JP5275971B2

JP5275971B2 - テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法

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Publication number: JP5275971B2
Application number: JP2009502420A
Authority: JP
Inventors: 征己岡本; 明櫻木; 敬和森; 剛濱田; 均窪田; 恵宣中村; 孝典東島; 則充林
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-29
Publication date: 2013-08-28
Anticipated expiration: 2027-03-29
Also published as: EP2154132A1; EP2007728A1; TW200808731A; PE20071150A1; AR060174A1; ATE533747T1; US20090292125A1; WO2007116922A1; US8084611B2; ES2374315T3; JP2009532345A; EP2007728B1; UY30244A1

Description

本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療のためのテトラヒドロキノリン誘導体およびその中間体の製造方法に関する。

ＣＥＴＰ活性を阻害する化合物は、ＨＤＬからＬＤＬあるいはＶＬＤＬへのコレステロール転送を阻害し、動脈硬化抑制性のＨＤＬコレステロールを増加させると同時に動脈硬化惹起性のＬＤＬコレステロールを減少させることにより、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症に対する予防または治療薬としてこれまでにない有用な医療手段を提供する事が期待されている。

ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物は、例えば、光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体が知られている（ＷＯ００／１７１６４、ＷＯ００／１７１６５、ＷＯ００／１７１６６、ＷＯ２００６／０１２０９３およびＷＯ２００５／０９５４０９参照）。

前記特許文献記載の光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体の多くは、化学式Ｉ−ａ：

で示される（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンを骨格構造として共有しており、化合物Ｉ−ａは前記光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体の合成中間体として有用である。

テトラヒドロキノリン誘導体の一般的製造方法は、例えば、前述の特許文献に記載がされている。また、光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体の製造方法は、例えば、光学分割を用いた製造方法（特開2001-163859号公報）、不斉合成法（WO02/08869号公報）およびルテニウム触媒を用いる不斉合成法（WO2004/074255号公報）が知られている。

従来知られている光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体の製造方法では、例えば、光学分割および／または補助基の着脱が必要となる等の難点があった。具体的には、特開2001-163859号公報６においては、反応工程式に記載の通り、２−エチル−４−アミノ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステルから目的物を製造する過程において光学分割が必要となる。
また、WO02/088069号公報においては、スキームＢに記載の通り、（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ペンタン酸アミドから４−［アセチル（３，５−ジメチルベンジル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを不斉合成する工程において、補助基の着脱が必要である。

更に、WO2004/074255号公報においては、化合物（４）：

（式中、記号はWO2004/074255の定義と同一）を不斉還元して化合物（５）：

（式中、記号はWO2004/074255の定義と同一）を製造する工程において、高価なルテニウム触媒を用いる必要があり、より安価な製造方法が求められている。

化合物Ｉ−ａと同様の骨格を有するテトラヒドロキノリン−４−オン誘導体は、３−（２−ヨウドフェニルアミノ）−プロピオン酸の閉環反応により得られるが、該閉環反応はポリリン酸を用いた方法では進まないものの五酸化リンを用いることで進行することが知られている（J. Med. Chem., 47(22), 5467-5481(2004)）。一方で、フェニル基のパラ位上に、トリフルオロメチル基がある４−（４−トリフルオロメチルフェニル）酪酸の場合、同様の環化反応が進行しないことが知られている（Tetrahedron Lett., 44, 4007-4010(2003)）。

ラセミの化合物Ｉ−ａの製造法としては、WO00/17164において、スキームＩＩに記載の通り、オキシム化合物ＸＩＩＩ：

（式中、記号はWO00/17164の定義と同一）をニッケル−アルミ合金を用いて還元して化合物Ｖ：

（式中、記号はWO00/17164の定義と同一）を製造することが記載されている。しかしながら、立体選択的に還元反応が進む条件は示されていない。

さらに、特許文献（WO 00/17164、実施例7B）および文献（Organic Process Research & Development 2006, 10, 464-471, スキーム２）の記載のとおり、化合物Ｉ-ａと同様の化学構造を有するテトラヒドロキノリン誘導体がプロピリデン−（４−トリフルオロメチルフェニル)-アミンの環化反応により製造できることが知られている。しかしながら、その環化反応はラセミ体を与えるので光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体を得る最初の工程で分割操作が必要であり、またその光学活性テトラヒドロキノリン誘導体の収率は満足できるものではない。

本発明は、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有効な光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体およびその中間体の製造方法を提供することを目的とするものである。

発明者らは、鋭意研究の結果、光学分割および／または補助基の着脱を経ず少ない工程で化合物Ｉ−ａおよび光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体を製造できる方法を見出した。

また、発明者らは、トリフルオロメチル基を有し、バルキーな置換基がない（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸の環化を鋭意研究した。その結果、当該環化反応はブチルリチウムを用いる塩基性条件下またはトリフルオロメタンスルホン酸やメタンスルホン酸を用いる酸性条件下では進行しないが五酸化リンとメタンスルホン酸を用いる条件下で進行することを見出した。

発明者らは更に、（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンオキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・Ｏ-メチルオキシムの立体選択的還元を鋭意研究した。その結果、当該立体選択的反応は白金、ロジウム、ルテニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等を用いる条件下では進行しないが、パラジウム触媒を用いる条件下で進行することを見出した。この方法は化合物Ｉ−ａの工業的製造において有利である。
発明者らは更に、鋭意研究をした結果、プロピリデン−（４−トリフルオロメチルフェニル)-アミン若しくはその等価体と光学活性ビニルアミンとの不斉環化反応が光学活性酸触媒の存在下で進行することを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。

１．（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・O−アルキルオキシムを、パラジウム触媒の存在下接触還元し、所望により造塩操作をすることによる式Ｉ−ａ：

で示される（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩の製造方法。

２．（ａ）（Ｒ）−３−アミノ吉草酸またはそのアルキルエステルと一般式Ｉ−ｆ：

（式中、Ｌは脱離基を意味する）
で示される化合物を反応させ、（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸を調製し、
（ｂ）次いで、（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸に五酸化リンを反応させることにより（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを調製し、
（ｃ）次いで、（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・O−アルキルオキシムに変換し、
（ｄ）次いで、（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・O−アルキルオキシムをパラジウム触媒の存在下接触還元し、所望により造塩操作をすることによる（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩の製造方法。

３．プロピリデン−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン若しくはその等価体と一般式Ｉ−ｇ：

（式中、Ｒ′およびＲ″は同一または異なって、水素またはアミノ保護基であり、またはＲ′およびＲ″は一緒になってアミノ保護基を形成する。）
で示される保護されていてもよいビニルアミンとの光学活性酸触媒存在下における不斉環化反応により、一般式Ｉ−ｈ：

（式中、記号は上記と同じ）
で示される化合物を調製し、所望により生成物を脱保護し、そして所望により生成物を塩に変換することを含む、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩の製造方法。

４．１、２または３記載の製造方法で（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩を調製し、次いで−Ｒ^Ａ５、−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０をそれぞれ導入し、所望によりその生成物を薬学的に許容される塩に変換することによる、一般式Ｉ：

〔式中、Ｒ^Ａ１は、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ^Ａ４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；

Ｒ^Ａ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり；ここにおいて該複素環基は、以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および／またはヒドロキシ基で置換されており：
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数３〜１０のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３〜１０のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ^Ａ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩の製造方法。

５．１または２記載の製造方法で（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩を調製し、最初に−Ｒ^Ａ５を導入して、次いで−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０をそれぞれ導入し、所望によりその生成物を薬学的に許容される塩に変換することによる一般式Ｉ：

Ｒ^Ａ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり；ここにおいて該複素環基は、以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および／またはヒドロキシ基で置換されており：
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数３〜１０のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３〜１０のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ^Ａ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す〕
で示される化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩の製造方法。

６．１、２または３記載の製造方法で（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩を調製して、−Ｒ^Ｂ１、−ＣＯＯＲ^Ｂ４および−Ｒ^Ｂ３をそれぞれ導入し、所望によりその生成物をプロドラッグ、そしてその化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩に変換することによる一般式ＩＩ：

（式中、Ｒ^Ｂ１は水素、Ｙ^Ｂ、Ｗ^Ｂ−Ｘ^ＢまたはＷ^Ｂ−Ｙ^Ｂであり；
Ｗ^Ｂはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
Ｘ^Ｂは−Ｏ−Ｙ^Ｂ、−Ｓ−Ｙ^Ｂ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ^Ｂまたは−Ｎ（Ｙ^Ｂ）_２であり；
ここで、各々の場合におけるＹ^Ｂは、独立に、Ｚ^Ｂまたは完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし１０員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＺ^Ｂで一置換されていてもよく；

Ｚ^Ｂは、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、または窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい二環式環であって、ここでこの二環式環は二つの部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環が融合した二環式環であり；
該Ｚ^Ｂ置換基はハロ、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択される１〜３の置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択される１〜３の置換基で独立に置換されていてもよく、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；

Ｒ^Ｂ３は水素またはＱ^Ｂであり；
ここで、Ｑ^Ｂは完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、接続炭素以外の該炭素は酸素、イオウ及び窒素から選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶＢで一置換されていてもよく；

