KR19980083844A

KR19980083844A - 새로운 아지리딘 유도체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR19980083844A
Application number: KR1019970019319A
Authority: KR
Inventors: 조성민; 박상후
Original assignee: 이웅열; 주식회사 코오롱
Priority date: 1997-05-19
Filing date: 1997-05-19
Publication date: 1998-12-05

Abstract

본 발명은 뛰어난 항균력과 항균활성 화합물로 알려진 퀴놀론 카르복실산을 합성하는데 유용한 중간체인 다음의 일반식 (I)으로 표시되는 새로운 아지리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 다음 구조식 (IV)의 화합물을 HNR₁R₂의 화합물과 반응시키거나 또는 아지도기를 도입시키고 수소화시킨 다음 R₁R₂기를 도입시켜서 구조식 (I)의 화합물을 제조한다.

상기 식에서 R₁, R₂는 각각 서로 같거나 다르며 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며, X는 할로겐원자, 저급알킬설포닐, 저급아릴설포닐 또는 아지도기이다.

Description

새로운 아지리딘 유도체 및 그 제조방법

본 발명은 다음의 일반식 (I)으로 표시되는 새로운 아지리딘 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식중에서 R₁, R₂는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급 알킬기를 나타낸다.

일반적으로 퀴놀론 카르복실산 항균제는 뛰어난 항균력과 광범위한 항균활성화합물로서 이미 널리 사용되고 있으며 그 대표적인 예로서 노플록사신, 에녹사신, 시플록사신 및 오플록사신 등이 현재 시판중에 있다. 그러나 이들 항균제의 경우 그람음성균에 대해서는 탁월한 항균력을 보여주지만 그람양성균에 대해서는 그 항균력이 현저히 떨어지고 또한 내성균 발현으로 새로운 항균제 개발이 요구되어져 왔다.

이에 본 발명자들은 상술한 바와 같은 퀴놀론계 항균제의 단점을 보완하기 위해 기존의 퀴놀론 모핵의 C-7위치에 새로운 도입기를 찾아내려는 연구 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 퀴놀론계 항균화합물에 도입되는 매우 유용한 중간체인 상기 일반식 (I)의 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.

이러한 본 발명의 상기 일반식 (I)의 화합물 제조방법을 살펴보면 공지의 화합물을 출발물질로 하여 다음의 반응과정을 거쳐 제조할 수 있다.

상기 식에서 R₁및 R₂는 전술한 바와 같으며, X는 할로겐원자, 저급알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 아자이드기이다.

상기 반응과정에서 화합물 (II)는 공지의 화합물이 벤질아민과 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트를 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 존재하에 제조할 수 있고, 이것을 리튬알루미늄하이드라이드, 소디움보로하이드라이드와 같은 환원성 시약을 사용하여 화합물 (III)를 제조한다.

화합물 (III)에 할로겐, 저급알킬설포닐 또는 아릴설포닐기를 도입하여 화합물 (IV)를 만들고 여기에 HNR₁R₂기를 직접 도입하거나 또는 아지도기로 치환시키고 수소반응을 통하여 아민기를 도입하고 필요하면 R₁R₂기를 도입시켜서 상기 구조식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

이와 같이 본 발명에 따라 제조된 상기 일반식 (I)의 새로운 아민고리 화합물은 항균활성을 갖는 각종 퀴놀론 유도체 화합물 제조시 도입기로 이용되는 화합물인 중간체로서 매우 유용하며 이러한 본 발명의 신규화합물을 모핵에 도입한 퀴놀론 항균제는 뛰어난 항균활성을 나타낸다.

이하 본 발명을 실시예로써 상세히 설명하는 바 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되어지는 것은 아니다.

[실시예 1 : 1-벤질-2-히드록시메틸 아지리딘(화합물 III)]

아세토니트릴 400ml에 벤질아민 20g(0.19 mole), 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트 49.4g(0.19mole)과 트리에틸아민 52.13ml(0.38mole)을 가한 후 0℃에서 밤새 교반시켰다. 생성된 침전물을 거른 후 용매를 농축시키고 디클로로메탄 500ml에 묽혀 증류수와 탄산수소나트륨 수용액으로 한 번씩 씻어주었다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조후 농축시켰다. 농축액을 정제된 테트라히드로퓨란 400ml에 묽힌 후 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드 8.28g을 천천히 가하고 10분간 저어주었다. 고체를 거른후 여액을 농축하고 디클로로메탄 500ml을 가해 묽힌 후 증류수와 소금물로 한번씩 씻어주었다. 이것을 마그네슘설페이트로 건조한 후 농축하여 목적화합물 9.15g을 얻었다. 수득률 30%

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) : 1.45(1 H, m) 1.82(2H, s) 3.1(1H, bs) 3.37-3.46(3H, m) 3.73(1H, d) 7.28(5H, m)

[실시예 2 : 1-벤질-2-메탄술포닐옥시메틸 아지리딘(화합물 IV)]

