KR20150043465A - 화학 공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유메클리디늄 브로마이드를 제조하는 방법 및 유메클리디늄 브로마이드의 제조에 사용되는 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

화학 공정 {CHEMICAL PROCESS}
본 발명은 유메클리디늄 브로마이드를 제조하는 방법 및 유메클리디늄 브로마이드의 제조에 사용되는 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2005년 4월 27일 출원된 국제 특허 공개 번호 WO 2005/104745 (Glaxo Group Limited)에는 무스카리닉 아세틸콜린 수용체 길항제가 기재되어 있다. 특히, WO 2005/104745에는 화학식 (I)의 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및 이러한 화합물의 제조 방법 (실시예 84)이 기재되어 있다:
Figure pct00001
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 또한, 유메클리디늄 브로마이드로 불릴 수 있다.
2010년 9월 10일 출원된 국제 특허 공개 번호 WO 2011/029896 (Glaxo Group Limited)에는 유메클리디늄 브로마이드의 다단계 합성에서 초기 중간체인 에틸-1-아자바이사이클로[2.2.2] 옥탄-4-카르복실레이트에 대한 대안적 제법이 기재되어 있다.
유메클리디늄 브로마이드를 제조하기 위한 대안적 방법이 여전히 요구된다. 특히, WO 2005/104745 및 WO 2011/029896에 이미 기재된 것과 비교하여 이점을 제공하는 방법이 요망된다. 이점으로는 비제한적으로, 안전성, 제어 (즉, 최종 생성물 및 물리적 특징의 제어), 수율, 작업성 (operability), 조작성, 확장성 및 효율성에서의 개선을 포함할 수 있다.
발명의 요약
제 1 양태에서, 본 발명은 유메클리디늄 브로마이드의 제조 방법으로서,
a) 하기 화학식 (II)의 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠을 하기 화학식 (III)의 디페닐(퀴누클리딘-4-일)메탄올과 비등점이 약 90℃를 초과하는 이극성 비양자성 용매 또는 비등점이 약 80℃를 초과하는 알콜 중에서 반응시키고; 선택적으로,
b) 단계 (a)의 생성물을 재-결정화시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
.
본 발명은 추가로, 화학식 (III)의 화합물 및 따라서, 유메클리디늄 브로마이드의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본원에 기재된 방법은 WO 2005/104745 및 WO 2011/029896의 종래 방법에 비해 많은 이점을 제공한다.
도 1: 실시예 8에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 1의 XRPD 데이타.
도 2: 실시예 7에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 1의 XRPD 데이타.
도 3: 실시예 9에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 2의 XRPD 데이타.
도 4: 실시예 10에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 3의 XRPD 데이타.
도 5: 실시예 7 내지 10에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 1 (시딩의 존재 및 부재), 2 및 3의 XRPD 데이타의 오버레이.
도 6: 실시예 8에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 1의 DSC 서모그램.
도 7: 실시예 9에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 2의 DSC 서모그램.
도 8: 실시예 10에 의해 제조된 바와 같은 유메클리디늄 브로마이드의 결정형 3의 DSC 서모그램.
제 1 양태에서, 본 발명은 유메클리디늄 브로마이드의 제조 방법으로서,
a) 하기 화학식 (II)의 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠을 하기 화학식 (III)의 디페닐(퀴누클리딘-4-일)메탄올과 비등점이 약 90℃를 초과하는 이극성 비양자성 용매 또는 비등점이 약 80℃를 초과하는 알콜 중에서 반응시키고; 선택적으로,
b) 단계 (a)의 생성물을 재-결정화시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
.
일 양태에서, 유메클리디늄 브로마이드의 제조에 사용된 알콜은 예를 들어, 프로판올 또는 부탄올의 임의의 이성질체 예컨대, n-프로판올일 수 있다. 대안적으로, 반응은 비제한적으로, DMF, DMA, DMSO 또는 NMP를 포함하는, 비등점이 90℃를 초과하는 이극성 비양자성 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 (a)가 수행되는 온도 범위는 선택된 용매에서 화학식 (III)의 화합물의 용해성 및 상기 용매의 비등점을 기반으로 하여 측정될 수 있다. 예를 들어, n-프로판올에서의 반응은 대략 60℃ 내지 97℃에서 수행될 수 있다.