Ｖ^Ｂは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、または窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい二環式環であって、ここでこの二環式環は二つの部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環が融合した二環式環であり；
該Ｖ^Ｂ置換基はハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択される１〜３の置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル置換基はヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択される１〜３の置換基で独立に置換されていてもよく、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル置換基または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；

Ｒ^Ｂ４はＱ^Ｂ１またはＶ^Ｂ１であり；
ここで、Ｑ^Ｂ１は完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶ^Ｂ１で一置換されていてもよく；
Ｖ^Ｂ１は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｖ^Ｂ１基はハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル置換基はオキソで一置換されていてもよく、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ここで、いずれかのＲ^Ｂ３はＶ^Ｂを含まなければならないか、またはＲ^Ｂ４がＶ^Ｂ１を含まなければならない）で示される化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬理的に許容し得る塩の製造方法。

７．１、２または３記載の製造方法で（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩を調製し、−（ＣＨＲ^Ｃ６）ｎ−Ｙ^Ｃ−Ｒ^Ｃ１、−Ｒ^Ｃ４ａおよび−Ｒ^Ｃ４ｂをそれぞれ導入して、所望により該生成物をその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物に変換することによる一般式ＩＩＩ：

〔式中、ｎは、０、１，２または３であり；
Ｙ^Ｃは、単結合、Ｃ＝Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）ｔであり；
ｔは、０、１または２であり；

Ｒ^Ｃ１は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリック、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアルコール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリック、−Ｏ（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキル、−ＮＲ^Ｃ７Ｒ^Ｃ８および−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、−Ｏ−ヘテロサイクリック、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリック、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ７Ｒ^Ｃ８、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^Ｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ７Ｒ^Ｃ８、および（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＣＯＯＲ^Ｃ１１から選ばれる基であり；但し、Ｙ^Ｃが−Ｓ（Ｏ）ｔの場合、Ｒ^Ｃ１はヒドロキシではなく；また、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリックは、それぞれオキソ、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアルコール、ＣＯＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２、−ＮＲ^Ｃ１１ＳＯ_２Ｒ^Ｃ１２、−ＮＲ^Ｃ１１ＣＯＲ^Ｃ１２、（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキルＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルＣＯＲ^Ｃ１１、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＣＯＯＲ^Ｃ１１、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキル、フェニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリックおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリールから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく；

Ｒ^Ｃ４ａは、（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアルコール、（Ｃ_３−Ｃ_６）ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２（ここで（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは−ＯＲ^Ｃ１０または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｃ１０で置換されていてもよい）、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ１１ＳＯ_２Ｒ^Ｃ１２、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ１２、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｃ１２、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ１１ＣＨＲ^Ｃ１０ＣＯ_２ＮＲ^Ｃ１２、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＣＯ（Ｏ）Ｒ^Ｃ１１、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＳＯ_２ＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＳ（Ｏ）ｔＲ^Ｃ１１、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキルおよび（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリック（ここで（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリックのヘテロ環はハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、オキソ、−ＣＯ_２Ｒ^Ｃ１１または−ＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたヘテロ環基であり；

Ｒ^Ｃ４ｂは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルアリール、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリック、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルヘテロサイクリック、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリールから選ばれる基であり、ここでシクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリックは、ヒドロキシ、オキソ、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシアルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルアルコール、および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアルコールから独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよく；
Ｒ^Ｃ６は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ、ＣＯＲ^Ｃ７、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ７Ｒ^Ｃ８、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロサイクリック、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ７Ｒ^Ｃ８、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＮＲ^Ｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ７Ｒ^Ｃ８および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキルから独立して選ばれる基であり；

Ｒ^Ｃ７およびＲ^Ｃ８は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロサイクリック、−ＮＲ^Ｃ７Ｒ^Ｃ８、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリック、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリック、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロサイクリック、アリールおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリールから独立して選ばれる基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリックまたはアリールはヒドロキシ、ＣＮ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルおよびＮＲ^Ｃ１１Ｒ^Ｃ１２から独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよく、またＲ^Ｃ７およびＲ^Ｃ８は結合して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれる、０、１または２個のヘテロ原子を更に有する含窒素ヘテロ環を形成してもよく、該含窒素ヘテロ環はオキソまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよく；

Ｒ^Ｃ１０、Ｒ^Ｃ１１およびＲ^Ｃ１２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロサイクリック、アリールおよびＣ_１−Ｃ_６）アルキルアリールから各々独立して選ばれる基であり、ここでアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリックはハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロサイクリックおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、またはＲ^Ｃ１１およびＲ^Ｃ１２は結合して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれる、０、１または２個のヘテロ原子を更に有してもよい含窒素ヘテロ環を形成し、含窒素ヘテロ環はオキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＯＲ^Ｃ７および−ＳＯ_２Ｒ^Ｃ７で置換されていてもよい〕で示される化合物または薬理的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物の製造方法。

８．（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸に五酸化リンを反応させることによる（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造方法。

９．（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸に五酸化リンを反応させ（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを合成する反応が、有機スルホン酸類または有機シロキサン類の存在下で行われる、２、４、５、６、７または８記載の製造方法。

１０．有機スルホン酸類もしくは有機シロキサン類が、メタンスルホン酸である９記載の製造方法。

１１．パラジウム触媒が、パラジウム炭素である１、２、４、５、６または７記載の製造方法。

１２．プロピリデン−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン若しくはその等価体と一般式Ｉ−ｇ：

（式中、記号は上記と同じ）
で示される化合物を調製することを含む、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩の製造方法。

１３．Ｒ′およびＲ″が同一または異なって、水素、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−ナフタレンメトキシカルボニル基、２−ナフタレンメトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基またはニトロベンゼンスルホニル基であり、またはＲ′およびＲ″が一緒にフタロイル基を形成する、３、４、５、６、７または１２記載の製造方法。

１４．Ｒ′およびＲ″が同一または異なって、水素、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、１−ナフタレンメトキシカルボニル基、または２−ナフタレンメトキシカルボニル基である、１３記載の製造方法。

１５．光学活性酸触媒が光学活性ルイス酸触媒である、３、４、５、６、７または１２記載の製造方法。

１６．光学活性ルイス酸触媒が、ビフェニル誘導体、１，１’−ビナフトール誘導体および１，１’−オクタヒドロビナフトール誘導体から選択される光学活性配位子とルイス酸原子とを含む化合物である、１５記載の製造方法。

１７．光学活性ルイス酸触媒が、光学活性配位子とルイス酸原子とを含む化合物であって、その光学活性配位子が、３，３″−［オキシビス（メチレン）］ビス−（１Ｒ，１″Ｒ）−１，１′−ビ−２−ナフトール、（Ｒ）−１，１′−ビナフトール、（Ｒ）−３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール、（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−１，１’−ビ−２−ナフトール、（Ｒ）−５，５′，６，６′，７，７′，８，８′−オクタヒドロ−ビ−２−ナフトール、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−５，５′，６，６′−テトラメチル−３，３′−ジ−tert−ブチル−１，１′−ビフェニル−２，２′−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−若しくは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、ジイソプロピルＤ−若しくはＬ−酒石酸、ＴＡＤＤＯＬ、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸、（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−２，２′−ビス（４−tert−ブチル−２−オキサゾリン−２−イル）プロパン、（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−２，２′−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル）プロパンまたは（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルである、１５記載の製造方法。

１８.光学活性ルイス酸触媒が、光学活性配位子とルイス酸原子とを含む化合物であって、その光学活性配位子が、３，３″−［オキシビス（メチレン）］ビス−（１Ｒ，１″Ｒ）−１，１′−ビ−２−ナフトール、（Ｒ）−１，１′−ビナフトール、（Ｒ）−３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール、（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール、（Ｒ）−５，５′，６，６′，７，７′，８，８′−オクタヒドロ−ビ−２−ナフトールまたは（Ｒ）−５，５′，６，６′−テトラメチル−３，３′−ジ−tert−ブチル−１，１′−ビフェニル−２，２′−ジオールである、１５記載の製造方法。

１９．ルイス酸原子がホウ素、アルミニウム、チタンまたはイッテルビウムである、１６、１７または１８記載の製造方法。

２０．（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン。

２１．（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・O−メチルオキシム。

２２．−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０の導入において−Ｒ^Ａ１の導入後に−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０を導入する、５記載の製造方法。

２３．−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０の導入において−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０の導入後に−Ｒ^Ａ１を導入する、５記載の製造方法。

本明細書では、「ハロ」、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」の語はフッ素、塩素、愁訴またはヨウ素を意味する。
「アルキル基」または「アルキル」の語は、炭素数１から１０の直鎖若しくは分枝鎖を有する飽和炭化水素鎖および炭素数３から１０の飽和環状炭化水素鎖を意味する。直鎖若しくは分枝鎖を有する炭化水素鎖としては、炭素数２から１０のものが好ましく、炭素数２から６のものがさらに好ましい。他の好ましい例は炭素数１から６の直鎖若しくは分枝鎖を有するアルキル基であり、特に炭素数１から４のものが好ましい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イシペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれる。

