DD145267A5 - Verfahren zur herstellung n-substituierter aziridin-2-carbonsaeurederivate - Google Patents
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Description
Berlin, den 6. 12. 1979 AP O 07 P/ 214 711 55 917 18
Verfahren zur Herstellung von F-substituierten Aziridin-2-carbonsäurederivaten .-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aziridin^-carbonsäure-derivaten.
Die erfindungsgentäß hergestellten Verbindungen haben immunstimulierende Wirkung· Sie werden als Arzneimittel angewandt·
Es ist bekannt, daß Aziridine aufgrund ihrer Struktur und Eigenschaften zu den alkylierend wirkenden Verbindungen gehören wie z.B. Cyclophosphamid und N-Lo st-Verb indungen, die eine große Rolle in der Krebschemotherapie spielen. Leider tritt die Alkylierungsreaktion nicht selektiv mit den Bestandteilen der Krebszelle ein, so daß diese Verbindungen auf normale Zellen auch cancerogen wirken können. Eine Substitution mit einer CN-Gruppe in 2-Stellung des Aziridin-Rings zeigte nun, daß die Alkylierungsfähigkeit und damit auch die Toxizität verloren gingen.
In dem DD-PS 110 492 ist beschrieben, daß das 1-Carbamoyl-2-cyanaziridin bei intravenöser Applikation bei Satten einen starken Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten . :' . ' ':. · .: - . , ' - . . ·.: ;'' - 1a -
6. 12. 1979
C 07 D/ 214
bewirkt, während die Zahl der Erythrozyten nahezu unver-τ ändert bleibt. Ferner wird eine erhebliche Vermehrung der Antikörper bildenden Milzzellen beobachtet. Dieses Produkt ist daher als immunst iinulierendes Therapeutikum bei Bakterien- und Virus Infektionen verwendbar (DE-Patentanmelduhg P 25 28 460.0). Die geringe Stabilität dieser Substanz in Lösung und die vollständige Unwirksamkeit bei oraler Applikation erweisen sich jedoch als schwere Nachteile dieses Mittels.
Ziel der Erfindung .
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines immunstimulierenden Therapeutikums, das bei gleicher oder gesteigerter Wirksamkeit und geringer Toxizitat keine nennenswerten Nebenwirkungen zeigt, stabiler ist und sich einfacher, bevorzugt oral, applizieren läßt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde* neue N-substituiert e Aziridin-2-carbonsäure-derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden·
Es wurde nun gefunden, daß eine Klasse von am Ringstickstoffatom durch Alkyl- oder Arylgruppen substituierten Aziridin-2-carbonsäurederivaten die gewünschten Eigenschaften aufweisen.
Erfindungsgemäß werden am Ringstickstoffatom substituierte Aziridin -2 -carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
AP C 07 D/ 214 55 917 18
214 711 -3-
(I) bzw. deren pharmakologisch verträglichen Salze hergestellt
CD,
ia der '. ' -. '.·. . ; .; .-;. ,· " ].,. . ; -' ' .
X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxy carbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Garbamoylgruppe,
R| einen geradkettig en oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercaptο-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, ITitril, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls überbrückt sein können, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-» Acyloxy-, Alkoxycarbonylamino- oder Ureidogruppe; substituiert sein kann, einen gegenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyoarbonyl- oder Oxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit. 3-10 Kohlenstoff at omen, der-gegebenen-
-3—
214 71t
-Mr-
falls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen 'Aryl- oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-,. Alkyl sulfonyl-·, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den: Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
R1 Wasserstoff oder· ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll,
zur Herstellung von Arzneimitteln mit immun stimuli er end er · Wirkung.
Diese Immunstimulation wurde nachgewiesen durch
1. Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten nach oraler und intravenoeser Applikation der obenerwaehnten Substanzen,
2. durch Erhoehung der Lymphozytentransformation, gemessen mit Hilfe des Einbaus von radioaktiv-markiertem Thymidin in Humanlymphoayten nach Inkubation ' mit den obenerwaehnten Substanzen
und (K. Resell in "Praxis der Imnunolcgie", Herausgeber: K.O. Vorlaender, Thieme-Verlag, Stuttgart 1976)
3· mit Hilfe einer tierexperimentellen Infektion bei Maeusen, bei denen gezeigt werden konnte, dass die zusaetzliche Applikation der obenerwaehnten Substanzen zu einem bekannten bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeuticum, z.B. Chloramphenicol, einen deutlicheren therapeutischen Effekt zeigt, als die alleinige Applikation des bakteriostatischen Chemotherapeuticums, z.B. des Chloranmhenicols.
2-1.4 7f I
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die zusätzlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I und geeigneten Trägerstoffen ein Chemotherapeutikum enthalten, wobei unter Chemotherapeutika in der Regel Substanzen mit antimikrobieller Wirkung, z.B.. aus der Gruppe der Penicilline, Cephalophosphorine zu verstehen sind, jedoch auch Verbindungen aus der Gruppe der Nitrofurane. Der synergistis"che Effekt zeigt sich z.B. bei einer Arzneimitte !kombination, die ein Immunstimulans aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I und das bakteriostatisch wirkende Chemotherapeutikum Chloramphenicol enthält.
Gegenstand der Erfindung sind auch sämtliche stereoisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel I, die z.B. aufgrund asymetrischer Kohlenstoffatome oder cis-trans-Isomerie anfallen, wobei die Trennung der stereoisomeren Formen nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen wird, sowie ihre Verwendung als Immun stimulant ien.
Unter Alkyl ist, wenn nicht gesondert angegeben, fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, N-Alkylamino, Alkylmercapto, Alkyl 3ulfinyl, Alkyl sulfonyl, eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 1-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Torzugsweise findet die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, neo-Pentyl- und n-Hexylgruppe Verwendung. Die Alkylketten koennen gegebenenfalls durch Halogene, wie z.B. Chloi; einen Hydroxy-, Nitro- oder Cyanorest substituiert sein. Als weitere Substituenten finden Aminoreste, vorzugsweise der Uimethylamino- und 2-Cyan-aziridin-l-ylrest, Acylaminoreste, wie z.B. Porjjsamido-, Acetamido- und Benzamidoreste, ein Carbamoyl-, Carbalkoxy- oder Alkoxyrest Verwendung.
Unter einem ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest sind Reste mit 3-8, vorzugsweise 3~5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei die Doppel- oder Dreifachbindungen an einer beliebigen Stelle der ungesaettigten' Kette stehen koennen, insbesondere der Vinyl-, Allyl-, Methylallyl-, Crotyl-, 2-Methylpropenyl-, Propargyl-, 2-3utinyl-, 3-Btitinyl- und 3-Pentenylrest. . :
./
214 Fi!
Als Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl sind Reste mit 3 - 10 Kohlenstoff atomen, insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, der Cyclohexyl-, der Cyciohexenyl-, der Cycloheptenylrest, der: 3,6-Dioxo-1,4-cyclohexadienyl-Rest sowie mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen überbrückte Cycloalkylgruppierungen, wie z.B. der Norbonyl- und Adamantylrest anzusehen. Die durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylreste sind vorzugsweise der Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, der Thianyl-, der gegebenenfalls substituierte Piperidinyl-/ Morpholinyl- und Pyrrolidinyl-,. der N-Methyl-3,4-dehydropiperidinyl- sowie der N-Methylpiperazinylrest.
Als Arylreste sind fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B. Aryloxy, Arylthiq aromatische carbocyclische Reste, bevorzugt der Phenyl-, Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthreiiyl- χχαά. Fluorenylrest anzusehen. . . , . .
Unter Hetaryl versteht man 5- bis 6-gliedrige aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie z.B. O, S, alkyliertes N, acyliertes N, die mit. einem oder zwei Benzolringen, oder einem weiteren aromatischen Heteroeyelus kondensiert sein koennen. Bevorzugt sind der Pyridyl-, Chinolyl-, Furyl-, Thienyl-, Benzofuryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, s-Triazolyl-, s-Triazinyl- und der Purinylrest.
Halogen soll Fluor, Chlor und Brom sein.
Unter Acyl sind fuer sich allein oder in Kombination', wie z.B. Acyloxy Saeurereste von organischen Carbonsaeuren. und SuIforisaeuren anzusehen, bevorzugt sind der Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Furoyl-, sowie der Tosyl-· und Methylsulfonylrest.
Die Aryl-i bzw. Hetaryl gruppe kann in allen Fäellen durch die aufgefuehrten Substituenten ein- oder mehrfach substiiniiert sein.
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Die Carbamoyl-Gruppe des Substitueiiten X kann gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Acyl-Gruppen substituiert sein. .
