KR900002054B1

KR900002054B1 - 퀴놀론 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900002054B1
Application number: KR1019870003977A
Authority: KR
Inventors: 박상우; 김유승
Original assignee: 한국과학기술원; 이정오
Priority date: 1987-04-24
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1990-03-31
Also published as: KR880012556A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 유도체와 그 염의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로 이들은 박테리아에 강한 살균효과를 나타내는 강력한 항균제이다.

일반식(I)에서 R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기이며 R₁은 할로겐원자, 단일 치환된 아미노기, 이치환된 아미노기, 또는 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 환상치환 아미노기를 표시하는데, 치환된 아미노기는 히드록실, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬, 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 히드록시 알킬, 각 알킬부분에 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 더 치환할 수 있다.

환상치환 아미노기는 4 내지 7체 고리화합물을 말하며, 그 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 피페라지닐, 피리딜, 이미다졸일 및 호모피페라지닐이 포함된다.

일반식(I)의 퀴놀론 유도체를 제조하는 공지의 방법으로는 한국공개 특허공보(공개번호 83-7642, 84-6989, 84-6990, 84-7877, 85-4245, 85-4962), 독일특허 제3142854호, 유럽특허 제113092호, 113093호, 117473호 등에 여러 가지 제조방법 등이 기술되어 있다.

상기 문헌들에 기술된 방법중에 특히 독일이나 유럽특허 또는 한국공개 특허공보(공개번호 83-7642, 84-6989, 84-6990)에 기술된 제조방법은 3-플루오르-4, 6-디클로로벤조산을 출발물질로 시작되는데 이 출발물질이 구입이나 취득이 용이치 않고, 또 자체에서 제조한다 하여도 2, 4-디클로로-5-메틸아닐린으로부터 4단계 이상의 공정을 거쳐야 얻을 수 있으며, 그 합성시, 플루오르산을 사용하여야 하므로, 특수한 장치나 설계가 필요해 공업적인 대량 생산에 적합하지 않다. 다른 특허 역시 공정이 지나치게 길고 수율도 지극히 낮은 단점들을 갖고 있다.

그러나 본 발명은 앞에서 기술한 공지의 방법과는 전혀 다르며, 어려운 반응공정이 필요치 않고, 짧고 경제적이며 새로운 방법으로 본 발명의 출발물질인 일반식(II)의 비닐화합물로부터 이를 고리화하여 일반식(I)의 퀴놀론 유도체를 간단하면서 높은 수율로 제조하는 방법이다. 더욱이 일반식(II)의 비닐화합물도 본 명세서와 같이 간단히 제조할 수 있다.

본 발명의 퀴놀론 유도체는 염산, 황산, 메탄설폰산과 같은 무기 또는 유기산과 산부가염을 생성할 수 있으며, 또한 나트륨, 칼륨등과 해당 카르복실산 염을 생성할 수 있다.

본 발명의 제조방법을 상세히 설명하면 반응은 에테르, 이염화메탄, 디이소프로필, 에테르, 이염화에탄 등의 용매나 그 혼합용액에 구리, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 몰리브덴, 백금 등의 무기염 또는 유기염 등, 예를들어 이염화팔라듐, 이염화 로듐, 팔라듐 디아세테이트, 로듐 디아세테이트, 디루테늄포아세테이트, 디몰리브덴포아세테이트, 구리디아세테이트, 팔라듐 포트리페닐포스포러스, 디로듐포헥사노에이트등, 촉매양만큼 일반식(II)의 비닐 화합물과 섞고, 에테르에 용해되어 있는 디아조메탄 화합물을 -10℃-10℃ 사이에서 적가한후 반응물을 상온에서 1-5시간 교반하여 일반식(I)의 퀴놀론 유도체를 제조하는 것이다.

가장 적합한 반응조건은 팔라듐디아세테이트, 또는 로듐 디아세테이트를 미량 섞은 일반식(II)의 비닐 화합물에 에테르 또는 이염화메탄 용액에서 디아조메탄을 0-5℃에서 적가한후, 혼합물을 20-25℃에서 1시간 교반하면 고수율로 일반식(I)의 퀴놀론 유도체가 생성된다. 이때 팔라듐 디아세테이트, 또는 로듐 디아세테이트와 일반식(II)의 비닐 화합물의 당량비는 0.05 내지 0.2가 바람직하다.