1-벤질-2-히드록시메틸 아지리딘 2.29g(14mmol)을 50ml의 디클로로메탄에 묽히고 0℃에서 트리에틸아민 2.34ml와 메탄술포닐클로라이드 1.3ml를 주사기로 차례로 가한 후 2시간동안 저어주었다. 이것을 디클로로메탄 50ml에 묽혀 소금물로 2회 씻어주고 마그네슘설페이트로 건조후 농축하여 목적화합물 3.25g을 얻었다. 수득률 87%

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) : 1.52(1 H, m) 1.85(2H, m) 2.9(3H, s) 2.95-3.1(2H, m) 3.5(2H, s) 7.45(5H, m)

[실시예 3 : 1-벤질-2-아지도메틸아지리딘(화합물 IV)]

N,N-디메틸포름아미드 10ml에 1-벤질-2-메탄술포닐옥시메틸아지리딘 1.83g(7.59mmol)과 소디움 아자이드 0.64g(9.86mmol)을 넣고 80℃-90℃에서 3시간동안 교반시켰다. 고체를 여과한 후 여액을 감압증류하고 잔여물에 에틸아세테이트 100ml를 가하여 묽힌 후 소금물로 씻어준다. 이것을 마그네슘설페이트로 건조후 농축하여 칼럼크로마토그래피를 통해 분리하여 목적화합물 0.57g을 얻었다. 수득률 42%

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) : 1.43(1 H, m) 1.75(2H, m) 2.56(2H, m) 3.75(2H, q) 7.35-7.55(5H, m)

[실시예 4 : 아미노메틸아지리딘(화합물 I)]

1-벤질-3-아지도메틸아지리딘 1g을 100ml의 에탄올에 묽히고 10% 팔라듐 0.6g을 가하여 60-70℃의 수소압력으로 2시간동안 교반시켰다. 잔여 팔라듐을 거른 후 농축하여 목적화합물 250mg을 얻었다. 수득률 43%

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) : 1.3-1.43(3H, m) 4.17(2H, m)

[실시예 5 : 1-벤질-2-아미노메틸아지리딘]

테트라히드로퓨란 100ml에 1-벤질-2-아지도메틸아지리딘 5g(0.02mol)을 묽히고 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드 1.48g(0.04mol)을 천천히 가한 다음 상온에서 3시간동안 교반시켰다. 0℃에서 증류수 4.5ml을 가한 다음 잔여물을 거르고 디에틸에테르 200ml에 묽혀 소금물로 씻어준다. 이것을 마그네슘셀페이트로 건조후 농축하여 목적화합물 3.2g을 얻었다. 수득률 72%

H-NMR(CDCl₃, ppm) : 1.45(1H, m) 1.83(2H, s) 2.9-3.31(3H, m) 3.65(1H, d) 7.28(5H, m)

[실시예 6 : 1-벤질-2-(N,N-디메틸아미노메틸)아지리딘]

디클로로메틴 100ml에 1-벤질-2-아지도메틸아지리딘 3g(0.018mol)을 묽힌 후 트리에틸아민 7.5ml와 이오도메탄 3.36ml(0.054mol)을 가하여 5시간 동안 상온에서 교반시켰다. 소금물로 씻어준 다음 마그네슘설페이트로 건조후 농축하여 목적화합물 2.8g을 얻었다. 수득률 82%

H-NMR(CDCl₃, ppm) : 1.45(1H, m) 1.84(2H, s) 2.26(6H, m) 2.9-3.4(3H, m) 3.67(1H, d) 7.28(5H, m)

[실시예 7 : 2-(N,N-디메틸아미노메틸)아지리딘]

1-벤질-2-(N,N-디메틸아미노메틸)아지리딘 1g을 100ml의 에탄올에 묽히고 10% 팔라듐 0.4 g을 가하여 60-70℃에서 3시간동안 30psi의 수소압력을 가하여 교반시킨 후 여과하여 여과액을 농축시켜 목적화합물 280mg을 얻었다. 수득률 43%

H-NMR(CDCl₃, ppm) : 1.3-1.45(3H, m) 2.25(6H, m) 4.17(2H, m)

[실시예 8 : 2-(N,N-디메틸아미노메틸)아지리딘]

디클로로메탄 100ml에 1-벤질-2-메탄설포닐옥시 아지리딘 1.83g(7.59mmol)을 넣고 여기에 디메틸아민 8.0mmol을 넣고 트리메틸아민 8.0mmol을 넣은 다음 80-90℃에서 3시간 교반하여 반응시키고 고체를 여과한 후 여기에 10% 팔라듐 0.6g을 가하여 60-70℃에서 2시간 동안 교반하면서 수소화시키고 잔여 팔라듐을 거른 후 농축하여 목적화합물을 51%의 수득률로서 얻었다. NMR 데이타는 실시예 7과 동일하였다.

Claims

다음의 일반식 (I)의 아지리딘 유도체

상기 식에서 R₁, R₂는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급 알킬기를 나타낸다.
다음 구조식 (IV)의 화합물을 HNR₁R₂의 화합물과 반응시키거나 또는 아지도기를 도입시키고 수소화시킨 다음 R₁R₂기를 도입시켜서 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서 R₁, R₂는 각각 서로 같거나 다르며 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며, X는 할로겐원자, 저급알킬설포닐, 저급아릴설포닐 또는 아지도기이다.