Die Verbinungen der allgemeinen Formel I, in der R. = Wasserstoff, Methyl oder Phenyl und X = eine CN- oder Alkoxycarbonyl-Grüppe bedeuten, sind zum Teil literaturbekannte Verbindungen. So sind beispielsweise die niederen N-Alkyl-2-cyanaziridine, deren Alkyl-Gruppe unsubstituiert ist, das- i-Benzyl-2-cyan-aziridin etc. in Chem. Ber. 105, S. 312 - 315 (Gundermann et al.) beschrieben. Andere Verbindungen sind in der DE-OS 25 30 960 aufgeführt. Alle bekannten Verbindungen sind als Zwischenprodukte publiziert, jedoch, ohne Angabe einer pharmakologischen Wirksamkeit, so daß es überraschend war, daß diese Verbindungen auch immunstimulierend wirken. ·
Gegenstand der Erfindung sind nun auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 sowie deren pharmakologisch. verträgliche . Salze
R·
in der
X .eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl.- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt
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sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthiο-, Acyloxy-, Alkoxycarbonylamino— oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-cder Qxogruppen substituierten,, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl- oder Eetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercaptρ-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, . Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und
R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder der .. ; Phenylrest sein soll,
wobei für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 = Wasserstoff bedeuten, R1 nicht eine unsubstituierte Alkylgruppe,' eine durch Hydroxy, Alkoxy, DialRylamino,: Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substiuierte Alkylgruppe, eine durch. Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine. Cycloalkylgruppe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-, Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest .
und für den Fall, daß X eine Carbamoy!gruppe und R1 Wasserstoff bedeuten, R1 nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 der Phenylrest ist, R' nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch p-Chlor substituierter Benzylrest und für R. Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder p-Metnoxy substituierte Benzylrest sein darf.
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Erf indungsgemäße neue Verbindungen der allgemeinen Formel I1· sind insbesondere
2-Cyan-1-(2-methylsulfinylethyl)-aziridin 2^Cyan-1-(2-cyanethyl)-aziridin 1-(3-Chlorpropyl)-2-cyanaziridin 1-(2-Acet amidoethyl)-2-cyanaziridin 1-(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-1 -(2-carbamoylethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(but-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(eyelohept-2-eny!methyl)-aziridin 2-Cyan-1-(cyclohept-3-enyl)-aziridin 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-1 -(thian-3-yl)Taziridin 2-Cyan-1-(2,2,2-trichlorethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-T-(2,2,2-trifluorethyl)-aziridin 2-Cy'an-1 - (2-nitroethyl) -azsiridin 2-Cyan-1 -(1-naphthy!methyl)-aziridin 1-Benzyl-aziridin-2-car bonsäure 1-Allyl-2-cyan-3-phenyl-aziridin
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2-Cyan-l-(pent-3-enyl)-aziridin 2-Cyaii-l-(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyaa-l-(2-niethyloyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-niethoxycyclohexyl)-a2:iridin 2-Cyan-l-(pyriinidin-2-yl)-aziridin 2-Cyaa-l-( 4-piienyl"benayl )-aziridin
2-Cyan-l-(2-methyl3ulfinyl-benzyl)-aziridin 2-Cyaii-l-(2-methylsulfonyl-'benzyl)~aziridin
2-Cyaa-l-(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3-carbamoylbenzyl)-aziridin
l-(4-£cetylbenzyl)-2-cyanaziridIn · ·
l-(2-lcetamido-5-inethylbenzyl)-2-cyanaziridin
2-Cyan-l-(3»4)5-trimethoxybenzyl)-aziridin 2-Cyaa-l-(naphth-l-yl)-aziridin 2-CyaLa-l-(thiazol-2-yl)-aziridin .
2-Cyan-l-aziridin-propionsäuremethylester 1-Allyl-2-cyanaziridin
2-Cyan-l-(3-morpholinopropyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-pyrrolidinoethyl)-aziridin
2-Cyan-l-[3-(2-methylpiperidino)-propyl]-aziridin
2-Cyan-l-(2-a-furoylaminoethyl)-aziridin
2-Cyan-l-(4-mei:hylsulfonamidobenzyl)-aziridin
2-Cyan-l-(4-ph.enoxybenzyl)-aziridin
3- {2-CyaraziridirL-i -yl) -propionsäureethyTester
2-Cyan-1- (4-hydroxybenzyl) -azlridin
2-Cyan-l-Ccyclohex-1-eny!methyl) -aziridin
2-Cyan-l— (2- thenyl)-aziridin 2-Gyan-l~ (2-furylmeth.yl) -aziridin 2-Cyan-1-(2-methylallyl);-aziridin I-.CI-Adamantyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-i-aziridin-esaigsäureethylester 3- (2-CYan-aziridin-i-yl) -acrolein
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-ΛΛ -
B-il-Cyanaziridin-i-yl) -fumarsäuredimethylester
3- {2-Cyanaziridin-1 -yl) -acrylsäureethylester . 1 -Plienyl-1 - (2-cyanaziridin-1 -yl) -2-cyanethylen 1- (I-Carbamoylaziridin-I -yl) -1 - (p-methoxycarbonyl-
phesyl)-ethylen
t-Pkenyl-T-{2-carbamoylaziridin-i-yl)-ethylen 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2- ; cyanethylen
1- il-Carbamoyl-aziridin-i -yl) -2-carbethoxy-cyclohex-i -en
4- {2-Carbainoylaziridin-i -yl) -1 -methyl-3 , 4-dehydropiperidin 1-Ällyl-2-cyan-3-raethylaziridin i-Allylaziridin-2-carbonsäureethylester 2-Cfan-T-(2-methylmercaptobenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(3,4-diitiethoxybenzyl)-aziridin .
2-C^an-1-(4-methylbenzyl)-aziridin
1- {2-Cyan-aziridin-i -yl) -2-carbethoxy-cycloh.ex-i -en
deren pharmakologisch. verträglichen Salze sowie sämtlich.e stereo isomeren Formen dieser Verbindungen. .
1 JI ν;.. \
Verbindungen der allgemeinen Formel (l) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren darstellen, vorzugsweise, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (ll)
. 2
R1-CH - C-X . . (II),
ι * '
ι *
HaI1 L
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, HaI1 und HaI2 Chlor oder Brom sind, L Wasserstoff bedeutet, wobei HaI1 und 1 zusammen auch ein Valenzstrich sein koennen, mit einem Amin der allgemeinen Formel -(XIl)
R-M2 . (Ill),
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder deren Salze
R1-CH-CH-X bzw. R1-CH-CH-X
HN . -..'. · V. · HN
I ' . . ' I
R . . . : - . . : R
in der X, R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und M Chlor, Brom oder die Gruppe A-Z bedeuten soll, wobei A Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder eine zusammen mit Sauerstoff bzw. Schwefel leicht eliminierbare Gruppierung darstellen soll, mit einem M-H-abspalt enden Reagenz behandelt
214 711 ' .-« -
oder ο) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
• 5IT 7""X
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)
R-Y (VI),
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hai oder den Rest-0-S02-0R darstellt, wobei Hai Chlor, Brom oder Iod sein soll, umsetzt ,
oder d) ein Azid der allgemeinen Formel (YIl)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
R1-CH=CH-X (YIII),
214 711
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu eine: Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei als Zwischenstufe ein Triazolen der allgemeinen Formel (IX)
"in der E, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, entstehen kann,- das durch Thermolyse oder Photolyse unter Stickst off ab spaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann
; · oder. . . '. -. -. . . ': : e) ein Epozid der allgemeinen Formel (X)
An/
in der E1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (ill) umsetzt
oder ' ' '. '. ' ' ; ' . . ·
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
R1-T -T-X
An/ · (▼) .
.H / .. ' ' . '-
214 7t1
in der !£, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) ·
(Xl),
in der T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsaeureester-Gruppe und U eine Aldehyd- oder; Carbonsaeureester-Gruppierung darstellen soll, umsetzt
oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
\N/ 00/
in der H1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIl)
B-C-D (XII),
in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenylgruppe^ D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgrappe bedeuten soll, wobei B und D zusammen einen gegebenenfalls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen Ring darstellen koennen, umsetzt .
. > -Ί6 - . ; '. : .· :
." ' oder :·. ..· . ' . ' / . ' .. ' . . ' ' h) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel '(XIIl).
;_a ^W. τ,_τ!τ Λ · (XIII),
in der R, S1' und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Thermolyse "unterwirft
oder· . : -. ' ." . ' · ' i) eine Yerbindung der allgemeinen Formel (XIV)
H1-CH-CH-X bzw. E1-CH-CH-X (XIV),
ι ' . t ' .
-^•N\ - ^®\
R E R E
in der H, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und G Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine Trialkylaminogruppe oder einen Arylsulfonsaeureesterrest bedeuten, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem E-G-abspaltenden Reagenz behandelt, wobei man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nachtraeglich, in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, sowie gewuenschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze ueberfuehrt.