일반식(II)의 비닐 화합물로부터 일반식(I)의 퀴놀론 유도체를 제조할 수 있는 이론적 발명사상은 문헌[J. Org. Chem. No. 45,695(1980)]에 기술된 반응으로부터 예지할 수 있다. 본 발명의 제조방법을 이용하면 수율이 높을 뿐만 아니라 공지의 방법으로, 용이하게 일반식(II)의 비닐 화합물을 제조할 수 있는바, 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하고, 일반식(V)의 화합물을 반응시킴으로써 일반식(II)의 비닐 화합물을 제조할 수 있다.[J. Med. Chem. No. 23,1358(1980), Chem. Pharm. Bull. No. 33(10), 4402(1985), J. Med. Chem. No. 27,1543(1984)]

일반식(III)에서의 R과 R₁은 일반식(I)에서와 같으며, 일반식(IV)에서의 X, Y는 할로겐 원자, 알킬 또는 알릴설포네이트 등이다.

일반식(V) 화합물을 제조하기 위해서는 우선 일반식(III) 화합물을 메탈 히드리드, 메탈 옥사이드, 또는 칼륨 카르보네이트와 같은 탄산염과 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디옥산과 같은 유기극성 용매에 넣고 상온에서 1시간 교반한 후 일반식(IV)의 화합물을 넣고 30℃ 내지 150℃에서 1 내지 10시간 교반하여 일반식(II)의 비닐 화합물을 얻을 수 있다.

이때 메탈 히드리드는 나트륨 히드리드 또는 칼륨 히드리드 또는 리튬 히드리드 등이며 메탈옥사이드는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 터셔리브톡사이드, 칼륨 터셔리브톡사이드 등이다. 일반식(III)의 화합물과 메탈히드리드 또는 메탈옥사이드의 당량비는 1이 가장 바람직하다. 다만 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조할때에 메탈히드리드 또는 메탈옥사이드의 당량비가 1이상이 되면 일반식(II)의 비닐 화합물이 부산물로 생성된다. 그러나 칼륨 카르보네이트 또는 나트륨 카르보네이트와 일반식(III)의 화합물과의 당량비는 1보다 큰 것이 바람직하다.

이때 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물의 당량비는 1보다 작은 것이 바람직하며 0.9 내지 0.75가 적당하다.

일반식(IV) 화합물에서 X가 브롬원자일 때에 Y는 염소원자 또는 브롬원자이며 X가 메탄설포네이트 또는 톨루엔설포네이트일 경우, Y가 브롬원자 또는 염소원자일 때가 가장 바람직하다.

일반식(II)의 비닐 화합물을 제조하기 위해서는 우선 공지의 방법으로 일반식(V) 화합물을 메탈옥사이드나 또는 메탈히드리드와 같은 금속염과 디메틸포름아미드, 디메틸설포네이트, 디옥산과 같은 유기극성 용매에 넣고 20℃ 내지 100℃에서 1/2 내지 5시간 교반하여 일반식(II)의 비닐 화합물을 얻을 수 있다.

이때 메탈옥사이드나 메탈히드리드는 일반식(V)의 화합물을 제조할 때 사용한 경우와 같다. 메탈옥사이드나 메탈히드리드와 일반식(V)의 화합물과의 당량비는 1이상이 바람직하다. 가장 적당한 조건은 칼륨 터셔리브톡사이드 같은 옥사이드를 1.5당량 양만큼 넣고 실온에서 반시간 교반하면 고수율로 일반식(II)의 비닐 화합물이 얻어진다.

이와같이 본 발명의 출발물질인 일반식(II)의 비닐 화합물은 용이하게 1 내지 2단계 공정을 거쳐 제조할 수 있기 때문에 어떤 특정한 출발물질을 사용하여야 하거나 또는 합성을 위해 특별한 장치가 필요하거나 또는 공정이 지나치게 긴 기존의 방법과 비교할 때 여러가지 장점이 있는 것을 알수 있다.