유메클리디늄 브로마이드는 호흡기 질환 예컨대, 천식 및 COPD의 치료를 위한 비용해화된 버젼으로서 개발중에 있다. 결론적으로, 이러한 버젼의 효율적이고 상업적으로 실행가능한 제조 방법이 요구되며, 이는 용매화물을 형성하는 화합물의 민감성으로 인해 전달하기에 어려운 것으로 알려졌다. 지금까지, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, i-부탄올, 클로로벤젠, 및 p-자일렌 용매화물을 포함하는 유메클리디늄 브로마이드의 많은 용매화물이 확인되었다. 놀랍게도, n-프로판올중에서 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응이 용매화물 형성 위험을 최소화시키며, 따라서 종래 (WO 2005/104745, 실시예 84, 방법 B)에는 요구되었던 에틸 아세테이트, 메탄올 및 물에서의 재슬러리가 불필요하다.
n-프로판올에서의 반응 수행은 또한, WO 2005/104745의 종래 기술 공정 대비 현저하게 더 높은 전환율을 유도하며 (43.3% vs 실시예 5의 ~90%), 공정 (WO 2005/104745, 실시예 84)으로부터의 클로로포름 및 아세토니트릴의 제거로 인해 더욱 안전하다. 추가로, 반응 시간 또한 현저하게 감소된다 (16 시간으로부터 n-프로판올에서 3 시간으로).
단계 (a)의 생성물은 본 기술분야에 공지된 표준 절차 예컨대, 냉각 결정화 또는 항-용매 첨가 결정화를 이용하여 재-결정화 (단계 (b))될 수 있다. 냉각 결정화에서, 단계 (a)의 용해된 생성물을 함유하는 반응 혼합물은 서서히 냉각되며, 선택적으로 시딩되어, 용액으로부터 분리될 유메클리디늄 브로마이드의 결정체 형성을 유도한다.
놀랍게도, 재-결정화 (냉각 결정화)를 위해 수성 n-프로판올 용매 혼합물을 사용함으로써 유메클리디늄 브로마이드의 최종 비용매화된 형태 및 물리적 특성의 강력한 조정이 가능해진다. 본 발명의 추가 양태에서, 재-결정화는 n-프로판올 수용액에서 수행되며, 여기서 물 대 n-프로판올의 비는 2:1이다.
결정화 후, 결정체는 여과에 의해 분리되고, 적합한 용매 예컨대, 냉장된 n-프로판올을 사용하여 세척되고, 진공하에 건조될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 디부틸 에테르중의 페닐 리튬을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 적합한 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 유메클리디늄 브로마이드의 제조 방법으로서, 디부틸 에테르중의 페닐 리튬을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 적합한 용매에서 반응시키는 단계를 포함하여 화학식 (III)의 화합물을 제조하고, 이어서 화학식 (III)의 화합물을 유메클리디늄 브로마이드로 전환시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이다.
일 양태에서, R1은 에틸이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 명시된 수의 구성원 원자를 갖는 포화된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1 - 6알킬은 1 내지 6개 구성원 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 대표적인 분지된 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸), 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 아릴 기는 선택적으로, 하나 이상의 치환기 예컨대, 할로, C-1- 6알킬 및 C-1- 6알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다.
페닐 리튬과 화학식 (IV)의 화합물 간의 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 비양자성 용매 예컨대, 톨루엔, THF, MeTHF, TBME 또는 알칼, 예컨대, 헥산 및 사이클로헥산에서 수행된다. 본 발명의 추가의 양태에서, 반응은 용매로서 톨루엔 및/또는 0℃의 온도에서 수행된다.
WO 2005/104745에 개략된 화학식 (III)의 화합물의 합성은 사용된 특정 시약 및 용매 시스템으로 인해 극저온 (예를 들어, -30℃)에서 작업되어야 한다. 결과적으로, 본원에 기재된 공정은 종래 공지된 공정에 비해 개선된 작업성을 제공하며, 따라서, 대규모의 상업적 제작에 더욱 적합하다. 또한, 반응 시간은 현저하게 감소되었다 (예를 들어, 16 시간으로부터 0℃의 톨루엔에서 1 시간으로).