./
21:4 711
Das Verfahren a) zur Herstellung der Aziridinderivate der allgemeinen Formel I ist literaturbekannt (s. z.B. GUHDERMAIHT et al., Chem Ber. 105, 312 (1972) und WAGNSH-JAUEEGG, HeIv. Chim. Acta 4Λ, 1237 (l96l)). Bevorzugt werden hierbei inerte Loesungsmittel eingesetzt, wie z.B. Ether, Dioxan, Benzol,. Toluol u.a.t man kann jedoch auch niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol u.a. verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0° und 8O0C, vorzugsweise wird bei Zimmertemperatur gearbeitet. Die Reaktionszeit schwankt zwischen 3 k und 10 Tagen.
Bei Verfahren b) setzt man als M-H-abspaltendes Heagenz Basen ein, vor allem tert. Amine wie Triethylamin, Triethanolamin, Dicyclohexylethylamin .U.a». Hierbei kann man inerte Loesungsmittel wie Ether, Dioxan, Benzol oder Toluol aber auch sehr gut Alkohole wie Methanol oder Ethanol verwenden. Darueberhinaus finden in einigen Paellen vor allem Alkoholate wie Natriummethylat oder.Natriumethylat in dem entsprechenden Alkohol Anwendung. Bewaehrt hat sich, vor allem, wenn die Gruppe A-Z die OH-Gruppe bedeutet, als wässerabspaltendes Mittel Triphenylphosphin in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin, wobei dann in der Regel Methylenchlorid oder Chloroform als Loesungsmittel eingesetzt wird. Diese Wasserabspaltung gelingt jedoch auch mit Schwefelsaeure. Die Reaktionszeiten liegen bei Verfahren b) zwischen 3 und 24 h.
Die Alkylierungsreaktion bei Verfahren c) wird bevorzugt in Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol oder in Alkohol/Vasser-Gemischen in Gegenwart einer Base durchgefuehrt. Heben organischen Basen kann man sehr gut auch anorganische Basen, wie z.B. Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate als Saeureacceptoren einsetzen. Die Umsetzungen werden in der Regel bei Temperaturen von 20-60°C durchgefuehrt. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man gegebenenfalls Phasentransferkatalysatoren, wie z.B. Triethylbenzylammoniumchlorid, zusetzen.
Die Thermolyse der.' Triazocine bei Verfahren d) wird bei .80-1500C, vorzugsweise bei 100-1200C durchgefuehrt. Man kann ohne Loesungsmittel arbeiten und.die entstandenen Aziridinderivate durch : .: . . Destillation oder Umkristallisation reinigen. Ebensogut kann man jedoch auch ein Loesungsmittel verwenden, wobei sich inerte Loesungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol besonders bewaehrt haben. Photolysen werden in der Regel bei Zimmertemperatur in Loesung vorgenommen, wobei hier vor allem Benzol, Toluol oder auch Acetonitril verwendet werden. Die Photolysen koennen mit oder ohne Sensibilisatoren, wie z.B. Benzochinon oder Acetophenon durchgefuehrt werden (s. z.B. J. Am. Chem. Soc. 9_0, 988 (l?68)).
Bei Verfahren e) kann man ein Epoxid der allgemeinen Formel X mit Aminen der allgemeinen Formel III reagieren lassen und den dabei entstehenden Aminoalkohol wie bei Verfahren b) beschrieben zu einem Aziridinderivat der allgemeinen Formel I dehydratisieren. Man kann jedoch zur Umwandlung des Epoxids in ein Aziridin auch sehr gut Verbindungen wie R-N-P(O)(OAIk)2 ^ oder Ph3P=N-R einsetzen, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, Ph Phenyl und Alk niederes Alkyl wie Methyl oder Ethyl sein soll (s. Tetrahedron Letters 1975» 4ΟΟ3 bzw. Chem. Ber. 1£9_, 814 (1976)). .'....
Bei Verfahren f) und g) werden die Reaktionspartner in der Regel ohne Loesungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsprodukte muessen gegebenenfalls durch Saeulenchromatographie gereinigt werden.
Oxazolidinone der allgemeinen Formel XIII werden in der Regel ohne Loesungsmittel in Gegenwart von Basen, wie z.B. Triethanolamin oder Dicyclohexylethylamin thermolysiert, wobei das Reaktionsprodukt waehrend der Thermolyse destillativ entfernt wird. Die Thermolysetemperaturen liegen zwischen 170° und 2500C.
Bei Verfahren i) werden als E-G-abspaltende Reagenzien im Falle, dass G gleich Wasserstoff ist, bevorzugt Alkoholate wie Alkalimethylat oder Alkaliethylat in den entsprechenden Alkoholen eingesetzt. Man kann jedoch auch tert. Amine wie Triethylamin, Triethanolamin oder Dicyclohexylethylamin in Loesungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, Ether oder Dioxan verwenden. Fuer den Fall, dass G und E gleich Hai sind, kann man zur Abspaltung gaengige Enthalogenierungsmittel, vorzugsweise Zink oder Natrium, verwenden.
Die nachtraegliche Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I kann einerseits durch Umwandlung des Substituenten X geschehen. Hierbei koennen z.B. Verbindungen mit X = Alkoxycarbonyl durch Umsetzung mit Ammoniak in Verbindungen mit X= Carbamoyl ueberfuehrt werden, wobei diese wiederum mit Deiiydratisierungsmitteln in Verbindungen mit X = Nitril ueberfuehrt werden koennen. :
Verbindungen dex allgemeinen Formel I, in der X = Alkoxycarbonyl und Carbamoyl bedeuten, koennen daher auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X = Nitril bedeutet, verwendet werden.
\ ...
Die Umwandlung der Ester- in die Amid-Gruppierung laesst sich mit gasfoermigem Ammoniak in einem organischen Loesungsmittel, vorzugsweise in Methanol oder Ethanol, oder waessrigem Ammoniak bei o° bis +250C durchfuehren. Das gewuenschte Amid faellt aus oder wird aus dem Reaktionsgemisch z.B. durch Saeulenchromatographie isoliert.
Zur Umwandlung der Carbamoyl- in die Nitrilgruppe werden literaturbekannte Dehydratisierungsmittel eingesetzt, wobei vor allem das Gemisch aus Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin angewendet wird. Als Loesungsmittel nimmt man ueblicherweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid bzw. Chloroform oder aber auch Acetonitril. Das gewuenschte Nitril wird in der Regel durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
214 711 ' "-%.-
Die Umwandlung der 2-Alkoxycärbonyl-, 2-Carbamoyl- und 2-Cyanaziridin-Derivate in 2-Carboxylaziridine erfolgt in der Regel durch Verseifung nach in der Literatur beschriebenen Verfahren.
Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel mit iinmunstimulierender Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt, gegebenenfalls granuliert und beispielsweise zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt. Ebenso ist eine. Abfüllung der Mischung in Steckkapseln möglich. Unter Zugabe entsprechender Hilf sstoffe kann auch eine Lösung oder Suspension in Wasser, öl (z.B. Olivenöl) oder hochmolekularen Polymeren (z.B. Polyethylenglykol) hergestellt und zu Injektionslösungen, Weichgelatinekapseln, Saft oder Tropfen·verarbeitet werden.
Da der Wirkstoff säurelabil ist, werden die Zubereitungen entweder mit einem erst im alkalischen Dünndarmmilieu löslichen überzug versehen oder Hilfsstoffe (Antacida, z.B. Magnesiumoxid), welche in der Lage sind, die Magensäure auf pH-Wert oberhalb 6 abzustumpfen, in die Rezepturen eingearbeitet.
Als feste Trägerstoffe können z.B. Stärken bzw. Stärkederivate, Zucker, Zuckeralkohole, Cellulosen bzw. Cellulosederivate, Tenside, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren oder deren Salze, Gelatine, Agar-Agar, Kalziumphosphat, tierische und pflanzliche Fette oder Wachse und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole oder Polyvinylpyrrolidone) Verwendung finden. Sollen flüssige Wirkstoffe zu Tabletten oder Steckkapseln verarbeitet werden, können neben hochdisperser Kieselsäure auch Träger wie Phosphate, Carbonate und Oxide Verwendung finden*. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. :
711
Für Arzneimittelkombinationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit einem Chemotherapeutikum vorliegen, kommen im allgemeinen die gleichen galenischen Zubereitungsformen in Betracht wie für die oben aufgeführten Einzelsubstanzen. Die beiden Wirkstoffe, ein Immunstimulans sowie das Chemotherapeutics™, liegen in der Regel in der Zubereitungsiförm im Verhältnis 10 :1 bis 1 : 10 vor, wobei sich als vorteilhaft ein äquimolares Verhältnis der beiden Komponenten erwiesen hat.
