JP2015524832A - 化学的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)約90℃よりも高い沸点を有する双極性非プロトン性溶媒又は約80℃よりも高い沸点を有するアルコール中で、式(II)
式(III)
b)ステップ(a)の生成物を再結晶するステップ
を含む方法を提供する。
a)約90℃よりも高い沸点を有する双極性非プロトン性溶媒又は約80℃よりも高い沸点を有するアルコール中で、式(II)
式(III)
b)ステップ(a)の生成物を再結晶するステップ
を含む方法を提供する。
の化合物と反応させるステップを含む方法を提供する。
の化合物と反応させるステップを含む式(III)の化合物を製造するステップ、及び、その後、式(III)の化合物をウメクリディニウムブロマイドに変換するステップを含む方法を提供する。
の化合物をKHMDS、LiHMDS及びNaHMDSから選択される適切な塩基と反応させるステップを含む方法を提供する。
の化合物をKHMDS、LiHMDS及びNaHMDSから選択される適切な塩基と反応させるステップを含む式(IV)の化合物を製造するステップ及び、その後、式(IV)の化合物をウメクリディニウムブロマイドに変換するステップを含む方法を提供する。
a)適切な塩基の存在下で、式(VI)
の化合物を、式(VII)
の化合物と反応させるステップ;及び
b)ステップ(a)の生成物を適切な試薬により式(V)の化合物に変換するステップ
を含む方法を提供する。
a)適切な塩基の存在下で、式(VI)
の化合物を、式(VII)
の化合物と反応させるステップ;及び
b)ステップ(a)の生成物を適切な試薬により式(V)の化合物に変換するステップを含む式(V)の化合物を製造するステップ及び、その後、式(V)の化合物をウメクリディニウムブロマイドに変換するステップを含む方法を提供する。
しかしながら、この代替製造はまた、非常に低い収率となる(すなわち、エチル-4-(2-クロロエチル)-ピペリジン-4-カルボキシレートの前駆体について1.71〜45.56%の収率、参照実施例1〜7、WO 2011/029896)。
DMF:ジメチルホルムアミド
DMA:ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS - リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaHMDS - ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
DBU - 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデス-7-エン
THF - テトラヒドロフラン
MeTHF - メチルテトラヒドロフラン
TBME - メチルtert-ブチルエーテル。
トルエン(4000 ml)中のエチルイソニペコテート(400.1 g)、炭酸カリウム粉末 (448.7 g)及び2-ブロモエタノール(256 ml)を加熱還流(約110℃)し、160分間撹拌した。反応混合物を60℃に冷却し、水(1200 ml)を加え、続いて20℃に冷却した。撹拌後、水層を分離し、トルエン(2000 ml)で抽出した。合わせた有機層を真空蒸留により4200 mlに濃縮した。この反応混合物の一部(4050 ml)を50℃に加熱し、塩化チオニル(193 ml)を加えた。1時間撹拌後、酢酸エチル(4600 ml)を40℃で加え、続いて、エチル1-(2-クロロエチル)-4-ピペリジンカルボキシレート(0.4 g)をシーディングした。スラリーを35分間熟成し、その後、20℃に冷却し、40分間熟成した。生成物をろ過し、酢酸エチル(1500 ml)で洗浄し、45℃の真空下で乾燥し、白色固体(502.7 g、80%)を得た。EI-MS m/z 220 (M+H+) Rt (2.1分)。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 4.14-4.01 (4H, m)、3.57-3.42 (4H, m)、3.01 (2H, m)、2.59 (1H, m)、2.05 (2H, m)、1.88 (2H, m)、1.19 (3H, t)。
水(800 ml)中のエチル1-(2-クロロエチル)-4-ピペリジンカルボキシレート(199 g、例えば、実施例1により製造)をトルエン(2000 ml)及び水(800 ml)中の炭酸カリウム(118 g)に加え、水(400 ml)によりリンスした。混合物を二相性溶液が得られるまで撹拌した。水層を分離し、トルエン(3000 ml)で抽出した。合わせた有機層を真空蒸留により4000 mlに濃縮した。この溶液をトルエン(1700 ml)中の0.5 Mカリウムヘキサメチルジシラジド及びトルエン(2000 ml)に40℃で加えた。酢酸(178 ml)を加え、混合物を真空蒸留により4000 mlに濃縮し、18%w/w炭酸カリウム水溶液(2432 g)に加えた。層を分離し、有機層を真空蒸留により3000 mlに濃縮し、トルエン(1000 ml)を加えた。溶液を-15℃に冷却し、ジブチルエーテル(800 ml)中の2Mフェニルリチウムを加えた。水(2000 ml)及びn-ブタノール(700 ml)を加え、混合物を75℃に加熱した。水層を除去し、有機層を水(1000 ml)で洗浄した。トルエン(1000 ml)を加え、混合物を3000 mlの溶媒が除去されるまで蒸留し、その後20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物をろ過し、トルエン(2×200 ml)で洗浄し、40℃の真空下で乾燥し、白色固体(131 g、57%)を得た。EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.6分)。