화학식 (III)의 화합물의 제조 동안 발생한 반응 부산물은 수성 후처리에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 리튬 하이드록시드는, 물 및 극성의 고비등점의 수 비혼화성 용매 예컨대, 부탄올 및 펜탄올의 이성질체를 반응 혼합물에 첨가하고, 적합한 온도로 가열하고, 이어서 액체-액체 추출을 수행함으로써 제거될 수 있다. 일 양태에서, 용매는 n-부탄올이며, 온도는 79 내지 85℃일 수 있다. 무기 부산물이 극성의 고비등점의 수 비혼화성 용매 예컨대, n-부탄올을 사용하여 제거될 수 있다는 점에 대한 인식은 공정의 다음 단계에서의 추가 이점을 제공하며, 여기서 이러한 불순물의 존재는 예상치 못하게, 반응을 감속시키는 것으로 발견되었다. 따라서, 무기 부산물의 적절한 제거는 공정의 효율을 향상시킨다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (V)의 화합물을 KHMDS, LiHMDS 및 NaHMDS로부터 선택된 적합한 염기와 적합한 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이며, Y는 이탈 기이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 유메클리디늄 브로마이드를 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (V)의 화합물을 KHMDS, LiHMDS 및 NaHMDS로부터 선택된 적합한 염기와 적합한 용매에서 반응시키는 단계를 포함하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조하고, 이어서 화학식 (IV)의 화합물을 유메클리디늄 브로마이드로 전환시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이며, Y는 이탈 기이다.
일 양태에서, R1은 에틸이다.
일 양태에서, 염기는 KHMDS이다.
Y에 대한 이탈 기의 예는 비제한적으로, -OT, -OM, -OTf, Cl 또는 Br이다. 일 양태에서, Y는 Cl이다.
화학식 (IV)의 화합물의 제조에 적합한 용매는 비제한적으로, 비양자성 용매 예컨대, 톨루엔, THF, MeTHF, TBME 또는 알칸 예컨대, 헥산 및 사이클로헥산을 포함한다. 일 양태에서, 용매는 톨루엔이다.
WO 2005/104745에 개략된 화학식 (IV)의 화합물의 제조는 화학식 (V)의 화합물과 LDA (염기)의 THF에서의 반응을 포함하며, 이러한 공정은 1회 이상의 극저온 (- 50℃)의 사용이 필요하게 한다. 본원에 기술된 공정 조건은 놀랍게도 반응이 대략 50℃에서 충분히 작동하게 한다. LDA의 예를 들어, KHMDS로의 대체, 및 THF의 예를 들어, 톨루엔으로의 용매 교체가 또한, 반응 시간 감소를 유리하게 유도한다 (16 시간으로부터 바로 상기에 개략된 조건하에서 대략 1 시간으로).
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 적합한 염기의 존재하에 반응시키고;
b) 단계 (a)의 생성물을 적합한 시약을 사용하여 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이며,
X는 이탈 기이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 유메클리디늄 브로마이드의 제조 방법으로서,
a) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 적합한 염기의 존재하에 반응시키고;
b) 단계 (a)의 생성물을 적합한 시약을 사용하여 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하여, 화학식 (V)의 화합물을 제조하고; 이어서
화학식 (V)의 화합물을 유메클리디늄 브로마이드로 전환시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이며,
X는 이탈 기이다.
일 양태에서, X는 Cl 또는 Br이고/거나 R1은 에틸이다.
반응의 단계 (a)는 비제한적으로, 포타슘 카보네이트 및 DBU를 포함하는 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 본 발명의 추가의 양태에서, DBU의 존재하에 클로로에탄올 (X는 Cl임)의 조합물이 제공되며, 이는 허용가능한 반응률 및 탁월한 수율을 제공한다.
단계 (b)의 전환은 적합한 시약 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 설포닐 할라이드, 예컨대, 설포닐 클로라이드, 설포닐 안하이드라이드 및 포스포러스 할라이드로부터 구성된 군으로부터 선택된 하나를 사용하여 수행된다.
일 양태에서, 단계 (b)의 시약은 티오닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설포닉 안하이드라이드, p-톨루엔설포닉 안하이드라이드, 트리플루오로메탄설포닉 안하이드라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 및 포스포러스 펜타클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된다.
여전히 추가의 양태에서, 시약은 티오닐 클로라이드이다.
이러한 2-단계 공정은 유리하게는 WO 2005/104745에 개략된 공정보다 실질적으로 더 높은 수득량의 화학식 (V)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시약으로 브로모에탄올 및 포타슘 카보네이트를 사용하는 본원에 기재된 공정은 대략 80% 전환율 (실시예 1 참조)을 제공한다. 이에 반해, WO 2005/104745의 공정은 38.6% 수율 (실시예 1: 에틸 1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘 카르복실레이트)을 제공한다.
