaziridin-2-carbonsaeureethylester
Zu 52 g 2,3-Hibrompropionsaeureethylester in 250 ml Toluol gibt man unter Ruehren bei O0C 55.3 ml Triethylamin und nach 2 h eine Loesung von 21.4 g Benzylamin in 250 ml Toluol. Anschliessend laesst man 3 Tage bei Zimmertemperatur weiterruehren, schuettelt die Suspension mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase, engt ein, nimmt den Rueckstand in Ether auf und gibt die Loesung ueber 4OO g desaktiviertes Alumminiumoxid. Dann wird eingeengt und fraktioniert. Ausbeute: 3O.7 g * 75 <fo Kp0103: 98-1010C
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionsaeureethylester mit
a) Methylamin den
l-Methylaziridin-2-carbonsaeureethylester Kp18: 70-720C Ausbeute: 40$
b) Allylamin den
l-Allylaziridin-2-carbonsaeureethylester Kp12: 91-920C Ausbeute: 24$
Q3ÜQ08/Q120
2833988
Beispiel 10 2-Cyan-l-methylaziridin
5.0 s l-(2-Cyanethyl)-l-methyl-2,2,2-trimethylhydraziniumiodid (Pp.: 125-13O°C) erhitzt man 12 h in einer Ioesung von 0.2 g Natriummethylat in 30 ml Methanol auf 4O0C. Vaehrend der Reaktion wird Trimethylamin frei. Anschlieasend engt man ein, gibt den Rueckstand ueber eine Kieseigelsaeule (Fliessmittel: Aceton/Toluol = l:l) und destilliert das Rohprodukt zweimal.
Ausbeute: 0.35 S - 23 <fo ' Kp11: 53-540C
Beispiel 11 ;;
Analog Beispiel ^L erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit
a) 2-Methylmercaptobenzylamin das
2-Cyan~l-(2-methylmeroaptobenzyl)-aziridin oeliges Produkt; Ausbeute: 54 f°
k) 3»4-Biniethoxybenzylamin das
2-Cyan-l-(3»4-dimethoxybenzyl)-aziridin oeliges Produkt; Ausbeute: 25 fo
c) 4-Methylbenzylamin das
2-0yan-l-(4-methylbenzyl)-aziridin
Kp0 t05 : 113-1150C; AuBbeutes 23 f°
d) Cyclopropylamin das
2-Cyan-l-cyclo'pro-pyl-aziridin
5S 700C; Ausbeute: 22 $
030008/0120
ν»
e) 2-Methyl-3-carbethoxy-benzylamin das 2-Cyan-1-^-methyl-S-carbethoxy-benzyl)-aziridin Kp0 01 = 168 - 170°C; Fp. 40 - 430C;' Ausbeute: 20 % d.Th.
f) 2- Chlorethylamin-hydrochlorid das 1-(2-Chlorethyl)-2-cyan-aziridin (Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet) Kpn 1 = 74°C; Ausbeute: 5,1 %
g) 4-Amino-tetrahydropyran das
1_(4-Tetrahydropyranyl)-2-cyan-aziridin (Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet) Fp. 74 - 76°C; Ausbeute: 13,2 %
h) 2-Methoxyethylamin das 2-Cyan-1'-' (2-methoxy-ethyl) -az ir idin Kpn 0 = 80°C; Ausbeute 17,5 %
i) 2-Phenoxyethylamin das 2-Cyan~1 - (2-phenoxy-:ethyl) -aziridin Kpn 05 = 115°C; Ausbeute: 38,8 %
Beispiel 12 l-Benzylaziridin-2-carboxamia
°·7 e l-Benzylaziridin-2-carbonsaeureethyleater ruehrt man 16 h bei Zimmertemperatur in 10 ml konz. Ammoniak, Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Ausbeute: 0.45 g-A 75 1°% Fp. 114-1160C
030Ü08/0120

Claims (6)

