KR102642754B1 - 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1s,3r)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1h)-일]에탄온의 제조를 위한 공정 및 중간체 - Google Patents
2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1s,3r)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1h)-일]에탄온의 제조를 위한 공정 및 중간체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 실시형태는 화학식 (I)의 D1 PAM I의 제조를 위한 공정 및 중간체를 제공한다:
Description
본 발명의 실시형태는 약제학적 화학 및 합성 유기 화학 분야에 관한 것이고, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에탄온, D1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(D1 PAM: D1 positive allosteric modulator) 및 이의 조성물의 합성을 위한 공정 및 주요 중간체를 제공한다.
2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에탄온은 도파민 D1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(D1 PAM)이고, 치매 및 다른 도파민성 CNS 장애에 대한 잠재적인 혁신 신약 치료제에 해당한다. 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에탄온(CAS 등록 번호 1638667-79-4)은 본원의 일부 예시에서 D1 PAM I로서 지칭될 것이고, 하기와 같이 구조적으로 나타낼 수 있다:
.
D1 PAM I의 유용한 형태는 결정질 형태(국제공개 WO 2017/070068호 참조) 및 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에탄온과 4-하이드록시벤조산을 포함하는 공결정질 형태(co-crystalline form)(CAS 등록 번호 1638669-32-5)(국제공개 WO 2014/193781호 참조)를 포함한다. 도파민 D1 수용체 하위 유형의 "증강제(potentiator)"로도 불리는 양성 알로스테릭 조절제로서, D1 PAM I은 D1에 대해 매우 선택적이다. D1 PAM I은 D1 수용체의 매우 약한 직접적인 작용성(direct agonism)을 나타내고, 오직 도파민의 존재 하에서만 활성이며, 내인성 긴장도(endogenous tone)에 의존적이고 정상적인 피드백 조절에 적용되는 것으로 여겨진다. 따라서, D1 PAM I은 D1 신호전달이 결핍될 수 있는 파킨스병, 알츠하이머병 및 다른 도파민성 CNS 장애에서 D1 신호전달 경로를 조절하는 혁신적인 약리학적 물질 및 접근에 해당한다.
D1 PAM I을 제조하는 방법은 국제공개 WO 2014/193781호, 예를 들어 실시예 1 및 2에 기재되어 있다. D1 PAM I을 제조하는 11 단계의 합성 경로는 반응식 1에서 하기 제시된 바와 같이 미국 특허 제8,962,654호에서 이전에 개시되었다. 상업적으로 입수 가능한 2-브로모-D-페닐알라닌으로 출발하여 하기 반응식 1에 기재된 경로에 의한 D1 PAM I의 총 수율은 전체 11 단계에 걸쳐 약 17%이다. 따라서, D1 PAM I의 합성에서의 개선은 실질적이고 다양한 이점을 제공할 수 있다.
합성 화학 공정 경로는 예를 들어 하기를 포함하는 다양한 이점을 획득하는 것을 목적으로 재설계되거나 수정될 수 있다: 감소된 비용을 포함하고, 보다 적은 자원 집약적인 공정을 제공하며, 효율적인 생산을 용이하게 하는 중요한 현실적인 결과물을 획득하기 위한, 개선된 수율, 결정질 생성물 수득, 불순물 프로파일 감소, 상업적으로 입수 가능한 중간체 사용, 거울상 이성질체 선택성(enantioselectivity) 및/또는 입체 이성질체 선택성(stereoselectivity) 및/또는 부분입체 이성질체 선택성(diastereoselectivity) 향상 또는 개선, 필요한 합성 단계 수의 최소화, 필요한 투입량 및/또는 제조되는 부산물의 감소 또는 이러한 개선의 임의의 유용한 조합. 이들 목적 중 하나 이상을 획득할 수 있는 D1 PAM I을 제조하는 개선된 방법이 필요하다.
본 발명의 실시형태는 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에탄온 및/또는 이의 조성물의 제조 공정 및 이들 공정에 사용하기에 특히 유용한 중간체를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식
의 화합물을 제조하는 공정을 제공하며,
공정은 하기 단계를 포함한다:
i.) (R)-2-브로모페닐알라닌을 환원제 및 요오드로 순차적으로 처리하고; 후속적으로 약한 미네랄 염기(mild mineral base) 및 알킬 카보네이트로 처리하여 (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 수득하는 단계;
ii.) (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 나트륨 아릴설피네이트 및 아세트알데히드로 처리하여 (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 수득하는 단계;
iii.) 선택적으로, (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 결정화하는 단계;
iv.) 선택적으로, (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온의 입체화학을 단결정 X-선 분석에 의해 확인하는 단계;
v.) (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 전이 금속 할라이드로 픽텟-스펜글러 고리화(Pictet-Spengler cyclization)하여 (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 수득하는 단계;
vi.) 선택적으로, (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 결정화하는 단계;
vii.) 선택적으로, (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온의 입체화학을 단결정 X-선 분석에 의해 확인하는 단계;
viii.) (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 2-메틸-3-부텐-2-올과 헤크 커플링(Heck coupling)하여 (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 수득하는 단계;
ix.) 선택적으로, (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 결정화하는 단계;
x.) (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 수소화 조건 하에서 환원시켜서 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 수득하는 단계;
xi.) 선택적으로, 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 결정화하는 단계;
xii.) 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 아미드 합성을 위한 커플링제 및 비(非)-친핵성 유기 염기의 존재 하에 2,6-디클로로페닐아세트산과 커플링하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 수득하는 단계;
xiii.) 선택적으로, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 결정화하는 단계; 및
xiv.) 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 4-하이드로지벤조산으로 처리하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온과 4-하이드록시벤조산의 공결정을 수득하는 단계.
바람직하게는, 이 공정 내 반응은 흐름 반응 방법론(flow reaction methodology)을 사용하여 수행된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식
의 화합물을 제조하는 공정을 제공하며,
공정은 하기 단계를 포함한다:
i.) (S)-(+)-벤질 글리시딜 에테르 및 1,3-디브로모벤젠을 금속 염기로 처리하여 (2S)-1-벤질옥시-3-(2,6-디브로모페닐)프로판-2-올을 수득하는 단계;
ii.) (2S)-1-벤질옥시-3-(2,6-디브로모페닐)프로판-2-올을 유기 염기의 존재 하에 아릴 설포닐 클로라이드로 처리하여 [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 아릴설포네이트를 수득하는 단계;
iii.) [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 아릴설포네이트를 유기금속 염기의 존재 하에 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하고; 후속적으로 톨루엔설폰산 모노하이드레이트로 처리하여 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산을 수득하는 단계;
iv.) 선택적으로, (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산을 결정화하는 단계;
v.) (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산을 비-친핵성 미네랄 염기로 유리염기화(freebasing)하고 후속적으로 탈벤질화(debenzylation)하여 [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올을 수득하는 단계;
vi.) [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올을 2-메틸부트-3-엔-2-올과 헤크 커플링하여 (E)-4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸-부트-3-엔-2-올을 수득하는 단계;
vii.) (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 수소화 조건 하에서 환원시켜서 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2올을 수득하는 단계;
viii.) 선택적으로, 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 결정화하는 단계;
ix.) 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 및 비-친핵성 유기 염기의 존재 하에 2,6-디클로로페닐아세트산과 커플링하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 수득하는 단계;
x.) 선택적으로, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 결정화하는 단계; 및
xi.) 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 4-하이드로지벤조산으로 처리하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온과 4-하이드록시벤조산의 공결정을 수득하는 단계.
바람직하게는, 이 공정에서 아미드 합성을 위한 커플링제는 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진이다. 바람직하게는, 이 공정 내 반응은 흐름 반응 방법론을 사용하여 수행된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 을 제조하는 공정을 제공하며, 공정은 하기 단계를 포함한다:
i.) (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 나트륨 벤젠설피네이트, HCO2H 및 아세트알데히드로 처리하는 단계; 및
ii.) 선택적으로, 단일 부분입체 이성질체를 결정화하여 (4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 수득하는 단계.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제조하는 공정을 제공하며,
공정은 하기 단계를 포함한다:
(4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 ZrCl4로 부분입체 이성질체 선택적 픽텟-스펜글러 고리화(diastereoselective Pictet-Spengler cyclization)하여 (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 수득하는 단계.
바람직하게는, 하기 화합물
을 제조하는 공정은 50:1 초과의 부분입체 이성질체 비율을 획득한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제조하는 공정을 제공하며,
공정은 하기 단계를 포함한다:
i.) [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 4-메틸벤젠설포네이트를 연속적인 흐름 조건 하 및 극저온 조건 하에서 n-부틸리튬으로 처리하여 [2-[(2S)-3-벤질옥시-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]-3-브로모-페닐]리튬을 수득하는 단계;
ii.) [2-[(2S)-3-벤질옥시-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]-3-브로모-페닐]리튬을 연속적인 흐름 조건 하에서 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하는 단계;
iii.) 카이랄 설폰아미드 보조제(chiral sulfonamide auxiliary)를 연속적인 흐름 조건 하에서 HCl로 분해하는 단계;
iv.) 분해된 생성물을 무기 염기로 처리하여 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공하는 단계; 및
v.) (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 4-톨루엔설폰산으로 처리하여 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-톨루엔설폰산을 제공하는 단계.
다른 실시형태에서, 본 발명은 D1 PAM I의 합성에 유용한 화합물을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제공하며,
이는 (4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온으로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 결정질이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제공하며,
이는 (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온으로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 결정질이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제공하며,
이는 (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 결정질이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제공하며,
이는 [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 4-메틸벤젠설포네이트로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 결정질이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제공하며,
이는 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산으로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 결정질이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제공하며,
이는 [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 결정질이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물
을 제공하며,
이는 (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 결정질이다.
