RU2644160C2 - Химический способ - Google Patents

Химический способ Download PDF

Info

Publication number
RU2644160C2
RU2644160C2 RU2015104269A RU2015104269A RU2644160C2 RU 2644160 C2 RU2644160 C2 RU 2644160C2 RU 2015104269 A RU2015104269 A RU 2015104269A RU 2015104269 A RU2015104269 A RU 2015104269A RU 2644160 C2 RU2644160 C2 RU 2644160C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
toluene
bromide
ethyl
Prior art date
Application number
RU2015104269A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015104269A (ru
Inventor
Фрэнк ХОССНЕР
Джон Брайс СТРЭЧЕН
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of RU2015104269A publication Critical patent/RU2015104269A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2644160C2 publication Critical patent/RU2644160C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (V),
Figure 00000017
где R1 является C1-6 алкилом, арилом или бензилом, и Y является уходящей группой, который включает:
a) взаимодействие соединения формулы (VI),
Figure 00000018
с 2-хлорэтанолом в присутствии подходящего основания;
и
b) превращение продукта, полученного на стадии (а), в соединение формулы (V) с использованием реагента, выбранного из группы, состоящей из тионилхлорида, сульфонилгалогенидов, таких как сульфонилхлориды, сульфонильные ангидриды и галогениды фосфора. 6 з.п. ф-лы., 8 ил.,1 табл., 10 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения бромида умеклидиния и к способам получения промежуточных соединений, используемых при получении бромида умеклидиния.
Уровень техники
В международной патентной публикации WO 2005/104745 (Glaxo Group Limited), поданной 27 апреля 2005, описаны антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. В частности, в WO 2005/104745 описан 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенил метил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид формулы (I) и способ получения этого соединения (пример 84):
Figure 00000001
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид также может упоминаться как бромид умеклидиния.
В международной патентной публикации WO 2011/029896 (Glaxo Group Limited), поданной 10 сентября 2010, описано альтернативное получение начального промежуточного соединения - этил-1-азабицикло[2.2.2]октан-4-карбоксилата - для многостадийного синтеза бромида умеклидиния.
Существует потребность в альтернативном способе получения бромида умеклидиния. В частности, необходим способ, который дает преимущества по сравнению с ранее описанными в WO 2005/104745 и WO 2011/029896 способами. Преимущества могут включать в себя, но не быть ограниченными следующими преимуществами: улучшение безопасности, контроля (т.е. конечная форма продукта и физические характеристики), выхода, эксплуатационных качеств, манипулирования, масштабируемости и эффективности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится, согласно первому аспекту, к способу получения бромида умеклидиния, включающему:
a) взаимодействие ((2-бромэтокси)метил)бензола формулы (II)
Figure 00000002
с дифенил(хинуклидин-4-ил)метанолом формулы III
Figure 00000003
в биполярном апротонном растворителе с температурой кипения более чем примерно 90°C или спирте с температурой кипения выше чем примерно 80°C; и возможно
b) перекристаллизацию продукта, полученного на стадии (а).
Настоящее изобретение дополнительно относится к промежуточным соединениям, используемым при получении соединения формулы (III), и, следовательно, бромида умеклидиния. Описанный способ обеспечивает ряд преимуществ по сравнению с известными способами, описанными в WO 2005/104745 и WO 2011/029896.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: данные порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) кристаллической формы 1 бромида умеклидиния, полученного в примере 8.
Фиг. 2: данные ПРД кристаллической формы 1 бромида умеклидиния, полученного в примере 7.
Фиг. 3: данные ПРД кристаллической формы 2 бромида умеклидиния, полученного в примере 9.
Фиг. 4: данные ПРД кристаллической формы 3 бромида умеклидиния, полученного в примере 10.
Фиг. 5: Наложение данных ПРД кристаллических форм 1 (с посевом и без) 2 и 3 бромида умеклидиния, полученного в примерах 7-10.
Фиг. 6: термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы 1 бромида умеклидиния, полученного в примере 8.
Фиг. 7: термограмма ДСК кристаллической формы 2 бромида умеклидиния, полученного в примере 9.
Фиг. 8: термограмма ДСК кристаллической формы 3 бромида умеклидиния, полученного в примере 10.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится, согласно первому аспекту, к способу получения бромида умеклидиния, включающему:
с) взаимодействие ((2-бромэтокси)метил)бензола формулы (II)
Figure 00000004
с дифенил(хинуклидин-4-ил)метанолом формулы III
Figure 00000005
в биполярном апротонном растворителе с температурой кипения более чем примерно 90°C или спирте с температурой кипения выше чем примерно 80°C; и возможно
d) перекристаллизацию продукта, полученного на стадии (а).
Согласно одному аспекту, спирт, используемый при получении бромида умеклидиния, может быть, например, любым изомером пропанола или бутанола, например, н-пропанолом. Альтернативно, реакцию можно проводить в присутствии биполярного апротонного растворителя, имеющего температуру кипения выше чем 90°C, включая ДМФА, ДМА, ДМСО или НМП, но не ограничиваясь ими.