Eine geeignete Zubereitung besteht aus 100 mg Chloramphenicol als Chemotherapeutikum und 33,3 mg i-Allyl-2-cyanaziridin sowie, geeigneten Trägerstoffen wie Stärke und wird in Form von 250 mg Tabletten hergestellt, die in der Regel zweimal pro Tag oral eingenommen werden.
Zum Nachweis der immunstimulierenden Wirkung wird - wie bereits aufgeführt - einmal die Beeinflussung.; einer akuten Infektion mit Escherichia CoIi (108) bei Mäusen durch, ein Immunstimulans aus der Reihe der Verbindungen der allgemeinen Formel Γ (z.B. l-Allyl-2-cyanaziridin(B)) bei gleichzeitiger Gabe subtherapeutischer Dosen von Chloramphenicol (A) herangezogen.
Versuchsanordnung
Je" 20 weibliche erwachsene NMRI-Mäuse (.25 - 30 g) wurden am Tage 0 mit 1,0 χ 10 Keime/Tier (Escherichia CoIi, 108) inti peritoneal infiziert. Es wurde wie folgt behandelt:
1. Gruppe 40 mg/kg A, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
2. Gruppe 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in 0, 5 %iger, Tylose
3. Gruppe 40 mg/kg A + 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
214 Hi
- 2g, -
4. Gruppe 10 mg/kg A, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose
5. Gruppe 3,3 mg/kg B, oral, gelöst in,0,5 %iger Tylose
6. Gruppe 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, oral gelöst in
0,5 %iger Tylose
7. Gruppe Kontrolle: Tylose
Ergebnis A.
% Überlebende
1.. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag nach. Infektion
5. Tag 6. Tag
| 40 | — | - | 70 | 70 | 70 | 65 | 65 | 65 |
| 13,4 | 3,3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 40 * 13,4 | + 3,3 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 10 | Kontrolle | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| - | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
| 10 | 65 | Ζ 55 | 50 | 50 | 50 | 50 | ||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Zum anderen wurden im Leukozytose -Screening der Anstieg der Leukocyten nach, oraler Zugabe von Verbindungen der allgemeinen Formel I ermittelt.
CTe 10 weibliche erwachsene Sprague-Dawley-Rafcten wurde nach Nüchternsetzung aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut
ir4 η
entnommen und die Leukozyten mit Hilfe eines Coulter Counters gezählt. Im Anschluß daran wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosierung von 200 mg/kg oral, in 0,5 %iger Tylose gelöst oder suspendiert, appliziert. 4 Tage später wurde, wiederum nach Nüchternsetzung über Nacht, aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen und die Leucozyten in bekannter Weise im Coulter Counter gezählt und die Mittelwerte mit Standardabweichung vom Mittelwert errechnet.
| Ergebnis | 0. Tag | 4. Tag | Beispiel |
| Substanz | 8,5 | 17,1 | 1 |
| B | 8,93 | 12,84 | 1 a> |
| C ' ' ' | 8,0 | 13,5 | 1b) |
| D | 8,0 | 14,3 | 1 f) |
| ET ':.. . " , | 6,7 | 16,2 | 5 |
| F . '' ..' ' ' ; | 7,55 | 10,4 | 5 b) |
| G | 7,37 | 8,5 | 7 b) |
| H | 6,5 | 11,2 | 1 c> |
| I | 6,5 | 9,6 | 1 n) |
| J | 8,9 | 12,0 | 1 P) |
| K | 7,1 | 11,3 | 11 f) |
| L | 7,1 | 12,3 | 13 o) |
| M | 7,4 | 11,3 | 16 a) |
| N | 7,0 | 13,7 | 13 a) |
| 0 | 6,6 | 10,6 | 13 c) |
| 6,3 | 11,9 | 13-d) | |
| Q | 7,9 | 12,3 | 13 x) |
| R | 7,5 | 13,5 | 13 v) |
| S | 7,0 | 13,2 | 13 e) |
| T | |||
214 7if
| .Tag | 4. Tag | • Beispiel |
| 8,0 | 11,9 :.;?;:, | 6 b) |
| 7,8 | 11,9 | 6 c) |
| 6,9 | 10,6 | 6 d) |
| 5,8 | 11 ,9 | 13 w) |
| 6,7 | 9,8 | 13 i) |
Substanz
A —Chloramphenicol
B = i-Allyl-2-cyanaziridin
C = 2-Cyan-1-methylaziridin
D= 2-Cyan-i-n-propylaziridin
E = 1-Benzyl-2-cyanaziridin
F = 3- (2-Cyanaziridin-i-yl)-acrolein
G= 3-(2-Cyanaziridin-1-yl)-acrylsäureethylester
H = 1 -Phenyl-T- (2-carbamoylaziridin-i -yl) -2-cyanethylen
I = 2-Cyan-i-isopropylaziridin
J = 2-Cyan-1-C2-thenyl)-aziridin
K = 2-Cyan-1-(2-methylallyl)-aziridin
L = 1-(2-Chlorethyl)-2-cyan-aziridin
M =. 2-Gyan-1-(3-tr if luormethylbenzyl)-az ir idin
N = 2-Cyan-1-(5-carboxy-2-furfuryl) -aziridin
0 = 2-Cyan-1-(5-methoxycarbonyl-2-thenyl)-aziridin
P= 2-Cyan-1-(2,2-dichlorethyl)-aziridin
Q = 1-(But-2-enyl)-2-cyanaziridin
R= 2-Cyan-1-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin
S = 1-(2-Chlorbenzyl)-2-cyanaziridin
T = 2-Cyan-1- (5-methylpyriiaidin-4-ylmethyl) -aziridin
Ü = L- (-)-2-Cyan-1- (L-(-)-phenylethyl)-aziridin
V = D- (+)-2-Cyan-1-(L-(-)-phenylethyl)-aziridin
W = L- (->-2-Cyan-1- (D-(+) -phenylethyl)-aziridin
X = 2-Cyan-1-(pyrimidin-1-y!methyl)-aziridin
Z = 2-Cyan-1 - [ (2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl) -methyl] aziridin
214 711-
Desweiteren besitzen die am Stickstoff durch Alkylgruppen substituierten 2-Cyanaziridine nur geringe Nebenwirkungen. So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu bekannten Aziridin-Derivaten im Ämes-Test keine oder nur geringe mutagene Eigenschaften.
214 711
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung können außer den in den Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung verwendet werden:
2-Cyan-i-(2-dimethylaminoethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-methylsulfinylethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-cyanethyl)-aziridin * 1 - (3,-Chlorpropyl) -2-cyanaziridin 1-(2-Acetamidoethyl)-2-cyanaziridin 1-(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-1-(2-carbamoylethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(prop-1-enyl)-aziridin 2-Cyan-1-(but-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-1-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-t-(cyclohept-2-enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(eyelohept-3-enyl)-aziridin .1- (i-Acetylpiperidin-4-yl) -2-cyanaziridin 2-Cyan-1-(thian-3-yl)-aziridin 2-Cyan-1-(2,2,2-trichlorethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(3,4-methylendioxybenzy1)-aziridin · 2-Cyan-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-nitroethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(1-naphthy!methyl)-aziridin 1-Benzyl-aziridin-2-carbonsäure
AP C 07 D/ 214 55 917
711
1-Ally 1-2-Oy an-3-piienyl-a ζ ir i din 2-0yan-1-(pent-3-enyl)-aziridin 2-Cyan-1-(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-methylcyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-1-(4-metlioxycycloh.exyl)-aziridiii 2-<Jyan-1-(pyrimidin-2-yl) -aziridin 2-Cyan-1-(4-phenylbenzyl)-aziridin 2~Cyan-1-(2-methylsulfinyl -benzyl) -aziridin 2-Cyan-1 -( 2-methyl sulf onyl -b enzyl) -aziridin 2-0yan-1-(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin ^-Cyan-i-O-carbamoylbenzyl)-aziridin 1-(2I- Acetylbenzyl)-2-cyanaziridin 1-(2-Acetamido-5-methylbenzyl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-1-(^, 4·, 5-trimethoxybenzyl) -aziridin S^öyan-I-(näphth-1-yl)-aziridin 2-Cyan-1-(thiazol-2-yl)-aziridin
-) -2-Cyan-i-azir idin7-propionsäuremethylester ) -S-Cyan-i-aziridinZ-propionsäuremethylester
(+)-1-Allyl-2-cyanaz ir idin (-)-i-Allyl-2-cyanaziridin 2-Cyan-1-(3-morpholinopropyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-pyrrolidinoäthyl)-aziridin 2-^0yan-1 -(/"*3-(2-niethylpiperidino) -propyl^-aziridin 2^-Cyan-1-(2-ct-furoylaminoäthyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-methyl sulf onamidobenzyl) -aziridin 2^Cyan-1-(4-phenozybenzyl)-aziridin
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert· ..; . : . : - '"'. ' " ' . . - .: : 'Ζ' · - ' ·. ' -.· ; '- 24a
C 07 P/.-214-. 55 917 18
214 IH
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Die Struktur aller in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Substanzen sind durch Mikroverbrennungsanalyse:,. KtIR- und Massenspektrum gesichert· .