본원에 기재된 반응은 일반적인 유리 기구를 사용하여 당업자에게 알려진 표준 기술을 통해 수행될 수 있거나, 이러한 전환을 위해 설계된 장비에서 파일럿 및/또는 생산 규모로 수행될 수 있다. 또한, 기재된 이들 각각의 반응은 회분식 공정 또는 흐름 반응 방법론을 통해 실행될 수 있다. 본원에 사용된 바, 용어 "회분식 공정"은 원료가 반응기 또는 용기에서 합쳐지고, 생성물이 반응의 종료 시 제거되는 공정을 지칭한다. 본원에 사용된 바, 용어 "연속적인 처리" 또는 "흐름 반응"은 원료의 연속적인 유입 및 생성물의 연속적인 유출이 이루어지는 공정을 지칭한다. 이러한 연속적인 처리는 최종 생성물이 초기 출발 물질로부터 출발하는 전체적으로 연속적인 일련의 과정에 의해 합성될 수 있는 플랫폼이 가능하도록 한다.
각각의 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 선택적인 결정화 기술 또는 카이랄 크로마토그래피와 같은 방법을 통해 본 발명의 화합물의 합성 시 임의의 편리한 지점에서 당업자에 의해 분리되거나 분할될 수 있다(예를 들어, 문헌[J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" John Wiley and Sons, Inc., 1981] 및 문헌[E.L. Eliel and S.H. Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조).
또한, 하기 제법에서 기재되는 특정 중간체는 하나 이상의 질소 보호기를 함유할 수 있다. 다양한 보호기는 수행되는 특정 반응 조건 및 특정 전환에 따라 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 당업자에게 잘 알려져 있고, 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
본원에서 사용되는 경우 하기 열거되는 약어는 다음과 같이 정의된다: "Å"는 옹스트롬 또는 옹스트롬들을 의미한다. "AcOH"는 아세트산을 의미한다. "Bn"은 벤질을 의미하고; "nBuLi"는 n-부틸리튬을 의미한다. "CAS No."는 화학물질 개요 등록 번호(Chemical Abstracts Registry number)를 의미한다. "CDI"는 카보닐 디이미다졸을 의미한다. 본원에 사용된 바, "D1 PAM I"은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에탄온과 4-하이드록시벤조산을 포함하는 공결정질 형태를 포함할 수 있다. "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다. "DMSO"는 디메틸 설폭사이드(NMR을 위해 사용하는 경우, 과중수소화된 [d6])를 의미한다. "dr"은 부분입체 이성질체 비율을 의미한다. "esd"는 예상되는 표준 편차를 의미한다. "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다. "EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알코올을 의미한다. "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. "h"는 시간 또는 시간들을 의미한다. "HRMS(ESI+)"는 양성 이온화 모드에서의 고분해능 전자분무 이온화 질량 분광기를 의미한다. "LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 의미한다. "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광기를 의미한다. "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미한다. "MeOH"는 메탄올 또는 메틸 알코올을 의미한다. "min"은 분을 의미한다. "MS"는 질량 분광기 또는 질량 스펙트럼을 의미한다. "NCS"는 N-클로로숙신이미드를 의미한다. "NMR"은 핵자기 공명을 의미한다. "OAc"는 아세테이트를 의미한다. "PFA"는 튜빙 물질(tubing material)에 기준하는 퍼플루오로알콕시를 의미한다. "PPTS"는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 의미한다. "psig"는 제곱 인치당 파운드의 계기 압력을 의미한다. "Q-NMR"은 정량적인 핵자기 공명을 의미한다. "RMS"는 평균 제곱의 루트를 의미한다. "RT"는 실온/주위 온도를 의미한다. "sec"는 시간 단위로서 초 또는 초들을 의미한다. "TBAF"는 tert-부틸 암모늄 플로라이드를 의미한다. "TBS-Cl"는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미한다. "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다. "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미한다. "tR"은 체류 시간을 의미한다. "Ts"는 4-톨루엔설포네이트를 의미한다. "v/v"는 부피 대 부피의 비율을 의미한다. "w/w"는 중량 대 중량의 비율을 의미한다.
D1 PAM I의 제조를 위한 개선된 경로는 경로 I 및 II로서 하기에서 제공되고, 다른 추가적인 방법은 하기에서 제공되는 바와 같다.
I. D1 PAM I을 제조하기 위한 에폭사이드 루트.
공정 1은 화합물 D1 PAM I의 합성을 도시한다. 디브로모벤젠 1 을 통상적으로 -40℃ 미만의 극저온 조건 하에서 LDA와 같은 강염기로 처리하는 것은 2-위치에서의 방향족 양성자의 탈양성자화가 진행되도록 하고, 상업적으로 입수 가능한 에폭사이드 1a 와의 후속 반응은 알코올 2 를 제공할 수 있다. 전환은 아릴 리튬 종의 단계적 생성 후 1a 에 대한 노출에 의해 또는 대안적으로 1 과 1a 의 혼합물에 LDA 용액을 첨가하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이 반응은 회분식 모드 또는 연속식 처리의 사용으로 달성될 수 있다. 토실레이트 3 의 형성은 20 내지 80℃의 온도에서 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재 하에 2 를 토실 클로라이드로 처리하는 것에 의해 달성될 수 있다. EtOH 및 물을 반응 혼합물에 첨가하는 것은 반응 혼합물로부터 직접 고체 3 의 결정화가 이루어지도록 한다. 토실레이트 3 을 -70℃와 같은 극저온 조건 하에서 THF 또는 2-Me-THF와 같은 에테르 용매 중 알킬리튬 시약, 예를 들어 nBuLi로 처리하는 것은 리튬-할로겐 교환 및 아릴 리튬 종의 형성을 일으킨다. 이러한 전환은 소회분식 또는 생산 규모를 위한 연속적인 흐름 모드에서 달성될 수 있다. 아릴 리튬 종은 이민 3a 에 노출되어 벤질계 아민 중간체가 형성되도록 할 수 있다. 벤질계 아민의 미정제 용액을 수성 HCl과 같은 산으로 처리하는 것은 카이랄 설폭시 보조제(chiral sulfoxyl auxiliary)의 분해 및 아민 하이드로클로라이드 염의 형성을 일으킨다. 다른 강산이 이러한 분해를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 이 미정제 용액은 수성 탄산나트륨과 같은 적합한 무기 염기로 처리되어 pH를 증가시킴으로써 토실 에스테르의 유리 아민에 의한 친핵성 공격을 허용하여 4 에 존재하는 6-원 고리가 형성되도록 한다. 이어서, 수성 워크업(aqueous workup)은 다양한 불순물 및 부산물을 제거할 있고, 이소-프로필아세테이트와 같은 용매로의 용매 교환이 사용될 수 있다. 이 미정제 용액을 TsOH-모노하이드레이트와 같은 산에 노출하는 것은 결정질 4 의 형성을 제공한다. HCl 또는 나프탈렌-1,5-디설폰산과 같은 다른 산이 TsOH를 대신하여 사용될 수 있고, 결정질 고체가 단리되도록 할 수 있다. 이러한 결정화는 반응식 1에서 제시된 바와 같은 통상적으로 약 10%로 존재하는 시스 입체 이성질체의 양을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제8,962,654호 참조). 탈벤질화는 톨루엔 또는 자일렌과 같은 공용매를 사용하여 DCM 중 4 용액을 BCl3로 처리하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 생성물 5 는 산성수로의 추출에 의해 단리될 수 있고, 유기상은 버리며, 수성 NaOH와 같은 염기로 수성상(aqueous phase)의 pH 조절하는 것에 의해 결정질 5 가 제조된다. 후속적인, 잘 알려진 조건 하에서의 헤크 커플링은 화합물 6 을 제공할 수 있다. 수소화 조건 하에서 7 의 환원 및 2,6-디클로로페닐아세트산과의 최종 아미드 커플링은 화합물 D1 PAM I을 제공할 수 있다.
또한, (S)-(-)-tert-부틸설핀아미드는 MgSO4와 같은 탈수화 시약 없이 또는 이와 함께 PPTS 또는 암베르리스트-15(Amberlyst-15)와 같은 산성 촉매의 존재 하에 아세트알데히드로 처리되어 이민 3a 를 형성할 수 있다. 3a 의 정제는 여과에 의한 산성 촉매의 제거 또는 용매 교환, 침전 및 여과에 의해 달성될 수 있다. 추가의 정제는 미정제물 3a 의 분해를 방지하기 위해 약 80℃ 미만의 증류 용기 온도를 유지하며 진공 증류를 통해 달성될 수 있다.
공정 1에서 도시된 공정은 구하기 어렵고 고가일 수 있는 D-2-Br-페닐알라닌에 독립적인 D1 PAM I에 대한 경로를 제공한다. 출발 물질은 저렴하고 용이하게 입수 가능하다. 이 공정 경로는 반응식 1 경로보다 더 적은 단계를 보유하고, 더 적은 폐기물을 배출하며, 미국 특허 제8,962,654호에 개시된 방법보다 실질적으로 더 높은 총 수율로 D1 PAM I을 제조한다. 이 경로는 대량의 D1 PAM I을 제조하기 위해 반응식 1 경로보다 현저하게 더 저렴한 것으로 예상되고, 보다 적은 양의 시간 동안 수행될 수 있다. 이 경로는 과정 중 다수의 결정질 조절 지점을 사용하여 효율적인 정제, 및 중간체 및 최종 화합물의 단리가 가능하도록 한다.