「アルコキシ基」または「アルコキシ」の語は、炭素数１から１０の直鎖若しくは分枝鎖を有するアルキルオキシ基および炭素数３から１０の環状アルキルオキシ基を意味する。直鎖若しくは分枝鎖を有する炭化水素鎖としては、炭素数２から１０のものが好ましく、炭素数２から６のものがさらに好ましい。他の好ましい例は炭素数１から６の直鎖アルキルオキシ基であり、特に炭素数１から４のものが好ましい。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イシペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシ等が含まれる。
本発明では、「アリール」または「アリール基」としてフェニルおよびナフチルが典型的に使用される。

反応スキームを次に示すが、記号は前記と同様である。

（１）化合物Ｉ−ｄの製造方法
化合物Ｉ−ｄは、化合物Ｉ−ｅと化合物Ｉ−ｆを、塩基の存在下または非存在下、所望により金属触媒を添加して、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。

さらに本反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコール、フェニルフェノールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。

金属触媒としては、例えばパラジウム触媒および銅触媒が挙げられる。パラジウム触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなどを好適に用いることができる。銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。

また、反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等およびこれらの混合物が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。

脱離基としては、フッ素、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が用いられる。

（２）化合物Ｉ−ｃの合成
化合物Ｉ−ｃは、化合物Ｉ−ｄに五酸化リンを反応させることにより製造でき、好ましくはこの反応は五酸化リンと共に有機スルホン酸類または有機シロキサン類の存在下で行われる。
本反応で用いられる五酸化リンは脱水剤として用いられる。

本反応で五酸化リンと共に用いられる有機スルホン酸類としては、常温で液体である脂肪族スルホン酸や芳香族スルホン酸が含まれ、その具体例としては、例えば、アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれ、なかでも、Ｃ_１−４アルキル−スルホン酸が好ましく、その例としては、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸などが含まれる。

本反応で五酸化リンとともに用いられる有機シロキサン類の具体例としては常温で液体のもの、例えば、ポリアルキルシロキサン（例、ヘキサメチルジシロキサンなど）などが含まれる。

有機スルホン酸類として特に好ましくはメタンスルホン酸が、有機シロキサン類として特に好ましくはヘキサメチルジシロキサンがそれぞれ包含される。

本発明においては、五酸化リンおよびメタンスルホン酸からなるイートン試薬（Eaton's reagent）を用いるのが最も好ましい。

本反応においては、五酸化リンを用いることが必須である。

五酸化リンと共に好適に用いられる有機スルホン酸類または有機シロキサン類は通常液状のものを使用するので、本反応は有機溶媒を用いずに、反応させることができる。本発明方法においては、有機スルホン酸類もしくは有機シロキサン類が液状のものであっても、操作を簡単にし、反応を促進させるためさらに溶媒を用いてもよい。又、有機スルホン酸類もしくは有機シロキサン類が液状でない場合には、溶媒が用いられる。該溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン系炭化水素（例、クロルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなど）、エーテル類（例、アニソール、ジエチルグリコール、ジエチルエーテル、ジメチルエーテルなど）、ニトリル類（例、ベンズニトリルなど）、エステル類（例、ブチルアセテートなど）などが挙げられる。なかでも、芳香族炭化水素類が好ましく、特に、トルエン、キシレンが好ましい。

本反応における脱水剤の使用量は、化合物Ｉ−ｄに対して、約１〜１０当量、好ましくは、約２〜４当量用いられる。有機スルホン酸類もしくは有機シロキサン類の使用量は、化合物Ｉ−ｄに対して、約１５〜４０当量、好ましくは、約２０〜３０当量用いられる。

本反応は、加熱下に行なうと好都合である。加熱温度は、約５０〜１２０℃、好ましくは、約６０〜１００℃、さらに好ましくは、約６５〜７５℃で行なわれる。本発明方法の反応時間は、約１５分〜７時間、好ましくは約２〜４時間である。本反応は、撹拌下に行うのが好ましい。

（３）化合物Ｉ−ｂの合成
化合物Ｉ−ｂは、通常オキシム生成に用いられる方法を用いて製造でき、例えば、化合物Ｉ−ｃに、ヒドロキシルアミンの塩またはフリー体を、適当な溶媒中で作用させることにより製することができる。
ヒドロキシルアミンとの反応は、ヒドロキシルアミンそのものまたはヒドロキシルアミン塩を反応系中で中和して新しく調製したヒドロキシルアミンが用いられる。
ヒドロキシルアミン塩の例としては、鉱酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）や有機酸（例えば酢酸、シヨウ酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸）との塩が含まれる。

ヒドロキシルアミン塩を中和する塩基は、塩基性物質であればいずれを使用してもよいが、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）や有機塩基〔１級アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、アニリン）、２級アミン（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン）、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアニリン、ジイソブチルメチルアミン）塩基性ヘテロ環（例えば、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、２−メチルピリジン、２，６−ルチジン）〕を用いることができる。

ヒドロキシルアミン塩は、その入手性から上市されているヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩を用いることが好ましい。

中和に用いる塩基は、ピリジン、酢酸ナトリウムなどが好ましい。

又、ヒドロキシルアミンは、フリー体の形で水溶液として入手することができる。本反応にこの水溶液を用いてもよい。
ヒドロキシルアミンが溶解する溶媒であれば、いずれの溶媒を使用してもよい。例えば酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、ブタノール、メチルセルソルブ、エチルセルソルブ、アセトン、ジオキサン、２−メトキシ−プロパノール、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、水、ジグリムが挙げられるが、ヒドロキシルアミンと溶媒が反応して不純物を生成しない点で、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ-ヘプタン、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合溶媒が好ましい。

反応温度は、−１０℃〜１００℃で行うが、好ましくは、０℃〜６０℃、更に好ましくは、４０℃〜５０℃である。

反応時の液性は、中性または塩基性が好ましい。その中でもｐＨが７．０〜１４．０が好ましく、８．０〜１２．０が更に好ましい。

（４）化合物Ｉ−ａまたはその塩の製造方法
化合物Ｉ−ａまたはその塩は、化合物Ｉ−ｂを還元し、次いで所望により造塩操作により製造される。

還元は、適当な溶媒中、水素雰囲気下にパラジウム触媒を用いて還元することにより行われる。

パラジウム触媒としては、パラジウム炭素、塩化パラジウムなどのパラジウムのハロゲン化物、酢酸パラジウムなどのパラジウムの有機酸塩などがあげられ、パラジウム炭素が好ましい。

還元は、中圧条件下（１〜５０気圧）で行われることが好ましく、２〜３０気圧で行われることがより好ましく、５〜２５気圧で行われることがもっとも好ましい。

還元は、０℃〜８０℃で行われることが好ましく、２５℃〜５０℃で行われることがより好ましい。

反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等またはこれらの混合物が含まれる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

所望により行われる造塩操作は、造塩剤を加えることにより簡単に製造することができる。また、得られた塩は濾取するか、溶媒を留去することにより回収することができる。

造塩剤は酸性物質であればいずれでもよく、適当な塩の例は文献（ベルゲら、J. Pharm. Sci., 66：1-19(1977)）に概説されている。塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、蓚酸塩、オキサロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。

（５）化合物Ｉの製造方法
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は化合物Ｉ−ａまたはその塩に、−Ｒ^Ａ５、−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０をそれぞれ導入し、所望により続いて薬学的に許容される塩に変換することにより製造することができる。ここで−Ｒ^Ａ５、−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０の導入順序は必ずしも特定されない。
化合物Ｉはまた、化合物Ｉ−ａまたはその塩に−Ｒ^Ａ５を導入し、それから−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０をそれぞれ導入して製造することもできる。ここで、−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０の導入順序は必ずしも特定されない。
さらに化合物Ｉは、化合物Ｉ−ａまたはその塩に−Ｒ^Ａ５を導入し、それから−Ｒ^Ａ１を導入し、そして−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０を導入して製造することもできる。
さらに化合物Ｉは、化合物Ｉ−ａまたはその塩に−Ｒ^Ａ５を導入し、それから−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０を導入し、そして−Ｒ^Ａ１を導入して製造することもできる。

なお、上述した化合物Ｉの化合物の製法において、化合物に含まれる官能基の保護・脱保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜保護することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。

化合物Ｉにおいて、記号はWO2005/095409記載の定義と同一である。但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ１０は各々WO2005/095409５記載のＲ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１０の定義と同一である。

−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０、−Ｒ^Ａ１、−Ｒ^Ａ５の導入は、WO2005/095409第５６頁第１６行目〜第８９頁第１４行目記載の方法によって導入することができる。

−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０の導入は、下式
Ｒ^Ａ１０−Ｒ^Ａ４−Ｚ^Ａ１
（式中、Ｚ^Ａ１は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を用いて行うことができる。

導入は、塩基の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。

脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が含まれる。

塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類；ヨウ素化テトラブチルアンモニウム；ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。

溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；水；またはこれらの混合溶媒などが含まれる。

本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは−３０℃〜１００℃で行うことができる。

−Ｒ^Ａ５の導入は、例えば、下式
Ｒ^Ａ５−Ｚ^Ａ４
（式中、Ｚ^Ａ４は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を用いることにより、行うことができる。

脱離基の例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が含まれる。

本反応は、適当な溶媒中（例えば、トルエン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、または非存在下、室温から加熱下に行うことができる。