Диапазон температур, при которых осуществляют стадию (а), может быть определен на основе растворимости соединения формулы (III) в выбранном растворителе и температурой кипения указанного растворителя. Например, реакцию в н-пропаноле можно осуществлять между приблизительно 60°C и 97°C.
Бромид умеклидиния получают в виде несольватированной формы для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ. Следовательно, необходим эффективный, коммерчески выгодный способ получения этой формы, которая оказалась сложной в получении из-за способности соединения образовывать сольваты. На сегодняшний день было идентифицировано множество сольватов бромида умеклидиния, включая сольваты с метанолом, этанолом, изо-пропанолом, изо-бутанолом, хлорбензолом и п-ксилолом. Неожиданно было обнаружено, что при взаимодействии соединений формул (II) и (III) в н-пропаноле сводится к минимуму риск образования сольвата и, таким образом, отпадает необходимость в повторном суспендировании в этилацетате, метаноле и воде, которое ранее было необходимо (Пример 84, способ В, WO 2005/104745).
Проведение реакции в н-пропаноле также приводит к значительно более высокой скорости превращения по сравнению со способом предшествующего уровня техники WO 2005/104745 (43,3% против ~90% в примере 5), и является более безопасным благодаря отсутствию хлороформа и ацетонитрила (пример 84, WO 2005/104745). Кроме того, время реакции также было значительно снижено (с 16 часов до 3 часов в н-пропаноле).
Продукт, полученный на стадии (а), может быть перекристаллизован (стадия (b)) с использованием стандартных методик, известных в данной области техники, например, кристаллизация при охлаждении или кристаллизация при добавлении антирастворителя. При кристаллизации при охлаждении реакционную смесь, содержащую раствор продукта, полученного на стадии (а), медленно охлаждают и возможно с затравкой, что приводит к образованию кристаллов бромида умеклидиния, которые будут отделяться от раствора.
Неожиданно оказалось, что использование растворяющей смеси н-пропанола с водой для перекристаллизации (при кристаллизации при охлаждении) позволяет надежно контролировать конечную несольватированную форму и физические свойства бромида умеклидиния. По другому аспекту настоящего изобретения перекристаллизацию проводят в водном растворе н-пропанола, в котором отношение воды к н-пропанолу составляет 2:1.
После кристаллизации кристаллы могут быть выделены путем фильтрации, промывки с использованием подходящего растворителя, такого как охлажденный н-пропанол, и высушены в вакууме.
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), который включает взаимодействие фениллития в дибутиловом эфире с соединением формулы (IV).
Figure 00000006
где R1 является С1-6алкилом, арилом или бензилом, в подходящем растворителе.
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения бромида умеклидиния, который включает получение соединения формулы (III), включая стадию взаимодействия фениллития в дибутиловом эфире с соединением формулы (IV),
Figure 00000007
где R1 является C1-6алкилом, арилом или бензилом, в подходящем растворителе, а затем превращение соединения формулы (III) в бромид умеклидиния.
По одному аспекту R1 является этилом.
В данном описании термин «алкил» относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов. Например, C1-6алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Типичные разветвленные алкильные группы имеют одну, две или три ветви. Алкил включает метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.
В данном описании термин «арил» относится к фенилу или нафтилу. Арильные группы могут быть возможно замещенными одним или более чем одним заместителем, таким как галоген, C1-6алкил и C1-6алкоксил.
Реакцию между фениллитием и соединением формулы (IV) осуществляют в подходящем растворителе, например, апротонном растворителе, таком как толуол, ТГФ, МеТГФ, МТБЭ, или алкане, таком как гексан и циклогексан. По другому аспекту настоящего изобретения реакцию проводят в толуоле в качестве растворителя и/или при температуре 0°C.
Синтез соединения формулы (III), описанный в WO 2005/104745, необходимо проводить при криогенных температурах (например, -30°C) из-за конкретного реагента и используемой системы растворителей. Следовательно, способ, описанный здесь, преимущественно обеспечивает улучшенную производительность по сравнению с известным способом в данной области техники и, таким образом, лучше подходит для больших масштабов и коммерческого производства. Кроме того, время реакции было значительно сокращено (например, с 16 часов до 1 часа в толуоле при 0°C).
Побочные продукты реакции, образующиеся в ходе получения соединения формулы (III), могут быть удалены путем обработки водой. Например, гидроксид лития может быть удален путем добавления воды и полярного с высокой температурой кипения несмешивающегося с водой растворителя, такого как изомеры бутанола и пентанола, к реакционной смеси, нагревания до нужной температуры и затем выполнения жидкость-жидкостной экстракции. По одному аспекту растворителем является н-бутанол, а температура может быть от 79 до 85°C. Реализация, при которой неорганические побочные продукты могут быть удалены с использованием полярного с высокой температурой кипения несмешивающегося с водой растворителя, такого как н-бутанол, дает дополнительное преимущество на следующей стадии способа, когда неожиданно было обнаружено, что присутствие этих примесей замедляет реакцию. Таким образом, надлежащее удаление неорганических побочных продуктов повышает эффективность процесса.