WO 2005/104745에 개략된 낮은 수율은 주로 이량체 불순물인 디에틸 1,1'-(에탄-1,2-디일)비스(피페리딘-4-카르복실레이트)의 형성으로 인한 것이며, 이는 후속하여 크로마토그래피에 의해 관심 화합물로부터 분리되어야 하며, 이는 고도로 독성인 화학식 (V)의 화합물로의 노출을 증가시킨다. 본 발명의 공정은 이러한 주요 이량체 불순물의 형성을 제거하였으며, 높은 노출 분리 단계의 필요성을 회피하였으며, 따라서 훨씬 더 안전한 대안물을 제공한다.
WO 2011/029896에는 에틸-4-(2-클로로에틸)-피페리딘-4-카르복실레이트를 통해 에틸 퀴누클리딘-4-카르복실레이트 (화학식 (IV)의 화합물)을 제조하는 대안적 방법 (기준 실시예 9)이 개략되어 있으며, 이는 고도로 독성인 중간체 (화학식 (V)의 화합물)의 형성을 회피한다. 그러나, 이러한 대안적인 제조 방법은 또한 매우 낮은 수율을 초래한다 (즉, 전구체에서 에틸-4-(2-클로로에틸)-피페리딘-4-카르복실레이트로의 1.71-45.56% 수율, 기준 실시예 1-7, WO 2011/029896).
화학식 (V)의 화합물의 제조에서 두 단계 모두는 편리하게는 적합한 용매 예컨대, 톨루엔의 존재하에 수행된다. 상이한 용매 또는 용매 혼합물이 각 반응 단계에 사용될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물로부터 출발한 화학식 (IV)의 화합물의 제조는 일련의 별도의 반응으로 수행될 수 있어 각 중간체가 분리되거나, 텔레스코픽 합성 (telescopic synthesis)으로서 수행될 수 있다.
유메클리디늄 브로마이드는 많은 결정형으로 존재하며, 이는 비제한적으로, X-선 분말 회절법 (XRPD), 적외선 분광광도법 (IR), Raman 분광광도법, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량분석 (TGA) 및 고체상 핵자기공명 (ssNMR)을 포함하는 많은 통상적인 분석 기법을 이용하여 특성분석되고 구별될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 고체 상태 결정형의 유메클리디늄 브로마이드를 제공한다.
추가의 양태에서, 도 1, 2, 3 또는 4에 도시된 바와 같이 실질적으로 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴에 의해 특성분석되고/거나 표 1에 기재된 2θ 값에서 유의한 회절 피크를 갖는 고체 상태 결정형의 유메클리디늄 브로마이드가 제공된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 ± 0.10°2θ 실험 오차하에 6.7, 8.9, 10.1, 11.5, 13.4, 13.8, 14.6, 15.4, 17.5, 17.9, 18.7, 19.9, 20.2, 22.6, 23.1, 24.3, 24.4 및/또는 27.0의 2θ 값에서 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 상태 결정형의 유메클리디늄 브로마이드 (폼 1)에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 ± 0.10°2θ 실험 오차하에 6.6, 7.8, 10.7, 13.4, 14.0, 14.9, 16.4, 19.7, 20.1, 20.7, 20.9, 21.4 및/또는 25.6의 2θ 값에서 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 상태 결정형의 유메클리디늄 브로마이드 (폼 2)에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 ± 0.10°2θ 실험 오차하에 6.9, 9.3, 12.5, 12.9, 16.1, 16.7, 17.9, 18.5, 19.4, 20.1, 20.9, 23.3 및/또는 25.1의 2θ 값에서 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 상태 결정형의 유메클리디늄 브로마이드 (폼 3)에 관한 것이다.
유메클리디늄 브로마이드의 결정형 (폼 1, 2 및 3)은 추가로 시차 주사 열량측정 (DSC) 추적에 의해 추가로 특성분석된다. 추가의 양태에서, 본 발명은 대략 236℃ (시딩 없이 폼 1), 232℃ (폼 2) 및 232℃ (폼 3)의 개시 온도로 DSC 추적에 의해 특성분석되는 고체 상태 결정형의 유메클리디늄 브로마이드에 관한 것이다.
실험 부분
약어
DMF: 디메틸포름아미드
DMA: 디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸 설폭시드
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
KHMDS: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
NaHMDS - 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
DBU - 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔
THF - 테트라하이드로푸란
MeTHF - 메틸 테트라하이드로푸란
TBME - 메틸 3차-부틸 에테르
본 발명은 하기 실시예에서 설명된다.