また、本反応は所望により、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）およびホスフィン類〔例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル〕を添加し、室温または所望により加熱して行うことができる。

−Ｒ^Ａ１の導入は、例えば、下式
Ｒ^Ａ１−Ｚ^Ａ５
（式中、Ｚ^Ａ５は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を用いることにより、行うことができる。
導入は塩基の存在下適切な溶媒中で行うことができる。
脱離基の例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基およびイミダゾリル基やＮ−メチルイミダゾリル基等のイミダゾリル基が含まれる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。

溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素類；クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；水；またはこれらの混合溶媒などが含まれる。
本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは−３０℃〜１００℃で行うことができる。

−Ｒ^Ａ１が−ＣＯＸＲ^Ａ１１（ここでＸは−Ｏ−または−ＮＨ−）の場合、−Ｒ^Ａ１は例えばまた、カルボニル化剤をテトラヒドロキノリン構造の１−アミノ基と反応させて活性化誘導体を得た後、その活性化誘導体をＲ^Ａ１１-Ｘ-Ｈと反応させて導入することができる。
カルボニル化剤とテトラヒドロキノリン構造の１−アミノ基との反応は塩基の存在下若しくは非存在下に、適切な溶媒中で行うことができる。
カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、４−ニトロフェニルクロロ蟻酸エステル等の慣用的なカルボニル化剤を使用することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素類；クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；水；またはこれらの混合溶媒などが含まれる。

塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは−３０℃〜１００℃で行うことができる。
続く活性化誘導体とＲ^Ａ１１-Ｘ-Ｈとの反応は、カルボニル化剤とテトラヒドロキノリン構造の１−アミノ基との反応と同様に行うことができる。
−Ｒ^Ａ１の導入はまた、例えばWO2005/095409に記載のとおり、適宜、アルカノイル化、アルコキシカルボニル化、アルキル化等を適宜行うことにより可能である。
化合物Ｉは所望によりその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
その薬学的に許容される塩への変換は造塩剤を添加することで容易に行い得る。得られた塩は濾取または溶媒の留去により回収することができる。

（６）化合物ＩＩの製造方法
化合物ＩＩ、そのプロドラッグ、または化合物ＩＩ若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩は化合物Ｉ−ａまたはその塩に、−Ｒ^Ｂ１、−ＣＯＯＲ^Ｂ４および−Ｒ^Ｂ３を、それぞれ導入し、所望により、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、またはジアステレオマー混合物に変換することにより製造することができる。

なお、上述した化合物ＩＩの化合物の製法において、化合物に含まれる官能基の保護・脱保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。

化合物ＩＩにおいて、記号はWO00/17164に記載の定義と同一である。但し、Ｒ^Ｂ１、Ｙ^Ｂ、Ｗ^Ｂ、Ｘ^Ｂ、Ｚ^Ｂ、Ｒ^Ｂ３、Ｑ^Ｂ、Ｖ^Ｂ、Ｒ^Ｂ４、Ｑ^Ｂ１、Ｖ^Ｂ１およびＲ^Ｂ４は各々WO00/17164記載のＲ^１、Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^３、Ｑ、Ｖ、Ｒ^４、Ｑ^１、Ｖ^１およびＲ^４の定義と同一である。

−Ｒ^Ｂ１、−ＣＯＯＲ^Ｂ４および−Ｒ^Ｂ３の導入は、WO00/17164の第３５頁第１２行目〜第６０頁第２２行目記載の方法により実施することができる。

−Ｒ^Ｂ１の導入は、例えば、リチャードラロック著、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ、ＶＣＨパブリッシャーズ社、ニューヨーク、１９８９（Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989）およびジェリーマーチ著、アドバンスドオーガニックケミストリー、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９８５（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985）に記載されている常法に従って実施できる。
より具体的には、適切なカルボニルクロリド、スルホニルクロリド、スルフィニルクロリド、イソシアネートまたはチオイソシアネートを、非プロトン性極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中に塩基（好ましくはピリジン）存在下で、約−７８℃〜約１００℃の温度で（好ましくは０℃で開始し室温まで温める）１〜２４時間（好ましくは１２時間）反応させることにより実施することができる。

−ＣＯＯＲ^Ｂ４の導入は、例えば、適切な活性炭酸エステル（クロロホルメート、ジカーボネートまたはカルボニルジイミダゾール、次いで適切なアルコール）を、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中に過剰量のアミン塩基（好ましくはピリジン）存在下で、約−２０℃から約４０℃（好ましくは室温）の温度下で、１〜２４時間（好ましくは１２時間）反応させることにより実施することができる。

−Ｒ^Ｂ３の導入は、例えば、活性カルボン酸を反応させることによりアミドを形成し、次いでテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中ボランを反応させることによりアミドを還元することにより実施することができる。
そのプロドラッグ、またはその化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩への変換はWO00/17164中に記載されている。

（７）化合物ＩＩＩの製造方法
化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、またはジアステレオマー混合物は化合物Ｉ−ａまたはその塩に、−（ＣＨＲ^Ｃ６）_ｎ−Ｙ^Ｃ−Ｒ^Ｃ１、−Ｒ^Ｃ４ａおよび−Ｒ^Ｃ４ｂを、それぞれ導入し、所望により、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、またはジアステレオマー混合物へ変換することにより製造することができる。

なお、上述した化合物Ｉの化合物の製法において、化合物に含まれる官能基の保護・脱保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜保護・脱保護することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。

化合物ＩＩＩにおいて、記号はWO2006/012093記載の定義と同一である。但し、Ｙ^Ｃ、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ７、Ｒ^Ｃ８、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１２、Ｒ^Ｃ４ａ、Ｒ^Ｃ１０およびＲ^Ｃ４ｂは各々WO2006/012093記載のＹ、Ｒ^１、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^４ａ、Ｒ^１０およびＲ^４ｂの定義と同一である。

−（ＣＨＲ^Ｃ６）_ｎ−Ｙ^Ｃ−Ｒ^Ｃ１、−Ｒ^Ｃ４ａおよび−Ｒ^Ｃ４ｂの導入は、WO2006/012093第２２頁第１行目〜第３５頁第５行目記載の方法により実施することができる。

−（ＣＨＲ^Ｃ６）_ｎ−Ｙ^Ｃ−Ｒ^Ｃ１の導入は、例えば、適切に置換されたクロロギ酸アリールまたはアルキルを、ピリジンなどの有機塩基の存在下で反応させることにより実施することができる。

−Ｒ^Ｃ４ａの導入は、例えば、メシレ-ト、トシレートまたはブロミドなどの活性化ヘテロアリール基質を、塩基の存在下で反応させることにより実施することができる。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等のアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等を好適に用いることができる。
−Ｒ^Ｃ４ｂは、例えば、そのアミノ基をベンズアルデヒドと反応させてシッフ塩基を調製し、次いで該塩基をテトラヒドロフランやメタノール等の適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元して導入することができる。
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、またはジアステレオマー混合物への変換はWO2006/012093に記載されている。

（8）化合物Ｉ−ｈの製造方法
化合物Ｉ−ｈはプロピリデン−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン若しくはその等価体と、任意で保護された式Ｉ−ｇのビニルアミンとを、光学活性酸触媒の存在下適切な溶媒中で不斉環化反応させることにより製造できる。
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノールイソプロピルアルコール、tert-ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒またはそれらの混合物が含まれる。本反応では、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましい。
一般に反応温度は−１００℃から１００℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲に調節される。高い立体選択性を達成するためには低温が好ましい。
プロピリデン−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミンの等価物の例には（１−ベンズトリアゾール−１−イルプロポキシ）-（４−トリフルオロメチルフェニル）-アミンが含まれる。

光学活性酸触媒の例としては、光学活性ルイス酸触媒または光学活性ブレンステッド酸触媒が含まれる。
良好な触媒活性と立体選択性を有するいずれの種も光学活性ブレンステッド酸触媒として使用することができ、当該触媒の例としてはＴＡＤＤＯＬ、（Ｒ）または（Ｓ）-１，１′−ビ−ナフチル−２，２′-ジイルリン酸水素エステル、およびカンファースルホン酸が含まれる。

ＴＡＤＤＯＬは、下式

（式中、Ｘ^Ｄ１とＸ^Ｄ２はヒドロキシ基、Ｒ^Ｄ１、Ｒ^Ｄ２、Ｒ^Ｄ３およびＲ^Ｄ４は同一または異なって、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリール基、Ｒ^Ｄ５およびＲ^Ｄ６は同一または異なって、アルキル基、フェニル基およびナフチル基から独立して選択される置換基であって、またＲ^Ｄ５およびＲ^Ｄ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、アリール基、およびアリールオキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）
で示される化合物の一般語である。
光学活性ブレンステッド酸触媒の中で、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１，１′−ビナフチル−２，２′−ジイルリン酸水素エステル、カンファースルホン酸、およびＲ^Ｄ５およびＲ^Ｄ６がメチル基、Ｘ^Ｄ１およびＸ^Ｄ２がヒドロキシ基、Ｒ^Ｄ１、Ｒ^Ｄ２、Ｒ^Ｄ３およびＲ^Ｄ４がナフチル基であるＴＡＤＤＯＬが好ましい。