-25 -
214 711
Beis-pJel 1 .- . ' -. '· ' :
l-Allyl-2-cyanaziridin ·
Zn 66 g 2-Bromacrylnitril in. 250 ml Toluol tropft man unter Ruehren bei 00C eine Loesung von 28.5 S Allylamin und 51 S Triethylamin in 25O ml Toluol zu. Anschliessend laesst man 3 Tage "bei Zimmertemperatur ruehren, saugt ab, engt das 3?iltrat ein, nimmt den Rueckstand in Ether auf, extrahiert einmal mit eiskalter, verduennter Salzsaeure, waescht mit Eiswasser neutral und gibt diese Loesung ueber 400 g desaktiviertes Aluminiumoxid. Nach dem Einengen wird dann zweimal destilliert. ·
Ausbeute: 28.6 g. ä 53 <f0; Kp0 ,2 : 53-55°C
In analoger Vieise erhaelt man durch Umsetzung von 2-3romacrylnitril mit den entsprechenden Aminen die folgenden literaturbekannten Verbindungen: .
a) 2-Cyan-l-methylaziridin (Kp11: 53-540C)
b) 2-Cyan-l-n-propylaziridin (Kp13: 80-820C)
c) 2-Cyan-l-isopropylaziridin (Kp15: 53-55°C)
d) 2-Cyan-l-n-pentylaziridin (Kp0,3: 5O-52°C) e.) l,6-Bis-(2-cyanaziridin-l-yl)-hexan (Fp.: 64-660C)
f) i-Benzyl-2-cyanaziridin (Kp0,05: 1O3-1O5°C)
g) 2-Cyan-l-cyclohexylaziridin (Kp0 M : 93-940C)
Die Verbindungen a-f sind bei GIIlII)EHMAiIN-et al., Ghem. Ber. 105., 312 (I972) und g ist bei WAGNER-JAUREGG HeIv. Chim.'Acta 4J1, 1237 (I96I) beschrieben. '
ν /.
214 71-f -I?-
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit den entsprechenden Aminen und anschliessender Reinigung ueber eine Kieselgel- und/oder desaktivierte Aluminiumoxidsaeule die folgenden Verbindungen:
h) 2-Cyan-l-(2-hydroxyethyl)-aziridin .
oeliges Produkt; Ausbeute: 31.1 $
i) 5-(2-Cyanaziridin~l-yl)-T>roOionsaeureethylester Kp0 M5 : 1050C; Ausbeute: 33 $> J[hierbei vmrde Moxan als Loesungsniittel verwendet)
k) 2-Cyan~l-(4--hydroxybenz7/-l)-aziridin Fp.: 112-1140G; Ausbeute: 37 % (hierbei wurde Ethanol als Loesungsmitt.el verwendet)
Fp. 88-910C aus Diisopropylether; [a]t : +99.4° c= 1 [Methanol]
m) 2-Cyan-l-(cyclohex-l-enylmethyl)-aziridin : '
Kp0J01: 103-1050C; Ausbeute: 42.9 5&
n) 2-Cyan-l-(2-thenyl)-aziridin Kp0J1: 90-920C; Ausbeute: 20 fo (Reaktionsdauer: 10 Tage)
o) 2-Cyan-l-(2-furylmethyl)-aziridin .
Kp0J1: 100-1010C; Ausbeute: 8.1 fo (Heaktionsdauer: 10 Tage)
p) 2-Cyan-l-(2-meth?/-lallyl)-aziridin
Kp0J1 : 36-380C; Ausbeute: 16.4 $ .
q.) l-(l-Adamantyl)-2-cyanaziridin " '·"''..
Fp.: 62-640G; Ausbeute: 5I.8 ^ (hierbei wurde Dioxan als Loesungsmittel verwendet)
214 711
Beis-pjel 2
1-Tert. -butyl-2-cyanaziriain :
6.0 g 2-Brom-3-tert.-butylaElino-propionitril-hydröbromid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit tert.-Butylamin; Fp. 188-19O0C) werden in 50 ml Methanol geloest und mit 25 ml Triethanolamin 4 k unter Rueckfluss erhitzt. Die Loesung wird dann eingeengt, mit 2 N Schwefelsaeure neutralisiert, mit Ether extrahiert, die: gesammelten Etherfraktionen getrocknet und eingeengt. Anschliessend wird destilliert.
Ausbeute: 1.2 g= 39·5 %; Xp0,2: 52-540C
Pp.: 53-540C
In analoger Vieise erhaelt man durch Umsetzung von
a) 2-Brom-3-n-pentylamino-propionitril-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Di'brompropionitril mit n-Pentylamin; Fp. 133-135°C) mit Triethanolamin das 2-Cyan-l-n-τιentyl·aziridin. 3: 50-520C; Ausbeute: 43 1°
b) 2-Brom-3-(carbethoxymethylamino)-propionitril-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit Glycinethylester; Fp. 7O-75°C) mit Triethanolamin den 2-Cyan-l-aziridinessiersaeureethyl ester. . :
Kp0M ι 88-900C; Ausbeute: 34 $
c ) 2-Brom-3- [ (lr-carbomethoxyethyl) -amino ]-propionitril (herge st eilt durch Umsetzung von 2,3-Dibro.mpropionitril mit L-Alaninmethyleater; oelige Substanz) mit Triethylamin den S-2-f(+)-2-Cyan-laz.iridini-propionsaeuremethylester
Fp. 88-910C aus Diisopropylether; [α]π = +99.4° c = 1 [Methanol]
214 7t1
Beispiel 5 .' ' . .· -.' . .''-' ; - ·.' l-Allyl-2-cyanaziridin · .
Man loest 4.2 g llatriumbicarbonat in 30 ml Ethanol/15 ml Wasser, gibt 3,4 g 2-Cyanaziridin und tropfenweise 8.4 g frisch destilliertes Allyliodid zu und laesst 72 h bei Zimmertemperatur mehren. Die Loesung wird dann am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rueckstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ether abgezogen und der Rueckstand ueber eine Kieseigelsaeule getrennt (Pliessmittel:. Ether/Ligroin = 2/l). Das rohe l-Allyl-2-cyanaziridin wird anschliessend noch destilliert. Ausbeute: 1.24 S = 23..#;' Kp0 ,2 : 53-55°C
2-Cyan-l--pbenylaziridin ' ..
Eine Mischung aus 11.65 g Phenylazid und 18 g Acrylnitril laesst man 9 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehen. TTeberschuessiges Acrylnitril wird dann im Vakuum abgezogen und das als Zwischenprodukt anfallende 4-Cyan-l-phenyl-triazolin(2) (eine Probe wurde mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht; Fp. 87-91°C) in 80 ml Toluol geloest und 40 min auf 1000C erhitzt (Stickstoffentwicklung). Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Rueckstand destilliert. Ausbeute: 5.9 g - 42 <fo; Kp0.M : 109-1H0C
214
- 29- -
Beispiel 5 . ' ; '. ,- / ' ' 5-(2-CyanagJridin-l-yl)-acrolein :
Zu 4.6 g Propargylaldehyd gibt man unter Kuehlung tropfenweise' 5.7S g 2-Cyanaziridin. Man laesst dann ueber Nacht bei 2O0C ruehren, nimmt das dunkle OeI in 500 ml Ethanol auf, behandelt die Loesung mit Aktivkohle, filtriert und engt bis auf 50 ml ein. Beim Kuehlen mit Eis faellt das gewuenschte Produkt aus und wird mit Ethanol/Ether gewaschen.
Ausbeute: 4.2 g = 41 #; Pp.: 57-58°C
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit
a) Acetylendicarbonsaeuredimethylester den 5-(2-Cyanaziridin-l-yl)-fumarsaeurediinethyl ester. .-.·.. '
Fp.: 127-1280G aus Ethanol; Ausbeute: 11 fo
b) Propiolsaeureethylester den 5-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrylsaeureethylester.