이 공정 경로의 주요 단계는 단계 C에 도시되고, 이는 아릴 리튬 중간체의 불안정성 및 회분식 대형 반응기에서 적절한 열 제거를 달성하는 난제로 인해 약 50 g 초과의 규모를 위한 연속적인 흐름 모드에서 가장 잘 수행된다. 아릴 리튬 중간체는 리트산염화(lithiated)될 수 있는 2개의 브롬 원자를 보유하지만, 공정 1에 도시된 공정은 단일-리트산염화에서 정지하고; 중간체는 설포네이트 에스테르에서 고정 친전자체(built-in electrophile)를 보유하지만, 이 작용기와의 원하지 않는 반응성은 방지될 수 있다. 이어서, 수득된 카이랄 아릴 리튬 종은 회분식 또는 흐름 모드에서 카이랄 설프이미드와 반응하여 제2 입체 중심을 설정한다. 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성하는 이 방법은 문헌에서 전례에 없는 것으로 여겨지고, 질소에 인접한 양측 입체 중심들의 독립적인 조절을 제공한다. 이민과의 반응 후, 공정 스트림은 즉시 산으로 처리되어 카이랄 보조제의 분해에 영향을 줄 수 있고, 이는 또한 리튬 할로겐 교환 및 이민 첨가와 동일한 스트림에서 흐름 모드로 달성될 수 있다.
공정 I, 단계 C에서의 중간체에 대한 세부 사항:
본 발명의 다른 실시형태는 화합물 3이 극저온 조건 하에서 n-BuLi(또는 n-HexLi 등)를 사용하여 연속적인 흐름에서 리트산염화되어 중간체 아릴 리튬 종을 제공한다.
본 발명의 다른 실시형태는 중간체 아릴 리튬 종이 극저온 조건 하에서 이민 3a와 연속적인 흐름에서 반응되는 공정이다.
본 발명의 다른 실시형태는 아릴 리튬과 3a의 반응 생성물이 HCl과 같은 산으로 처리되어 설핀아미드 보조제의 분해를 달성하는 공정이다.
본 발명의 다른 실시형태는 4가 이의 TsOH 또는 1,5-나프탈렌디설폰산 염으로서 단리되는 공정이다.
II. D1 PAM I에 대한 부분입체 이성질체 선택적 픽텟-스펜글러(PS) 경로.
공정 2에 도시된 발명은 R-2-브로모페닐알라닌 8 로 출발하여 약 8 단계에서 화합물 D1 PAM I을 제조하는 고도로 부분입체 이성질체 선택적 픽텟-스펜글러 기반 합성 공정이고, 필요한 입체화학의 탁월한 조절 및 개별 단계에 대한 우수 내지 탁월한 수율을 갖는다. 공정 2에서 모든 중간체는 화학적 및 입체화학적 순도의 조절을 용이하게 하는 결정질 고체로서 단리될 수 있다. R-2-브로모페닐알라닌 8 은 2 단계에서 신규한 옥사졸리딘온 9 로 전환될 수 있다. 공정 2, 단계 C에서 N-(페닐설포닐)알킬옥사졸리딘온 10 의 제조는 신규 화합물 10 의 단일 부분입체 이성질체의 우선적인 결정화에 의해 추진되는 동적 속도론적 분할(DKR: dynamic kinetic resolution)이다(예를 들어, 문헌[Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C.; Kampf, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622] 참조). 공정 2, 단계 C는 단일 부분입체 이성질체로서의 N-(페닐설포닐)알킬옥사졸리딘온을 형성하는 카이랄 옥사졸리딘온에 의한 DKR의 첫 번째 예인 것으로 여겨진다. 10 의 절대 입체화학은 단결정 X-선 분석에 의해 결정될 수 있다. 공정 2, 단계 D는 신규 카이랄 테트라하이드로이소퀴놀린(THIQ) 11 를 제공하는 고도로 부분입체 이성질체 선택적이고 생산적인 픽텟-스펜글러 고리화이고, D1 PAM I의 중심 구조를 구축한다. 11 의 절대 입체화학은 단결정 X-선 분석에 의해 결정될 수 있다. 픽텟-스펜글러 고리화 유형의 반응은 일반적으로 티타늄(IV) 클로라이드 및 다른 루이스 산에 의해 촉매화된다. 공정 2, 단계 D 반응을 촉진하기 위해 루이스 산을 스크리닝(screening) 후, 몇몇이 이 목적을 위해 유용함을 발견하였다(표 1). 특히, 지르코늄(IV) 클로라이드는 소기의 생성물 11 의 매우 높은 부분입체 이성질체 선택성 및 수율, 깔끔한 반응 프로파일, 높은 전환율 시 요구되는 상대적으로 보다 낮은 당량, 반응 및 생성물에 전달되는 색의 부재, 및 부산물, 산화 지르코늄 및 이의 하이드레이트를 제거하는 데 있어서 상대적으로 비(非)-유독성 및 용이함으로 인해 픽텟-스펜글러 고리화를 촉진하기에 바람직하다. 일반적으로, 보다 높은 희석 및 보다 낮은 온도는 픽텟-스펜글러 고리화에서 부분입체 이성질체 선택성을 증가되도록 한다.
반응식 1에 도시되고 미국 특허 제US 8,962,654호에서 이전에 개시된 경로에 비해 공정 2의 일부 이점은 하기를 포함한다: (a) R-2-브로모페닐알라닌으로 출발하는 픽텟-스펜글러(PS) 경로가 약 11 합성 단계를 포함하는 기존의 경로와 비교하여 D1 PAM I을 제조하는 데 8 합성 단계를 요구한다. 공정 2 경로는 약 56%의 총 수율로 반응식 1에서 이전에 개시된 경로에 비해 현저한 개선을 나타낸다. 공정 2 경로는 반응식 1의 경로에 비해 D1 PAM I을 제조하는 데 약 75%의 비용 절감 및 약 1/3 내지 1/2의 사이클 시간(cycle time) 감소를 제공하는 것으로 예상된다. 반응식 1에서 개시된 합성 경로는 규모에 따라(on scale) D1 PAM I을 제조하는 데 약 1.5 내지 2년이 소요되는 것으로 예상되는 반면, 공정 2 경로는 규모에 따라 D1 PAM I를 제조하는 데 1년 미만이면 충분히 소요되는 것으로 예상된다. 반응식 1에 개시된 경로는 보호기 및 극저온 화학물질을 사용하고, 열악한 물리적 특성 또는 불안정한 특성으로 인해 단리되지 않는 다수의 중간체를 보유하는 반면, 공정 2 경로는 이러한 바람직하지 않는 특징을 전혀 보유하지 않는다. 반응식 1에 개시된 경로에서 어드벤스드 출발 물질(advanced starting material)의 염 형태 및 보호기는, 당해 어드벤스드 출발 물질의 오직 약 1/3만이 D1 PAM I의 일부가 될 원자를 포함할 정도로 사실상 낭비되는 상당한 질량을 더한다. 대조적으로, 공정 2 경로는 상기 언급된 문제점을 전혀 갖지 않는 유사한 어드벤스드 중간체(PS-생성물)를 보유하고, 원자의 약 2/3가 소기의 화합물 D1 PAM I에 존재하며, 이는 D1 PAM I을 수득하는 데 처리되는 킬로그램과 관련하여 매우 높은 효율의 향상에 상당한다. 요약하면, 미국 특허 제8,962,654호에 개시되고 반응식 1에 제시된 경로는 이러한 비효율 및 비용 수준으로 인해 D1 PAM I에 대한 성공 가능한 상업적인 생산 경로를 제공할 수 없는 반면, 공정 2의 효율성 및 상대적으로 낮은 비용은 D1 PAM I의 상업적인 생산을 가능하게 하는 것으로 여겨진다.
공정 2, 단계 E 및 F에서, 헤크 커플링을 통한 젬(gem)-디메틸-3차 알코올 측면 사슬의 생성은 직접 옥사졸리딘온의 가수분해로 단축하여 달성되어 아미노-알코올 12 를 생성할 수 있다. 옥사졸리딘온의 가수분해는 선택적인 추출 및 결정화를 통한 생성물 12 의 정제를 가능하게 함으로써 포스핀 제거를 용이하게 한다. 공정 2, 단계 G는 이중 결합의 약하고 거의 정량적인 수소화를 도시하고, 공정 2, 단계 H는 D1 PAM I을 제공하기 위한 선택적인 아미드 커플링이다.
제법
공정 중간체의 하기 제법은 본 발명을 추가로 예시하고, 다양한 화합물의 통상적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 용이하게 입수 가능하거나 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 제법 및 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제시된 것이고, 다양한 변형이 당업자에 의해 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
LC-ES/MS는 AGILENT® HP1100 액체 크로마토그래피 시스템 상에서 수행한다. 전자분무 질량 분광기 측정(양성 및/또는 음성 모드에서 획득)은 HP1100 HPLC에 접속된 질량 선택적 검출기 사중극자 질량 분석기(Mass Selective Detector quadrupole mass spectrometer) 상에서 수행한다. LC-MS 조건(낮은 pH): 컬럼: PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2.1 mm × 50 mm, 3.0 μ; 구배: 3분 내에 5 내지 100% B, 이어서 0.75분 동안 100% B; 컬럼 온도: 50℃ +/- 10℃; 유량 1.2 mL/분; 용매 A: 0.1%의 HCOOH를 갖는 탈이온수; 용매 B: 0.1%의 포름산을 갖는 ACN; 파장 214 nm. 교번 LC-MS 조건(높은 pH): 컬럼: XTERRA® MS C18 columns 2.1×50 mm, 3.5 μm; 구배: 0.25분 동안 5% 용매 A, 3분 내에 5% 내지 100% 용매 B 구배 및 0.5분 동안 100% 용매 B 또는 3분 내에 10% 내지 100% 용매 B 및 0.75분 동안 100% 용매 B; 컬럼 온도: 50℃ +/- 10℃; 유량: 1.2 mL/분; 용매 A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; 용매 B: ACN; 파장: 214 nm.
NMR 스펙트럼은 체류 용매[CDCl3, 7.26 ppm; (CD3)2SO, 2.05 ppm]를 기준 표준물로서 사용하여 ppm 단위로 기록되는 CDCl3 또는 (CD3)2SO 용액으로 수득된 Bruker AVIII HD 400 MHz NMR 분광기 상에서 수행한다. 피크 다중도가 보고되는 경우에는 하기 약어를 사용할 수 있다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br-s(넓은 단일항), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 커플링 상수(j)는 보고되는 경우 헤르츠(Hz)로 기록한다. Q-NMR의 경우, 말레산을 내부 표준물로서 사용한다.