실시예 1: 에틸 1-(2- 클로로에틸 )-4- 피페리딘카르복실레이트의 제조
톨루엔 (4000 ml) 중의 에틸 이소니페코테이트 (400.1 g), 포타슘 카보네이트 분말 (448.7 g) 및 2-브로모에탄올 (256 ml)을 가열하여 환류시키고 (약 110℃) 160 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물 (1200 ml)을 첨가하고, 이어서 20℃로 냉각하였다. 교반 후, 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (2000 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 증류에 의해 4200 ml로 농축하였다. 이러한 반응 혼합물의 일부 (4050 ml)를 50℃로 가열하고, 티오닐 클로라이드 (193 ml)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (4600 ml)를 40℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘카르복실레이트 시드 (0.4 g)를 첨가하였다. 슬러리를 35 분 동안 에이징시키고, 이어서 20℃로 냉각하고, 40 분 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (1500 ml)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조하여 백색 고형물 (502.7 g, 80%)을 수득하였다. EI-MS m/z 220 (M+H+) Rt (2.1 분).
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 4.14-4.01 (4H, m), 3.57-3.42 (4H, m), 3.01 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.19 (3H, t).
실시예 2: 1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -4- 일(디페닐)메탄올의 제조
물 (800 ml)중의 에틸 1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘카르복실레이트 (199 g, 예를 들어, 실시예 1에 의해 제조된 바와 같음)를 톨루엔 (2000 ml) 및 물 (800 ml)중의 포타슘 카보네이트 (118 g)에 첨가하고, 물 (400 ml)로 린싱하였다. 혼합물을 이상 용액이 수득될 때 까지 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (3000 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 진공 증류에 의해 4000 ml로 농축하였다. 이러한 용액을 40℃에서 톨루엔 (1700 ml)중 0.5 M 포타슘 헥사메틸디실라이즈 및 톨루엔 (2000 ml)에 첨가하였다. 아세트산 (178 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공 증류에 의해 4000 ml로 농축시키고, 18% w/w 포타슘 카보네이트 수용액 (2432 g)에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 진공 증류에 의해 3000 ml로 농축시키고, 톨루엔 (1000 ml)을 첨가하였다. 용액을 -15℃로 냉각시키고, 디부틸 에테르 (800 ml)중의 2M 페닐 리튬을 첨가하였다. 물 (2000 ml) 및 n-부탄올 (700 ml)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (1000 ml)로 세척하였다. 톨루엔 (1000 ml)을 첨가하고, 3000 ml의 용매가 제거될 때 까지 혼합물을 증류시키고, 이어서 20℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 톨루엔 (2 x 200 ml)으로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 백색 고형물 (131 g, 57%)을 수득하였다. EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.6 min).
1H NMR (400MHz; MeOD): 7.55 (4H, m), 7.27 (4H, m), 7.18 (2H, m), 2.84 (6H, m), 1.83 (6H, m).
실시예 3: 1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -4- 일(디페닐)메탄올의 제조
톨루엔 (2700 ml)중의 에틸 이소니페코테이트 (300 g), 포타슘 카보네이트 분말 (330 g) 및 2-브로모에탄올 (150 ml)을 Dean & Stark 조건하에 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 물 (900 ml)을 첨가하였다. 교반 후, 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (1500 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 증류에 의해 2700 ml로 농축하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 티오닐 클로라이드 (150 ml)를 첨가하였다. 90 분 동안 교반 후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하고, 톨루엔 (1800 ml)을 첨가하였다. 물 (900 ml) 및 26% w/w 수성 포타슘 카보네이트 (2028 g)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (7500 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 (300 ml)로 세척하고, 톨루엔 (3000 ml)의 첨가 및 진공 증류에 의한 4800 ml로 농축에 의해 건조시켰다. 톨루엔 (4200 ml)중의 0.5 M 포타슘 헥사메틸디실라지드를 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (192 ml) 및 아세트산 (426 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 26% w/w 포타슘 카보네이트 수용액 (4038 g)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 (2500 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 (300 ml)로 세척하고 진공 증류에 의해 4500 ml로 농축하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 디부틸 에테르 (1920 ml)중 2M 페닐 리튬을 첨가하였다. 1시간 후, 물 (1500 ml) 및 n-부탄올 (1680 ml)을 첨가하고, 혼합물을 78℃로 가열하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (1500 ml)로 세척하였다. 유기 상을 톨루엔을 첨가하면서 증류에 의해 6000 ml로 농축시키고, 이어서 20℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 톨루엔 (2 x 600 ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고형물 (300 g, 53%)을 수득하였다. EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.7 min).