Oelige Substanz ueber Kieselgelsaeule gereinigt; Ausbeute: 24 f°
Beispiel 6 l-Phenyl-l-^-cyajiaziridin-l-yly-^-cyanethylen
Man loest 2.7 g l-Phenyl-l-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-cyanethylen und 5·0 g Triphenylphosphin in einer Mischung aus 400 ml abs. Methylenchlorid, 1.76 g Triethylamin und 1.2 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff und laesst unter Eueckfluss ruehren. Die Entwaesserungsreaktion wird duennschichtchromatographisch verfolgt. Nach Einengen reinigt man den Rueckstand an einer Kieselgelsaeule mit einem Elutionsgemisch Chloroform/Aceton/Cyclohexan 5ί5ί1· Ei© gewuenschte Fraktion wird mit Ligroin kristallin
Ausbeute: 0.7 g = 23.5 ?°i Fp.: 950O (aus Ether)
.21
In analoger Weise erhaelt man aus ,
a) l-(2-Carbamoyiaziridin-l-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-l-en
- das ' . .. '' .- · ' ... · l-(2-Cyanaziridin-l-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-l-en Pp.: 101-104eG Ausbeute: 54·.5 1"
b) L-(-)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14)
Pp.: 44-48°C Ausbeute: 45 $
[α]^ : -129.4° (c = 1 in Methanol)
c) D-(+)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14 a)
-l-(L-(- )-phenylethyl )-aziridin
oelige Substanz Ausbeute: 51 i°
[α]^° : +58.8° (c .» 1 in Methanol)
d) L-(-)-l-(D-(+)-Bienylethyl)-aziridin-2-carboxaiaid (s. Beispiel 14 b) das
oelige Substanz Ausbeute: 74 i°
r ι20 ,
s
[OcJ1J : -53.5* (cVl in Methanol)
β) D-(+)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14 c)
das .' . ' . · . ' . . ' -l-(33-( + )--Dhenylethyl)-aziridin
Fp.: 45-480C Ausbeute: 62
[a] : +128.1° (c =1 in Methanol)
•V.
214
53
l^(2-Carbamoylaziridin-l-yl)-l-(O-methoyycarbonyl--ohenyl)-ethylen
2·7 S p-Methoxycarbonyl-acetophenon und 1.03 S 2-Cyanaziridin werden vermischt und nach Zugabe von 1.05 ml Triethylamin 3 h bei 60°C geruehrt. Nach Abkuehlen ruehrt man mit Ether aus. Oer Rueckstand wird mit" einem Gemisch aus Chloroform-Methanol 9si kristallin. Ausbeute: 0.9 g =» 24 $; Fp. 140-1410C Z.
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit
a) Acetophenon das l-Phenyl-l-(2-carbaaoylaziridin-l-yl)-ethylen Fp.: 93-960C; Ausbeute: 16 <fo
b) to-Cyanacetophenon das lr-Phenyl-l-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-cyanethylen
Pp.: 164-1670C (aus Essigester); Ausbeute: 84.5 i°
c) Cyclohexanon-2-carbonsaeureethylester das 1 - (.2-Carbamoyl-aziri-' din-1 -yl) -2-carbethoxy-cyclohex-i -en . > ...-.
Fp. 168-17O0C; Ausbeute: .17 #
(Reaktionszeit 70 h; wird durch Verreiben mit Essigsaeureethylester kristallin.)
d) 1-Methylpiperidon(4) das 4-(2-Carbamoylaziridin-l-yl)-l-methyl-
Fp.: 149-15O°C; Ausbeute: 12 fo
(Reaktionszeit 24 h; wird durch Verreiben mit Isopropanol
kristallin.) :
Beispiel 8 ' :.' . .: ; '-' .·-; : · " ;.'-': ' ν-' .'.,'.[/ : .- .'::::"./-:' :·....l-Allyl-2-cyan-3~gethylaziridin . - , .. ; . ' . : '.
I3.4 g Crotonitril werden bei Zimmertemperatur innerhalb von 2 h mit 32 g Brom versetzt und die Loesung dann bis zur Entfaerbung . auf 300C erwaermt. Man verduennt mit 100 ml Ether, kuehlt auf 00C, tropft eine Loesung von 20.2 g Triethylamin in 50 ml Ether zu und laesst 1 h bei 0°C nachruehren. Zu der Suspension gibt man bei 00C eine Mischung von 20.2 g Triethylamin und 11.4 S Allylamin in 100,ml Ether und laesst 4 Tage bei Zimmertemperatur mehren. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und die getrocknete Etherloesung ueber 250 g desaktiviertes Alumminiumoxid gegeben. Anschliessend engt man ein und fraktioniert. Ausbeute: 10.3 g = 42.2 ^ Kp0 ,.,: 55-57 0C
Beispiel 9 ; V : ' .
l-3enzylaziridin-2-carbonsaeureethylester. ;
Zu 52 g 2>3-I5ibrompropionsaeureethylester in 250 ml Toluol gibt man unter Suehren bei O0C 55« 3 Ql Triethylamin und nach 2 h eine Loesung von 21.4 g, Benzylamin in 250 ml Toluol. Anschliessend laesst man 3 Tage bei Zimmertemperatur weiterruehren, schuettelt die Suspension mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase, engt ein, nimmt den Rueckstand in Ether auf und gibt die Loesung ueber 4OO g desakt!viertes Alumminiumoxid. Dann wird, eingeengt und fraktioniert. Ausbeute: 30.7 g = 75 1° Kp0103: 98-101 °G
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionsaeureethylester mit ' - . '
a) Hethylamin den . .
, l-Keth7/·l·aziridin-2-carbonsaeureethylester . . ; Ep18- 70-720C ' Ausbeute: 40 ^
b) Allylamin: den ' -.;;..'-..':.' ' . :: . : .l-Allylaairidin-2-'carbdnsaeureethylester Kp12: 91-920G Ausbeute: 24 1°
...,.· ' . :· .·. . . .': \ ; ... :·. .ν.· .. . ' ... .. ;.. .. - -. . ; '
214 71t
Zl-
Beispiel 10
5.0 s l-(2-Cyanethyl)-l-methyl-2,2,2-trimethylhydraziniumiodid (Pp.: 125-1300C) erhitzt man 12 h in einer Loesung von 0.2 g ilatriuiamethylat in 30 ml Methanol auf 4O0C. Waehre'nd der Reaktion wird Triaethylainin frei. Änsehliessend engt man ein, gibt den Rueckstand ueber eine Kieselgelsaeule (ΐΊχβΒΞίπίΐΐβΙ: Aoeton/Toluol = 1:1) und destilliert das Rohprodukt zweimal.
Ausbeute: Ο.35 g = 23 f° / Kp11: 53-540C
Beis-Diel 11
Analog Beispiel I- erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril
a) 2-»Methylmercaptobenzyla.mJ.n das
. 2-Cyan-l~(2-methylnerca-ptobenzyl)-aziridin oeliges Produkt; Ausbeute: 54 f°
b) 3»4-Bimethoxybenzylamin das ·
2-Cyan-l~(3.4-dimethoxybenzyl)-aziridin oeliges Produkt; Ausbeute: 25 f°
c) 4-Hethylbenzylamin das 2-Cyan-l-(4-methyΓbenzyl·)-aziridin
• Kp0 f05: 113-1150C; Ausbeute: 23 <fo
d) Cyclopropylamin das 2-Cyan-l-cycloTiroT>yl-aziridin , Kp1J3: 700C; Ausbeute: 22 %
214 Ttt
e) 2-Met]iyl-3-carbethoxy-ben2ylamin das
·2~Cyan-1-(2-methy:l-3-carbethoxy-ben2yl)-aziridln Kp 'n Λ = "Ϊ68 - 170°C; Fp. 40 - 43°C; Ausbeute: 20 % d.Th.
f) 2- Chlorethylamin-^hydrochlorid das
1- (2-Chlorethyl) -;2-cyan-äziridin . ' ' '- _ '.': (Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet) Kp- 1 — 74°C; Ausbeute: .5,1 %
g) 4-Amino-tetrahydropyran das
(Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet) Fp. 74 - 76°C; Ausbeute: 13,2 %
h) 2-Hethoxyethylamin das
2-Cyan-T-(2-methoxy-ethyl) -azlridin Kp0 _= 8O0C; Ausbeute 17,5 %
i) 2-Phenoxyethylamin das
2-Cyan-T-(2-phenoxy-ethy 1) -azlridin Kp^ -C= 115°C; Ausbeute: 38,8 %
Beispiel· 12 ;. . ; ;
l-Benzylaziridin-2-carbozamid "
0.7 g l-Benzyiaziridin-a-carbonsaeureethyleater iruehrt man 16 h bei Zimmertemperat-ur in 10 ml kona. Ammoniak. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Ausbeute: 0.45 S = 75 ^; Fp. 114-ll6°c '
Analog· Beispiel 1 erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril
a) '5-Methoxycax'bonyl»2-thenylamin das
2-Cyan-l~(5~siethoxycarbonyl-2-thenyl)-aziridin Fp.: 51-54eC Ausbeute: 49 <fo
b ) 5~Metho3cycarl5onyl-2-furfurylamin das .
2~Cyan-l--(5-gethoz7/carbonyl-2-f"arfuryl)-aziridin Fp.: 86-89°G . Ausbeute: 46 fo
c) 2,2-Dichlorsthylamin
das . · . . \ \ '. - ' . . , '.";; " ' ..