光学活性ルイス酸触媒の例としては光学活性配位子とルイス酸原子を含む化合物が包含される。
ルイス酸原子としては、例えば、ホウ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、亜鉛、マグネシウム、イッテリビウム、スカンジウム、サマリウム、銅、銀、鉄、パラジウム等が含まれるが、中でもホウ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、イッテリビウム、スカンジウム、銅およびパラジウムが好ましい。ホウ素、アルミニウム、チタンおよびイッテリビウムがさらに好ましく、ホウ素が特に好ましい。
良好な触媒活性と立体選択性を有するいずれの種も光学活性配位子として用い得るが、その配位子の例としてはビフェノール誘導体、１，１′−ビナフトール誘導体、１，１′−オクタヒドロビナフトール誘導体、１，２−エタンジオール誘導体、エチレンジアミン誘導体、酒石酸誘導体、ビスビナフトール誘導体、ＴＡＤＤＯＬ、プロリノール誘導体、α-アミノ酸誘導体、２，２′−ビスオキサゾリニルプロパン誘導体、ＢＩＮＡＰ誘導体等が含まれる。

１，１′−ビナフトール誘導体としては任意の置換１，１′−ビナフトールが用いられる。好ましくは、下記の一般式

（式中、Ｒ^Ｅ１およびＲ^Ｅ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、または１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基；Ｒ^Ｅ３およびＲ^Ｅ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、または（アルキル基、１〜６個のハロゲン原子で置換されたアルキル基およびヒドロキシ基から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換された）フェニル基を表す。）
の化合物が１，１′−ビナフトール誘導体として用いられる。さらに好ましくは、（Ｒ）−１，１′−ビナフトール、（Ｒ）−３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールおよび（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールが使用される。

１，１′−オクタヒドロビナフトール誘導体としては任意の置換１，１′−ビナフトール誘導体が用いられる。好ましくは下記の一般式

（式中、Ｒ^Ｅ５およびＲ^Ｅ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、または（アルキル基、ヒドロキシ基、および１〜６個のハロゲン原子で置換されたアルキル基から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換された）フェニル基を表す。）
の化合物が１，１′−オクタヒドロビナフトール誘導体として用いられる。さらに好ましくは、（Ｒ）−５，５′，６，６′，７，７′，８，８′−オクタヒドロ−ビ−２−ナフトールが使用される。

ビフェノール誘導体としては任意の置換ビフェノール誘導体が用いられる。好ましくは下記の一般式

（式中、Ｒ^Ｅ８、Ｒ^Ｅ９、Ｒ^Ｅ１０、Ｒ^Ｅ１１、Ｒ^Ｅ１２およびＲ^Ｅ１３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基または１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基；Ｒ^Ｅ７およびＲ^Ｅ１４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、１〜６個のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、（アルキル基、ヒドロキシ基、および１〜６個のハロゲン原子で置換されたアルキル基から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換された）フェニル基を表す。）
の化合物がビフェノール誘導体として用いられる。さらに好ましくは、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−５，５′，６，６′−テトラメチル−３，３′−ジ−tert−ブチル−１，１′−ビフェニール−２，２′−ジオールが使用される。特に好ましくは、（Ｒ）−５，５′，６，６′−テトラメチルｌ−３，３′−ジ−tert−ブチル−１，１′−ビフェニール−２，２′−ジオールがビフェノール誘導体として使用される。

１，２−エタンジオール誘導体としては任意の置換１，２−エタンジオール誘導体が用いられる。好ましくは（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオールが１，２−エタンジオール誘導体として用いられる。
エチレンジアミン誘導体としては任意の置換エチレンジアミン誘導体が用いられる。好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−若しくは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンがエチレンジアミン誘導体として用いられる。
酒石酸誘導体としては任意の置換酒石酸誘導体が用いられる。好ましくはジイソプロピルＤ−若しくはＬ−酒石酸が酒石酸誘導体として用いられる。

ビスナフトール誘導体としては例えば、３，３″−［オキシビス（メチレン）］−（１Ｒ，１″Ｒ）−１，１′−ビ−２−ナフトールが含まれる。″
プロリノール誘導体としては任意の置換プロリノール誘導体が用いられる。好ましくは（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンがプロリノール誘導体として用いられる。
α-アミノ酸誘導体としては任意の置換α-アミノ酸誘導体が用いられる。好ましくは（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸がα-アミノ酸誘導体として用いられる。

２，２′−ビスオキサゾリニルプロパン誘導体としては任意の置換２，２′−ビスオキサゾリニルプロパン誘導体が用いられる。好ましくは（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−２，２′−ビス（４−tert−ブチル−２−オキサゾリン−２−イル）プロパンまたは（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−２，２′−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル）プロパンが２，２′−ビスオキサゾリニルプロパン誘導体として用いられる。
ＢＩＮＡＰ誘導体としては任意の置換ＢＩＮＡＰ誘導体が用いられる。好ましくは（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルがＢＩＮＡＰ誘導体として用いられる。

上記の光学活性配位子のヒドロキシル基、アミノ基およびスルホニルアミノ基は上記のルイス酸原子にそれぞれヒドロキシアニオン、アミノアニオンおよびスルホニルアミノアニオンとして配位することができる。
上記の光学活性配位子は上記のルイス酸原子に対して１：１以外の比率で配位することもできる。
光学活性ルイス酸触媒は光学活性配位子、ルイス酸原子およびを含む化合物を包含することができる。

対アニオンの例としては、ハロゲンアニオン、アルコキシアニオン、フェノキシアニオン、酢酸アニオン、トリフルオロ酢酸アニオン、トリフレートアニオン、アルキルアニオン、トリルアニオン、過塩素酸アニオン等が含まれる。中でも、ハロゲンアニオン、アルコキシアニオン、フェノキシアニオン、トリフレートアニオン、アルキルアニオンおよびトリルアニオンが好ましい。ハロゲンアニオン、アルコキシアニオン、フェノキシアニオンおよびトリフレートアニオンがさらに好ましい。
光学活性酸触媒の量は基質１当量に対して０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．５当量である。

化合物Ｉ−ｇの任意で保護されたビニルアミンにおけるアミノ保護基はアミノ基の保護に慣用的に使用される保護基から選択することができ、それら保護基はグリーン、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−ナフタレンメトキシカルボニル基、２−ナフタレンメトキシカルボニル基等のカルバメート保護基；トリフルオロアセチル基のようなアミド保護基；フタロイル基のようなイミド保護基；ｐ−トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホンアミド保護基等が使用される。より好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、１−ナフタレンメトキシカルボニル基、２−ナフタレンメトキシカルボニル基およびフタロイル基が使用される。
化合物Ｉ−ｈから化合物Ｉ−ａを製造する際の脱保護工程はグリーン、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている慣用的方法で行い得る。
造塩操作は上記（４）に従い、塩形成剤を添加することで容易に達成することができる。生成した塩は濾過または溶媒の留去により回収できる。

本発明の製造方法はＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体およびその合成中間体を効率的に製造するのに有用である。

即ち、本発明の製造方法によれば、光学分割および／または官能基の保護・脱保護を経ず少ない工程で光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体および合成中間体の化合物Ｉ−ａを製造できる。
また、本発明の製造方法によれば、バルキーな置換基がない（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸を立体選択的に環化させることができる。
更に、本発明の製造方法によれば、（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・Ｏ−アルキルオキシムを立体選択的に還元して所望の化合物Ｉ−ａを製造することができる。
さらに、光学活性酸触媒存在下でプロピリデン-（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン若しくはその等価体と任意で保護されたビニルアミンとの立体選択的環化反応を行うことができる。

以下に実施例および参考例を挙げて本発明の化合物の製造方法を説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

実施例１
（１）（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸

１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼン（２５３０ｇ、１１．２４ｍｏｌ）と（Ｒ）−３−アミノ吉草酸（６５９ｇ、５．６３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２Ｌ）に溶解し、ヨウ化銅（２１０ｇ、１．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム（２３３０ｇ、１６．８６ｍｏｌ）を加えて、窒素密閉下、１００〜１２０℃で約６０時間撹拌した。反応終了後、反応液を外浴６０〜７０℃で減圧濃縮、水（６．０Ｌ）で残渣を溶解し、濃塩酸でｐＨ約５．０に調整した。酢酸エチル（６．０Ｌ）を加えて撹拌後、ろ過して酢酸エチル（２．４Ｌ）で洗浄した。ろ過液を分液し、水層を酢酸エチル（３．６Ｌ）で抽出した。有機層を併せ、２５％アンモニア水（３．０Ｌ）と水（３．０Ｌ）を加えて抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ約５．０に調整後、酢酸エチル（６．０Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（６００ｇ）で脱水後、ろ過して酢酸エチル（２．４Ｌ）で洗浄した。ろ過液を外浴４５〜５５℃で減圧濃縮し、残渣にオイル状の標記化合物を得た。生成物は精製単離することなく、次工程に使用した。