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV), включающему взаимодействие соединения формулы (V),
Figure 00000008
где R1 является C1-6алкилом, арилом или бензилом, и Y представляет собой уходящую группу, с подходящим основанием, выбранным из КГМДС, LiГМДС и NaГМДС, в подходящем растворителе.
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения бромида умеклидиния, включающему получение соединения формулы (IV), которое включает стадию взаимодействия соединения формулы (V)
Figure 00000008
где R1 является C1-6 алкилом, арилом или бензилом, и Y представляет собой уходящую группу, с подходящим основанием, выбранным из КГМДС, LiГМДС и NaГМДС, в подходящем растворителе, а затем превращение соединения формулы (IV) в бромид умеклидиния.
По одному аспекту R1 является этилом.
По одному аспекту основанием является КГМДС.
Пример для уходящей группы Y включает, но не ограничивается ими, -OTs, -OMs, -OTf, Cl или Br. По одному аспекту Y является Cl.
Подходящие растворители для получения соединения формулы (IV) включают в себя, но не ограничиваются ими, апротонные растворители, такие как толуол, ТГФ, МеТГФ, МТБЭ, или алканы, такие как гексан и циклогексан. По одному аспекту растворитель представляет собой толуол.
Получение соединения формулы (IV), описанное в WO 2005/104745, включает реакцию соединения формулы (V) с ЛДА (основание) в ТГФ, и этот способ снова требует использования криогенных температур (-50°C). Неожиданно обнаружено, что условия способа, описанные здесь, позволяют осуществлять реакцию примерно при 50°C. Замена ЛДА, например, КГМДС и замена тетрагидрофурана, например, толуолом также благоприятно приводит к сокращению времени реакции (с 16 часов до примерно 1 часа в условиях, непосредственно изложенных выше).
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (V), включающему:
а) взаимодействие соединения формулы (VI),
Figure 00000009
где R1 является C1-6 алкилом, арилом или бензилом, с соединением формулы (VII),
Figure 00000010
где X является уходящей группой, в присутствии подходящего основания; и b) превращение продукта, полученного на стадии (а), в соединение формулы (V) с соответствующим реагентом.
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения бромида умеклидиния, включающему получение соединения формулы (V), которое включает:
а) взаимодействие соединения формулы (VI),
Figure 00000011
где R1 является С1-6 алкилом, арилом или бензилом, с соединением формулы (VII),
Figure 00000012
где X является уходящей группой, в присутствии подходящего основания, и b) превращение продукта, полученного на стадии (а), в соединение формулы (V) с соответствующим реагентом; а затем превращение соединения формулы (V) в бромид умеклидиния.
По одному аспекту X является Cl или Br, и/или R1 является этилом.
Стадию (а) реакции проводят в присутствии подходящего основания, которое включает, но не ограничивается ими, карбонат калия и ДБУ. По дополнительному аспекту настоящего изобретения обеспечивается сочетание хлорэтанола (X является Cl) в присутствии ДБУ, что обеспечивает приемлемую скорость реакции и превосходный выход.
Превращение на стадии (b) проводят с подходящим реагентом, например, выбранным из группы, состоящей из тионилхлорида, сульфонилгалогенидов, таких как сульфонилхлориды, сульфонильные ангидриды и галогениды фосфора.
По одному аспекту реагент на стадии (b) выбирают из группы, состоящей из тионилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида, метансульфонилхлорида, метансульфонового ангидрида, п-толуолсульфонового ангидрида, трифторметансульфонового ангидрида, фосфорилхлорида, трибромида фосфора и пентахлорида фосфора.
По еще одному дополнительному аспекту реагент является тионилхлоридом.
Этот двухстадийный способ предпочтительно может обеспечить соединение формулы (V), по существу, с более высоким выходом, чем в способе, описанном в WO 2005/104745. Например, способ, раскрытый в настоящем описании, с использованием бромэтанола и карбоната калия в качестве реагентов обеспечивает приблизительно 80% конверсию (смотри Пример 1). Напротив, способ, описанный в WO 2005/104745, обеспечивает выход, равный 38,6% (Пример 1: Этил 1-(2-хлорэтил)-4-пиперидин карбоксилат).
Приведенный низкий выход в WO 2005/104745 в значительной степени является результатом образования димерной примеси - диэтил 1,1'-(этан-1,2-диил)бис(пиперидин-4-карбоксилата), которая должна быть впоследствии отделена от интересующего соединения с помощью хроматографии, при этом увеличивается присутствие высокотоксичного соединения формулы (V). Способ по настоящему изобретению исключает образование этой димерной основной примеси, устраняя необходимость в стадии разделения с высокой экспозицией, и, таким образом, обеспечивает гораздо более безопасную альтернативу.
В WO 2011/029896 описан альтернативный способ получения этил-хинуклидин-4-карбоксилата (соединение формулы (IV)) через этил-4-(2-хлорэтил)-пиперидин-4-карбоксилат (сравнительный пример 9), который исключает образование высокотоксичного промежуточного соединения (соединение формулы (V)). Тем не менее, этот альтернативный способ получения также приводит к очень низким выходам (т.е. 1,71-45,56% для предшественника этил-4-(2-хлорэтил)пиперидин-4-карбоксилата, сравнительный пример 1-7 в WO 2011/029896).