카이랄 HPLC는 달리 언급되지 않는 한, PHENOMENEX® LUX-셀룰로오즈-1 컬럼: 4.6 x 250 mm, 1 mL/분의 유량, 35℃의 컬럼 온도, 222 nm에서 검출, 이동상: 수 중 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 40 부피%의 20 mM NH4HCO3: 60 부피%의 ACN, 등용매 용출, 적어도 15분의 실행 시간이 구비된 Agilent 1260 HPLC 시스템 상에서 수행한다. tR은 분 단위로 기록한다.
아카이랄 HPLC 방법(Achiral HPLC method)은 X-BRIDGE® C18 컬럼, 3 mm x 75 mm, 2,5 2.5 μ; 이동상: NH4OH(A)/ACN(B)으로 pH 9로 조절된 5 mM NH4CO3; 구배(A/B): 0분(95/5) - 11.25분(5/95) - 13.50분(5/95) - 13.61분(95/5) - 15.75분(95/5); 주입 부피: 2 μL; 컬럼 온도: 40℃, 파장: 220 nm이 구비된 Agilent 1260 HPLC 시스템 상에서 수행한다. 유량: 0.8 mL/분.
고분해능 질량 스펙트럼(HRMS)은 2 ppm 미만의 질량 정확도 및 75 내지 1500 Da 범위의 적용되는 질량을 갖는 전자분무 이온화 모드(ESI+)를 사용하여 Thermo Scientific LTQ-ORBITRAP DISCOVERYTM 시스템 상에서 측정한다.
공정 중간체 1
(2S)-1-벤질옥시-3-(2,6-디브로모페닐)프로판-2-올
공정 1, 단계 A: 질소 불활성물(nitrogen inertion)을 갖는 플라스크에 (S)-(+)-벤질 글리시딜 에테르(CAS # 16495-13-9, Oakwood Chemical; 10.0 g, 61 mmol), 1,3-디브로모벤젠(18.7 g, 79 mmol) 및 THF(60 mL)를 교반하며 충전한다. 혼합물을 아세톤과 드라이 아이스의 용기에서 -70℃ 미만의 내부 온도로 냉각시킨다. 별도의 질소-불활성화 플라스크에 THF(40 mL) 및 DIPEA(11.1 mL)를 교반하며 충전한다. 용액을 아세톤과 드라이 아이스의 혼합물 용기에서 0℃ 미만의 내부 온도로 냉각시킨다. 헥산 중 2.5 M nBuLi 용액(30.5 mL, 76.3 mmol)을 0℃ 미만의 내부 온도를 유지하며 점진적으로 첨가한다. nBuLi 첨가가 완료된 지 약 10분 후에 이중 말단 주사기(double-tipped needle)/삽입관을 사용하여 수득된 LDA 용액을 에폭사이드와 디브로마이드를 보유하는 플라스크로 점진적으로 옮기고, 황갈색의 슬러리가 형성될 수 있는 약 1 시간에 걸친 첨가 동안 플라스크를 -70℃ 미만의 아세톤/드라이 아이스 혼합물에서 유지한다. 플라스크를 약 12시간 동안 -70℃ 미만에서 유지한다. 용액을 약 0℃로 가온되도록 하고, 물(50 mL)로 켄칭한다. 혼합물을 별도의 플라스크에 부어서 감압 하에서 약 100 mL의 총 부피로 부분 농축시킨다. 톨루엔(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 분별 깔때기로 옮긴다. 5 M 수성 HCl 용액(12.2 mL)을 물(50 mL)로 희석하고 약 1의 pH에 이를 때까지 톨루엔 혼합물에 첨가한다. 황색 수성층을 제거하고, 유기층은 물 및 포화된 수성 NaCl로 순차적으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜서 미정제 표제 화합물(공정 1, 화합물 2 )을 황색 오일로서 수득한다(30.36 g, Q-NMR 분석 = 75.5% 중량/중량, 보정된 수율 = 22.92 g, 94% 수율). MS (m/z): 418 (M+NH4).
공정 중간체 2
[(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸]-4-메틸벤젠설포네이트
공정 1, 단계 B: 질소 하의 플라스크에서, 미정제 (2S)-1-벤질옥시-3-(2,6-디브로모페닐)프로판-2-올(211.6 g, 530 mmol)을 피리딘(424 mL)에 용해시키고, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(121 g, 636 mmol)를 두 번에 나누어 첨가한다. 혼합물을 75℃로 가열하고 18시간 동안 교반한다. 추가의 4-톨루엔설포닐 클로라이드(25 g, 131 mmol)를 첨가하고, 가열을 75℃에서 24시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고 더 큰 플라스크로 옮긴다. 물(500 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반한다. EtOH(1 L)를 첨가한 후 [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(1 g)의 시드 결정(seed crystal)을 20℃에서 첨가한다. 혼합물을 교반하고, 고체가 플라스크에서 형성되기 시작하였다. 추가의 EtOH(500 mL)를 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 물(500 mL)을 첨가하고, 수득된 슬러리를 얼음수조에서 4시간 동안 5℃로 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과를 통해 단리하고, 1:1(부피/부피)의 EtOH/물(400 mL) 및 차가운 EtOH(200 mL)로 세척하여 백색 고체를 제공한다. 수집된 고체를 진공 하 40℃에서 건조하여 표제 화합물(공정 1, 화합물 3 )을 거의 백색 고체로서 수득하였다(258.8 g, 88% 수율). MS (m/z): 572 (M+NH4).
공정 중간체 3
(S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드
(S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50.0 g, 404 mmol)를 분말화 MgSO4(97 g, 809 mmol) 및 DCM(500 mL)을 보유하는 플라스크에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 RT에서 교반하고, 아세트알데히드(45 mL, 809 mmol) 및 PPTS(3.1 g, 12.1 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 규조토(25 g)를 슬러리에 첨가하고, 고체를 규조토로 패킹된 세라믹 프릿(ceramic frit)을 통해 여과하여 제거하며; 여과 케이크는 추가의 DCM(3 x 100 mL)으로 세척한다. 여과액을 감압 하에서 약 50% 부피로 농축시키고, 헥산(250 mL)을 첨가하고, 용액을 감압 하에서 약 50% 부피로 농축시킨다. 헥산을 수득된 농축물에 다시 첨가하고, 용액을 감압 하에서 거의 건조하게(near-dryness) 농축시켜서 황색 고체를 형성한다. 헥산(250 mL)을 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과를 통해 제거하고, 수득된 여과액을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 4:1의 헥산:EtOAc로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 소기의 생성물 분획의 증발 후에 표제 화합물(공정 1, 화합물 3a , 53.5 g, Q-NMR로 측정된 90% 수율)를 수득한다. 이를 진공 증류(5 torr, 용기 온도 75℃)를 통해 추가로 정제하여 표제 화합물을 제공할 수 있다. MS (m/z): 148 (M+H).
공정 중간체 4
(1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산
공정 1, 단계 C: 플라스크에 마그네틱 교반바, [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(50.0 g, 90.2 mmol) 및 2-Me-THF(500 mL)를 충전한다. 용액을 50℃로 가열하고, 약 50 mL의 용매를 증류시키기 위해 진공(230 torr)을 적용한다. 이어서, 플라스크를 RT로 냉각시키고, 드라이 아이스, 아세톤 및 액체 질소의 조합을 보유하는 용기를 사용하여 약 -80℃의 내부 온도로 추가로 냉각시킨다. 플라스크에 교반바를 함께 2-Me-THF(100 mL)에 용해된 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드(14.6 g, 99.2 mmol)를 충전하고, 수득된 용액을 아세톤/드라이 아이스 용기를 사용하여 -70℃ 미만으로 냉각시킨다. 헥산 중 2.5 M nBuLi 용액(37.2 mL, 92.9 mmol)을 약 150초에 걸쳐 교반하면서 첨가한다. 용액을 약 3분 동안 노화시키고, 이민 용액을 1/8 인치의 PFA 튜브 및 질소 압력을 사용하여 90초에 걸쳐 첨가한다. 용액을 15분 동안 교반하고, MeOH(100 mL) 중 AcOH 용액(7.8 mL, 135 mmol)을 첨가하여 켄칭하며, -15℃로 가온시킨다. 12 M 수성 HCl 용액(14.8 mL, 180 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 30℃로 가온시킨다. 수(400 mL) 중 Na2CO3 용액(28.7 g, 271 mmol)을 제조하고, 교반하면서 반응 혼합물에 첨가하고, 45℃로 가온시키고 이 온도에서 17시간 동안 가열한다. 수득된 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc(약 50 mL)로 희석하고, 수득된 층을 분리한다. 유기층을 포화된 수성 NaCl(40 mL)로 세척하고 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 이소프로필아세테이트(368 mL) 및 EtOH(23 mL)에 용해시킨다. 수득된 용액을 교반하면서 약 30℃로 가열하고, 톨루엔설폰산 모노하이드레이트(14.9 g, 85.7 mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 모든 성분이 용해될 때까지 50℃로 가열한다. 용액을 40℃로 냉각시키고 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-메틸벤젠설폰산(100 mg)의 시드 결정을 첨가하고, 슬러리가 형성되기 시작한다. 20분 후에 온도 설정을 35℃로 낮춘다. 2시간 후, 수득된 슬러리를 4시간 동안 50℃로 가열한다. 슬러리 온도를 35℃로 낮추고 2시간 동안 유지한다. 수득된 슬러리 혼합물을 15시간 동안 교반하면서 RT로 냉각시킨다. 수득된 슬러리를 얼음수조로 3℃로 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 수집한다. 여과 케이크를 스패츌라로 가압하여 건조시키고, 1:1 이소프로필아세테이트: n-헵탄으로 세척하고 다시 가압하여 건조시킨다. 여과 케이크를 진공 하 40℃에서 건조하여 표제 화합물(공정 1, 화합물 4 , 33.0 g, NMR에 의한 68%의 E-이성질체 수율 및 NMR에 의한 3%의 시스-이성질체)을 백색 고체로서 수득한다. MS (m/z): 346 (M+H).