（２）（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン

五酸化リン（６００ｇ）をメタンスルホン酸（６．０Ｌ）に４０℃以下で溶解し、この溶液を前記実施例１（１）で得た化合物（１２００ｇ）に加えて、窒素気流下、６５〜７５℃で３〜４時間撹拌した。反応終了後、反応液を冷却、４０℃以下で１２Ｎの水酸化ナトリウムを滴下し、ｐＨ１０〜１２に調整した。酢酸エチル（６．０Ｌ）を加えて撹拌後、ろ過して酢酸エチル（６．０Ｌ）で洗浄した。ろ過液を分液し、有機層に２５％アンモニア水（１．８Ｌ）と水（１．８Ｌ）を加えて洗浄した。更に、有機層を水（３．６Ｌ）で洗浄後、外浴４５〜５５℃で減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（１．２Ｌ）とｎ−ヘキサン（４．８Ｌ）を加えて５０〜７０℃で溶解後、同温でｎ−ヘキサン（４．８Ｌ）を滴下した。１０℃以下に冷却後、ろ過し、冷却した酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：２０（１．２Ｌ）で結晶を洗浄した。湿体を４５〜５５℃で送風乾燥または減圧乾燥し、標記化合物を得た。収量４９６ｇ、収率４４％。

（３）（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシム

前記実施例１（２）で得た化合物（４７０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６７１ｇ）、エタノール（７．１Ｌ）を順に仕込み、懸濁した。ピリジン（１．４Ｌ）を加えて加熱し、２時間還流した。反応終了後、約２５℃まで冷却し、溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（１４．５Ｌ）、１Ｎの塩酸（７．１Ｌ）を加え、分液した。水層のｐＨが約１であることをｐＨ試験紙で確認した。水層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７．１Ｌ）を加え分液した。水層のｐＨが８以上であることをｐＨ試験紙で確認した。水層を分離後、有機層に硫酸マグネシウム（９４ｇ）を加えて乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物の結晶を得た。収量１．３２ｇ、収率９６％。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミン・メタンスルホン酸塩

オートクレーブに前記実施例１（３）で得た化合物（３８０ｇ）を仕込み、エタノール（２．８５Ｌ）に溶解後、１０％パラジウム炭素（１６７ｇ）を加え、窒素ガス置換後、水素ガス置換を３回行い４０℃、５気圧で１６時間の反応を行った。反応終了後、ろ過して、ろ残物をエタノール（１．０Ｌ）で２回洗浄し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルアルコール（１．９Ｌ）を加えて溶解し、室温下でメタンスルホン酸（１４１ｇ）を加えて攪拌、結晶が析出後、ｎ−ヘプタン（５．７Ｌ）を加えて室温で約３時間攪拌を続けた。析出結晶を濾取し、ｎ−ヘプタン（１．１Ｌ）で掛け洗い後、約４０℃で減圧乾燥し、標記化合物のメタンスルホン酸塩を得た。収量３７５ｇ、収率７５％。

実施例２
（１）（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸

ジメチルスルホキシド（１２０Ｌ）に（Ｒ）−３−アミノ吉草酸（１２ｋｇ）と４−ブロモベンゾトリフルオリド（３４．６ｋｇ）、ヨウ化銅（３．９ｋｇ）、炭酸カリウム（２８．３ｋｇ）を加えて、窒素密閉下、１００〜１２０℃で４８時間撹拌した。反応液を冷却後、水（１２０Ｌ）とトルエン（１２０Ｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ３以下に調整後、分液した。水層をトルエン（１２０Ｌ）で抽出し、有機層を併せて水（１２０Ｌ）で洗浄した。有機層に２５％アンモニア水（６０Ｌ）と水（６０Ｌ）を加えて抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ３〜４に調整後、トルエン（１２０Ｌ）で抽出した。ろ過液を外浴３０〜７０℃で減圧濃縮後、ｎ−ヘプタン（２４Ｌ）を加えて２回置換濃縮し、残渣にオイル状の標記化合物を得た。生成物は残渣のまま次工程に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

五酸化リン（１３．１ｋｇ）をメタンスルホン酸（１３１Ｌ）に加温溶解し、前記実施例２（１）で得た化合物（２６．２７ｋｇ）に加えて、６５〜７５℃で約３時間撹拌した。反応液を冷却し、１０〜５０℃を保ちながら水（３４２Ｌ）を滴下後、１０℃以下に冷却した。析出結晶をろ過し、水（３９３Ｌ）で洗浄した（洗液のｐＨが酸性の場合、追加洗浄した）。湿体の結晶に酢酸エチル（２６．３Ｌ）とｎ−ヘプタン（１０５Ｌ）を加えて６０〜７０℃で溶解後、同温でｎ−ヘプタン（１５８Ｌ）を加えた。４５〜５０℃で約３０分攪拌後、１０℃以下に冷却してろ過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１０（２６．３Ｌ）で結晶を洗浄した。湿体を５０℃以下で減圧乾燥し標記化合物を得た。収量１１．５ｋｇ、収率４７％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

テトラヒドロフラン（１１１Ｌ）に前記実施例２（２）で得た化合物（１１．１ｋｇ）、硫酸ヒドロキシルアミン（５．６２ｋｇ）、酢酸ナトリウム（７．４９ｋｇ）、水（１１．１Ｌ）を仕込み、４５〜５０℃で約１１時間攪拌した。反応液を冷却し、トルエン（１１１Ｌ）と水（５５．５Ｌ）を加えて抽出後，有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５５．５Ｌ）を加えて分液した。有機層に水（５５．５Ｌ）を加え洗浄後，飽和食塩水（５５．５Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン（２２．２Ｌ）を加えて２回置換濃縮後，５０〜６０℃でｎ−ヘプタン（１１１Ｌ）を加えた。２５〜３０℃まで冷却して攪拌後、析出結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン（２２．２Ｌ）で結晶を洗浄した。湿体を３０℃以下で減圧乾燥して、標記化合物の結晶を得た。収量９．８６ｋｇ、収率８４％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミン・メタンスルホン酸塩

加圧容器に前記実施例２（３）で得た化合物（９．４ｋｇ）を仕込み、イソプロピルアルコール（４７Ｌ）に溶解後、１０％パラジウム炭素（５７％湿体、２．６３ｋｇ）を加え、窒素ガス置換後、水素ガス置換を３回行い、約４０℃、５気圧で８時間攪拌した。冷却後，パラジウム炭素をろ過し、ろ残物をイソプロピルアルコール（１８．８Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、ｎ−ヘプタン（４７Ｌ）を加えた後、メタンスルホン酸（３．５ｋｇ）のイソプロピルアルコール（９．４Ｌ）溶液を滴下した。結晶析出を確認後、ｎ−ヘプタン（９４Ｌ）を加え、２０〜３０℃で約３時間攪拌した。析出結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン（１６．５Ｌ）とイソプロピルアルコール（２．３Ｌ）で洗浄した。湿体を約４０℃で減圧乾燥して、標記化合物の結晶を得た（収量：９．４５ｋｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋，２２８［Ｍ−ＮＨ_２］。

実施例３
（１）（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸

（Ｒ）−３−アミノ吉草酸・塩酸塩（５．０ｇ）に、４−ブロモベンゾトリフルオリド（１０．９５ｇ）、ヨウ化銅（１．２４ｇ）、炭酸カリウム（１３．５ｇ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を加えて、窒素置換後、密閉容器にて約１１０℃で４６時間撹拌した。反応液を冷却後、水（５０ｍＬ）とトルエン（５０ｍＬ）を加え、濃塩酸（１２．５ｍＬ）使用し、ｐＨ：３〜４に調整後、分液した。水層をトルエン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層に２８％アンモニア水（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えて転溶した。水層にトルエン（５０ｍＬ）を加え、濃塩酸（３０ｍＬ）加え分液した。有機層を外浴約６０℃で減圧濃縮後、ｎ−ヘプタン（１６．３ｇ）で２回置換濃縮して、残渣にオイル状の標記化合物を得た。目的物は単離精製することなく、次工程に使用した。

五酸化リン（４．２４ｇ）をメタンスルホン酸（４２．３５ｍＬ）に加温溶解（約４０℃）し、前記実施例３（１）で得た化合物（８．４７ｇ）に加えて、約７０℃で５時間撹拌した。反応液を約１０℃に冷却し、冷却しながら１０〜５０℃で水（１１０ｍＬ）を滴下した。結晶が析出し始めたら３０〜５０℃で２０〜３０分を要して残りを滴下し、滴下後１０℃以下に冷却した。遠心分離し、結晶を水（１２７ｍＬ）で洗浄した湿体の結晶に酢酸エチル（８．５ｍＬ）とｎ−ヘプタン（３４ｍＬ）を加えて６０〜７０℃で溶解後、同温でｎ−ヘプタン（５１ｍＬ）を加えた。５〜１０℃に冷却した後、固液分離し、冷却した酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１０（９．３ｍＬ）で結晶を洗浄した。湿体を外浴約５０℃で減圧乾燥し、標記化合物を得た。収量４．７５ｇ、収率６０．２％（第１工程よりの通算収率）。

実施例４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミン

（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミン・メタンスルホン酸塩（５００ｍｇ）をトルエン（２．５ｍｌ）に溶解し、水（０．１ｍｌ）およびナトリウムtert-ブトキシド（２１２ｍｇ）を加えて、その混合物を８０℃で１時間撹拌した。これに水（２．５ｍｌ）を加えて混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−[５−（−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブトキシ）ピリミジン−２−イル]−アミノ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