Обе стадии в получении соединения формулы (V) удобно проводить в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол. Различные растворители или смеси растворителей могут быть использованы для каждой стадии реакции.
Получение соединения формулы (IV), исходя из соединения формулы (VI), может быть выполнено в виде серий отдельных реакций, при этом каждое промежуточное соединение изолируют, или может быть выполнено в виде телескопического синтеза (telescopic synthesis).
Бромид умеклидиния существует в нескольких кристаллических формах, которые могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда обычных аналитических методов, в том числе, но не ограничиваясь ими, рентгеновской порошковой дифракции (ПРД), инфракрасной спектроскопии (ИК), спектроскопии комбинационного рассеяния, дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрического анализа (ТГА) и твердотельного ядерного магнитного резонанса (ттЯМР).
По одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает бромид умеклидиния, находящийся в форме кристаллического твердого тела.
По дополнительному аспекту предложена кристаллическая твердотельная форма бромида умеклидиния, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой (ПРД), по существу, как показано на фиг. 1, 2, 3 или 4, и/или имеющей значительные дифракционные пики при значениях 20, приведенных в таблице 1.
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической твердотельной форме бромида умеклидиния, характеризующейся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей дифракционные пики при значениях 2Θ, экспериментальная ошибка ±0,10° 2Θ: 6,7, 8,9, 10,1, 11,5, 13,4, 13,8, 14,6, 15,4, 17,5, 17,9, 18,7, 19,9, 20,2, 22,6, 23,1, 24,3, 24,4 и/или 27,0 (Форма 1).
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической твердотельной форме бромида умеклидиния, характеризующейся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей дифракционные пики при значениях 2Θ, экспериментальная ошибка ±0,10° 2Θ: 6,6, 7,8, 10,7, 13,4, 14,0, 14,9, 16,4, 19,7, 20,1, 20,7, 20,9, 21,4 и/или 25,6 (Форма 2).
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической твердотельной форме бромида умеклидиния, характеризующейся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей дифракционные пики при значениях 2Θ, экспериментальная ошибка ±0,10° 2Θ: 6,9, 9,3, 12,5, 12,9, 16,1, 16,7, 17,9, 18,5, 19,4, 20,1, 20,9, 23,3 и/или 25,1 (Форма 3).
Кристаллические формы (Формы 1, 2 и 3) бромида умеклидиния дополнительно характеризуются кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической твердотельной форме бромида умеклидиния, характеризующейся кривой ДСК с начальной температурой приблизительно 236°C (Форма 1, без затравки), 232°C (Форма 2) и 232°C (Форма 3).
Экспериментальная часть
Сокращения
ДМФ: Диметилформамид
ДМА: Диметилацетамид
ДМСО: Диметилсульфоксид
НМП: N-метил-2-пирролидон
КГМДС: Бис(триметилсилил)амид калия
ЛДА: Диизопропиламид лития
LiГМДС Бис(триметилсилил)амид лития
NaГМДС Бис(триметилсилил)амид натрия
ДБУ 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен
ТГФ Тетрагидрофуран
МеТГФ Метилтетрагидрофуран
МТБЭ Метил-трет-бутиловый эфир
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1: Получение этил 1-(2-хлорэтил)-4-пиперидинкарбоксилата
Этилизонипекотат (400,1 г), порошок карбоната калия (448,7 г) и 2-бромэтанол (256 мл) в толуоле (4000 мл) нагревали с обратным холодильником (около 110°C) и перемешивали в течение 160 минут. Реакционную смесь охладили до 60°C и добавили воды (1200 мл), после чего охладили до 20°C. После перемешивания водный слой отделили и экстрагировали толуолом (2000 мл). Объединенные органические слои сконцентрировали до 4200 мл путем вакуумной перегонки. Часть этой реакционной смеси (4050 мл) нагрели до 50°C и добавили тионилхлорид (193 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавили этилацетат (4600 мл) при 40°C, а затем засеяли этил 1-(2-хлорэтил)-4-пиперидинкарбоксилатом (0,4 г). Суспензию выдерживали в течение 35 мин, затем охладили до 20°C и выдерживали в течение 40 мин. Продукт отфильтровали, промыли этилацетатом (1500 мл) и сушили в вакууме при 45°C, получая белое твердое вещество (502,7 г, 80%). EI-MS (масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом) m/z 220 (М+Н+) Rt (2,1 мин).