공정 중간체 5
[(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올
공정 1, 단계 D: (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산(30.0 g, 58 mmol)을 K2CO3 용액(9.78 g, 70 mmol), 물(120 mL) 및 톨루엔(120 mL)을 보유하는 플라스크에 첨가한다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반한다. 수득된 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추출한다(2 x 50 mL). 유기 추출물을 합하고, 포화된 수성 NaCl(10 mL)로 세척하고, 감압 하에서 약 120 mL의 부피로 농축시킨다. 수득된 농축물을 교반하면서 질소로 불활성화시키고, 얼음/수조에서 냉각시킨다. 1 M BCl3 용액(96 mL, 96 mmol)을 첨가한 후 클로로벤젠(100 mL)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 35℃로 가열하고, DCM(100 mL)을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, MeOH(50 mL) 및 물(150 mL)을 첨가하여 수득된 층을 분리한다. 유기상을 물(2 x 50 mL)로 추출한다. 합쳐진 수성 추출물을 톨루엔(50 mL)으로 세척하고, 백색 고체가 형성되고 약 10의 pH에 도달하는 동안 50%의 NaOH 수성 용액을 교반하면서 점진적으로 첨가한다. 수득된 혼합물을 22시간 동안 RT에서 교반한다. 수득된 침전물을 여과를 통해 단리하고, 물(25 mL) 및 헵탄(2 x 25 mL)으로 세척하고, 수집된 고체를 40℃의 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(공정 1, 화합물 5 )을 백색 고체로서 수득한다(14.4 g, 97% 수율). MS (m/z): 256 (M+H).
공정 중간체 5의 대안적인 절차
공정 1, 단계 D: (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온(2.2 g, 7.9 mmol, 공정 중간체 8 참조)을 EtOH(35.6 mL)에 용해시킨다. 50 중량%의 NaOH 수성 용액(15.9 mL, 79.4 mmol)을 혼합물에 첨가한 후 17시간 동안 70℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 슬러리가 형성되기 시작할 때까지 여과액을 감압 하에서 농축시킨다. 슬러리를 약간 끊을 때까지 가열하고, 혼합물이 균질해질 때까지 EtOH를 첨가한다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 RT로 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고 EtOH와 물의 1:1 혼합물로 세척한다. 두 번째 고체 수득량은 여과액에서 형성되고, 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 45℃의 진공 오븐에서 초기 수득량과 합하여 표제 화합물(공정 1, 화합물 5 , 1.88 g, 92% 수율)을 제공한다. MS (m/z): 256 (M+H).
공정 중간체 6
(E)-4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5일]-2-메틸-부트-3-엔-2-올
마그네틱 교반바, 크라이젠 어댑터(Claisen adapter), 질소 유입구, 열전대, 가열 맨틀, 공기 냉각 응축기 및 고무 격막을 갖는 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 진공 배기하고, 질소로 다시 두 차례 채운다. [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올(13.9 g, 54.3 mmol)을 톨루엔(120 mL)으로 충전한다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징(sparged)하고, 2-메틸부트-3-엔-2-올(Alfa Aesar, 28.4 mL, 271.3 mmol)을 첨가한 후 TEA(18.9 mL, 135.7 mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한다. Pd(OAc)2(244 mg, 1.1 mmol) 및 트리-오르소-톨릴포스핀(661 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 질소 스파징을 추가 5분 동안 지속하고, 수득된 혼합물을 86℃에서 17.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨다. 수득된 고체를 작은 규조토 패드를 통해 여과하여 제거한다. 여과액은 감압 하에서 ½ 부피로 농축시킨다. 수득된 잔류물을 수(100 mL) 중 시트르산 용액(13 g)으로 추출한다. 수성층을 톨루엔(25 mL)으로 세척하고 50% 수성 NaOH로 pH 10으로 중화시킨다. 수득된 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl로 세척하고 유기 추출물을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 오일을 이소프로필 아세테이트(56 mL)에 용해시키고 35℃로 가열하고, 이 시간 동안 슬러리가 형성되었다. 헵탄(70 mL)을 첨가하고 슬러리를 RT로 냉각시키고, 추가로 얼음물에서 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고 헵탄/이소프로필렌 아세테이트 3:1 혼합물(30 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(공정 1, 화합물 6 ; 10.8 g, 77% 수율)을 연황색 고체로서 수득한다. MS (m/z): 262 (M+H).
공정 중간체 7
4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸-부탄-2-올
EtOH(125 mL) 중 (E)-4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸-부트-3-엔-2-올(10.3 g, 39.7 mmol) 용액을 5% Pd/C 촉매(Johnson-Matthey, 505 mg, 59% 수분 습윤(water-wet))를 보유하는 300 mL Parr® 수소화 용기에 첨가한다. 시스템을 질소로 가압하여 배출하고, H2 가스로 50 psig로 가압하고 RT에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 배출하고, 시스템을 질소로 불활성화시킨다. 고체를 여과를 통해 제거하고, 수득된 여과액을 감압 하에서 50 mL 미만으로 농축시킨다. 이소프로필 아세테이트(100 mL)를 첨가하고 용액을 감압 하에서 50 mL 미만으로 농축시킨다. 이소프로필 아세테이트(100 mL)를 첨가하고 수득된 혼합물을 감압 하에서 50 mL 미만으로 농축시키고; 추가 이소프로필 아세테이트(100 mL)를 첨가하여 수득된 혼합물을 수분 동안 40℃로 가열한다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 슬러리를 RT로 냉각시킨다. 고체를 여과를 통해 수집하고 헵탄/이소프로필 아세테이트 1:1 혼합물(30 mL)로 세척한다. 고체를 감압 하에서 건조하여 표제(공정 1, 화합물 7 ; 9.8 g, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득한다. MS (m/z): 264 (M+H).
공정 중간체 8
(4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온
공정 2, 단계 A 및 B: 미네랄 오일 중 60%의 NaH 분산액(63 mg, 1.59 mmol)을 THF(7.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-브로모페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)카보메이트(CAS # 944470-60-4, 예를 들어, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(13), 2990-3003] 참조; 0.5 g, 1.51 mmol)에 첨가하고 RT에서 16.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 55℃로 45분 동안 가온시키고, RT로 다시 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과하고 헵탄으로 세척한 후 DCM과 수성 NH4Cl 혼합물에 고체를 용해시킨다. 층을 분리하여 유기상은 수집하고, 수성상은 DCM으로 추출한다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켜서 카이랄 HPLC(Daicel CHIRALPACK® IC, 4.6 mm x 150 mm, 5 u; 이동상: 80/20 헥산/EtOH; 주입 부피 2 μL; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220 nm.; 유량: 1.0 mL/분)에 의해 94.4% ee를 갖는 백색 고체로서 표제 화합물(공정 2, 화합물 9 , 356 mg; 91%)을 제공한다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 2.86 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d 6): δ 40.82, 51.79, 68.48, 124.64, 128.36, 123.20, 133.12, 136.42, 158.99. HRMS (ESI+) C10H11BrNO2에 대한 계산값 255.9968, 측정값 255.9968.
공정 중간체 8에 대한 대안적인 절차
공정 2, 단계 A 및 B: (R)-2-브로모페닐알라닌(170.1 g, 0.7 mol) 및 THF(1.7 L)를 합하고, 약 5℃로 냉각시키고, NaBH4(63.3 g, 1.7 mol)를 나누어 첨가하여 5℃ 미만의 온도에서 유지한다. 10℃ 미만의 초기 반응 온도를 유지하면서, THF(510 mL) 중 I2 용액(176.9 g, 0.7 mol)을 혼합물에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 30분 동안 교반하면서 45℃로 가열한다. MeOH(134.0 g, 4.2 mol)를 반응 혼합물에 적하한다. 수득된 혼합물을 내부 온도가 700 Torr에서 68℃에 도달할 때까지 증류를 통해 농축시킨다. 반응 혼합물에 THF(238 mL), 수성 KOH(85% KOH: 46.0 g, 0.7 mol 및 물: 150 mL) 및 톨루엔(1.7 L)을 첨가한다. 이상 혼합물(biphasic mixture)을 83℃에서 4시간 동안 교반하고, 수득된 혼합물을 20% 수성 NaCl(3 x 400 mL)로 세척한다. 유기상을 200 Torr 하 90℃에서 농축시킨다.
수득된 농축 혼합물에 K2CO3(9.7 g, 69.7 mmol) 및 디에틸 카보네이트(330.8 g, 2.8 mol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 교반하고, EtOH를 대기압 하 환류 온도(용기 온도 145℃, 내부 온도 124℃)에서 3.5시간 동안 증류시킨다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트(850 mL)로 희석하고, 물(3 x 350 mL)로 세척하고, 50 Torr 하 120℃에서 농축시켜서 백색 고체 슬러리를 제공한다. 슬러리에 70℃에서 이소프로필 아세테이트(340 mL)를 첨가하여 균질한 혼합물을 제공하고, 헵탄(510 mL)을 투명한 용액에 천천히 첨가하여 생성물을 결정화한다. 수득된 슬러리를 -10℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하고, 수득된 고체를 여과를 통해 수집한다. 고체를 20 Torr 하 50℃에서 건조하여 카이랄 HPLC(Daicel CHIRALPACK® IC, 4.6 mm x 150 mm, 5 u; 이동상: 80/20 헥산/EtOH; 주입 부피: 2 μL; 컬럼 온도: 35 ℃; 파장: 220 nm; 유량: 1.0 mL/분)에 의해 94.4% ee를 갖는 표제 화합물(공정 2, 화합물 9 ; 151.8 g, 85% 수율)을 수득한다. tR = 10.12.