2-Cyan~l-(2<2-dichlorethyl)-aziridin -Kp0 M ι 94-95°C Ausbeute: 16 ^
d) But-2-enylamin
'; das ' . . ' . · - ·' · ·
l-(But-2-enyl)-2-cyanazirldin .
Kp0 M : 6O-6l°C Ausbeute: 70 fo
e) S-Methylpyrimidin-^-ylmethylainin '.,''.. das ' 2-Cyan-l-(5-giethylpyrimidin-4-y !methyl )-aziridin Fp.: 88-92°C (aus Isopropanol) Ausbeute: 56 %
f) 2-Hydroxy-6-Hiethylpyridin-3-yi™ethylamin das
2-Cyan-l-r(2~hydro3ry-6-methyl-pyrimidin-5~yl)-aethyl]-az.iridin Fp.: 187-190°C (aus Wasser) Ausbeute: 47 $
71.1 -JT-
g) Aminoacetaldehyddimethylacetal ·.
·. das ' . ' ,. ' . ..." ' . ' ' ' · · . ' . .
2-Cyan-l-(2,2~dimethos:y-l-e-fchyl)~aziridin M : 90-920C Ausbeute: 70 fo
h) ljo-
2-Gyan-l·~ΓCl,6-dimethyl~2-OΣo~pyτidin-5'^yl)-fflethyl1-aziridin Pp*: 82-84°C Ausbeute: 78^
i) 2-Methoxy-6-methylpyridin-3-ylπ^ethylaInin
das ' '. '..''"' ' . ·" '. . ' .. · :
2-Cyaa-l-Γ(2·-taethoxy-6-methyl·τ)yridin-5-yl)-^^πethyl1-aziridin Pp.: 70-73°C (.aus Isopropanol) Ausbeute: 69 ^
k) 21 S-^imethyl-pyrimidin-^ylniethylamin
das - · ' ;. '. - " :
2-Cyan~l^r(2<5-dimethyl-pyrimidin~4.--'yl)-methyl1-aziridin. Pp.: 88-920C (aus Isopropanol) Ausbeute: 82 fo
l) 4-Methylthiäzol-2-ylmethylamin
das.- . . , . .. - · '.' '_·
2-Cyan-l-(4-methylthiazol-2-ylmethyl)-aziridin 51P.: 73-750C Ausbeute: 21 fo
m) Prop-2-inylamin s
das .' ;. .'. . '. ' ' ' ..- '
2-Cyan-l·-(pro^o-2-inyl)-azirldin Kp0 M : 48°C . Ausbeute: 28$ '
η) Tetrahydrofurfurylamin
das. ; '.. · .. .: :- ' .." .. 'g-Cyan-l-tetrahydrofurfuryl-aziridin .·. '.
1: 95°c Ausbeute: 20 fo
/.
214 711
ο) 3-Trifluorniethyl-benzylamin .
das". ':'. : .. ; . ' . :
2-Cyan-l-(5-triflttormethyrbenzyl)-aziridin KpQ»13: 92"C Ausbeute: 31
p) J-Methylmercaptopropylamin .
das ' '
2-Cyaa-l~('5~gethylinercaptoproT3yl)-aziridin Xp0 ,05: HO0C Ausbeute: 13
<l) 2-Methyl3ulfonylethylamin
2-Cyan-l~(2-methylsulfonylethyl)-aziridln oellge Substanz Ausbeute: 47
x) Hienetbylamin
i 122-1240C . Ausbeute: 18 <fo
s) Cinnamylamin
das . ' ' '
l-Cinnamyl-2-oyanaziridin
»05 : 138-1400C Ausbeute: 13
t) But-3-inylamin
öas; ; ' .-· ; ' -
KPo»iJ 7O-71°C Ausbeute: 68 fo
u) 2rHorbornylamin
2-Cyan-l-(2-norbornyl)-aziridin
84-85°C Ausbeute: 20 <fo
2141TIi
ν) 2-Chlorbenzylamin ;
: das : . - .·' : : ". '. . . -.
l-C2-Chlorbenzyl)-2~cyanaziridin ^Ρ·* 55-570C (aus Isopropanol) Ausbeute: 36 %
w) Iyrxmidin-2-ylmethylamxn
das ..' ·· - ' . , ' . . .- '' "· ' ' ' -. .
2-Cyan-l-(-Dyrimidin-2~ylmethyl)-aziridin Fp.:.72-76*Q (aus Isopropanol) Ausbeute: 33 i°
x) S-Methyl^-nitrobenzylamin
das. , ..'; . ' ' . · . '
2-Cyan-l«»(5-niethyl-2-nitrobenzyl)-aziri.din
Ip.: 95-96°C (aus Isopropanol) Ausbeute: 4I %
y) E-(-)-AlaninEiethylester
5-C--)-2-rL-(-)-2-Cyan.~l-äziridin]-propionsaeuremethyleste: Fp.: 90-910C (aus Diisopropylether) Ausbeute: 12 % Ia]11 i -99.1° (c - 1 in Methanol)
Beispiel 14 / .' . ' ; ' . ' .·· ;- ' L-(-)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid
5,6 s L-(-)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carl)onsaeureethylester (s. Beispiel 15) loestman in 55 ml konzentriertes Ammoniak/5 5 ml Ethanol und laes st 72 h bei Zimmertemperatur stehen. Die Loesung wird eingeengt und der Rueckstand mit Ether verrieben. Den weissen Niederschlag saugt man ab und waeseht mit Ether nach. Ausbeute: 3.7 g £ 79 % Fp.: 108-1110C [α]": -116.5° (c = 1 in Methanol) . —
In analoger Weise erhaelt man aus
a) D-(+)-l^(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbon.saeureethylester ·'- (s. Beispiel 15)
)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid Fp.: 95-980C Ausbeute: 70 fo
[«ζ0: +40.5" (c - 1 in Methanol)
b) L-(-)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsaexireethylester (a. Beispiel 15 a)
' das . · . ' · ' '
Fp.: 94-97eG Ausbeute: f6 fa
[α]^°: -38.8° (c » 1 in Methanol)
c) D-(+)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsaeureethylester (s. Beispiel 15 b)
. ' das . : . "'- . . · . ' .' · . D-(+)-l-(D-( + )-i>henylethyl)-aziridin-2-carboramid Fp.: 102-104°C Ausbeute: 77 ^
[αύ°: +115° (c -Ί in Methanol)
f 14 -".Tl
und ' . .-.. '/ .. : '.... '.'.' .. . \: V '. .' '
3}-(j-)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-Gar"bonsaeureeth7/le3ter
Zu 26 g2,3-Eibrompropionsaeureethylester in 60 el Ethanol gibt man unter Huehren 15 g Triethanolamin in 2Ö ml Ethanol und nach lh gleichzeitig eine Loesung von 12.1 g L-(-)-Phenyiethylamin in 20 ml Ethanol und eine Loesung von 15 g Triethanolamin in 20 ml Ethanol. Die Suspension wird 12 h bei Zimmertemperatur .geraehrt, abgesaugt, das Filtrat eingeengt/und der Rueckstand ueber eine Kieselgelsaeule in die Diastereomeren getrennt (Elutionsmittel: Ether/Ligroin i.Y.
Ausbeute an L,L-Isomerem: 39 $
Γ I20 / N
oelige Substanz Ι·0£-'τ) : "90° (c = 1 in Ethanol) Ausbeute an D, L- Isomer em: 47 f° ' '
P ,2 0 > " ' \
oelige Substanz L^Jt) > +53.2° (c = 1 in Ethanol)
In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionsaeureethylester mit D-(+)-Phenylethylämin den
a) L-C-)-l-(l)-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboiisaeureethylester oelige Substanz Ausbeute: 39 '$>
[a]D : -57.9° (c - 1 in Ethanol)
und den
b) D-( + )-1-(D- ( + ) -Phenylethyl )-aziridin-2-carbon.saeureethyle st er oelige Substanz Ausbeute: 39 ^
[ccf°: +89.7° (o = 1 in Ethanol)
14 711 _«
Beispiel 16 . : . ' ' : . . :
2-Cyan-l-(5-carbo3cy~2-thenyl)-aziridin
Zu 2.1 g 2-Cyan-l-(5-methoxycarbonyl-2-th.enyl)-aziridin (s. Beispiel 13 a) in 21 ml Aceton gibt man bei Zimmertemperatur unter Ruehren tropfenweise 95 ml 0.1 N Natronlauge. Wenn duennschichtoliromatographisch kein Ester mehr nachweisbar ist, engt man im Takuum ein, saeuert mit verduennter Salzsaeure an und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrueckstand wird mit Ether kristallin. Ausbeute: 1.2 g^ 61 /o Fp.: 108-1110C
Fp.. (Na-SaIz): 238-243°C Z
In analoger Weise erhaelt man aus
a) 2-Cyan-l-(5-methoxycarbonyl-2-furfuryl)-aziridin (s. Beispiel 13 b) das .