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): 4,14-4,01 (4Н, м), 3,57-3,42 (4Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,88 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 2: Получение 1-азабицикло[2.2.2]окт-4-ил(дифенил)метанола
Этил-1-(2-хлорэтил)-4-пиперидинкарбоксилат (199 г, например, полученный, как в примере 1) в воде (800 мл) добавили к толуолу (2000 мл), затем раствор карбоната калия (118 г) в воде (800 мл) и сполоснули водой (400 мл). Смесь перемешивали до тех пор, пока не получили двухфазный раствор. Водный слой отделили и экстрагировали толуолом (3000 мл). Объединенные органические слои сконцентрировали до 4000 мл путем вакуумной перегонки. Этот раствор был добавлен к 0,5 М гексаметилдисилазиду калия в толуоле (1700 мл) и толуолу (2000 мл) при 40°C. Затем добавили уксусную кислоту (178 мл), смесь сконцентрировали до 4000 мл с помощью вакуумной перегонки и добавили к 18% масс, водному раствору карбоната калия (2432 г). Слои разделили, органический слой сконцентрировали до 3000 мл путем вакуумной перегонки и добавили толуол (1000 мл). Раствор охладили до -15°C и добавили 2 М раствор фениллития в дибутиловом эфире (800 мл). Затем добавили воду (2000 мл) и н-бутанол (700 мл) и смесь нагрели до 75°C. Водный слой удалили, а органический слой промыли водой (1000 мл). Затем добавили толуол (1000 мл) и смесь перегоняли, пока 3000 мл растворителя не были удалены, а затем охладили до 20°C и перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровали, промыли толуолом (2×200 мл) и сушили в вакууме при 40°C, получая белое твердое вещество (131 г, 57%). EI-MS m/z 294 (М+Н+) Rt (3,6 мин).
1Н-ЯМР (400 МГц; MeOD): 7,55 (4Н, м), 7,27 (4Н, м), 7,18 (2Н, м), 2,84 (6Н, м), 1,83 (6Н, м).
Пример 3: Получение 1-азабицикло[2.2.2]окт-4-ил(дифенил)метанола
Этилизонипекотат (300 г), порошок карбоната калия (330 г) и 2-бромэтанол (150 мл) в толуоле (2700 мл) нагревали с обратным холодильником в условиях Дина-Старка в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до 20°C и добавили воду (900 мл). После перемешивания водный слой отделили и экстрагировали толуолом (1500 мл). Объединенные органические слои сконцентрировали до 2700 мл путем вакуумной перегонки. Реакционную смесь нагрели до 60°C и добавили тионилхлорид (150 мл). После перемешивания в течение 90 мин смесь охладили до 20°C, перемешивали в течение 30 мин и добавили толуол (1800 мл). Затем добавили воду (900 мл) и 26% масс. водный раствор карбоната калия (2028 г). Слои разделили, а водный слой экстрагировали толуолом (7500 мл). Объединенные органические слои промыли водой (300 мл) и сушили с добавлением толуола (3000 мл) и концентрирования до 4800 мл путем вакуумной перегонки. Добавили 0,5 М гексаметилдисилазид калия в толуоле (4200 мл) при 40°C и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавили этанол (192 мл) и уксусную кислоту (426 мл) и смесь перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Добавили 26% масс. водный раствор карбоната калия (4038 г) и слои разделили. Водный слой экстрагировали толуолом (2500 мл). Объединенные органические слои промыли водой (300 мл) и сконцентрировали до 4500 мл путем вакуумной перегонки. Раствор охладили до 0-5°C и добавили 2 М раствор фениллития в дибутиловом эфире (1920 мл). Через один час добавили воду (1500 мл) и н-бутанол (1680 мл) и смесь нагрели до 78°C. Водный слой удалили, а органический слой промыли водой (1500 мл). Органическую фазу сконцентрировали до 6000 мл с помощью перегонки с добавлением толуола, затем охладили до 20°C и перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровали, промыли толуолом (2×600 мл) и сушили в вакууме, получая белое твердое вещество (300 г, 53%). EI-MS m/z 294 (М+Н+) Rt (3,7 мин).
1Н-ЯМР (400 МГц; MeOD): 7,54 (4Н, м), 7,26 (4Н, м), 7,17 (2Н, м), 2,83 (6Н, м), 1,82 (6Н, м).
Пример 4: Получение 1-азабицикло[2.2.2]окт-4-ил(дифенил)метанола
Этилизонипекотат (600 г) и ДБУ (600 мл) растворили в толуоле (3000 мл) и нагрели до 100°C. Добавляли 2-хлороэтанол (330 мл) в течение 2 часов и смесь перемешивали при 109°C в течение еще 4,5 часов. Температуру довели до 55-65°C и добавили тионилхлорид (378 мл). После перемешивания в течение 1 часа смесь охладили до 30°C, добавили воду (1800 мл) и 40% масс. водный раствор карбоната калия (3350 г). Слои разделили, а водный слой экстрагировали толуолом (3000 мл). Объединенные органические слои промыли водой (600 мл) и сушили с добавлением толуола (2000 мл) и концентрирования до 6000 мл путем вакуумной перегонки. Анализ раствора показал 94%-ную конверсию по этилизонипекотату. Добавили 0,5 М гексаметилдисилазид калия в толуоле (8400 мл) при 45-50°C и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавили еще 0,5 М гексаметилдисилазида калия в толуоле (1260 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавили этанол (390 мл) и смесь сконцентрировали до 8400 мл путем вакуумной перегонки. Добавили уксусную кислоту (850 мл) и смесь перемешивали при 45°C в течение 15 часов. Затем добавили 26% масс, водный раствор карбоната калия (8110 г) и слои разделили. Водный слой экстрагировали толуолом (4800 мл). Объединенные органические слои разделили на две половины и профильтровали через фильтр (38 г Celite или Harborlite), снова объединили и сконцентрировали до 6000 мл путем вакуумной перегонки. Раствор охладили до 0-5°C и добавили 2 М раствор фениллития в дибутиловом эфире (3840 мл). Через один час добавили воду (3000 мл) и н-бутанол (3960 мл) и смесь нагрели до 83°C. Водный слой удалили, а органический слой промыли водой (3000 мл). Органическую фазу сконцентрировали до 12000 мл путем перегонки с добавлением толуола, затем охладили до 20°C и перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровали, промыли толуолом (2×1200 мл) и сушили в вакууме при 70°C, получая белое твердое вещество (561 г, 50%). EI-MS m/z 294 (М+Н+) Rt (3,7 мин).