공정 중간체 9
(4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온
공정 2, 단계 C: (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온(17.5 g, 64.9 mmol)을 반응기 용기에서 나트륨 벤젠설피네이트(12.1 g, 71.4 mmol), 물(87.5 mL), MeOH(8.75 mL), 포름산(20.1 mL) 및 아세트알데히드(18.5 mL, 325.0 mmol)와 합한다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 교반하면서 75℃로 가열한다. 40시간 후, 반응 혼합물을 교반하면서 2.5시간에 걸쳐 RT로 냉각시킨다. 반응기를 개방하고, 수득된 결정질 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 물(2 x 50 mL) 및 헥산(2 x 50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 48시간 동안 건조하여 카이랄 HPLC(Daicel CHIRALPACK® IC-3, 4.6 mm x 150 mm, 3 μ, 이동상: 3:2 H2O:ACN; 주입 부피: 2 μL; 컬럼 온도: 25 ℃; 파장: 220 nm; 유량: 1.5 mL/분)에 의해 99% 초과의 ee를 갖는 표제 화합물(공정 2, 화합물 10 , 26.3 g, 95% 수율)을 수득한다. tR = 17.85분. 아카이랄 HPLC tR = 7.7분. (R)-4-(2-브로모벤질)-3-((S)-1-(페닐설포닐)에틸)옥사졸리딘-2-온의 절대 입체화학을 단결정 X-선 분석에 의해 확인한다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 1.77 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.81 (dd, J = 13.5, 10.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.24 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 3H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d 6): δ 12.30, 39.70, 52.63, 66.83, 70.33, 124.66, 128.56, 129.36, 129.80, 130.06, 132.98, 133.33, 135.12, 135.66, 136.55, 156.80. HRMS (ESI+) C18H19BrNO4S에 대한 계산값 424.0213, 측정값 424.0211.
단결정 X-선 분석: 고온 톨루엔에서 용해 후 느린 냉각 결정화 기술로 성장시킨 0.010 mm x 0.010 mm x 0.150 mm의 대략적인 수치의 C18H18BrNO4S의 투명한 무색 로드 형상 시편(rod-like specimen)을 X-선 결정학상 분석을 위해 사용한다. X-선 강도 데이터를 측정한다(λ = 1.54178 Å). 총 5711개의 프레임을 수집한다. 총 노출 시간은 15.9시간이다. 프레임들을 좁은-프레임 알고리즘(narrow-frame algorithm)을 사용하여 Bruker SAINT 소프트웨어 패키지로 적분한다. 단사정계 단위 셀을 사용한 데이터의 통합은 72.47°의 최대 θ 각도에 대한 총 11348개의 반사를 수득하고(0.81 Å 분해능), 이 중 3314개는 독립적이고(평균 중복 3.424, 완전성 = 97.3%, Rint = 5.77%, Rsig = 5.18%), 3067개(92.55%)는 2σ(F2) 초과이다. a = 11.5479(esd=16) Å, b = 5.7655(esd=9) Å, c = 14.537(esd=2) Å, β = 110.348(esd=5)°, 부피 = 907.5(esd=2) Å3의 최종 셀 상수는 6.484° < 2θ < 144.5°를 갖는 20 σ(I) 초과의 8561개 반사의 XYZ-도심 교정(centroid refinement)을 기반으로 한다. 데이터를 다중-스캔 방법(SADABS)을 사용하여 흡수 효과에 대해 보정한다. 최대 겉보기 투과(apparent transmission)에 대한 최소 겉보기 투과 비율은 0.716이다. 계산된 최소 및 최대 투과 계수(결정 크기 기반)는 0.5610 및 0.9580이다.
화학식 단위 C18H18BrNO4S에 대해 Z = 2를 갖는 공간군 P 1 21 1을 사용하고, Bruker SHELXTL 소프트웨어 패키지를 사용하여 구조를 찾고 교정한다. 252개의 변수를 갖는 F2에 대한 최종 이방성 전체-매트릭스 최소제곱 교정(final anisotropic full-matrix least-squares refinement)은 관찰된 데이터에 대해 R1 = 7.83% 및 모든 데이터에 대해 wR2 = 22.06%로 수렴하였다. 적합도는 1.142이다. 최종 차이 전자 밀도 합성(final difference electron density synthesis)에서 가장 큰 피크는 0.738 e-/Å3이고, 가장 큰 홀은 -0.638 e-/Å3이며, RMS 편차는 0.078 e-/Å3이다. 최종 모델을 기반으로, 계산된 밀도는 1.553 g/cm3 및 F(000), 432 e-이다. 관찰된 플랙 매개변수(flack parameter)는 -0.03(5)이고, 이는 입체 중심이 정확하게 배치된 것을 나타낸다. 단결정 X-선 분석의 결과는 공정 중간체 9, (4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온에 대해 상기에서 제시된 입체화학을 확인한다.
공정 중간체 9에 대한 대안적인 절차
(4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온(100 g, 0.5 mol), 나트륨 벤젠설피네이트(86 g, 0.5 mol), 물(500 mL), 포름산(115 mL) 및 아세트알데히드(95.6 g, 2.2 mol)를 1 L 오토클레이브에 충전한다. 수득된 혼합물을 60℃로 가열하고 24시간 동안 교반한다. 수득된 슬러리를 35℃로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과를 통해 수집한다. 수집된 고체를 물(100 mL)로 세척하고, 20 Torr 하 50℃에서 건조하여 표제 화합물(157.5 g, 95% 수율)을 단일 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서 수득한다.
공정 중간체 10
(5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온
공정 2, 단계 D: (4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온(10.0 g, 23.5 mmol)을 DCM(100 mL) 중에 슬러리화하고, 수득된 혼합물을 2℃로 냉각시킨다. 지르코늄(IV) 클로라이드(9.6 g, 41.1 mmol)를 혼합물에 첨가한다. 2℃에서 1.5시간의 교반 후, 반응 혼합물을 약 10℃로 가온시킨다. 물(50 mL)을 첨가하고, 50 중량%의 NaOH 수성 용액을 pH 약 13에 이를 때까지 첨가하며, 이 때 약 20℃의 온도가 상승한다. 빠르게 혼합하며 규조토(20 g)를 수득된 슬러리에 첨가한다. 슬러리를 물과 DCM을 이용하여 규조토 상에서 여과하고, 수득된 여과 케이크를 DCM으로 세정한다. 수득된 여과 혼합물을 분리하고, 유기상을 물(2 x 50 mL)로 두 번 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜서 카이랄 HPLC(Daicel CHIRALPACK® IC-3, 4.6 mm x 150 mm, 3 μ, 이동상: 3:2 H2O:ACN; 주입 부피: 2 μL; 컬럼 온도: 25 ℃; 파장: 220 nm; 유량: 1.5 mL/분)에 의해 99% 초과의 ee의 백색 결정질 고체로서 표제 화합물(공정 2, 화합물 11 , 6.4 g, 93% 수율; 54:1 dr)을 제공한다. tR = 19.38분. 표제 화합물의 절대 입체화학을 단결정 X-선 분석에 의해 확인한다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.57 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 4.14 (ddt, J = 10.4, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d 6): δ 22.14, 34.43, 47.27, 48.21, 68.75, 125.26, 127.10, 128.52, 131.19, 131.88, 140.34, 156.25. HRMS (ESI+) C12H13BrNO2에 대한 계산값 282.0124, 측정값 282.0127.
단결정 X-선 분석: 증기 확산 결정화 기술을 사용하여 톨루엔과 헵탄 혼합물로부터 성장시킨 0.100 mm x 0.400 mm x 0.700 m의 대략적인 수치의 C12H12BrNO2의 투명한 무색 로드 형상 시편을 X-선 결정학상 분석을 위해 사용한다. X-선 강도 데이터를 측정한다(λ = 1.54178 Å). 총 9218개의 프레임을 수집한다. 총 노출 시간은 25.61시간이다. 프레임들을 좁은-프레임 알고리즘을 사용하여 Bruker SAINT 소프트웨어 패키지로 적분한다. 단사정계 단위 셀을 사용한 데이터의 통합은 66.99°의 최대 θ 각도에 대한 총 84492개의 반사를 수득하고(0.84 Å 분해능), 이 중 8122개는 독립적이고(평균 중복 10.403, 완전성 = 100.0%, Rint = 5.93%, Rsig = 2.77%), 7897개(97.23%)는 2σ(F2) 초과이다. a = 15.5606(esd=6) Å, b = 8.3186(esd=3) Å, c = 19.5153(esd=7) Å, β = 112.7990(esd=10)°, 부피 = 2328.74(esd=15) Å3의 최종 셀 상수는 4.912° < 2θ < 156.3°를 갖는 20 σ(I) 초과의 9449개 반사의 XYZ-도심 교정을 기반으로 한다. 데이터를 다중-스캔 방법(SADABS)을 사용하여 흡수 효과에 대해 보정한다. 최대 겉보기 투과에 대한 최소 겉보기 투과 비율은 0.503이다. 계산된 최소 및 최대 투과 계수(결정 크기 기반)는 0.138 및 0.651이다.
화학식 단위 C12H12BrNO2에 대해 Z = 8을 갖는 공간군 P 1 21 1을 사용하고, Bruker SHELXTL 소프트웨어 패키지를 사용하여 구조를 찾고 교정한다. 582개의 변수를 갖는 F2에 대한 최종 이방성 전체-매트릭스 최소제곱 교정은 관찰된 데이터에 대해 R1 = 5.54% 및 모든 데이터에 대해 wR2 = 18.74%로 수렴하였다. 적합도는 1.641이다. 최종 차이 전자 밀도 합성에서 가장 큰 피크는 0.988 e-/Å3이고, 가장 큰 홀은 -1.512 e-/Å3 이며, RMS 편차는 0.102 e-/Å3이다. 최종 모델을 기반으로, 계산된 밀도는 1.609 g/cm3 및 F(000), 1136 e-이다. 관찰된 플랙 매개변수는 0.116(esd=5)이고, 이는 입체 중심이 정확하게 배치된 것을 나타낸다. 단결정 X-선 분석의 결과는 공정 중간체 10, (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온에 대해 상기에서 제시된 입체화학을 확인한다.