1H NMR (400MHz; MeOD): 7.54 (4H, m), 7.26 (4H, m), 7.17 (2H, m), 2.83 (6H, m), 1.82 (6H, m).
실시예 4: 1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -4- 일(디페닐)메탄올의 제조
에틸 이소니페코테이트 (600 g) 및 DBU (600 ml)을 톨루엔 (3000 ml)에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 2-클로로에탄올 (330 ml)을 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 4.5 시간 동안 109℃에서 교반하였다. 온도를 55-65℃로 조절하고, 티오닐 클로라이드 (378 ml)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 30℃로 냉각하고, 물 (1800 ml) 및 40% w/w 수성 포타슘 카보네이트 (3350 g)를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성층을 톨루엔 (3000 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 (600 ml)로 세척하고 톨루엔 (2000 ml)의 첨가 및 진공 증류에 의한 6000 ml로의 농축에 의해 건조하였다. 용액 검정은 에틸 이소니페코테이트로부터 94% 전환율을 나타냈다. 톨루엔 (8400 ml)중의 0.5M 포타슘 헥사메틸디실라지드를 45-50℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 추가로, 톨루엔 (1260 ml)중의 0.5M 포타슘 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 에탄올 (390 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공 증류에 의해 8400 ml로 농축하였다. 아세트산 (850 ml)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 26% w/w 포타슘 카보네이트 수용액 (8110 g)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 톨루엔 (4800 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 반으로 나누고, 필터 보조제 (38 g의 Celite 또는 Harborlite)를 사용하여 여과하고, 다시 합치고, 진공 증류에 의해 6000 ml로 농축하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 디부틸 에테르 (3840 ml)중 2M 페닐 리튬을 첨가하였다. 1시간 후, 물 (3000 ml) 및 n-부탄올 (3960 ml)을 첨가하고, 혼합물을 83℃로 가열하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (3000 ml)로 세척하였다. 유기 상을 톨루엔을 첨가하면서 진공 증류에 의해 12000 ml로 농축시키고, 이어서 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 톨루엔 (2 x 1200 ml)으로 세척하고, 진공하에 70℃에서 건조하여 백색 고형물 (561 g, 50%)을 수득하였다. EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.7 min).
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.51 (4H, m), 7.25 (4H, m), 7.15 (2H, m), 2.65 (6H, m), 1.60 (6H, m).
실시예 5: 4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조 ( 시딩 단계 없는 중간체 등급
n-프로판올 (257.5kg)중의 벤질 2-브로모에틸 에테르 (25.7 kg) 및 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (31.7 kg) 용액을 13 시간 동안 환류시켰다. 용액을 1시간 이상에 걸쳐 50-55℃로 냉각시키고, 40 분 동안 교반하여 결정화를 유도하였다. 슬러리를 1 시간 이상에 걸쳐 17-23℃로 냉각하고, 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 1 시간 이상에 걸쳐 0-5℃로 냉각하고 2 시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과하고, n-프로판올 (34.8 kg 및 33.8 kg)로 2회 세척하였다. 50℃에서 진공 건조하여 백색 고형물 (47.95 kg, 87%)을 수득하였다.
실시예 6: 4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조 (중간체 등급)
n-프로판올 (4456 ml)중의 벤질 2-브로모에틸 에테르 (360.9 g) 및 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (445.6 g, 예를 들어, 실시예 4에서 제조된 바와 같음) 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 용액을 87℃로 냉각시키고, 유메클리디늄 브로마이드 (폼 1)(0.44g)를 시딩하고, 82℃로 추가로 냉각시키고, 1시간 동안 에이징시켰다. 슬러리를 2.5 시간에 걸쳐 0-5℃로 냉각시키고 1 시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과하고, n-프로판올 (2 x 900 ml)로 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시켜 백색 고형물 (690 g, 89%)을 수득하였다. EI-MS m/z 428 (M+) Rt (4.7 min).
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.57 (4H, d), 7.40-7.30 (9H, m), 7.26 (2H, t), 5.94 (1H, s), 4.52 (2H, s), 3.84 (2H, m), 3.49 (6H, t), 3.38 (2H, m), 2.02 (6H, t).