1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): 7,51 (4Н, м), 7,25 (4Н, м), 7,15 (2Н, м), 2,65 (6Н, м), 1,60 (6Н, м).
Пример 5: Получение 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромида (средний класс (Grade) - без стадии засевания)
Раствор 1-азабицикло[2.2.2]окт-4-ил(дифенил)метанола (31,7 кг) и бензил 2-бромэтилового эфира (25,7 кг) в н-пропаноле (257,5 кг) нагревали с обратным холодильником в течение 13 часов. Раствор охлаждали до 50-55°C в течение не менее 1 часа и перемешивали в течение 40 минут, чтобы вызвать кристаллизацию. Суспензию охлаждали до 17-23°C в течение не менее 1 часа и перемешивали в течение 60 минут. Затем суспензию охлаждали до 0-5°C в течение не менее 1 часа и выдерживали в течение 2 часов. Продукт отфильтровали и дважды промыли н-пропанолом (34,8 кг и 33,8 кг). После сушки в вакууме при 50°C получили белое вещество (47,95 кг, 87%).
Пример 6 Получение 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромида (средний класс)
Раствор 1-азабицикло[2.2.2]окт-4-ил(дифенил)метанола (445,6 г, например, полученный, как в примере 4) и бензил 2-бромэтилового эфира (360,9 г) в н-пропаноле (4456 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор охладили до 87°C, внесли затравку бромида умеклидиния (Форма 1) (0,44 г), охладили далее до 82°C и выдерживали в течение 1 часа. Суспензию охлаждали до 0-5°C в течение 2,5 часов и выдерживали в течение 1 часа. Продукт отфильтровали и промыли н-пропанолом (2×900 мл). После сушки в вакууме при 50°C получили белое твердое вещество (690 г, 89%). EI-MS m/z 428 (М+) Rt (4,7 мин).
1Н ЯМР (400 МГц; ДMCO-d6): 7,57 (4Н, д), 7,40-7,30 (9Н, м), 7,26 (2Н, т), 5,94 (1Н, с), 4,52 (2Н, с), 3,84 (2Н, м), 3,49 (6Н, т), 3,38 (2Н, м), 2,02 (6Н, т).
Пример 7: Получение кристаллической Формы 1 4-[гидрокси(дифенил)метил]-{2-(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбииикло[2.2.2]октан бромида
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид (165 г) растворили в смеси н-пропанола (495 мл) и воды (990 мл) при 80°C. Полученный раствор охладили до 50°C, добавили затравку Формы 1 (0,825 г) в н-пропаноле (2,8 мл) и сполоснули дополнительно н-пропанолом (5,5 мл). После выдержки в течение одного часа при 50°C суспензию охлаждали до 40°C в течение 80 мин, затем охлаждали далее до 0-5°C в течение 105 мин. Образец суспензии выдерживали в течение 3 ч при 0-5°C, отфильтровали и продукт промыли н-пропанолом (2×330 мл). После вакуумной сушки при 60°C получили белое твердое вещество (146 г, 88%). Оно охарактеризовано ПРД (см. Фиг. 2 и таблицу 1).
Пример 8: Получение кристаллической Формы 1 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромида (альтернатива примеру 6, без стадии засевания)
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид (20 г) растворили в смеси н-пропанола (60 мл) и воды (120 мл) при 80°C, при этом смесь стала прозрачной. Полученный раствор охладили до 45°C и выдерживали в течение 2 часов. Полученную густую суспензию охлаждали до 0-5°C в течение 3 часов. Образец суспензии выдерживали в течение 1 ч при 0-5°C, отфильтровали и продукт промыли н-пропанолом (2×40 мл). После вакуумной сушки при 50°C получили белое твердое вещество (16 г, 80%). Оно охарактеризовано ПРД (см. Фиг. 1 и таблицу 1) и ДСК (см. Фиг. 6).