공정 중간체 10에 대한 대안적인 절차
(4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온(144.2 g; 339.9 mmol)을 DCM(4325 mL)과 합하고, 수득된 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 지르코늄(IV) 클로라이드(154.0 g; 660.8 mmol)를 -10℃에서 네 번(각각 38.5 g)에 나누어 첨가하고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 물(721 mL) 및 28%의 수성 NH3(721 mL)를 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 수성상을 분리하고, 유기상은 물(721 mL)로 세척한다. 유기상을 Na2SO4(306.9 g) 상에서 건조하고 여과한다. 여과액을 50 Torr 하 50℃에서 농축시키고, 수득된 고체를 20 Torr 하 50℃에서 건조하여 표제 화합물(91.6 g, 95.5% 수율, 124:1 dr)을 수득한다.
공정 중간체 11
(E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올
공정 2, 단계 E 및 F: (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온(6.0 g, 20.7 mmol)을 RT에서 2-메틸-3-부텐-2-올(9.75 mL, 93.0 mmol) 및 TEA(4.32 mL; 31.0 mmol)와 합하고, 수득된 백색 슬러리를 교반하면서 10분 동안 질소의 표면 하부 스파징(subsurface sparge)으로 탈기한다. 트리-o-톨릴포스핀(786 mg, 2.58 mmol) 및 Pd(OAc)2(232 mg; 1.03 mmol)를 3분 동안 지속적으로 탈기하면서 반응 혼합물에 첨가한다. 질소를 탈기에서 헤드 스페이스(head space) 상의 정압으로 바꾸고, 수득된 혼합물을 75℃로 6.0시간 동안 가열한다. 75℃에서, EtOH(30 mL) 및 50 중량% NaOH(10.9 mL, 207 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 고체를 여과하고 EtOH로 세척하며, 세척액을 여과액과 합한다. 수득된 여과 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 톨루엔, 물 및 포화된 수성 시트르산을 수득된 잔류물에 첨가한다. 수성상을 분리하고 톨루엔으로 세척한다. 수성상을 50 중량%의 NaOH로 약 13의 pH로 조절하고, DCM으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 뜨거운 이소프로필 아세테이트(6 mL) 및 헵탄(6 mL)에 용해시키고, (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올의 약간의 시드 결정을 첨가하여 점성 슬러리를 제공한다. 48시간 동안 교반하며 RT로 냉각시키면서 헵탄(24 mL)을 슬러리에 천천히 첨가한다. 수득된 슬러리를 여과하여 수집된 고체를 헵탄으로 세척하고, 60℃의 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(공정 2, 화합물 12 , 5.0 g; 89% 수율)을 백색 고체로서 제공한다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 1.25 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.13 (br, 1H), 2.24 (dd, J = 16.4, 10.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.4, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1Hz), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d 6): δ 24.25, 29.57, 125.59, 30.60, 30.63, 48.90, 50.52, 65.77, 69.91, 122.48, 123.25, 126.02, 131.95, 136.51, 141.21, 141.39. HRMS (ESI+) C16H24NO2에 대한 계산값 262.1802, 측정값 262.1799.
공정 중간체 11에 대한 대안적인 절차
탈산소화 2-메틸-3-부텐-2-올(109.9 g, 1.3 mol), Pd(OAc)2(318.3 mg, 1.4 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(2.2 g, 7.2 mmol)을 합하고, 혼합물을 16℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물에 (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온(80 g, 283.6 mmol) 및 탈산소화 TEA(43 g, 424.9 mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 환류시키기 위해 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨다. 에탄올(400 mL) 및 50 중량%의 수성 NaOH(226.8 g, 2.8 mol)를 반응 혼합물에 첨가한다. 수득된 혼합물을 75℃로 가열하고 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 여과한다. 여과액을 80 Torr 하 50℃에서 농축시킨다. 톨루엔(400 mL), 물(400 mL) 및 포화된 수성 시트르산(640 mL)을 농축된 잔류물에 첨가한다. 유기상을 분리하고, 수성상은 톨루엔(400 mL)으로 세척한다. 50 중량%의 수성 NaOH(400 mL)를 수성상에 천천히 첨가한다. 염기화된 수성 혼합물을 이소프로필 아세테이트(2 x 800)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 Na2SO4(160.0 g) 상에서 건조하고 여과한다. 여과액을 50 Torr 하 50℃에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 60℃에서 이소프로필 아세테이트(320 mL)에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 37℃로 냉각시킨다. 헵탄(1040 mL)을 RT에서 수득된 슬러리에 첨가한다. 슬러리를 -10℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하고, 수득된 고체를 여과를 통해 수집한다. 수집된 고체를 헵탄(160 mL)으로 세척하고, 20 Torr 하 50℃에서 건조하여 표제 화합물(68.6 g, 92% 수율)을 수득한다.
공정 중간체 12
4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올
공정 2, 단계 G: 질소 하에서, (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올(50 g, 191.3 mmol), 5% Pd/C(1.1 g 습윤 중량) 및 EtOH(250 mL)를 오토클레이브에서 합하고, 질소로 퍼지하고, 시스템을 145 psig에서 수소로 교체한다. 수득된 혼합물을 145 psig 수소 하 RT에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 규조토 베드(bed) 상에서 여과하고 50 Torr 하 50℃에서 농축시킨다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고, 이소프로필 아세테이트(200 mL)에 현탁시키고 RT에서 1시간 동안 교반한다. 헵탄(200 mL)을 적하하고, 수득된 슬러리를 -10℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고, 헵탄(100 mL)으로 세척하고, 20 Torr 하 50℃에서 건조하여 카이랄 HPLC(Daicel CHIRALPACK® AD-H, 4.6 mm x 250 mm; 5 μ; 이동상: ACN 중 0.1% 에탄올아민; 주입 부피: 2 μL; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220 nm; 유량: 1.5 mL/분)에 의해 99% 초과 ee의 백색 고체로서 표제 화합물(공정 2, 화합물 13 , 46.2 g, 92% 수율)을 수득한다. tR = 4.43분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 1.13 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 2.21 (dd, J = 16.3, 10.1 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 16.3, 4.1 Hz, 1H), 3.06 (tt, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d 6): δ 24.36, 27.40, 28.87, 29.62, 29.68, 44.73, 49.13, 50.59, 65.79, 69.18, 124.66, 125.44, 126.24, 132.57, 141.20, 141.28. HRMS (ESI+) C16H26NO2에 대한 계산값 264.1958, 측정값 264.1956.
D1 PAM I
2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온
공정 2, 단계 H: 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(14.7 g, 83.7 mmol) 및 ACN(400 mL)을 합하고, 4-메틸모르폴린(17.7 g, 175.0 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2,6-디클로로페닐아세트산(20.8 g, 101.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올(20 g, 75.9 mmol) 및 수(100 mL) 중 2CO3(11.5 g, 83.7 mmol) 혼합물을 당해 혼합물에 첨가하고 0℃에서 4시간 동안 교반한다. 수득된 층을 분리하고, 유기층을 이소프로필 아세테이트(100 mL) 및 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)로 희석한다. 수득된 층을 분리하여 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(133.1 g) 상에서 건조하고, 여과한다. 여과액을 80 Torr 하 50℃에서 농축시키고, 수득된 혼합물을 이소프로필 아세테이트(80 mL)에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 RT로 냉각시키고, 헵탄(80 mL)을 적하하고, 수득된 슬러리를 1시간 동안 교반하면서 -10℃로 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하여 헵탄(40 mL)으로 세척하고, 20 Torr 하 50℃에서 건조하여 카이랄 HPLC(Daicel CHIRALPACK® AD-H, 4.6 mm x 250 mm, 5 μ; 이동상: 9:1 헥산:EtOH; 주입 부피: 2 μL, 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220 nm; 유량: 1.0 mL/분)에 의해 99% 초과의 ee를 갖는 표제 화합물(29.2 g, 85% 수율)을 수득한다. tR = 14.03. MS (m/z): 451 (M+H).
D1 PAM I에 대한 추가 절차
공정 1, 단계 G: 질소로 불활성화시킨 반응기에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(6.36 g, 36.2 mmol) 및 ACN(94 mL)을 충전한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린(9.02 mL, 81.7 mmol)을 첨가한다. 20분 후, 2-(2,6-디클로로페닐)아세트산(7.43 g, 36.2 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한다. 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올(9.36 g, 35.5 mmol)을 ACN(81 mL)에서 슬러리화하고 THF(25 mL)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필렌 아세테이트(100 mL)로 세척한다. 수득된 여과액을 감압 하에서 150 mL 미만으로 농축시킨다. 수득된 혼합물을 이소프로필 아세테이트(200 mL)로 희석하고 물/포화된 수성 NH4Cl의 1:1 혼합물(3 x 50 mL)로 세척한다. 합쳐진 유기 추출물을 순차적으로 물(50 mL), 포화된 수성 NaHCO3(50 mL), 포화된 수성 NaCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 약 100 mL로 농축시킨다. 용매를 60℃에서 진공 증류를 통해 약 50 mL의 부피로 제거하고, 50 mL의 이소프로필 아세테이트를 첨가한다. 증류 및 용매 교환을 두 번 더 반복한다. 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온(50 mg)의 시드 결정을 첨가하고, 수득된 슬러리를 RT에서 21시간 동안 교반하고, 얼음수조에서 0℃로 2시간 동안 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집한다. 여과 케이크를 헵탄/이소프로필 아세테이트의 1:1 혼합물(15 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(12.5 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. MS (m/z): 450 (M+H). 카이랄 HPLC tR = 8.48분(<99% ee).