５−（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）ペンタン酸 tert−ブチルエステル４６４ｍｇ、酢酸パラジウム２６ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル８１ｍｇをトルエン０．５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に前記実施例４（１）で得た化合物のトルエン溶液９．５ｍｌを加え、室温で１５分撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム３１０ｍｇを加え、室温で４日間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１７：３→４：１）で精製し、標記化合物５３７ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル

実施例４（２）で得た化合物５２７ｍｇを、クロロベンゼン３．７ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、クロロ炭酸エチル５１０μｌを１０℃で加えた後、ピリジン４３０μｌを内温３０℃以下になるように滴下した。室温で１日撹拌した後、クロロ炭酸エチル３１５μｌとピリジン２５８μｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を１Ｎ−塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→４：１）で精製し、標記化合物２２８ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−{（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ}−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル

実施例５で得た化合物２２８ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３．４ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−１０℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムヨージド３０ｍｇ、ｔｅｒｔ―ブトキシカリウム１３５ｍｇを加えた後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１８４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液１．１ｍｌを内温が−１０℃〜−５℃になるように滴下した後、−１０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１７：３）で精製し、標記化合物２５５ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−{（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ}−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル

実施例６で得た化合物２５０ｍｇを、酢酸１．５ｍｌに溶解し、５Ｎ−塩酸０．５ｍｌを加えて５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、標記化合物１８３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミン

（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミン・メタンスルホン酸塩（３ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）中に溶解し、水（０．６ｍＬ）およびナトリウムtert-ブトキシド（１．２７ｇ）を加え混合物を８０℃で１時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）を加えてその混合物をさらに８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、有機層を分液して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下で濃縮して表記化合物を得た。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−モルホリン（３．１６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０６ｍｇ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．２ｇ）をトルエン（６０ｍｌ）中に溶解し、混合物を窒素雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し実施例８（１）で得た化合物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解して加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。さらにナトリウムtert-ブトキシド（１．８６ｇ）を加えてから５０℃で終夜撹拌を継続した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分液して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル

クロロベンゼン（３０ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．４ｇ）を溶解し、４−ニトロフェニルクロロ蟻酸エステル（３．４７ｇ）を加えて、ピリジン（１．４ｍｌ）を滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に水とクロロホルムを加えて有機層を分液した。この有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→３：２）で精製し、標記化合物（１．０８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル

実施例９（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸tert−ブチルエステル（１３７ｍｇ）と水素化ナトリウム（６０％；３２ｍｇ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて有機層を分液した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、標記化合物（２２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル

上記実施例９（２）で得られた化合物（２１７ｍｇ）をtert−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）に溶解し窒素雰囲気下０℃でヨウ化テトラブチルアンモニウム（５３ｍｇ）を加えた。臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（１６４ｍｇ）を滴下し、０℃から室温にゆっくりと温度を上げながら溶液を４．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸と酢酸エチルを加えて有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、標記化合物（１８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル

上記実施例１０で得られた化合物（１７８ｍｇ）を４Ｎ-ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製し、標記化合物（１５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

４−（２−クロロピリミジン−５−イル）モルホリン（１．６４ｇ）、酢酸パラジウム（１５０ｍｇ）および２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（４６０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し窒素雰囲気下５０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に戻し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミン（２ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）中に溶解してこれに滴下し、溶液を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムtert−ブトキシド（１．７３ｇ）を加えた後、５０℃で終夜撹拌を継続した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３
（２Ｒ，４Ｓ）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル

４Åモレキュラーシーブ（ペレット状）をいれたソクスレー抽出装置を備えたフラスコにジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−ビナフトール（７１６ｍｇ）を加えた。この溶液にトリメトキシボラン（２７９μｌ）を加え、窒素雰囲気下で混合物を２時間加熱還流した。窒素雰囲気下で溶液を濃縮し得られた残渣をジクロロメタンに溶解してキラルホウ素触媒のジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）を得た。
ビニルカルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル（２２７ｍｇ）をトルエン（２．５ｍｌ）とジクロロメタン（１．５ｍｌ）との混合物に溶解し、０．４Ｍのプロピリデン−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン／ジクロロメタン溶液（２．７５ｍｌ）を加えた。ここへ上記で調製したキラルなホウ素触媒のジクロロメタン溶液（１．６ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で３０分間かけて滴下した。混合物を同温度で２時間撹拌し、それから室温に戻して終夜撹拌した。反応混合物に０．５ＮのＮａＯＨ水溶液を加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で二回洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製し、標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。カラム(CHIRALPAK IB(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)、ヘキサン：エタノール＝９：１、流速５ｍｌ／ＭＩＮのＨＰＬＣで決定したところ、エナンチオ選択性は９６％ｅｅであった。

実施例１４−１６
対応する出発原料から実施例１３と同様にして生成物を得た。収率およびエナンチオ選択性は表１に示すとおりであった。

実施例１７
（２Ｒ，４Ｓ）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル

（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）-（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン（３５２ｍｇ）を実施例１３と同様に処理して標記化合物（２７２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。エナンチオ選択性９９％ｅｅ。

実施例１８
（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル−アミン

実施例１３で得られた化合物（１０１ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）とジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えてその混合物を水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋、
［α］_Ｄ ^２３：＋２９．１°（ｃ１．０，メタノール）。

実施例１９
（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・Ｏ−メチルオキシム

上記実施例２（２）で得られた化合物（２．４３ｇ）、メトキシアミン・塩酸塩（１．２５ｇ）、酢酸ナトリウム（１．６４ｇ）および水（２．４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）に加えて混合物を室温で約４８時間撹拌した。トルエン（２４ｍｌ）と水（１２ｍｌ）を反応混合物に加えて有機層を分液し水（１２ｍｌ）と飽和食塩水（１２ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し濃縮して標記化合物を油状残渣（１．９２ｇ、収率７１％）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル−アミン・メタンスルホン酸塩

上記実施例１９（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）を耐圧容器に入れ、イソプロピルアルコールに溶解して１０％パラジウム炭素（１５％湿製品；１７２ｍｇ）を加えた。窒素ガス置換した後、水素ガスで三回置換して５気圧下４０℃で４時間その混合物を撹拌した。混合物を冷却し濾過して不溶物をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し残渣にイソプロピルアルコール（１．５ｍｌ）を加えて、それからメタンスルホン酸（１７６ｍｇ）をイソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）に溶解してその溶液に滴下した。沈殿後、混合物にｎ−ヘプタン（３ｍｌ）を加えて２０−３０℃で約０．５時間撹拌し、さらに氷冷下で０．５時間撹拌した。沈殿した結晶を濾取しｎ−ヘプタン（０．６ｍｌ）とイソプロピルアルコール（０．４ｍｌ）で洗浄した。湿生成物を減圧下４０℃で乾燥して標記化合物を結晶として得た（５３２ｍｇ、収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋、２２８［Ｍ−ＮＨ_２］。

実施例２０
（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−吉草酸

（Ｒ）−３−アミノ吉草酸エチルエステル（０．５ｇ）、４−ブロモベンゾトリフルオリド（０．６２ｇ）、ヨウ化銅（０．０５３ｇ）、炭酸カリウム（１．１４ｇ）および水（０．５ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気下に密閉して１００℃で３日間撹拌した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルを混合物に加え、２Ｎ・ＨＣｌを添加して混合物のｐＨを３またはそれ以下に調節した。有機層を分液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．２９ｇ、収率４０．３％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル

上記実施例１２で得られた化合物（１．２４ｇ）をクロロベンゼン（２０ｍｌ）に溶解し、４−ニトロフェニルクロロ蟻酸エステル（３．０６ｇ）を加えて、これにピリジン（１．０３ｍｌ）を滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分液し、１Ｎ・ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→３：２）で精製し、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブトキシカルボニルメチルエステル

上記実施例２１（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシ酢酸tert−ブチルエステル（７０ｍｇ）と水素化ナトリウム（６０％；２１ｍｇ）を加えて５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブトキシカルボニルメチルエステル

上記実施例２１（２）で得られた化合物（１７７ｍｇ）を窒素雰囲気下でtert−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。これにヨウ化テトラブチルアンモニウム（４６ｍｇ）、カリウムtert−ブトキシド（１０５ｍｇ）および３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１２４ｍｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。１Ｎ・ＨＣｌと酢酸エチルを反応混合物に加えて有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し標記化合物（３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステル

上記実施例２２で得られた化合物（３７ｍｇ）を４Ｎ・ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し室温で６．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１７：３）で精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１
（１）５−ブロモペンタン酸（５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、−４０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（７．７ｍｌ）を滴下し、−４０℃で３０分間撹拌した。反応液に−４０℃でｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、５−ブロモペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例１（１）で得た５−ブロモペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３５ｇ）と２−クロロピリミジン−５−オール（２ｇ）をジメチルスルホキシド（８．６ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．５４ｇ）を加え、４０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製し、５−（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８２ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７／２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２
４−（６−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン

モルホリン（２ｍｌ）と２−ブロモ−５−ヨードピリジン（7.8ｇ）をトルエン（２３０ｍｌ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（１．６ｇ）およびナトリウムtert−ブトキシド（６．６ｇ）を加えて混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを反応混合物に加え有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、標記化合物（５．０７ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３
（１）２，２−ジメチルマロン酸tert−ブチルメチルエステル