1H NMR (400MHz; MeOD): 7.55 (4H, m)、7.27 (4H, m)、7.18 (2H, m)、2.84 (6H, m)、1.83 (6H, m)。
トルエン(2700 ml)中のエチルイソニペコテート (300 g)、炭酸カリウム粉末(330 g)及び2-ブロモエタノール(150 ml)をディーン&スターク条件下で4時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、水(900 ml)を加えた。撹拌後、水層を分離し、トルエン(1500 ml)で抽出した。合わせた有機層を真空蒸留により2700 mlに濃縮した。反応混合物を60℃に加熱し、塩化チオニル(150 ml)を加えた。90分間撹拌後、混合物を20℃に冷却し、30分間撹拌し、トルエン(1800 ml)を加えた。水(900 ml)及び26%w/w炭酸カリウム水溶液(2028 g)を加えた。層を分離し、水層をトルエン(7500 ml)で抽出した。合わせた有機層を水(300 ml)で洗浄し、トルエン(3000 ml)の添加により乾燥し、真空蒸留により4800 mlに濃縮した。トルエン(4200 ml)中の0.5 Mカリウムヘキサメチルジシラジドを40℃で加え、混合物を1時間撹拌した。エタノール(192 ml)及び酢酸(426 ml)を加え、混合物を40℃で2時間撹拌した。26%w/w炭酸カリウム水溶液(4038 g)を加え、層を分離した。水層をトルエン(2500 ml)で抽出した。合わせた有機層を水(300 ml)で洗浄し、真空蒸留により4500 mlに濃縮した。溶液を0〜5℃に冷却し、ジブチルエーテル(1920 ml)中の2Mフェニルリチウムを加えた。1時間後、水(1500 ml)及びn-ブタノール(1680 ml)を加え、混合物を78℃に加熱した。水層を除去し、有機層を水(1500 ml)で洗浄した。有機相をトルエンの添加を伴う蒸留により6000 mlに濃縮し、その後20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物をろ過し、トルエン(2×600 ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体(300 g、53%)を得た。EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.7分)。
1H NMR (400MHz; MeOD): 7.54 (4H, m)、7.26 (4H, m)、7.17 (2H, m)、2.83 (6H, m)、1.82 (6H, m)。
エチルイソニペコテート(600 g)及びDBU(600 ml)をトルエン(3000 ml)中に溶解し、100℃に加熱した。2-クロロエタノール(330 ml)を2時間に渡って加え、混合物をさらに4.5時間109℃で撹拌した。温度を55〜65℃に調節し、塩化チオニル(378 ml)を加えた。1時間撹拌後、混合物を30℃に冷却し、水(1800 ml)及び40%w/w炭酸カリウム水溶液(3350 g)を加えた。層を分離し、水層をトルエン(3000 ml)で抽出した。合わせた有機層を水(600 ml)で洗浄し、トルエン(2000 ml)の添加により乾燥し、真空蒸留により6000 mlに濃縮した。溶液アッセイは、エチルイソニペコテートから94%の変換率を示した。トルエン(8400 ml)中の0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジドを45〜50℃で加え、混合物を2時間撹拌した。さらにトルエン(1260 ml)中0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジドを加え、混合物を30分間撹拌した。エタノール(390 ml)を加え、混合物を真空蒸留により8400 mlに濃縮した。酢酸(850 ml)を加え、混合物を45℃で15時間撹拌した。26%w/w炭酸カリウム水溶液(8110 g)を加え、層を分離した。水層をトルエン(4800 ml)で抽出した。合わせた有機層を二等分に分けて、ろ過助剤(38 gのセライト(Celite)又はハーバーライト(Harborlite))を使用してろ過し、再度合わせて、真空蒸留により6000 mlに濃縮した。溶液を0〜5℃に冷却し、ジブチルエーテル(3840 ml)中の2Mフェニルリチウムを加えた。1時間後、水(3000 ml)及びn-ブタノール(3960 ml)を加え、混合物を83℃に加熱した。