실시예 7: 4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 결정형 1의 제조
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (165 g)를 n-프로판올 (495 ml) 및 물 (990 ml)에 80℃에서 용해시켰다. 생성 용액을 50℃로 냉각시키고, n-프로판올 (2.8 ml) 중의 폼 1 시드 (0.825 g)를 첨가하고, 추가의 n-프로판올 (5.5 ml)로 린싱하였다. 50℃에서 1시간 동안 에이징시킨 후, 슬러리를 80 분에 걸쳐 40℃로 냉각시키고, 이어서 105 분에 걸쳐 0-5℃로 추가로 냉각시켰다. 슬러리를 샘플을 0 - 5℃에서 3 시간 동안 에이징시키고, 여과하고, 생성물을 n-프로판올 (2 x 330ml)로 세척하였다. 60℃에서 진공 건조하여 백색 고형물 (146 g, 88%)을 수득하였다. XRPD에 의해 특성분석 (도 2 및 표 1 참조).
실시예 8: 4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조 니아바이사이클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드의 결정형 1의 제조 ( 실시예 6의 대안물, 시딩 단계 없음)
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (20 g)를 n-프로판올 (60 ml) 및 물 (120 ml)중에 80℃에서 용해시키고, 맑아지게 하였다. 생성 용액을 45℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 에이징시켰다. 진한 슬러리가 형성되었으며, 이를 3 시간에 걸쳐 0-5℃로 냉각시켰다. 슬러리 샘플을 1 시간 동안 0 - 5℃에서 에이징시키고, 여과하고, 생성물을 n-프로판올 (2 x 40ml)로 세척하였다. 50℃에서 진공 건조시켜 백색 고형물 (16 g, 80%)을 수득하였다. XRPD (도 1 및 표 1 참조) 및 DSC (도 6 참조)에 의한 특성분석.
실시예 9: 4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 결정형 2의 제조
니트로메탄 (105 ml) 및 n-프로판올 (45 ml)을 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (6 g)에 21℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온 (약 21℃)에서 30.5 시간 동안 교반하였다. 뿌연 혼합물을 유리 깔때기 및 필터지를 사용하여 중력하에 여과하였다. 투명 용액을 진공하에 회전 증발기 (6-7mbar)에 15 분 동안 위치시키고, 생성된 백색 고형물을 50℃에서 진공 건조시켰다. 수율: 5.8g (97%). XRPD (도 3 및 표 1 참조) 및 DSC (도 7 참조)에 의해 특성분석.
실시예 10: 4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조 니아바이사이클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드의 결정형 3의 제조
디클로로메탄 (105 ml) 및 1-펜탄올 (45 ml)을 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (6 g)에 21℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온 (약 21℃)에서 30 시간 동안 교반하였다. 뿌연 혼합물을 유리 깔때기 및 필터지를 사용하여 중력하에 여과하였다. 현탁액이 수득될 때 까지 투명 용액을 진공하에 회전 증발기 (6-7mbar)에 20 분 동안 위치시켰다. 백색 고형물을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공 건조하였다. 수율: 5.1g (85%). XRPD (도 4 및 표 1 참조) 및 DSC (도 8 참조)의 특성분석.
장치 변수
LC - MS 실험 조건
칼럼:5cm x 2.1mm, 3μm, Luna (C18)
이동상:물/아세토니트릴 + 0.05%v/v TFA.
8분에 걸친 0% 내지 95% 아세토니트릴.
전체 주행 시간:10 분.
유량:1.0ml/min
칼럼 온도: 40℃
질량 범위:100 내지 1000 Da
파장 범위:205 내지 400nm
1 H NMR
1H NMR 스펙트럼을 MeOD 또는 DMSO-d6에서 Bruker DPX400 (400MHz 장치)에 기록하였다.
X-선 분말 회절 ( XRPD )
XRPD 데이타를 X'Celerator 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert Pro 분말 회절기에서 획득하였다. 획득 조건은 하기와 같다: 방사선: Cu Kα, 발생기 장력: 40 kV, 발생기 전류: 45 mA, 출발 각: 2.0° 2θ, 말단 각: 40.0° 2θ, 단계 크기: 0.0167° 2θ. 단계당 시간은 31.750 s이었다. 제로 백그라운드 Si 웨이퍼상에 수 밀리그램의 샘플을 탑재하여 분말 박층을 형성시킴으로써 샘플을 제조하였다. 특징적 피크 지점 및 상응하는 d-스페이싱은 표 1에 요약되어 있다. 이는 PANalytical HighScore 소프트웨어를 사용하여 미가공 데이타로부터 계산하였다. 피크 지점에서의 실험 오차는 대략 ±0.10° 2θ이다. 상대적 피크 세기는 선호되는 배향으로 인해 다양할 것이며, 따라서 기록하지 않았다.