2-Cyan-l-(5-car'bosy-2-furfur77l)-a2iridln Fp.: 108-1110C Ausbeute: 44 $
t-Benzyl-Z-cyanaziridin
2.74 g 3-Benzyl-4-cyan-2-oxä2Olidinon (Fp: 81'-.830C/' hergestellt durch Umsetzung von 4-Cyan-2-oxazolidinon (Fp: 95 - 960C) mit Benzylbromid in Gegenwart von Natriumhydrid) werden in 20 ml o-Dichlorbenzpl unter Zusatz von 1.5 g Triethanolamin 3 h unter Rückfluß erhitzt." Nach dem Abkühlen wird mit eiskalter 1 N Salzsäure extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und die organische Phase fraktioniert.
Ausbeute: 0.47g ^ 31 % KPq 05: 103 ~ 105°G
tit lit *
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder deren Salze snthalten. .
Beispiel A (Tabletten)
Wirkstoff
Lactose ad
Polyvinylpyrrolidon mikrokrist. Cellulose Natriumcarboxymethylamylopektin
Kieselsäure, hochdispers
Talkum :
Magnesiumstearat
Endgewicht -
Für flüssige Wirkstoffe Dosierungen bis ca. 4O mg:
Wirkstoff
Kieselsäure, hochdispers ad Lactose
Polyvinylpyrrolidon mikrokrist. Cellulose Natriumcarboxymethy1-amylopektin
Kieselsäure, hochdispers Talkum
Magnesiumstearat
Endgewicht
| χ | mg | X = bis 40,0 mg |
| 60,0 | mg | |
| 2,0 | mg | |
| 8,0 | mg | |
| 4,0 | mg | |
| 0,5 | mg | |
| 5,0 | mg | |
| 0,5 | mg | |
| 80,0 | mg |
| X | mg | X = bis 40,0 mg |
| 100,0 | mg | |
| 135,0 | mg | |
| 10,0 | mg | |
| 25,0 | mg | |
| 10,0 | mg | |
| 2,0 | mg | |
| 15,0 | mg | |
| 3,0 | mg | |
| 300,0 | mg |
14 711
Wirkstoffe und HilfsStoffe werden gemischt, gegebenenfalls . granuliert und auf üblichen Maschinen zu Drageekernen verpreßt. Die Drageekerne werden in üblicher Weise mit einem magensaftresistenten, darmsaftlöslichen Film (z.B. einem anionischen Polymerisat aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester) überzogen.
Wirkstoff X mg X = bis 40,0 mg
Lactose ad
Magnesiumoxid
Polyvinylpyrrolidon
mikrokrist. Cellulose Natriumcarboxymethylamylopektin
kieselsäure, hochdispers Talkum
Magnesiumstearat
Endgewicht
Wirkstoff und Hilfsstoffe werden gemischt, ggf. granuliert und zu Tabletten verpreßt.
Beispiel B (Injektionslösung)
Als Präparationen für die. Injektionsform, die i-Allyl-2-cyanaziridin enthält, können wäßrige Lösungen von Polyethylenglykol 400, Ethylenglykolmonoethylether, Ethanol sowie eine Lösung des Wirkstoffes in Miglyol 812-Neutralöl angegeben werden, wobei der letztere Hilfsstoff nur für intramuskuläre Applikation verwendet werden soll. Diese Zubereitungen wurden so konzipiert, daß pH-Wert, Pufferkapazität, Titrationsbasizität nicht stark von den physiologischen Werten abweichen.
| Λ | mg |
| 60,0 | mg |
| 100,0 | mg |
| 2,0 | mg |
| 8,0 | mg |
| 4,0 | mg |
| 0,5 | mg |
| 5,0 | mg |
| 0,5 | mg |
| 180,0 | mg |
214 fit -
>iese Injektionszubereitungen überstehen eine Sterilisation
jn Autoklaven 20 Minuten bei 121°C ohne chemische Veränderungen.
40 mg 40 mg
4g Ig
Die Lösungsmittel werden zusammen mit dem Wirkstoff in einem Kessel gemischt. Die so erhaltene Lösung wird über Filterschichten Fibrafix AF steril filtriert. Die ersten 15 1 sind Vorlauf und werden dem Ansatz zurückgeführt. Die Membranfiltration wird direkt an der Abfüllmaschine über Sartorius-Membranfilter, Porenweite 0,2 ^^lm durchgeführt. Anschließend
| 1-Allyl-2-cyanaziridin | 40 | mg | 40 m |
| Polyethylenglykol 400 | 1 | g | |
| Wasser | 3 | g | 3 9 |
| Ethylenglykolmonoethylether | 2 g | ||
| Miglyol 812-Neutralöl· | |||
| Ethanol | 1 | α |
erfolgt die Abfüllung der Lösung in 5 ml-Ampullen. Die Lösung wird bei 121°C 20 Minuten im Autoklaven sterilisiert.
Beispiel C (Weichgelatinekapseln)
Der Wirkstoff ist in organischen Verbindungen, wie Miglyol'8.12 (Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlänge C = 30), Gemischen von Ethanol in Wasser, Polyethylenglykol in Wasser oder Ethylenglykolmonoethylether in Wasser-löslich und kann in solchen Lösungen zu Weichgelatinekapseln verarbeitet werden. Auch läßt sich der Wirkstoff in Mischungen mit Wachs, Sojabohnenöl, Lecithin und hydrierten Fetten zu einer klassischen Weichgelatinerezeptur verarbeiten.
-45 --
1 -Allyl-2-cyanaziridin 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg
Bienenwachs -2Ö mg
hydriertes Sojabohnenöl 140 mg
Sojalecithin 70 mg
Bolyethylenglykol 400 210 mg 180 mg
Miglyol 812 100 mg 100 mg 200 rag 35 mg
Ethylenglykolmono-
ethylether . 210 mg 50 mg
Essigsäureethylester ' 43 mg 85 mg
Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der obengenannten Hilfsstoffe gemischt und auf einer Spezialmaschine zu Weichgelatinekapseln verschiedener Größen und' Dosierungen verarbeitet.
Beispiel D (Tropfen und Saft)
1-Mlyl-2-cyanaziridin 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml
Polyethylenglykol 400 - 9,5 ml 10,5 ml 7,5 ml - 7,5 ml
Essigsäureethylester - 8,0 ml 5,0 ml - 2,5 ml -
Ethylenglykolmono-
ethylether 12,0 ml - - 9,0 ml 3,0 ml 3,0 ml
Miglyol 812 5,5ml - 2,0ml 1,0ml 12,0ml
Wasser 7,0 ml
1-Allyl-2-cyanaziridin 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml
Polyethylenglykol 400 - - 12,0 ml
Ethylenglykolmono-
ethylether 2,0 ml - - 52,0 ml
Essigsäureethylester - - - 43,0 ml
Miglyol 812 . ^ - · 154,0 ml - 80,0 ml
Wasser 134,0 ml 143,0 ml
214. 7t 1 ;. :-»-:
Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der obengenannten Hilfsstoffe gemischt. Die Mischung wird über Filterschichten Fibraf ix AF steril sowie über Membranfilter mit einer Porenweite 0,2/um filtriert. Es erfolgt Abfüllung 20 ml-Tropfenflaschen bzw. 200 ml-Saftflaschen.
Claims (2)
1 \N/ (ν),
S Γ
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xl)
(Xl),
in der T Wasserstoff, eine Alkyl,- oder eine Carbonsaeureester-Gruppe und U eine Aldehyd- oder Carbonsaeureester-Gruppierun'g darstellen soll, umsetzt
oder -
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (v)
in. der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIl)
B-C-D (XIl),
in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenylgruppe, D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeuten soll, wobei B und D zusammen einen gegebenenfalls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen Ring darstellen koennen, umsetzt
2 t 4 7ti
; ' oder. .' ' . . . . ' ..· ; .; h) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (XIII1)
ti
in der R1, E1 'und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Thermolyse unterwirft . . · .
oder
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIY*)
G G
R1-CH-CH-X bzw. R1-CH-CH-X ' (XIY')
R' E R' Ξ
in der R1, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und G Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine.Trialkylaminogruppe oder einen Arylsulfonsaeureesterrest bedeuten, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem E-G-ab spalt enden Reagenz behandelt", wobei man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel, i" nachtraeglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I'umwandelt, sowie gewuenschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I'in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze ueberfuehrt.
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|---|---|---|---|
| DE19782833986 DE2833986A1 (de) | 1978-08-03 | 1978-08-03 | Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
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|---|---|---|---|
| DD79214711A DD145267A5 (de) | 1978-08-03 | 1979-07-31 | Verfahren zur herstellung n-substituierter aziridin-2-carbonsaeurederivate |
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