水層を除去し、有機層を水(3000 ml)で洗浄した。有機相を、トルエンの添加を伴う蒸留により12000 mlに濃縮し、その後、20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物をろ過し、トルエン(2×1200 ml)で洗浄し、70℃の真空下で乾燥し、白色固体(561 g、50%)を得た。EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.7分)。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.51 (4H, m)、7.25 (4H, m)、7.15 (2H, m)、2.65 (6H, m)、1.60 (6H, m)。
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル(ジフェニル)メタノール(31.7 kg)及びベンジル2-ブロモエチルエーテル(25.7 kg)のn-プロパノール(257.5kg)溶液を13時間還流した。溶液を1時間以上かけて50〜55℃に冷却し、40分間撹拌して、結晶化を引き起こした。スラリーを1時間以上かけて17〜23℃に冷却し、60分間撹拌した。その後、スラリーを1時間以上かけて0〜5℃に冷却し、2時間熟成した。生成物をろ過し、n-プロパノール(34.8 kg及び33.8 kg)で2回洗浄した。50℃の真空下で乾燥し白色固体(47.95 kg、87%)を得た。
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル(ジフェニル)メタノール(445.6 g、例えば、実施例4により製造)及びベンジル2-ブロモエチルエーテル(360.9 g)のn-プロパノール(4456 ml)溶液を3時間還流した。溶液を87℃に冷却し、ウメクリディニウムブロマイド (形態1)(0.44g)をシーディングし、さらに82℃に冷却し、1時間熟成した。スラリーを2.5時間以上で0〜5℃に冷却し、1時間熟成した。生成物をろ過し、n-プロパノール(2×900 ml)で洗浄した。50℃の真空下で乾燥し白色固体(690 g、89%)を得た。EI-MS m/z 428 (M+) Rt (4.7分)。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.57 (4H, d)、7.40-7.30 (9H, m)、7.26 (2H, t)、5.94 (1H, s)、4.52 (2H, s)、3.84 (2H, m)、3.49 (6H, t)、3.38 (2H, m)、2.02 (6H, t)。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(165 g)を、n-プロパノール(495 ml)及び水(990 ml)中に80℃で溶解した。得られた溶液を50℃に冷却し、n-プロパノール(2.8 ml)中の形態1の種結晶(0.825 g)を加え、さらにn-プロパノール(5.5 ml)でリンスした。50℃で1時間熟成後、スラリーを80分に渡って40℃に冷却し、その後さらに105分以上で0〜5℃に冷却した。スラリー試料を0〜5℃で3時間熟成し、ろ過して、生成物をn-プロパノール(2×330ml)で洗浄した。60℃で真空乾燥し、白色固体(146 g、88%)を得た。XRPD(図2及び表1参照)により特徴づけた。
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(20 g)をn-プロパノール(60 ml)及び水(120 ml)中に80℃で溶解し、清澄にした。得られた溶液を45℃に冷却し、2時間熟成した。高粘度スラリーを形成し、それを3時間かけて0〜5℃に冷却した。スラリー試料を0〜5℃で1時間熟成し、ろ過して、生成物をn-プロパノール(2×40ml)で洗浄した。50℃で真空乾燥し、白色固体(16 g、80%)を得た。XRPD(図1及び表1参照)及びDSC(図6参照)により特徴づけた。
ニトロメタン(105 ml)及びn-プロパノール(45 ml)を4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(6 g)に21℃で加えた。得られた混合物を室温(約21℃)で30.5時間撹拌した。濁った混合物をガラス漏斗及びろ紙を使用して重力濾過した。透明な溶液を真空下のロータリーエバポレーター(6〜7mbar)に15分間置き、得られた白色固体を50℃で真空乾燥した。収率:5.8g(97%)。XRPD(図3及び表1参照)及びDSC(図7参照)により特徴づけた。
ジクロロメタン(105 ml)及び1-ペンタノール(45 ml)を4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(6 g)に21℃で加えた。得られた混合物を室温(約21℃)で30時間撹拌した。濁った混合物をガラス漏斗及びろ紙を使用して重力濾過した。透明な溶液を真空下のロータリーエバポレーター(6〜7mbar)に20分間、懸濁液が得られるまで置いた。白色固体をろ過により収集し、50℃で真空乾燥した。収率:5.1g (85%)。XRPD(図4及び表1参照)及びDSC(図8参照)により特徴づけた。