D1 PAM I과 4-하이드록시벤조산의 공결정 형성을 위한 절차
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 마그네틱 교반하며 D1 PAM I(11.5 g, 25.5 mmol)를 THF(28.8 mL) 중 4-하이드록시벤조산(Aldrich, 3.6 g, 26.0 mmol)과 합한다. 수득된 혼합물을 모든 물질이 용해될 때까지 50℃로 가열한다. 용액을 0.45 μm 시린지 여과기(syringe filter)를 통해 오버헤드 교반(overhead stirring), 질소 유입구, 열전대 및 추가 포트를 갖는 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크로 여과한다. 추가 THF(4.6 mL)로 세정하는 것에 의해 이동 및 여과를 완료한다. 여과된 용액을 모든 성분이 용해될 때까지 50℃로 가열하고, 헵탄(18.4 mL)을 즉시 첨가한다. 공결정의 시드 결정(75 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 추가 헵탄(48.3 mL)을 시린지 펌프를 통해 8시간에 걸쳐 첨가한다. 수득된 헵탄을 RT로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반한다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고 THF:헵탄 1:2 혼합물(23 mL) 및 THF:헵탄 5:95 혼합물(23 mL)로 순차적으로 세척한다. 여과된 고체를 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(13.5 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. MS (m/z): 450 (M+H).
X-선 분말 회절(XRPD)
결정질 고체의 XRPD 패턴을 35 kV 및 45 mA에서 작동하는 CuKa 공급원(λ = 1.54060 Å) 및 Vantec 검출기가 장착된 Bruker D4 Endeavor X-선 분말 회절계 상에서 수득한다. 샘플을 2θ로 0.03°의 스텝 크기(step size) 및 0.5 초/스텝의 스캔 속도 및 0.6 mm 발산, 5.28 고정된 산란 방지기(anti-scatter) 및 9.5 m 검출기 슬릿(detector slit)으로 4 내지 40°에서 각도 2θ로 스캔한다. 건조 분말을 제로-백그라운드 석영 샘플 홀더(zero-background quartz sample holder) 상에 패킹하여 유리 슬라이드를 사용하여 가지런한 표면을 수득한다. 결정 형태 회절 패턴을 주위 온도 및 상대 습도에서 수집한다. 임의의 특정 결정 형태의 경우, 회절 피크의 상대적인 강도는 결정 모폴로지(crystal morphology) 및 경향성과 같은 인자에 기인하는 우선적인 배향으로 인해 달라질 수 있는 것이 결정학 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 우선적인 배향 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만, 다형체의 특유의 피크 위치는 변하지 않는다. 예를 들어, 문헌[The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995] 참조한다. 또한, 임의의 특정 결정 형태의 경우, 각도 피크 위치(angular peak position)가 약간 달라질 수 있는 것이 또한 결정학 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도 또는 습도, 샘플 변위, 또는 내부 표준물의 존재 또는 부재의 변동으로 인해 이동할 수 있다. 본 경우에는, 2θ에서 ± 0.2의 피크 위치의 가변성은 지시된 결정 형태의 명백한 식별을 방해하지 않고 이러한 잠재적인 변동으로 고려할 것이다. 결정 형태의 확인은 특징적인 피크(° 2θ 단위), 통상적으로 보다 두드러진 피크의 임의의 고유 조합을 기반으로 이루어질 수 있다. 주위 온도 및 상대 습도에서 수집된 결정 형태 회절 패턴은 8.853 및 26.774 각도 2θ에서 NIST 675 표준 피크를 기반으로 조절한다.
D1 PAM I과 4-하이드록시벤조산의 공결정 샘플은 CuKa 방사를 사용한 XRD 패턴에 의해 0.2°의 회절 각도에 대한 허용 오차로 하기 표 2에 기재된 회절 피크(2θ 값)를 갖고, 특히 15.0°, 16.1° 및 21.0°로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 피크와 조합된 7.0°에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
Claims (23)
- 하기 화학식의 화합물과 4-하이드록시벤조산의 공결정(co-crystal)을 제조하는 공정이며:
i.) (R)-2-브로모페닐알라닌을 환원제 및 요오드로 순차적으로 처리하고, 후속적으로 약한 미네랄 염기(mild mineral base) 및 알킬 카보네이트로 처리하여 (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 수득하는 단계,
ii.) (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 나트륨 아릴설피네이트 및 아세트알데히드로 처리하여 (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 수득하는 단계,
iii.) 선택적으로, (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 결정화하는 단계,
iv.) 선택적으로, (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온의 입체화학을 단결정 X-선 분석에 의해 확인하는 단계,
v.) (4R)-3-[(1S)-1-(아릴설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 전이 금속 할라이드로 픽텟-스펜글러 고리화(Pictet-Spengler cyclization)하여 (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 수득하는 단계,
vi.) 선택적으로, (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 결정화하는 단계,
vii.) 선택적으로, (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온의 입체화학을 단결정 X-선 분석에 의해 확인하는 단계,
viii.) (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 2-메틸-3-부텐-2-올과 헤크 커플링(Heck coupling)하여 (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 수득하는 단계,
ix.) 선택적으로, (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 결정화하는 단계,
x.) (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 수소화 조건 하에서 환원시켜서 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 수득하는 단계,
xi.) 선택적으로, 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 결정화하는 단계,
xii.) 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 아미드 합성을 위한 커플링제 및 비(非)-친핵성 유기 염기의 존재 하에 2,6-디클로로페닐아세트산과 커플링하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 수득하는 단계,
xiii.) 선택적으로, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 결정화하는 단계, 및
xiv.) 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 4-하이드록시벤조산으로 처리하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온과 4-하이드록시벤조산의 공결정을 수득하는 단계
를 포함하는 공정. - 하기 화학식의 화합물과 4-하이드록시벤조산의 공결정을 제조하는 공정이며:
i.) (S)-(+)-벤질 글리시딜 에테르 및 1,3-디브로모벤젠을 금속 염기로 처리하여 (2S)-1-벤질옥시-3-(2,6-디브로모페닐)프로판-2-올을 수득하는 단계,
ii.) (2S)-1-벤질옥시-3-(2,6-디브로모페닐)프로판-2-올을 유기 염기의 존재 하에 아릴 설포닐 클로라이드로 처리하여 [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 아릴설포네이트를 수득하는 단계,
iii.) [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 아릴설포네이트를 유기금속 염기의 존재 하에 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하고, 후속적으로 톨루엔설폰산 모노하이드레이트로 처리하여 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산을 수득하는 단계,
iv.) 선택적으로, (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산을 결정화하는 단계,
v.) (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산을 비-친핵성 미네랄 염기로 유리염기화(freebasing)하고, 후속적으로 탈벤질화(debenzylation)하여 [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올을 수득하는 단계,
vi.) [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올을 2-메틸부트-3-엔-2-올과 헤크 커플링하여 (E)-4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸-부트-3-엔-2-올을 수득하는 단계,
vii.) (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 수소화 조건 하에서 환원시켜서 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2올을 수득하는 단계,
viii.) 선택적으로, 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 결정화하는 단계,
ix.) 4-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]-2-메틸부탄-2-올을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 및 비-친핵성 유기 염기의 존재 하에 2,6-디클로로페닐아세트산과 커플링하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 수득하는 단계,
x.) 선택적으로, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 결정화하는 단계, 및
xi.) 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온을 4-하이드록시벤조산으로 처리하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온과 4-하이드록시벤조산의 공결정을 수득하는 단계
를 포함하는 공정. - (4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온인 화합물.
- (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온인 화합물.
- 화합물 (E)-4-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올.
- [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 4-메틸벤젠설포네이트인 화합물.
- (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-메틸벤젠설폰산인 화합물.
- [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올인 화합물.
- 제3항의 화합물을 제조하는 공정이며,
i.) (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 나트륨 벤젠설피네이트, HCO2H 및 아세트알데히드로 처리하는 단계, 및
ii.) 선택적으로, 단일 부분입체 이성질체를 결정화하여 (4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 수득하는 단계
를 포함하는 공정. - 제4항의 화합물을 제조하는 공정이며,
(4R)-3-[(1S)-1-(벤젠설포닐)에틸]-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온을 ZrCl4로 부분입체 이성질체 선택적(diastereoselective) 픽텟-스펜글러 고리화하여 (5S,10aR)-9-브로모-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온을 수득하는 단계
를 포함하는 공정. - 제10항에 있어서, 획득한 부분입체 이성질체의 비율이 50:1 초과인 공정.
- 제7항의 화합물을 제조하는 공정이며,
i.) [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-(2,6-디브로모페닐)에틸] 4-메틸벤젠설포네이트를 연속적인 흐름 조건 하 및 -40℃ 미만의 극저온 조건 하에서 n-부틸리튬으로 처리하여 [2-[(2S)-3-벤질옥시-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]-3-브로모-페닐]리튬을 수득하는 단계,
ii.) [2-[(2S)-3-벤질옥시-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]-3-브로모-페닐]리튬을 연속적인 흐름 조건 하에서 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하는 단계,
iii.) 카이랄(chiral) 설폰아미드 보조제를 연속적인 흐름 조건 하에서 HCl로 분해하는 단계,
iv.) 분해된 생성물을 무기 염기로 처리하여 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공하는 단계, 및
v.) (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 4-톨루엔설폰산으로 처리하여 (1S,3R)-3-(벤질옥시메틸)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 4-톨루엔설폰산을 제공하는 단계
를 포함하는 공정. - 제2항에 있어서, 아미드 합성을 위한 커플링제가 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진인 공정.
- 제1항, 제2항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 흐름 반응 방법론(flow reaction methodology)을 사용하여 수행되는 것인 공정.
- 제1항, 제2항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 회분식 처리 방법론(batch processing methodology)을 사용하여 수행되는 것인 공정.
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