Пример 9: Получение кристаллической Формы 2 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромида
Нитрометан (105 мл) и н-пропанол (45 мл) добавили к 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромиду (6 г) при 21°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 21°C) в течение 30,5 часов. Мутную смесь отфильтровали под действием силы тяжести с помощью стеклянной воронки и фильтровальной бумаги. Прозрачный раствор выдерживали в вакууме в роторном испарителе (0,6-0,7 кПа (6-7 мбар)) в течение 15 минут и полученное твердое вещество сушили в вакууме при 50°C. Выход: 5,8 г (97%). Оно охарактеризовано ПРД (см. Фиг. 3 и таблицу 1) и ДСК (см. Фиг. 7).
Пример 10: Получение кристаллической формы 3 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромида
Дихлорметан (105 мл) и 1-пентанол (45 мл) добавили к 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромиду (6 г) при 21°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 21°C) в течение 30 часов. Мутную смесь отфильтровали под действием силы тяжести с помощью стеклянной воронки и фильтровальной бумаги. Прозрачный раствор выдерживали в вакууме в роторном испарителе (0,6-0,7 кПа (6-7 мбар)) в течение 20 минут, пока не получили суспензию. Белое твердое вещество отфильтровали под вакуумом и высушили при 50°C. Выход: 5,1 г (85%). Оно охарактеризовано ПРД (см. Фиг. 4 и таблицу 1) и ДСК (см. Фиг. 8).
Инструментальные параметры
Экспериментальные условия LC-MS (жидкостная хроматомасс-спектрометрия)
Колонка: 5 см × 2,1 мм, 3 мкм, Luna (С18)
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил + 0,05% об/об ТФУК
Изменение концентрации ацетонитрила от 0% до 95% в течение 8 минут.
Общее время работы: 10 минут
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Диапазон масс: от 100 до 1000 Дальтон
Диапазон длин волн: от 205 до 400 нм
Н1 ЯМР
ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре Bruker DPX400, 400 МГц, в MeOD или ДМСО-d6.
Рентгеновская порошковая дифракция (ПРД)
Данные ПРД получали на порошковом дифрактометре PANalytical X'Pert Pro, оснащенном детектором X'Celerator. Условия измерения составляли: излучение: Cu Kα, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 45 мА, начальный угол: 2,0° 2Θ, конечный угол: 40,0° 2Θ, размер шага: 0,0167° 2Θ. Время шага составляло 31,750 сек. Образец получали путем помещения нескольких миллиграмм образца на кремниевую пластину с нулевым фоном, в результате чего получался тонкий слой порошка. Характерные положения пиков и соответствующие расстояния d приведены в таблице 1. Они были рассчитаны из необработанных данных с использованием программного обеспечения PANalytical HighScore. Экспериментальная ошибка в положениях пиков составляет примерно ±0,10° 2Θ. Относительные интенсивности пиков могут варьироваться в зависимости от преимущественной ориентации и, следовательно, не учитываются.
Figure 00000013
Figure 00000014
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
ДСК-термограмма была получена с использованием калориметра ТА Instruments Q2000. Образец взвешивали в алюминиевой кювете; крышку кюветы поместили сверху и слегка обжали без герметизации кюветы. Эксперимент проводили, используя скорость нагрева 10°C мин-1.

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы (V),
Figure 00000015
где R1 является C1-6 алкилом, арилом или бензилом, и Y является уходящей группой, который включает:
a) взаимодействие соединения формулы (VI),
Figure 00000016
с 2-хлорэтанолом в присутствии подходящего основания;
и
b) превращение продукта, полученного на стадии (а), в соединение формулы (V) с использованием реагента, выбранного из группы, состоящей из тионилхлорида, сульфонилгалогенидов, таких как сульфонилхлориды, сульфонильные ангидриды и галогениды фосфора.
2. Способ по п. 1, где R1 представляет собой этил.
3. Способ по п. 1, где реагент на стадии (b) выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида, метансульфонилхлорида, метансульфонового ангидрида, п-толуолсульфонового ангидрида, трифторметансульфонового ангидрида, фосфорилхлорида, трибромида фосфора и пентахлорида фосфора.
4. Способ по п. 3, где реагент представляет собой тионилхлорид.
5. Способ по п. 1, где стадии (а) и (b) осуществляют в подходящем растворителе.
6. Способ по п. 5, где растворитель представляет собой толуол.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где основание представляет собой 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (ДБУ).