LC-MS実験条件
カラム:5cm × 2.1mm、3μm、ルナ(Luna)(C18)
移動相:水/アセトニトリル + 0.05%v/vTFA。
8分に渡る0%〜95%アセトニトリル
通算実行時間:10分。
流量:1.0ml/分
カラム温度:40℃
質量範囲:100〜1000 Da
波長範囲:205〜400nm
1 H NMR
1H NMRスペクトルを、MeOD又はDMSO-d6のいずれかにおいて、Bruker DPX400、400MHzの装置により測定した。
XRPDデータをX’Celerator検出器を備えるPANalytical X’Pert Pro粉末回折装置により得た。取得条件は:放射線:Cu Kα、発生器電圧:40 kV、発生器電流:45 mA、開始角度:2.0゜ 2θ、終了角度:40.0゜ 2θ、ステップ幅:0.0167゜ 2θ。1ステップの時間は31.750 sであった。数ミリグラムの試料をゼロバックグラウンドのSiウェハ上に載せ、粉末の薄膜を得ることにより試料を調製した。特徴的なピーク位置及び対応する面間隔dを表1にまとめる。これらは、PANalytical HighScoreソフトウェアを使用して生データから計算した。ピーク位置の実験誤差は、約± 0.10° 2θである。相対ピーク強度は、好適な配向により異なり、したがって記録しない。
DSCサーモグラムをTA Instruments Q2000熱量計を使用して得た。試料をアルミニウムパン中に量り取った;パンのふたを上に乗せ、パンを密封することなく、軽く圧着した。実験を10℃/分の加熱速度を使用して行った。
Claims (30)
- アルコールがn-プロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 双極性非プロトン性溶媒がDMF、DMA、DMSO又はNMPである、請求項1に記載の方法。
- 再結晶がn-プロパノール水溶液中で実施される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 水:n-プロパノールの比が2:1である、請求項4に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項6に記載の方法。
- Yが-OTs、-OMs、-OTf、Cl又はBrである、請求項8に記載の方法。
- YがClである、請求項9に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基がKHMDSである、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- XがCl又はBrである、請求項13に記載の方法。
- ステップ(b)における試薬が塩化チオニル、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル、スルホニル無水物及びハロゲン化リンからなる群から選択される、請求項13又は14に記載の方法。
- ステップ(b)における試薬が塩化チオニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ホスホリル、三臭化リン及び五塩化リンからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 試薬が塩化チオニルである、請求項15又は16に記載の方法。
- ステップ(a)及び(b)が適切な溶媒中で実施される、請求項13〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項18に記載の方法。
- 塩基がDBUである、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
- R1がエチルである、請求項5〜20のいずれか一項に記載の方法。
- R1がエチルである、請求項22に記載の方法。
- XがCl又はBrである、請求項22又は23に記載の方法。
- ステップ(b)における試薬が塩化チオニル、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル、スルホニル無水物及びハロゲン化リンからなる群から選択される、請求項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)における試薬が塩化チオニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ホスホリル、三臭化リン及び五塩化リンからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 試薬が塩化チオニルである、請求項26に記載の方法。
- ステップ(a)及び(b)が適切な溶媒中で実施される、請求項22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項28に記載の方法。
- 塩基がDBUである、請求項22〜29のいずれか一項に記載の方法。
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