반응은 보통 2시간 이내에 완결되며, 생성물은 증발, 여과, 추출, 크로마토그래피, 재결정 및 그들의 조합과 같은 종래의 기술에 의하여 분리하고 정제할 수 있다. 예를들면, 반응혼합물을 감압하에서 건조시까지 농축시키고 잔류물질을 디메틸 클로라이드나 클로로포름 또는 에틸아세테이트 같은 유기용매와 물의 혼합물과 함께 흔들고 다음에 유기 용매를 농축시킴으로써 생산성을 얻는다. 생성물에 부산물이 포함되는 경우에는 크로마토그래피나 재결정 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.

다음 실시예로 본 발명을 더 자세히 설명하겠으나, 본 발명이 반드시 이 범위에 국한되는 것은 아니다. 달리 표시가 없으면, 퍼센트, 비율등은 중량에 의한 것이다.

[실시예 1]

에틸 1-(2-클로로에틸)-6-플루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(V)(R=-C₂H₅, R₁=Cl, X=Cl)의 제조.

출발물질 에틸 6-플루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(III)(R=C₂H₅, R₁=-C₂H₅, R₁=Cl), 10g(37밀리몰)과 60% 나트륨 히드리드(1.49g, 37밀리몰)을 디메틸 포름아미드 50ml에 넣고 상온에서 1시간 교반한다. 이 혼합용액에 1-브로모-2-클로로에탄(IV) 6.37g(45밀리몰)을 넣고 110℃에서 3시간 교반한다. 반응용액을 감압증류(10-15mmHg)하고, 그 잔사를 디메틸렌클로라이드에 넣고, 유기용매를 1N 염산, 포화 중탄산수, 물, 소금물 순서로 씻고 건조한다. 유기용매를 감압증류(10-15mmHg)한 후 그 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 분류 정제하여 흰색 고체 10.5g(85%)를 얻는다.

nmr(CDCl₃)ppm : 8.60(s, H), 8.15-8.30(d, 1H), 7.55-7.70(d, 1H), 4.50-4.70(t, 2H), 4.30-4.65(q, 2H), 3.70-3.98(t, 2H), 1.60-1.80(t, 3H).

[실시예 2]

출발물질 에틸 6-풀루오로-7-클로로-1, 4-다히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(III)(R=-C₂H₅, R₁=Cl), 10g(37밀리몰)과 칼륨 카르보네이트(10.9g, 111밀리몰)를 디메틸설폭사이드 50ml에 넣고 1/2시간 교반한다. 이 혼합용액에 1-클로로-2-톨루엔설포닐에탄(IV) 13g(55밀리몰)을 가하고 90℃에서 4시간 교반한다. 감압증류(10mmHg)에서 디메틸설폭사이드를 제거하고, 그 잔사를 위의 실시예에 기재한 방법과 유사하게 처리하여 8.6g(70%)의 고체를 얻는다.

[실시예 3]

에틸 1-비닐-6-플루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(II)(R=-C₂H₅, R₁=Cl)의 제조.

실시예 1의 생성물 10g(30밀리몰)을 디메틸설폭사이드 50ml에 넣고, 칼륨 터셔리브톡사이드 5.1g(45밀리몰)을 이 혼합용액에 가한다. 반응용액을 실온에서 1/2시간 교반한다. 1N 염산용액을 가하여 PH=2로 산성화시킨 후, 반응물에 추출한다. 이 디메틸렌클로라이드 유기용매를 물과 소금물로 각각 한번씩 씻어주고 건조시킨다. 유기용매를 감압증류(10-15mmHg)하고, 그 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 분류 정제하여 흰색고체 7.7g(86%)가 얻어진다.

nmr(CDCl₃)ppm:8.50(s, 1H), 8.0-8.15(d, 1H), 7.5-7.67(d, 1H), 6.0-6.3(m, 1H), 5.5-5.8(m, 2H), 4.16-4.57(q, 2H), 1.30-1.55(t, 3H).

[실시예 4]

에틸 1-비닐-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소 퀴놀린-3-카르복실레이트(II)(R=-C₂H₅, R₁=피페라지닐)의 제조.