RU2015104269A 2012-08-15 2013-08-14 Химический способ RU2644160C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261683369P 2012-08-15 2012-08-15
US61/683,369 2012-08-15
PCT/EP2013/067035 WO2014027045A1 (en) 2012-08-15 2013-08-14 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015104269A RU2015104269A (ru) 2016-10-10
RU2644160C2 true RU2644160C2 (ru) 2018-02-08

Family

ID=49080842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015104269A RU2644160C2 (ru) 2012-08-15 2013-08-14 Химический способ

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9273001B2 (ru)
EP (2) EP3401316B1 (ru)
JP (2) JP6389174B2 (ru)
KR (1) KR20150043465A (ru)
CN (2) CN104619706B (ru)
AU (3) AU2013304102B2 (ru)
BR (1) BR112015003101B1 (ru)
CA (1) CA2881935A1 (ru)
ES (2) ES2893473T3 (ru)
IN (1) IN2015KN00323A (ru)
RU (1) RU2644160C2 (ru)
WO (1) WO2014027045A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3148521B1 (en) 2014-05-28 2019-12-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Fluticasone furoate in the treatment of copd
EP3215489B1 (en) * 2014-11-03 2019-07-24 OLON S.p.A. Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters
PT108370B (pt) 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
EP3248970A1 (en) 2016-05-27 2017-11-29 Zentiva K.S. Forms of umeclidinium bromide
PT109740B (pt) * 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
CN108069956B (zh) * 2016-11-18 2021-03-16 扬州奥锐特药业有限公司 1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物及其制备方法和应用
IT201700058796A1 (it) * 2017-05-30 2018-11-30 Olon Spa Procedimento per la preparazione di un nuovo intermedio di sintesi dell’umeclidinio.
CN107935917A (zh) * 2017-10-30 2018-04-20 广东莱佛士制药技术有限公司 一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法
CN109956938A (zh) * 2017-12-26 2019-07-02 天津金耀集团有限公司 乌美溴铵中间体晶型及其制备方法和以该中间体制备乌美溴铵的方法
CN108558860B (zh) * 2018-06-04 2020-12-25 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成芜地溴铵的方法
PT115583B (pt) * 2019-06-17 2022-05-02 Hovione Farm S A Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos
PT117440B (pt) 2021-09-03 2024-04-26 Hovione Farm S A Processo para a preparação de aminas cíclicas cloroaquilo substituídas
CN117310022B (zh) * 2023-09-22 2024-05-17 山东泰合医药科技有限公司 一种分离和检测乌美溴铵中间体奎宁环二苯甲醇有关物质的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200601991A1 (ru) * 2004-04-27 2007-02-27 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина
WO2007036713A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2011029896A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Glaxo Group Limited Methods of preparation of muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998832A (en) * 1975-04-16 1976-12-21 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal compounds
US4540780A (en) * 1983-06-02 1985-09-10 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines
FR2816618B1 (fr) * 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
JP4841279B2 (ja) * 2006-03-23 2011-12-21 一般財団法人 化学物質評価研究機構 被検物質の発がん性予測方法
WO2012106190A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200601991A1 (ru) * 2004-04-27 2007-02-27 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина
WO2007036713A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2011029896A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Glaxo Group Limited Methods of preparation of muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016213768B2 (en) 2018-01-04
KR20150043465A (ko) 2015-04-22
AU2016213768A1 (en) 2016-09-01
US20160159786A1 (en) 2016-06-09
EP3401316B1 (en) 2021-08-04
ES2893473T3 (es) 2022-02-09
CA2881935A1 (en) 2014-02-20
CN107163038A (zh) 2017-09-15
EP3401316A1 (en) 2018-11-14
US20150232423A1 (en) 2015-08-20
RU2015104269A (ru) 2016-10-10
IN2015KN00323A (ru) 2015-07-10
US9657011B2 (en) 2017-05-23
CN104619706B (zh) 2017-06-20
AU2013304102B2 (en) 2016-09-01
US9273001B2 (en) 2016-03-01
BR112015003101B1 (pt) 2022-06-14
WO2014027045A1 (en) 2014-02-20
CN104619706A (zh) 2015-05-13
JP6389174B2 (ja) 2018-09-12
JP6799037B2 (ja) 2020-12-09
EP2885298B1 (en) 2018-06-13
AU2016262787A1 (en) 2016-12-15
CN107163038B (zh) 2020-07-28
BR112015003101A2 (pt) 2017-07-04
EP2885298A1 (en) 2015-06-24
AU2013304102A1 (en) 2015-02-26
JP2018203752A (ja) 2018-12-27
ES2678697T3 (es) 2018-08-16
JP2015524832A (ja) 2015-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2644160C2 (ru) Химический способ
US8884016B2 (en) Apixaban preparation process
KR20210057032A (ko) 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3s)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7h-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트의 염 및 이의 제조 방법
CN109563066B (zh) 制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法
US10562871B2 (en) Synthesis of sulfur containing ammonium and phosphonium borates
US20080167477A1 (en) Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
JP2022533405A (ja) カンナビジオール系化合物の製造方法
US20090203915A1 (en) Process for the preparation of solifenacin
US20100267954A1 (en) Process for the purification of paliperidone
WO2014079356A1 (zh) 恩曲他滨水杨酸盐及其晶型、制备方法和用途
JP2015521635A (ja) ソリフェナシン又はその塩の調製方法
US20090111849A1 (en) Crystalline salt of montelukast
KR20120053027A (ko) 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형
KR102587674B1 (ko) 트레프로스티닐의 제조방법
US6433173B1 (en) Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate
KR102642754B1 (ko) 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1s,3r)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1h)-일]에탄온의 제조를 위한 공정 및 중간체
US20200339561A1 (en) Process for the synthesis of 2-benzhydryl-3 quinuclidinone
TW201527266A (zh) 亞甲基二磺醯氯化合物之製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200815