표 1: 3개의 고체 상태 형의 유메클리디늄 브로마이드에 대한 특징적 XRPD 피크 지점. 강조된 피크는 각 형태에 대한 독특한 것이다.
Figure pct00014
시차 주사 열량측정 ( DSC )
TA Instruments Q2000 열량계를 사용하여 DSC 서모그램을 수득하였다. 샘플을 알루미늄 팬안에 넣었다; 상단에 팬 뚜껑을 닫고, 팬을 밀폐하지 않으면서 약간 달구었다. 실험은 10℃ min-1의 가열 속도를 이용하여 수행하였다.

Claims (30)

  1. 유메클리디늄 브로마이드의 제조 방법으로서;
    a) 하기 화학식 (II)의 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠을 하기 화학식 (III)의 디페닐(퀴누클리딘-4-일)메탄올과 비등점이 약 90℃를 초과하는 이극성 비양자성 용매 또는 비등점이 약 80℃를 초과하는 알콜 중에서 반응시키고; 선택적으로,
    b) 단계 (a)의 생성물을 재-결정화시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00015

    Figure pct00016
    .
  2. 제 1항에 있어서, 알콜이 n-프로판올인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 이극성 비양자성 용매가 DMF, DMA, DMSO 또는 NMP인 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 재-결정화가 n-프로판올 수용액에서 수행되는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 물 대 n-프로판올의 비가 2 대 1인 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 디부틸 에테르중의 페닐 리튬을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 적합한 용매중에서 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조되는 방법:
    Figure pct00017

    상기 식에서, R1은 C1 -6 알킬, 아릴 또는 벤질이다.
  7. 제 6항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 하기 화학식 (V)의 화합물을 KHMDS, LiHMDS 및 NaHMDS로부터 선택된 적합한 염기와 적합한 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조되는 방법:
    Figure pct00018

    상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이고, Y는 이탈 기이다.
  9. 제 8항에 있어서, Y가 -OT, -OM, -OTf, Cl 또는 Br인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, Y가 Cl인 방법.
  11. 제 8항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  12. 제 8항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기가 KHMDS인 방법.
  13. 제 8항 또는 제 12항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이
    a) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 적합한 염기의 존재하에 반응시키고;
    b) 단계 (a)의 생성물을 적합한 시약을 사용하여 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조되는 방법:
    Figure pct00019

    Figure pct00020

    상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이며,
    X는 이탈 기이다.
  14. 제 13항에 있어서, X가 Cl 또는 Br인 방법.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 단계 (b)의 시약이 티오닐 클로라이드, 설포닐 할라이드, 예컨대, 설포닐 클로라이드, 설포닐 안하이드라이드 및 포스포러스 할라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 단계 (b)의 시약이 티오닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설포닉 안하이드라이드, p-톨루엔설포닉 안하이드라이드, 트리플루오로메탄설포닉 안하이드라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 및 포스포러스 펜타클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 시약이 티오닐 클로라이드인 방법.
  18. 제 13항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)가 적합한 용매에서 수행되는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  20. 제 13항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기가 DBU인 방법.
  21. 제 5항 내지 제 20항 중의 어느 한 항에 있어서, R1가 에틸인 방법.
  22. 하기 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    a) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 적합한 염기의 존재하에 반응시키고;
    b) 단계 (a)의 생성물을 적합한 시약을 사용하여 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00021

    Figure pct00022

    Figure pct00023

    상기 식에서, R1은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 벤질이며,
    X는 이탈 기이다.
  23. 제 22항에 있어서, R1이 에틸인 방법.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, X가 Cl 또는 Br인 방법.
  25. 제 22항 내지 제 24항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 시약이 티오닐 클로라이드, 설포닐 할라이드, 예컨대, 설포닐 클로라이드, 설포닐 안하이드라이드 및 포스포러스 할라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 단계 (b)의 시약이 티오닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설포닉 안하이드라이드, p-톨루엔설포닉 안하이드라이드, 트리플루오로메탄설포닉 안하이드라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 및 포스포러스 펜타클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 시약이 티오닐 클로라이드인 방법.
  28. 제 22항 내지 제 27항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)가 적합한 용매에서 수행되는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  30. 제 22항 내지 제 29항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기가 DBU인 방법.
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