실시예 3의 생성물 5g(17밀리몰)을 피페라진(7.25g, 85밀리몰)과 디메틸설폭사이드 20ml에 넣고, 150℃에서 2시간 교반한다. 반응용액을 감압증류(10-15mmHg)하고, 잔사에 물을 넣고 침전물을 여과한 후 건조하여 4.67g(80%)의 고체를 얻는다.

nmr(CF₃COOD)ppm:8.4(s, 1H), 7.5-7.8(d, 1H), 7.2-7.4(d, 1H), 6.0-6.3(m, 1H), 5.5-5.7(m, 2H), 4.0-4.5(q, 2H), 3.00-3.70(m, 8H). 1.13-1.40(t, 3H).

[실시예 5]

1-시클로프로필-6-풀루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소 퀴놀린-3-카르복실산(I)(R=H, R₁=Cl)의 제조.

실시예 3의 생성물인 에틸 1-비닐-6-풀루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1g(3.4밀리몰)을 팔라듐 아세테이트(0.075g, 0.34밀리몰)와 함께 디메틸렌클로라이드 5ml에 넣는다. 반응용액을 0℃-5℃로 낮추고, 에테르에 녹아 있는 디아조메탄(0.70g, 17밀리몰)을 서서히 적가한다. 상온에서 반응혼합물을 1시간 교반한다. 반응용매를 감압증류(10-15mmHg)한후, 남은 잔사를 20% 수산화칼륨 수용액에 넣고 90-95℃에서 2시간 교반한다. 염산으로 산성화한 후, 침전물을 여과하고, 물로 씻어준다. 생긴 고체를 디메틸포름아미드에서 재결정하면 흰색고체 0.89g(80%)를 얻는다.

mp. 233-236℃

nmr(DMSO-d)ppm : 8.30(s, 1H), 7.90-7.94(d, J=9H, 1H), 7.45-7.48(d, J=5, 1H), 3.30-3.57(m, 1H), 0.75-0.93(m, 4H).

[실시예 6]

1-스클로프로필-6-풀루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소 퀴놀린-3-카르복실산(I)(R=H, R₁=Cl)의 제조.

실시예 5에 기재한 방법과 유사하게 하여, 팔라듐 클로라이드를 사용하여 65% 수율로 흰색고체를 얻는다.

[실시예 7]

위의 실시예에 기재한 방법과 유사하게 하여 로듐 아세테이트 다이머를 사용하여 84%의 수율로 흰색고체를 얻는다.

[실시예 8]

1-시클로프로필-6-풀루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소 퀴놀린-3-카르복실산(I)(R₁=피페라지닐)의 제조.

실시예 5에 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 4에서 준비한 에틸 1-비닐-6-풀루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4- 옥소 퀴놀린-3-카르복실레이트와 팔라듐 아세테이트 촉매하에서 디아조메탄을 반응하여 얻었다. 디메틸포름아미드를 사용하여 재결정한다.

m.p. 252-255℃

nmr(CF₃COOD)ppm : 7.71(s, 1H), 7.3-7.4(d, J=9H, 1H), 6.9-7.1(d, J=5H, 1H), 3.0-3.12(m, 1H), 2.45-3.0(m, 8H), 0.6-0.8(m, 4H).

Claims

일반식(II)의 비닐 화합물을 촉매량의 금속무기염 또는 유기염과 무극성 용매 존재하에서 디아조메탄을 첨가하여 고리화하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 퀴놀론 유도체의 제조방법.

일반식(I)에서 R이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기를 표시하며, R₁은 염소 또는 피페라지닐기를 표시한다. 일반식(II)에서 R 및 R₁은 각각 일반식(I)에서와 같다.
제1항에 있어서, 금속무기염, 또는 유기염은 구리, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 백금, 몰리브덴으로 이루어진 군중에서 선택하는 것이 특징인 일반식(I)의 퀴놀론 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 무극성 용매는 에테르, 디메틸렌클로라이드, 디이소프로필 에테르 또는 에테르와 디메틸렌클로라이드의 혼합물 중에서 선택하는 것이 특징인 일반식(I)의 퀴놀론 유도체의 제조방법.