2333986 Patentansprüche
1. Verwendung von N-substituierten Aziridin-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I bzw. ihren pharmakologisch unbedenklichen Salzen
(D,
in der
X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
R einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl- - sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbonylamino- oder TJreidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Oxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl- oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
030008/0120
2833938
R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll,
zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung.
2. N-substituierte Aziridin-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I1 bzw. ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze
in der
X eine- Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine .gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt
sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-,. Acyloxy-j, Alkoxycarbonylamino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Oxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl- oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetaryl-gruppe
Ö3QÖOS/G120
jevexlB gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl^ Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll,
wobei für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R = Wasserstoff bedeuten,.R1 nicht eine unsubstituierte
Alkylgruppe,' eine durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substiuierte Alkylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Fall, daß Ii eine Carbamoylgruppe und R^ Wasserstoff bedeuten, Rr nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzy!gruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycar-bonylgruppe und R. der Phenylrest ist, R1 nicht Isopropyl, . Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch. p-Chlor substituierter Benzylrest und für R- Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder p-Methoxy substituierte Benzylrest sein darf.
3. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aziridin-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I1 bzw. ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze
(I'), R1
in der
X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
030008/0120
- γι -
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Hitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, ITitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-G-ruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt
sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxy- carbonylamino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einengegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Oxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit J-IO Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-5 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl- oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-^.Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acylo.xy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-
4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll,
wobei für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R = Wasserstoff bedeuten, R1 nicht eine unsubstituierte
AlRy!gruppe,' eine durch" Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, PKenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substiuierte Alkylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Fall, daß X eine Carbamoylgruppe und R1 Wasserstoff bedeuten, R' nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 der Phenylrest ist, R' nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch. p-Chlor substituierter Benzylrest und für R. Methyl, nicht der Benzyl, p-chlor oder p-Methoxy substituierte Benzylrest sein darf,
030008/0120
dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Verfahren
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (il)
HaI2
R1-CH - C-X ι ι HaI1 L
(II),
in der H1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, HaI1 und HaI2 Chlor oder Brom sind, L Wasserstoff bedeutet, wobei HaI1 und L zusammen auch ein Valenzstrich sein koennen, mit einem Amin der allgemeinen Formel (ill ')
R-NH5
(III ') ,
in der R1die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (iV*)oder deren Salze
R1-CH-CH-X
HN
R1
bzw«
R1 -CH-CH-X HN R'
(IV),
in der X, R1 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und M Chlor, Brom oder die Gruppe A-Z bedeuten soll, wobei A Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder eine zusammen mit Sauerstoff bzw. Schwefel leicht eliminierbare Gruppierung darstellen soll, mit einem M-H-abspaltenden Reagenz behandelt
030008/0120
oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (ν)
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI')
R-Y (VI1),
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hai oder den Rest -0-SO2-OR darstellt^ wobei Hai Chlor, Brom oder Iod sein soll, umsetzt
oder
d) ein Azid der allgemeinen Formel (VII ')
R-N3 . (VII ') ,
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Viii)
R1-CH=CH-X (VIII),
030008/0120
2833996
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei als Zwischenstufe ein Triazolin der allgemeinen Formel (IX1)
in der R\ R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, entstehen kann, das durch Thermolyse oder Photolyse unter Stickstoffabspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann
oder
e) ein Epoxid der allgemeinen Formel (x)
\n/
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (ill1) umsetzt
oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
1 \H/ (ν),
030008/0120
-M-
28339S6
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xl)
(Xl),
in der T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsaeureester-Gruppe und U eine Aldehyd- oder Carbonsaeureester-Gruppierung darstellen soll, umsetzt
oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel· (XIl)
0
B-C-D (XIl)*
in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenylgruppe, D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeuten soll, wobei.B und D zusammen einen gegebenenfalls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen Ring darstellen koennen, umsetzt
030008/0120
5)
- 4-2 -
oder
h) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (XIII')
II Il
0 0
in der E1, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Thermolyse unterwirft
oder
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV1)
G G
R1-CH-CH-X . bzw„. R1-CH-CH-X ' (XIV1)
3 !
R' E R' E
, in der R1, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und G Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine Trialkylaminogruppe oder einen Arylsulfonsaeureesterrest bedeuten, wobei Hai Chlor oder Brom ist9 mit einem E-G-abspaltenden Reagenz behandelt, wobei man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel i' nachtraeglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel Is umwandelt, sowie gewuen;schtenfalls die 'Verbindungen der allgemeinen Formel Is in ihre pharmakologisch. unbedenklichen Salze ueberfuehrt.
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4. Verwendung von N-substituierten Aziridin-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I1 bzw. ihren pharmakologisch unbedenklichen Salzen
R1
in der
X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgrttppe,
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Malkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acylr, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, AlkyLsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-G-ruppen, die gegebeneafalls ueberbrueckt
sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbonylamino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Oxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl- oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro.-, Cyano-, Acyl-, Alky-lmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
030 0 08/0120
_ 44 -
R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll,
wobei für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 = Wasserstoff bedeuten, R1 nicht eine unsubstituierte Alkylgruppe, eine durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substituierte Alkylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Fall, daß X eine Carbamoylgruppe und R1 Wasserstoff bedeuten-, R1 nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 der Phenylrest ist, R1 nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch p-Chlor substituierter Benzylrest und für R1 Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder p-Methoxy substituierte Benzylrest sein darf,
zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung.
5. Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoff der allgemeinen Formel I und übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe enthält.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet f daß es neben einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen ein Chemotherapeuticum enthält.
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DE19782833986 1978-08-03 1978-08-03 Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten Granted DE2833986A1 (de)

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