マロン酸tert−ブチルメチル（１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し水素化ナトリウム（６０％；５００ｍｇ）を加えて混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７８ｍｌ）を混合物に滴下し３時間撹拌を継続した。飽和食塩水と酢酸エチルを混合物に加えて有機層を分液し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（１．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸tert−ブチルエステル

２，２−ジメチルマロン酸tert−ブチルメチル（１．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で１Ｍのリチウムアルミニウムトリtert−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ）を１５分間かけて滴下し、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に戻し、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルを加えて有機層を分液し、水と飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４
（１）２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリミジン

５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０ｇ）とベンジルアルコール（６．４ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）に溶解し、カリウムtert−ブトキシド（６．９６ｇ）を加えて混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて析出した固体を濾取してメタノールで洗浄し乾燥して標記化合物（１０．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）４−（２−ベンジルオキシ−ピリミジン−５−イル）モルホリン

２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリミジン（１０．３ｇ）とモルホリン（４．１ｍｌ）をトルエン（１８０ｍｌ）中に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．７８ｇ）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２．３２ｇ）およびナトリウムtert−ブトキシド（４．４９ｇ）を加えて混合物を窒素雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻して水および酢酸エチルを加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサン中で粉砕し標記化合物（９．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−オール・塩酸塩

４−（２−ベンジルオキシ−ピリミジン−５−イル）モルホリン（８．４ｇ）に４Ｎ・ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ）を加えて得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、沈殿した固体を濾取しヘキサンで洗浄し乾燥して標記化合物（７．４９ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）４−（２−クロロピリミジン−５−イル）モルホリン

５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−オール・塩酸塩（７．４９ｇ）とジエチルアニリン（１１ｍｌ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩化ホスホリル（１６ｍｌ）を１０分間で加えて混合物を７．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、標記化合物（４．６ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５
ビニルカルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル

アジ化ナトリウム（５．１７ｇ）の水溶液（３３ｍｌ）に塩化アクリロイル（５．４ｍｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解して０℃で滴下し混合物を同温度で４５分間撹拌した。混合物を室温まで加温し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られたトルエン溶液をトルエンで６７ｍｌに希釈した。そのトルエン溶液（５４ｍｌ）をナフタレン−１−イルメタノール（５．６７ｇ）、ピリジン（１．４５ｍｌ）、ヒドロキノン（１９７ｍｇ）およびトルエン（１１ｍｌ）の混合物に８５℃で加え、混合物を同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下に濃縮した。イソプロパノールとヘキサンを残渣に加えて不溶物を濾取にて除き濾液を再度減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、標記化合物（３．２８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

参考例６
３−ブロモエチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル

（１）３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（５０ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解しこれに１．０Ｍのホウ素-テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で２時間かけて滴下し、混合物を７５℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮してこれに１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下に濃縮し、３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタノールの粗生成物を得る。この生成物をメタノール（５００ｍｌ）に溶解しこれに１０％パラジウム炭素（５ｇ）を添加して混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌する。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮して３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルメタノールの粗生成物を得る。
臭化銅（II）（５３．６ｇ）にアセトニトリル（５００ｍｌ）を加え、氷冷下に亜硝酸tert−ブチル（３５．７ｍｌ）を滴下し混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌する。これに対して上記の未精製３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルメタノールをアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解して氷冷下で１時間１５分かけて滴下し、混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌する。反応溶液に１Ｎ塩酸を加えて混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→４：１）で精製し、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニルメタノール（４０．７ｇ）を得る。
NMR (CDCl₃): 1.90 (1H,t), 4.76 (2H,d), 7.56 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H,s).

（２）（３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（３３．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解し、これにシアン化亜鉛（II）（１６．３９ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．６８ｇ）を加えて混合物を窒素雰囲気下１２０℃で２時間加熱する。反応溶液を室温に戻しセライト（登録商標Celite）で濾過し濾液を減圧下で濃縮する。水を加えてその混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２３．４ｇ）を得る。
NMR (CDCl₃): 2.09 (1H,t), 4.85 (2H,d), 7.83 (1H,s), 7.87 (2H,s).
（３）３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２３．４ｇ）を塩化メチレン（２３０ｍｌ）に溶解し、四臭化炭素（４２．４ｇ）を加え、続いて氷冷下にトリフェニルホスフィン（３２．０ｇ）を加えて混合物を同温度で３０分間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２５．５ｇ）を得る。
NMR (CDCl₃): 4.51 (2H,s), 7.86 (1H,s), 7.88 (2H,s).

本発明は、ＣＥＴＰの阻害が奏功する、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有効な光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体およびその製造中間体の製造方法として有用である。

Claims

（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・Ｏ−アルキルオキシムを、アルコール系溶媒中で、パラジウム触媒の存在下、反応温度２５〜５０℃で接触還元し、所望により造塩操作をすることによる式Ｉ−ａ：

で示される（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩の製造方法。
（ａ）（Ｒ）−３−アミノ吉草酸またはそのアルキルエステルと一般式Ｉ−ｆ：

（式中、Ｌは脱離基を意味する）
で示される化合物を反応させ、（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸を調製し、
（ｂ）次いで、（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸に五酸化リンを反応させることにより（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを調製し、
（ｃ）次いで、（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・Ｏ−アルキルオキシムに変換し、
（ｄ）次いで、（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・Ｏ−アルキルオキシムをアルコール系溶媒中で、パラジウム触媒の存在下、反応温度２５〜５０℃で接触還元し、所望により造塩操作をすることによる（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩の製造方法。
請求項１または２記載の方法で（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩を調製し、次いで−Ｒ^Ａ５、−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０をそれぞれ導入し、所望によりその生成物を薬学的に許容される塩に変換することによる、一般式Ｉ：

〔式中、Ｒ^Ａ１は、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ^Ａ４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ^Ａ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり；ここにおいて該複素環基は、以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および／またはヒドロキシ基で置換されており：
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数３〜１０のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３〜１０のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ^Ａ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕で示される化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩の製造方法であって、−Ｒ^Ａ５はＲ^Ａ５−Ｚ^Ａ４（式中、Ｚ^Ａ４は脱離基を表す。）との縮合反応により、−Ｒ^Ａ１はＲ^Ａ１−Ｚ^Ａ５（式中、Ｚ^Ａ５は脱離基を表す。）との縮合反応または−Ｒ^Ａ１が−ＣＯＸＲ^Ａ１１（ここでＸは−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｒ^Ａ１１はｔ−ブチルオキシカルボニルメチル基または２−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソブチル基を表す。）の場合にはカルボニル化剤と縮合させて得られる化合物とＲ^Ａ１１−Ｘ−Ｈ（ここでＸは−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｒ^Ａ１１はｔ−ブチルオキシカルボニルメチル基または２−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソブチル基を表す。）との縮合反応により、−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０はＲ^Ａ１０−Ｒ^Ａ４−Ｚ^Ａ１（式中、Ｚ^Ａ１は脱離基を表す。）との縮合反応により導入する製造方法。
請求項１または２記載の方法で（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンまたはその塩を調製し、最初に−Ｒ^Ａ５を導入して、次いで−Ｒ^Ａ１および−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０をそれぞれ導入し、所望によりその生成物を薬学的に許容される塩に変換することによる一般式Ｉ：

〔式中、Ｒ^Ａ１は、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ^Ａ４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ^Ａ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり；ここにおいて該複素環基は、以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および／またはヒドロキシ基で置換されており：
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数３〜１０のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３〜１０のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ^Ａ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す〕で示される化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩の製造方法であって、−Ｒ^Ａ５はＲ^Ａ５−Ｚ^Ａ４（式中、Ｚ^Ａ４は脱離基を表す。）との縮合反応により、−Ｒ^Ａ１はＲ^Ａ１−Ｚ^Ａ５（式中、Ｚ^Ａ５は脱離基を表す。）との縮合反応または−Ｒ^Ａ１が−ＣＯＸＲ^Ａ１１（ここでＸは−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｒ^Ａ１１はｔ−ブチルオキシカルボニルメチル基または２−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソブチル基を表す。）の場合にはカルボニル化剤と縮合させて得られる化合物とＲ^Ａ１１−Ｘ−Ｈ（ここでＸは−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｒ^Ａ１１はｔ−ブチルオキシカルボニルメチル基または２−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソブチル基を表す。）との縮合反応により、−Ｒ^Ａ４−Ｒ^Ａ１０はＲ^Ａ１０−Ｒ^Ａ４−Ｚ^Ａ１（式中、Ｚ^Ａ１は脱離基を表す。）との縮合反応により導入する製造方法。
（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸に五酸化リンを反応させることによる（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造方法。
（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−吉草酸に五酸化リンを反応させ（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを合成する反応が、有機スルホン酸類または有機シロキサン類の存在下で行われる、請求項２、３、４または５記載の方法。
有機スルホン酸類もしくは有機シロキサン類が、メタンスルホン酸である請求項６記載の方法。
パラジウム触媒が、パラジウム炭素である請求項１、２、３または４記載の方法。
（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン。
（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・オキシムまたは（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・Ｏ−メチルオキシム。